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Farmacoterapia de la Tuberculosis
Carmine Pascuzzo Lima
La tuberculosis es una enfermedad infecciosa y contagiosa, producida por el Mycobacterium
tuberculosis, bacteria que es también conocida como Bacilo de Koch, en honor a Robert Koch, quien lo
descubrió en 1882. Esta enfermedad infectocontagiosa se transmite por vía aérea y se caracteriza por la
formación de tubérculos en órganos y tejidos y afecta de preferencia a los pulmones, por lo que, aparte
de ciertas manifestaciones más o menos inespecíficas (fiebre, malestar, etc.) los pacientes muestran
cobre todo manifestaciones respiratorias como disnea, tos con expectoración purulenta y/o hemoptoica
(son “sintomáticos respiratorios”, ver glosario en el apéndice). La tuberculosis también puede afectar
otras partes del cuerpo como los ganglios, pleura, aparato genito-urinario, meninges, etc.
Aunque el M. tuberculosis causa más del 90 % de los casos de tuberculosis, esta enfermedad puede ser
causada también por otras micobacterias (micobacterias atípicas), como el M. bovis, a pesar de
especies como esta parecen haber evolucionado de manera independiente. Las micobacterias en general
se desarrollan de manera muy lenta, por lo que el tratamiento farmacológico debe realizarse por un
período de tiempo relativamente prolongado, habitualmente con más de una droga.
Aunque no al límite que alcanzaba incluso bien entrado el siglo XX, la tuberculosis es aún un problema
de salud colosal, con tasas que van desde menos de 10 por 100.000 habitantes en Norteamérica hasta
más de 300 por 100.000 habitantes en ciertas zonas de África (à alto componente social, relación
estrecha con la pobreza.). Se calcula que hay al menos mil millones de infectados a nivel mundial, con
dos a tres millones de muertes anuales, lo que implica que solamente el SIDA supera a la tuberculosis
en cifras de letalidad. Estos aspectos epidemiológicos llevaron a la OMS a calificar a la tuberculosis
como una Emergencia Global de Salud.
La tuberculosis está muy relacionada con la pobreza, siendo particularmente frecuente en los países en
desarrollo. La enfermedad también suele asociarse con la ancianidad, la desnutrición, las enfermedades
respiratorias crónicas y la inmunosupresión (la casi pandemia mundial de SIDA ha creado un nuevo
grupo de riesgo para el padecimiento de tuberculosis, por lo que la coinfección es frecuente).
Varios de los aspectos descritos hasta ahora ponen bien de manifiesto que el manejo de la tuberculosis
no es nada fácil, por lo que la OMS y la OPS han unido esfuerzos para el control de esta enfermedad,
estableciendo pautas uniformes de control y manejo en distintos países.
Dentro del grupo de países de las Américas, los índices epidemiológicos registrados durante el año
2004 mantienen a Venezuela con mediana carga de tuberculosis. En ese año se notificaron 6.519 de
casos nuevos de Tuberculosis, para una tasa de 25,06 por 100.000 habitantes. Las entidades con
incidencia más alta son las siguientes:
Entidad Incidencia (por 100.000 habitantes)
Delta Amacuro 111,9
Distrito Capital 66,2
Amazonas 44,0
Monagas 43,9
Portuguesa 33,9
Vargas 31,2
A continuación se resume la farmacología de las principales drogas utilizadas para el tratamiento de la
tuberculosis. El apéndice final contiene un resumen de los aspectos farmacológicos contenidos en la
Norma Oficial Venezolana del Programa Nacional Integrado de Control de la TBC.
DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS
El tratamiento de la tuberculosis debe realizarse por largo tiempo y usualmente con dos o más drogas,
factores que desfavorecen el cumplimiento, que además empeora al considerar que el paciente puede
carecer de la instrucción necesaria para entender la importancia de la constancia (à las normas
venezolanas enfatizan en la educación comunitaria). Por todo esto, se introdujo la estrategia de Terapia
Directa Observada de Corta Duración, más conocida como DOTS (D irectly Observed Treatment,
Short-course), la cual, empero, no es eficaz para erradicar la tuberculosis sin medidas de prevención
concomitantes. Venezuela es uno de los países latinoamericanos con mejor cobertura de DOTS, con
más de 80 % de éxito terapéutico.
Ante cepas de M. tuberculosis con resistencia a múltiples drogas puede utilizarse una estrategia
modificada, conocida como DOTS-Plus.
Aunque los esquemas difieren entre sí, en general la estrategia DOTS incluye una Fase Intensiva, en la
que se administran múltiples drogas para lograr un descenso rápido de la población micobacteriana (à
disminución rápida de la capacidad de infección). Luego se aplica la Fase de Mantenimiento, más
larga, que puede implicar el uso de menos drogas; en esta fase se busca eliminar las micobacterias de
desarrollo más lento. Dependiendo de cada fase y del diagnóstico específico de la forma de tuberculosis
en un paciente dado, la administración de fármacos puede ser diaria o intermitente (tres veces a la
semana). Es crucial completar el esquema de tratamiento elegido, no solo por el beneficio para el
paciente, sino porque el mismo puede infectar hasta 15 personas al año; además, la administración
incompleta de un esquema facilita la sobrevida y desarrollo de las cepas más resistentes.
