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FARMACI ANTI-MALARICI
Genere Anopheles
Section of mosquito showing oocysts(1) and sporozoites(2)
CICLO VITALE DI P. falciparum
http://highered.mcgraw-hill.com/sites/0072437316/student_view0/chapter28/animations.html
Section of liver showing a greatly enlarged parenchymal cell full of merozoites.
Section of brain showing blood vessels blocked with developing P. falciparum parasites
P. vivax terzana benigna
Ciclo eritrocitico (h)
48
Forme esoeritrocitiche
P. malariae quartana 72
P. ovale 48
P. falciparum terzana maligna 48
+
+
-
-
MANIFESTAZIONI GRAVI DELLA MALARIA DA P. falciparum
Malaria cerebrale/comaIpoglicemiaAcidosi latticaEdema polmonare non cardiogenicoCompromissione renaleAnomalie ematologicheDisfunzione epatica
FATTORI CHE RENDONO COMPLESSO LO SVILUPPO DI UN VACCINO ANTI-MALARICO
Dimensioni e complessità genetica del parassita
Presenza di parassiti in diversi stadi del ciclo vitale
Sviluppo di strategie in grado di “confondere” il sistema immunitario dell’ospite
Possibilità di infezione contemporanea da parte di più ceppi
Illustration of “Kinquina” from Pierre Pomet, Histoire generale des drogues. Paris: Jean Baptiste Loyson & Augustin Pillon, 1694, p. 132.
Inflorescence of Cinchona pubescens (upper left) Province of Carchi, Ecuador
Bark samples (quinine bark) of various species of CinchonaFruits of Cinchona succirubra
FARMACI ANTI-MALARICI
Chinina e chinidina
Meccanismo d’azione: Inibizione della polimerizzazione dell’eme
Meccanismo di resistenza: Aumento dell’estrusione
Effetti collaterali: cinconismo (nausea, vertigini, tinnito, cefalea, annebbiamento della vista)liberazione di insulina effetto ipoglicemizzantecomplicanze cardio-vascolari eccitabilità del muscolo scheletricoreazioni di ipersensiblità (Blackwater fever)
Clorochina
Meccanismo d’azione: Inibizione della formazione di emozoina
Meccanismo di resistenza: Accumulo del farmaco nel vacuolo alimentare, generalmente per mutazioni del gene pfcrt (spesso accompagnata da mutazioni del gene pfmdr1)
Effetti collaterali rari alle dosi terapeutiche
Altri effetti Azione anti-infiammatoria
RESISTENZA ALLA CLOROCHINA
FARMACI ANTI-MALARICI
MECCANISMO: inibizione della polimerizzazione dell’eme; formazione di complessi tossici con l’eme
neurotossicità cardiotossicità
FARMACI ANTI-MALARICI
+Sulfadoxina
FANSIDAR
=
FARMACI ANTI-MALARICI
+Sulfadoxina
LAPDAP
=
Cl
Chlorproguanil
FARMACI ANTI-MALARICI
FARMACI ANTI-MALARICI
MECCANISMO: conversione a specie elettrofile generazione di ROS
TOSSICITÀ:anemia emolitica in individui con deficit di G6PDH
FARMACI ANTI-MALARICI
MECCANISMO: Effetti mitocondriali (inibizione della citocromo c reduttasi)
TOSSICITÀ:Disturbi GI e reazioni cutanee
Qinghaosu (ARTEMISININ)
FARMACI ANTI-MALARICI
Artemisinina e derivatiMeccanismo d’azione:
Attivazione da parte del Ferro e attacco a componenti macromolecolari
Artemisinina e derivati
Meccanismo d’azione: Attivazione da parte del Ferro e attacco a componenti macromolecolari
Meccanismo di resistenza: Non si sono ancora osservati ceppi resistenti
Effetti collaterali: Non si sono riscontrati effetti collaterali nell’uomo
ACTs: artemisinin-based combination therapies
ACTs: artemisinin-based combination therapies
Strenghts
•Activity against all asexual blood stages of the parasite•High parasite killing rates per intra-erythrocytic cycle•Rapid parasite and fever clearance•High efficacy against chloroquine-resistant and sulphadoxine–pyrimethamineresistant strains•Low adverse-event levels•Gametocytocidal activity resulting in transmission-blocking activity
Weaknesses
•Lack of activity against the hypnozoite stage of Plasmodium vivax, so they do not result in a radical cure of the malaria caused by this species•Lack of causal prophylactic activity and the short half-life of artemisinin derivatives means that their use in prophylaxis is contraindicated•The potential for a mismatch in pharmacokinetics between partner drugs, which enhances the risk of resistance generation: the artemisinin derivative is protected from the rapid development of resistance as it circulates in the presence of the long-lived component, but the long-lived component is not protected by the artemisinin
CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIMALARICI IN BASE ALL’ATTIVITÀ
1. Farmaci utilizzati per la cura clinica o soppressiva (schizonticidi ematici):derivati chinolinici4-aminochinolinealofantrina e lumefantrinaantifolatiantibioticiartemisinina e derivatiatovaquone
2. Farmaci utilizzati per la cura radicale (schizonticidi tessutali):primachina
3. Farmaci utilizzati per impedire la trasmissione dell’infezione (gametocidi):primachinapirimetaminaproguanile
4. Farmaci utilizzati per la profilassi:gli stessi del punto (1)
FATTORI CHE CONTRIBUSCONO ALL’AUMENTO DEI CASI DI MALARIA
Farmacoresistenza
Resistenza agli insetticidi
Guerre e altri fattori di carattere geo-politico
Cambiamenti nelle condizioni ambientali
Cambiamenti climatici
Viaggi
Aumento della popolazione
NUOVI SVILUPPI NEI METODI DI CONTROLLO DELLA MALARIA
Controllo dei vettori
Interruzione del contatto uomo-vettore
Trattamento intermittente della malaria in gravidanza
Trattamento intermittente nei bambini
Miglioramento nell’accesso ai trattamenti
Miglioramento della compliance
Sviluppo di forme farmaceutiche alternative
Terapie combinate
CARATTERISTICHE IDEALI DI NUOVI FARMACI ANTIMALARICI
Azione rapida
Somministrabile per via orale
Mancanza di tossicità
Basso costo
Assenza di resistenza crociata con farmaci già in uso
JX Kelly et al. Nature 000, 1-4 (2009) doi:10.1038/nature07937
Generalized chemical structure of dual-function acridone derivatives.