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    UNIVERSITE PARIS DESCARTES

    FACULTE DE MEDECINE PARIS DESCARTES - SITE NECKER

    THESE

    Pour obtenir le grade de

    DOCTEUR EN SCIENCES

    de la Vie et de la Sant

    Ecole Doctorale: Gc2ID

    Discipline: Immunologie

    Prsente et soutenue publiquement par:

    PHAM VAN Linh

    le 30 juin 2010

    Titre:

    Modulation de la rponse immunitaire par des agonistes de la voie de signalisation TLR/IL-1R dans le modle dasthme

    Jury:

    Pr. Anh-Tuan DINH XUAN Prsident

    Dr. Nathalie THIEBLEMONT Directeur de thse

    Pr. Franois ERARD Rapporteur

    Dr. Cathrine DUEZ Rapporteur

    Pr. Gilles MARCHAL Examinateur

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    UNIVERSITE PARIS DESCARTES

    FACULTE DE MEDECINE PARIS DESCARTES - SITE NECKER

    THESE

    Pour obtenir le grade de

    DOCTEUR EN SCIENCES

    de la Vie et de la Sant

    Ecole doctorale: Gc2ID

    Discipline: Immunologie

    Prsente et soutenue publiquement par:

    Linh PHAM VAN

    le 30 juin 2010

    Titre:

    Modulation de la rponse immunitaire par des agonistes de la voie de signalisation TLR/IL-1R dans le modle dasthme

    thse dirige par: Docteur Nathalie THIEBLEMONT CNRS UMR 8147 - Hpital Necker - 161, rue de Svres 75015 Paris

    PARIS - 6/2010

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    RemeRemeRemeRemerrrrciementsciementsciementsciements

    Je tiens remercier Monsieur le Docteur Michel DY, directeur de l'unit CNRS UMR-

    8147, que j'ai rencontr pour la premire fois lors d'un cours de l'OMS en Suisse, qui m'a fait

    connatre le monde des cytokines, et m'a accueilli dans le laboratoire pour raliser ma thse.

    J'exprime toute ma gratitude Monsieur le Professeur Anh-Tuan Dinh-Xuan qui m'a

    encourag venir Paris et m'a fait l'honneur d'exercer la fonction de Prsident de mon jury.

    Je remercie Madame le Docteur Catherine Duez et Monsieur le Professeur Francois Erard qui

    ont accept d'tre les rapporteurs de mon travail et Monsieur le Professeur Gilles Marchal

    pour sa participation mon jury.

    Je tiens remercier chaleureusement Madame le Docteur Thieblemont Nathalie, qui a dirig

    mes recherches exprimentales sur l'asthme, pour les discussions scientifiques et sa proccupation

    du ct humain. Je remercie Madame le Docteur Mireille Dardenne et Philippe Dardenne pour

    leur amiti, leur soutien et pour la lecture et la correction de ma thse.

    J'adresse mes remerciements toutes les personnes du laboratoire, les chercheurs et leurs

    quipes techniques, les secrtaires, les tudiants, les ex-tudiants, particulirement ceux dans

    l'quipe de Nathalie et ceux dont je partage le bureau, pour leur gentillesse, la formation, les

    discussions scientifiques et une ambiance de travail sympathique durant le temps de ma thse.

    Je tiens galement remercier chaleureusement Madame Zohra Boumedine, Madame

    Isabelle Avanozian, les secrtaires des Ecoles Doctorales B2M et Gc2ID, Madame le

    Docteur Michle Raffard, Madame Rgine Rassemont et mes amis Franais et Vietnamiens

    pour leur gentillesse, leur encouragement et leur amiti pendant mon sjour Paris.

    Ce travail est ddi aux personnes de ma famille, mes parents, ma femme et mes

    enfants, mes frres et soeurs. Sans leur soutien moral, ce travail n'aurait jamais vu le jour.

    Enfin, une ddicace particulire pour mes matres et mes collgues la facult de

    mdecine de Hano, la facult de mdecine de Haiphong et l'hpital Vit-Tip pour leurs

    conseils et leur confiance; un grand merci au Gouvernement Vietnamien et l'Ambassade de

    France au Vietnam qui m'ont attribu une bourse d'tude et une couverture sociale me permettant

    de suivre ma formation doctorale l'Universit Paris Descartes.

  • 5

    ABREVIATIONS

    INTRODUCTION ....................................................................................................................................1

    I. MALADIE ASTHMATIQUE.............................................................................................................2

    A. Dfinition et gnralits ................................................................................................................2

    1. Dfinition de lasthme ...............................................................................................................2

    2. Donnes pidmiologiques........................................................................................................4

    3. Charges socio-conomiques de la maladie ................................................................................9

    4. Facteurs impliqus dans le dveloppement et lexpression de la maladie.................................10

    a) Facteurs de lhte...............................................................................................................10

    b) Facteurs environnementaux ...............................................................................................15

    B. Raction inflammatoire asthmatique ..........................................................................................17

    1. Introduction des allergnes et phase d'induction ......................................................................17

    2. Phase de raction asthmatique..................................................................................................21

    a ) Acteurs cellulaires .............................................................................................................21

    Cellules pithliales des voies respiratoires......................................................................21

    Mastocytes .........................................................................................................................23

    Basophiles ..........................................................................................................................25

    Eosinophiles.......................................................................................................................26

    Neutrophiles, monocytes et macrophages..........................................................................28

    Lymphocytes (Th1, Th2, Th17, NKT, Treg et B) ................................................................28

    b) Mdiateurs de l'inflammation asthmatique ........................................................................38

    Histamine ...........................................................................................................................38

    Chimiokines .......................................................................................................................39

    Leukotrines.......................................................................................................................41

    Monocyde d'azote ..............................................................................................................41

    Cytokines (IL-33) ...............................................................................................................42

  • 6

    II. INFECTION ET ASTHME...................................................................................................................45

    A. Dtection des infections par les rcepteurs de l'immunit inne ..............................................45

    1. Rcepteurs de reconnaissance des pathognes (PRR) ...............................................................45

    a) Famille TLR.......................................................................................................................45

    b) Famille RLR........................................................................................................................50

    c) Famille NLR........................................................................................................................51

    2. Signalisation des TLR ..............................................................................................................52

    a) Voie en aval de MyD88 ......................................................................................................53

    b) Voie en aval de TRIF..........................................................................................................54

    3. Rle des rcepteurs inns dans l'induction des rponses immunitaires ....................................55

    B. Relation entre infections et asthme..............................................................................................60

    1. Hypothse de lhygine .............................................................................................................60

    2. Infections et dclenchement/exacerbation de l'asthme ..............................................................62

    3. Polymorphisme des dtecteurs inns des infections et asthme..................................................66

    OBJECTIFS DU TRAVAIL....................................................................................................................69

    RSULTATS ............................................................................................................................................74

    Article n1 ...........................................................................................................................................75

    The pro-Th2 cytokine IL-33 interacts directly with invariant NKT and NK cell subsets and

    enhances their IFN- production. Eur J Immunol. 2009 Apr;39(4):1046-55.

    Article n2 .