Aunque muchas de las drogas útiles para el tratamiento de la tuberculosis existen desde hace décadas,
la introducción de nuevos agentes ha sido exigua, en parte porque los ensayos clínicos para probarlas
tendrían que ser muy prolongados y en parte porque la generación de estas nuevas moléculas no
presenta mucho atractivo económico; de hecho, prácticamente podría catalogarse como drogas
huérfanas a los tuberculostáticos. Además de lo anterior, debe considerarse que la modesta utilidad de
los antituberculosos disponibles tiene que ver también con el lento desarrollo de las micobacterias, que
pueden además generar formas latentes cuya actividad metabólica es tan baja que las convierten en
blancos extremadamente difíciles; como si fuera poco, M. tuberculosis puede estar en localizaciones
(cavidades, pues, material caseoso), en las que el un antimicrobiano entra con mucha dificultad o en las
cuales el pH es tan bajo que puede neutralizar a estos agentes.
Las drogas de las que se dispone para el tratamiento de la tuberculosis se dividen en 2 grupos, sobre la
base conjunta de su eficacia y toxicidad: Las más eficaces y menos tóxicas se consideran como Drogas
de Primera Línea mientras que otros fármacos disponibles se consideran como Drogas de Segunda
Línea. Las pautas básicas de la terapéutica de la tuberculosis se basan en el uso preferente de las drogas
de primera línea, en pacientes con la forma activa de la enfermedad (aunque la quimioprofilaxis tiene
utilidad potencial en infectados sin enfermedad activa, hay pocos datos aún sobre esta modalidad).
Debe señalarse también que la forma de administración es en general más fácil para las drogas de
primera línea, que además resultan menos costosas: El tratamiento convencional (básicamente con
drogas de primera línea) cuesta alrededor de 200 mil bolívares, mientras que el costo puede superar los
15 millones de bolívares para el tratamiento de un paciente con cepas de M. tuberculosis que presenten
resistencia (drogas de segunda línea).
Los agentes considerados como drogas de primera línea para el tratamiento de la tuberculosis son las
siguientes: Isoniacida, Rifampicina, Etambutol, Estreptomicina y Pirazinamida.
DROGAS DE PRIMERA LÍNEA
Isoniacida
La Isoniacida es un agente que fue introducido en 1952. Es un profármaco, que tras su activación in
vivo produce un derivado que altera la síntesis de los ácidos micólicos de la pared de M. tuberculosis.
La pared celular de M. tuberculosis es muy distintiva y se piensa que tiene una relación importante con su patogenicidad, junto con otras moléculas como las proteínas filtrables. Las características más notables incluyen la la presencia de arabinogalactanmicolato ligado covalentemente al peptidoglicano de la pared a través de un enlace fosfodiéster localizado en membrana externa y un glicolípido libre que se conoce como dimicolato trehalósico, que se acumula en la superficie celular. De esta manera se configura una gruesa capa lipídica en la parte exterior de la célula que la defiende de tóxicos diversos y del sistema inmune del huésped. Los ácidos micólicos son los constituyentes básicos de esta capa protectiva y por eso los fármacos que alteran su síntesis y/o su composición suelen ser útiles en el tratamiento de la tuberculosis.
La activación de la isoniacida depende de la catalasa-peroxidasa bacteriana, por lo que las mutaciones
del gen que codifica para esta enzima se relacionan con la mayor parte de los casos de resistencia a este
fármaco. La isoniacida es activa tan sólo frente a los bacilos en replicación activa, siendo su papel muy
limitado en poblaciones latentes o de replicación lenta.
La absorción oral de la isoniacida es prácticamente completa, obteniéndose picos de concentración en
1-2 horas después de la administración. La isoniacida penetra bien todos los compartimientos y fluido
corporales, con concentraciones semejantes a las plasmáticas.
La isoniacida puede producir hepatotoxicidad, y de hecho produce elevación subclínica de las
transaminasas hasta en 15% de los pacientes. El riesgo de hepatotoxicidad aumenta con la edad y es
aditivo con el inducido por la rifampicina, droga que usualmente se le asocia al tratar la tuberculosis.
Otra reacción adversa importante de la isoniacida es la neuritis periférica, que puede prevenirse por
administración conjunta de piridoxina). Se han descrito casos de hipersensibilidad cutánea.
Rifampicina
La rifampicina fue introducida en 1967 y pertenece al grupo de las rifamicinas (junto a agentes más
recientes como la rifabutina, la rifapentina y el rifalazil). Las rifamicinas inhiben la síntesis de ARN
mensajero (ARNm), y, por tanto, la transcripción genética, al unirse a la polimerasa de ARN
dependiente de ADN de los procariotas (la resistencia a las rifamicinas depende usualmente de
mutaciones del gen que codifica para la subunidad beta de la ARN-polimerasa). Además de un efecto
bactericida sobre las células de M. tuberculosis metabólicamente activas, la rifampicina posee buena
acción contra bacterias en estado de latencia (de baja actividad metabólica).
La rifampicina se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal tract, con concentraciones pico a 1,5 -
2 h de la ingestión. Aunque su unión a proteínas es de alrededor de un 75 %, penetra bastante bien en
células y tejidos, aunque su paso a través de las meninges es difícil si las mismas no están inflamadas.
La rifampicina tiene baja toxicidad. Puede producir molestias gastrointestinales y cierto grado de
hepatotoxicidad; además, es un potente inductor de las enzimas relacionadas con citocromo P-450, lo
cual afecta la concentración sérica de fármacos como anticonceptivos, anticoagulantes, corticoides y
ciertos antirretrovirales. La rifampicina puede causar reacciones de hipersensibilidad como fiebre,
prurito, urticaria, vasculitis cutánea, trombocitopenia, eosinofilia, hemólisis o insuficiencia renal por
nefritis intersticial. Tiñe la orina, el sudor y las lágrimas de color naranja-rojo.
La rifabutina y la rifapentina tienen relación química con la rifampicina, pero parecen ser ligeramente
superiores en potencia y eficacia. En pacientes immunocompetentes, pueden utilizarse regímenes
efectivos con rifapentina con la mitad de las administraciones equivalentes a la terapia con rifampicina.
Hay resistencia cruzada de estos agentes con rifampicina. El uso de la rifabutina y la rifapentina es
similar al de la rifapentina, pues deben administrarse con otros agentes, como la isoniacida.
Las interacciones citadas para la rifampicina son válidas también para estas rifamicinas, siendo de
particular importancia las relacionadas con los inhibidores de las proteasas y los inhibidores no
nucleosídicos de la transcriptasa reversa, usados para tratar el SIDA. Estos fármacos son metabolizados
por enzimas relacionadas con citocromo P-450, que son inducidas por las rifamicinas; por otra parte, la
administración de estas drogas puede disminuir los niveles plasmásticos de las rifamicinas, por lo que
tanto la terapia de la tuberculosis como la terapia del SIDA pueden mostrar eficacia disminuida.
Estreptomicina
La estreptomicina es aminoglucósido que interfiere en la síntesis proteica bloqueando la traducción del
ARNm tanto en su inicio como en la incorporación de nuevos aminoácidos a la cadena polipeptídica.
El mecanismo usual de resistenc ia micobacteriana implica la alteración de la diana celular, como
consecuencia de mutaciones cromosómicas.
Se obtienen concentraciones pico de estreptomicina aproximadamente una hora después de su
administración intramuscular. Su penetración tisular es buena, aunque pasa al líquido cefalorraquídeo
solo cuando si hay inflamación meníngea.
Como ocurre con todos los aminoglucósidos, la estreptomicina se asocia con trastornos auditivo-
vestibulares y renales (precaución al administrar en pacientes con trastornos renales), que usualmente
dependen de la dosis y duración del tratamiento.
Etambutol
El etambutol (etilen-diamino-dibutanol) es un derivado de la etilendiamina, con gran actividad frente a
M. tuberculosis (esta actividad requiere el crecimiento activo de las células susceptibles). El etambutol
inhibe la biosíntesis de la pared micobacteriana, por lo que la posible resistencia al mismo se asocia con
cambios genómicos relacionados con la síntesis de componentes de la pared como el arabinogalactano
y el lipoarabinomanano. Aunque existen análogos del etambutol, los mismos aún están en evaluación.
Las concentraciones pico de etambutol se logran 2 - 4 horas después de la ingestión. Tiene buena
dispoción tisular y sus niveles pueden aumentar notablemente en pacientes con trastornos renales.
Aunque las reacciones adversas son poco frecuentes, incluyen una posibilidad bastante grave, como lo
es la de causar neuritis óptica, relacionada con la dosis y la duración del tratamiento. Deben darse
instrucciones al enfermo para que comunique inmediatamente cualquier disminución de la agudeza
visual o dificultad para distinguir los colores rojo y verde. Debido a la dificultad de monitorizar la
agudeza visual no se recomienda utilizar etambutol para el tratamiento de la tuberculosis infantil.
Pirazinamida
Es un derivado sintético de la nicotinamida, con potente efecto esterilizante sobre bacilos tuberculosos
latentes en los macrófagos; de hecho, es su uso en asociación con rifampicina e isoniacida el que
permitió reducir la duración de los tratamientos de 9-12 a 6 meses; lamentablemente, su actividad es
buena solo contra M. tuberculosis.
Como la isoniacida, la pirazinamida es un profármaco, que se convierte a su forma activa (ácido
pirazinoico) por la pirazinamidasa micobacteriana. El ácido pirazinoico se acumula en la micobacteria,
alterando la síntesis de ácidos micólicos tanto de manera directa como indirecta (disminuye el pH
intracelular). Muchos casos de resistencia a pirazinamida dependen de mutaciones en el gen estructural
o en el promotor de la pirazinamidasa.
La absorción gastrointestinal de la pirazinamida es casi completa, lográndose picos de concentración a
las 2 horas de ingestión. La penetración tisular de la pirazinamida es excelente, incluyendo el Sistema
Nervioso Central.
La pirazinamida se tolera bastante bien, generando más que nada alteraciones gastrointestinales como
anorexia o náuseas. Puede causar aumento de los niveles de ácido úrico con o sin artralgias.
La pirazinamida puede causar hepatotoxicidad dosis-dependiente, que es poco frecuente con los
esquemas terapéuticos actuales. Excepcionalmente pueden aparecer exantema y fotosensibilidad.
AGENTES DE SEGUNDA LÍNEA
Son poco utilizados, ya que suelen ser menos eficaces y/o más tóxicos que los agentes de de primera
línea. Usualmente, su indicación se hace cuando aparece resistencia micobacteriana a las drogas de
primera línea y/o cuando fracasa la terapia convencional. A continuación se ofrece un cuadro con
ciertos detalles básicos de algunos de los representantes de segunda línea:
AGENTE MECANISMO DE ACCIÓN ATRIBUIDO TOXICIDAD
Paraaminosalicilato Inhibición de la síntesis de folatos Intolerancia gastrointestinal
Cicloserina
Inhibición de las enzimas D-alanil-D-alanina sintetasa, alanina racemasa y alanina permeasa (à disrupción de
síntesis de la pared)
Neuropatía periférica, alteraciones del SNC (confusión, irritabilidad, cefalea,
disartria, vértigo, convulsiones, alteraciones psicóticas)
Etionamida Inhibe la síntesis de ácidos micólicos y
estimula las reacciones de oxidorreducción Intolerancia digestiva, hepatitis tóxica
y diversos tipos de neurotoxicidad.
Aminoglucósidos (Amikacina, kanamicina)
Unión a la subunidad ribosomal 30S, con inhibición de la síntesis proteica Ototoxicidad, Nefrotoxicidad
Tioacetazona Semejante a Isoniacida (altera la síntesis
de los ácidos micólicos de la pared celular)
Trastornos gastrointestinales, ictericia, mielodepresión reversible, reacciones
cutáneas
Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina,
ofloxacina, levofloxacina, esparfloxacina)
Inhibición de la actividad de las topoisomerasas tipo II y la ADN-girasa
Trastornos gastrointestinales, mareos, hipersensibilidad
Oxazolidinonas (linezolid)
Impedir la síntesis proteica a través de la inhibición de la formación del 70s
Mielosupresión (trombocitopenia) reversible con la suspensión del
medicamento
VACUNACIÓN ANTITUBERCULOSA
Las vacunas contra la tuberculosis pueden considerarse como de dos tipos básicos: Vacunas Pre-
Exposición y Vacunas Post-exposición. Las del primer tipo previenen la infección y subsiguiente
enfermedad; las segundas buscan prevenir o reducir la progresión de la enfermedad (administración a
personas ya infectadas con M. tuberculosis). Estos dos tipos de vacunación pueden asociarse a una tasa
diferente de impacto, que sería mayor inicialmente para las Vacunas Post-Exposición, aunque con el
tiempo aumentaría para las Vacunas Pre-Exposición. Aunque en los países industrializados con tasas
bajas de tuberculosis las Vacunas Pre-Exposición serían las más efectivas, la situación no es tan clara
para los países con altas tasa de tubeculosis.
Aún con las mejores tasas de inoculación con agentes de muy alta eficacia, la vacunación por sí sola
solo lograría la reducción de un tercio de los casos de tuberculosis.
Vacuna BCG
La vacuna básica para el control de la tuberculosis se compone de Mycobacterium bovis vivos
atenuados por cultivo prolongado in vitro (Bacilos de Calmette Guerin àBCG). Específicamente, la
BCG puede caracterizarse como una vacuna liofilizada viva, no patógena, preparada a partir de cultivos
de una subcepa que proviene de la cepa madre del bacilo bovino de Calmette y Guerin. Contiene 0,1
mg de gérmenes BCG liofilizables, lo cual es equivalente a un total de 2-10 millones de gérmenes
viables.
La protección que provee la BCG parece no deberse a la prevención de la infección con M.
tuberculosis, sino al favorecimeinto de la respuesta granulomatosa con contención eficaz de la
infección (àdiseminación hematógena inhibida). La BCG se administra al nacer o tan pronto sea
posible después del nacimiento; aunque la duración de la protección conferida no se conoce
exactamente, podría no ser mayor de 15 años. La BCG también confiere alguna protección contra la
lepra y otras infecciones micobacterianas.
Aunque se usa extensamente a nivel mundial, su uso es controversial, pues las estimaciones de su
capacidad protectora varían muchísimo, con reportes de casi 0 hasta más de 80 %; esto hace que en
algunos países se administra solo en ciertos casos, en otros se usa casi indiscriminadamente. Parte de
estas diferencias se han adjudicado a la variabilidad genética entre cepas de BCG, por lo que la OMS
mantiene ciertas pautas de producción que buscan mantener la homogeneidad de la cepa de vacunas.
Explicaciones adicionales sobre esta variabilidad incluyen las prevalencias de infección con
micobacterias ambientales, que alteran la eficacia de la vacuna. Las infecciones por esas micobacterias
pueden causar dos tipos de respuesta celular, conocidas como “fenómeno Koch” y “respuestas tipo
listeria”, asociándose la primera a menor efecto protector de la BCG y la segunda a un efecto mayor.
Otros factores que pueden modificar la eficacia de la BCG incluyen ciertos determinantes genéticos, las
dietas deficientes en proteínas, la edad avanzada y otros
COADYUVANTES DE LA TERAPIA
Aunque no forman parte de las terapias convencionalmente aceptadas de manera universal, se ha
comprobado que el uso de corticoides puede ser de utilidad en los casos de tuberculosis activa de gran
severidad, puesto que los mismos, si bien no mejoran la tasa de esterilización del esputo, si proveen de
beneficios como el de una mejoría clínica más temprana, mejor ganancia de peso y resolución precoz
de infiltrados pulmonares.
RESISTENCIA AL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS
Como ya se ha indicado, M. tuberculosis puede desarrollar resistencia contra los fármacos usados para
tratar la tuberculosis y se ha reportado resistencia contra todos los agentes importantes en este contexto.
Aunque puede definirse a la tuberculosis resistente a múltiples drogas como los casos en los que se
aíslan bacilos resistentes a 2 ó más drogas antituberculosas, es preferible y mucho más útil la definición
operacional que implica admitir la presencia de resistencia múltiple cuando una cepa dada sea
simultáneamente resistente al menos a rifampicina y a isoniacida (☺); a decir verdad, la resistencia a
rifampicina es tan rara que es casi un marcador de multi-resistencia.
La probabilidad de resistencia a las drogas antituberculosas varía mucho, pero puede resumirse así:
Probabilidad Representante(s)
Alta Etionamida, Cicloserina, Viomicina, Capreomicina
Intermedia Isoniacidad, Estreptomicina, Kanamicina, Etambutol, Para-Aminosalicilato Baja Rifampicina (☺)
Nótese que las drogas de primera línea en general presentan tasas de resistencia baja- intermedia. En
Venezuela, se estiman las siguientes tasas de resistencia:
Resistencia %
Isoniacida 1,8 Rifampicina 0,5
Estreptomicina 2,7 Etambutol 0,5
Combinación Isoniacida-Rifampicina (“Resistencia Múltiple) 0,0
Los casos de tuberculosis con cepas multiresistentes son sumamente difíciles de tratar, con una
farmacoterapia que ha de basarse en agentes más tóxicos, menos eficaces y más caros que las drogas de
primera línea, que deben además administrarse por un tiempo considerablemente mayor (de nueve a
doce meses en lugar de seis meses). A pesar de estos problemas, un manejo cuidadoso suele permitir la
curación completa de estos pacientes, aunque el pronóstico es malo ante coinfección con VIH.
Idealmente, los regímenes a ut ilizar deben basarse en pruebas de sensibilidad microbiana, pero la
elección empírica de fármacos con base en los patrones regionales de resistencia tiene cierta validez.
La OMS ha mostrado evidencias de que la emergencia de la mayor parte de los casos de resistencia
puede relacionarse mal control en los programas nacionales. La estrategia DOTS busca la curación de
cada caso de tuberculosis, por administración adecuada de la correcta combinación de drogas, bajo
directa observación de un profesional de la salud bien entrenado: Ese ha de ser el método para prevenir
la resistencia, so pena de que la misma genere la aparición de casos “incurables” de tuberculosis.
POSIBLES AGENTES PARA EL FUTURO
El genoma, el proteoma y el metabolismo celular de las micobacterias se conocen cada vez mejor,
permitiendo el potencial descubrimiento de nuevos blancos farmacológicos, así como el posible
desarrollo de nuevas vacunas. Por ejemplo, podría ser de interés la posible intervención sobre el
sistema de adquisición de hierro de M. tuberculosis, que es esencial para su desarrollo in vivo. Dado
que los sideróforos de M. tuberculosis (y supuestamente sus receptores) son altamente específicos,
debería ser posible usarlos para atacar directamente al bacilo sin dañar al huésped.
También sería posible la búsqueda de modificaciones moleculares y/o establecimiento de preparados
diferentes de agentes ya existentes, para el logro de ventajas farmacodinámicas y/o farmacocinéticas.
En este sentido, puede mencionarse el ejemplo de la pesquisa de análogos del etambutol, que permitió
seleccionar al SQ109 para ensayos preclínicos... ¡a partir de una librería de más de 63.000 compuestos!.
Alternativas Farmacológicas en Estudio
Diarilquinolinas: Diferentes estructural y funcionalmente de las fluoroquinolones y las quinolinas,
tienen como blanco farmacológico la bomba protónica de la ATP-sintetasa de M. tuberculosis. Ya se
han realizado ensayos clínicos de fase I, demostrándose buena eficacia y tolerabilidad.
Nitroimidazoles: El primer producto obtenido es el PA-824, con doble mecanismo de acción:
Disrupción de la síntesis proteica e inhibición de la capacidad micobacterian de sintetizar ácidos grasos
necesarios para la síntesis de la pared celular. Los ensayos clínicos de fase I comenzaron en el 2005.
Citoquinas: En la actualidad se realizan múltiples ensayos preclínicos con citoquinas u otros agentes
para mejorar la respuesta inmune del huésped, pero ninguno ha pasado a la fase clínica.
Como ya se indicó antes, esta búsqueda de nuevos agentes está aún relativamente coartada por la
reluctancia de la industria farmacéutica respecto a este tipo de inversiones poco remuneradoras, si bien
esta actitud está cambiando lentamente gracias a las distintas legislaciones nacionales e internacionales
con relación a las drogas huérfanas.
Posibilidad de Nuevas Vacunas
La vacuna ideal debería ser eficaz tanto en individuos infectados como en no- infectados (pre y pot-
exposición), no debe tener efectos secundarios y debe ser segura en personas inmunocomprometidas.
También debe contar con un indicador adecuado de inmunidad protectora obtenida con la vacunación.
Aunque estas características son de difícil consecución, se espera que alguna de las posibilidades que se
presentan pueda acercarse a ese ideal:
Vacunas Recombinantes BCG: A través de la expresión de antígenos heterólogos en BCG, lo cual sería
útil si se logran identificar los antígenos claves del M. tuberculosis para expresarlos en BCG.
Vacunas a M. tuberculosis atenuados: Posibles si se logra eliminar los genes responsables de la
virulencia o de su prolongada supervivencia en el interior de los macrófagos.
Vacunas Auxotróficas: Para prevenir los potentes efectos adversos de la BCG en los
inmunocomprometidos, se pueden utilizar auxótrofos, que no son más que mutantes que requieren de
un nutriente o metabolito específico que no es esencial para el tipo salvaje.
Vacunas Peptídicas: Que serían efectivas solo si se identifican los antígenos específicos, para obtener la
presentación antigénica apropiada.
Vacunas de ADN: Uso del ADN desnudo que codifica para el antígeno en una solución buffer o un
vector viral que codifique para antígenos específicos. Se prueba en la actualidad la inmunogenicidad de
2 antígenos de M. tuberculosis: la proteína de shock térmico 65 (hsp65) y el antígeno 85 (Ag85).
Seroterapia de la Tuberculosis
Aunque los mecanismos humorales son poco tomados en consideración con relación a la respuesta del
huésped ante la infección por M. tuberculosis, los mismos han estado en evaluación recientemente con
miras a su potencial terapéutico.
En general, las conclusiones de estudios serológicos en humanos y animales tienden a demostrar la
existencia de una relación entre el curso de la infección por M. tuberculosis y la presencia de
anticuerpos a polisacáridos micobacterianos y de hecho se ha podido lograr cierta protección en
algunos estudios animales. Ciertos estudios in vitro sugieren que el suero inmune favorecería la acción
celular contra las micobacterias, aumentando la citotoxicidad y/o promoviendo la fusión fagosoma-
lisosoma. Además, podría haber efectos directos de anticuerpos cobre M. tuberculosis, como
neutralización, aglutinación, bacteriostasis y bacteriólisis. Además, los anticuerpos en general podrían
dificultar la adhesión de M. tuberculosis a los tejidos del huésped.
La evidencia señala que con relación a la tuberculosis debe haber anticuerpos protectores y otros que
favorezcan la enfermedad, por lo que parece razonable la realización de estudios que los diferencien,
con la posibilidad obvia de que se puedan definir aquellos más proclives a modificar significativamente
el curso de la infección. De hecho, la obtención de vacunas que induzcan la aparición de anticuerpos
contra M. tuberculosis (o los contengan) bien podrían prevenir la infección, lo cual en realidad no se
logra con la vacuna BCG.
APÉNDICE: EXTRACTO DE LA NORMA OFICIAL VENEZOLANA DEL PROGRAMA
NACIONAL INTEGRADO DE CONTROL DE LA TBC
El control de la Tuberculosis depende en Venezuela del Instituto Nacional De Tuberculosis, cuyo Coordinador es el Doctor Alexis Guilarte. La dirección de este Instituto es la siguiente: Av. Principal del Algodonal. Antemano; Caracas 1100. Distrito Capital; Teléfonos: 58 - 212-4724258. / 58 - 212-4729824. Las normas de control de la tuberculosis en Venezuela están en concordancia con la estrategia DOTS de la OMS-OPS, y la Unión Internacional de Lucha Contra la Tuberculosis (desde 1982) e incluye el suministro gratuito de los fármacos necesarios a los pacientes con tuberculosis (6.500 a 7.000 casos nuevos cada año). Con
motivo de celebrarse el 24 de marzo el “Día Mundial contra la Tuberculosis”, se anunció la próxima actualización de las normas venezolanas. El objetivo general de la estrategia es reducir el riesgo anual de infección, por disminución de las fuentes de infección tuberculosa en la comunidad, aumentando la pesquisa de casos, diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis, logrando al final la disminución de su incidencia y mortalidad. Estrategias generales del programa: - Promoción de Salud, Educación Sanitaria y Participación
comunitaria en TBC. - Vacunación BCG a los Recién Nacidos, antes de su egreso
del establecimiento de salud o en su primer control postparto. o Se busca que toda la población de menores de 15 años
tenga vvacunación BCG. - Búsqueda activa de Sintomáticos Respiratorios entre los
consultantes � 15 años en los servicios generales de salud. - Tratamiento de casos nuevos de TBC, con esquemas de
corta duración, totalmente supervisado, ambulatorio y gratuito.
- Investigación de los contactos de todo caso de TBC. - Quimioprofilaxis, a contactos menores de 15 años con alto
riesgo, y a pacientes coinfectados VIH-TBC. - Educación para la salud a los pacientes y familiares
(prevención de abandono). - Integración de actividades de control de la tuberculosis en
todos los establecimientos de salud. - Actualización de parámetros de programación y verificación de medidas estandarizadas y simplificadas. Esta Norma es de cumplimiento obligatorio a todo nivel (regional, distrital y local) en cada establecimiento de salud, público o privado. ESQUEMAS DE TRATAMIENTO Las normas venezolanas contemplan tres esquemas básicos: Esquema Nº 1: Pacientes nuevos, recaídas y recuperación de abandono, de 15 años y más Esquema Nº 2; para personas menores de 15 años Esquema Nº 3; Retratamiento en casos de fracaso de tratamiento. Al diagnosticar un caso de tuberculosis debe iniciarse el tratamiento totalmente supervisado lo más pronto posible, es decir, el enfermo recibirá los medicamentos bajo observación directa del personal de salud del establecimiento, una sola vez al día y simultáneamente. En casos plenamente justificados, la segunda fase podrá ser autoadministrada, haciéndose entrega de los medicamentos necesarios quincenalmente.
RÉGIMEN N° 1. Totalmente supervisado (pacientes de 15 años o más). Casos nuevos, recaídas y recuperación de abandono
Fase Administración Drogas y dosis Frecuencia Duración
Primera (Intensiva)
Supervisada Etambutol 1200 mg / Isoniacida 300 mg / Rifampicina 600 mg / Pirazinamida 2 g
6 días/semana 8 semanas (2 meses)
Total: 48 tomas Segunda
(Mantenimiento) Supervisada Isoniacida 600 mg / Rifampicina 600 mg 3 veces/semana
8 semanas (4 meses) Total: 54 tomas
El etambutol puede ser sustituido por estreptomicina 1 g IM diario
Cantidad de medicamentos necesarios para un tratamiento Medicamento Cantidad Medicamento Cantidad
Etambutol, tab. 400 mg 144 tabletas Rifampicina, cáp. 300 mg 204 cápsulas Isoniacida, tab. 300 mg 156 tabletas Pirazinamida, tab. 500 mg 192 tabletas
RÉGIMEN N° 2. Tuberculosis primaria no progresiva en menores de 15 años. Autoadministrado Fase Administración Drogas y dosis Frecuencia Duración
Única Autoadministrada Isoniacida 5 mg/ kg (Máx.= 300 mg)
Rifampicina 10 mg/kg (Máx.= 600 mg). 7 días/semana
26 semanas (6 meses) Total: 186 tomas
Cantidad de medicamentos necesarios para un tratamiento Medicamento Cantidad
Isoniacida, tabletas 100 mg 186 tabletas Rifampicina, cápsulas 150 mg 183 cápsulas
Rifampicina, jarabe 60 ml. (100mg/ml) 37 tabletas
RÉGIMEN N° 3. Retratamiento. Indicado en: fracaso del tratamiento previo (bacteriología positiva persistente al 5°-6° mes de tratamiento)
Fase Administración Drogas y dosis Frecuencia Duración
Primera (Intensiva)
Hospitalaria y Supervisada
Estreptomicina 1 g / Etambutol1200 mg / Etionamida 750 mg / Pirazinamida 2 g
7 días / semana
12 semanas (3 meses) Total: 84 tomas
Segunda (Mantenimiento)
Supervisada Etambutol 1200 mg (15 mg/kg, Máx:
1200 mg) / Etionamida 750 mg 3 veces / semana
40 semanas (9 meses) Total: 240 tomas
Cantidad de medicamentos necesarios para un tratamiento Medicamento Cantidad
Estreptomicina, frasco - ampolla de 1 gr 84 ampollas Etambutol, tabletas 400 mg 972 tabletas Etionamida, tabletas 250 mg 972 cápsulas
Pirazinamida, tabletas 500 mg 336 tabletas
CONTROL DEL TRATAMIENTO Evaluación clínica Se programa una evaluación por el médico y la enfermera al inicio del tratamiento, a los 3 meses y a los 6 meses. En la oportunidad de suministrar el tratamiento se indaga sobre reacciones adversas de los medicamentos, estado del enfermo y convivientes. Será una buena oportunidad para educación en salud y prevención del abandono. Al presentarse intolerancia o efectos secundarios al tratamiento se recomienda evaluación por especialista. Evaluación bacteriológica: Fundamental en todos los casos de tuberculosis pulmonar bacilífera y determina la conducta a seguir y los criterios de curación. Esta evaluación sigue pautas específicas para cada esquema de tratamiento.
Como ejemplo, se muestra el flujograma de control del Esquema 1 en la figura. Vigilancia del abandono Cuando el paciente no asista al servicio a recibir el tratamiento, la tarjeta de tratamiento se colocará en inasistente hasta que comparezca nuevamente. A las tres inasistencias sucesivas (supervisados), y a los 5 días siguientes a la fecha programada para buscar los medicamentos (autoadministrados), se visitará al enfermo en su
domicilio. Si el paciente no es localizado o no acude al servicio, su tarjeta permanece en inasistente hasta por un mes, momento en el cual es considerado como abandono. Debe llenarse el “Informe Final de Evaluación del Tratamiento” (TB-10). Quimioprofilaxis Se indicara quimioprofilaxis en los siguientes casos: 1. Contactos: menores de 15 años no vacunados, con PPD positivo y sin enfermedad tuberculosa. 2. Grupos de Alto Riesgo determinados por evaluación de especialista. Para todos los casos se efectúa con Isoniacida durante un año, a dosis de 5 mg/kg-peso/día (Máximo: 300 mg diarios), autoadministrada, con entrega quincenal del medicamento. Al indicar la quimioprofilaxis se llenará la “Hoja de Notificación de Casos” (TB-09) y la “Tarjeta de Tratamiento” (TB-05). No se
utilizará “El Informe Final de Evaluación del Tratamiento” (TB-10). COINFECCIÓN TUBERCULOSIS-VIH A todo paciente con tuberculosis debe realizársele la prueba del VIH y todo paciente con VIH positivo debe ser estudiado exhaustivamente para descartar enfermedad o infección tuberculosa. Los esquemas de tratamiento serán los mismos para pacientes con o sin VIH positivo. En pacientes que reciben inhibidores de la proteasa del VIH, se debe tener precaución con el uso de Rifampicina (interacciones). El especialista decidirá el esquema más conveniente en estos casos. Se recomienda que a todo paciente VIH positivo se le realice cultivo y pruebas de resistencia. No se utilizará thioacetazona. Al concluir el esquema de tratamiento el paciente permanece indefinidamente bajo control trimestral. Glosario.- Definición de caso de tuberculosis.- 1. - Tuberculosis Pulmonar 1.1.-Tuberculosis Pulmonar con demostración bacteriológica (Serie P) 1.1.1.-Tuberculosis bacilífera. Criterios: 2 baciloscopias positivas o una baciloscopia positiva y radiografía patológica. 1.1.2.-Tuberculosis Pulmonar con cultivo positivo. Criterios: A) baciloscopia negativa y 2 cultivos positivos, ó B) baciloscopia negativa, un cultivo positivo y radiografía patológica. 1.2.-Tuberculosis Pulmonar sin demostración bacteriológica (Serie N) Debe tener por lo menos tres criterios: 1. Diagnostico clínico y epidemiológico establecido por médico especialista que indica el tratamiento normado.
2. Baciloscopía y cultivo negativo. 3. Radiografía patológica. 4. (Puede tener estudio anatomopatológico) 2.- Tuberculosis Extrapulmonar. (Serie EP) 2.1. - Con demostración bacteriológica (cultivo). 2.2. - Sin confirmación bacteriológica. Debe tener por lo menos tres criterios: a) Diagnóstico clínico y epidemiológico establecido por médico especialista que indica el tratamiento normado. b) Cultivo negativo. c) Radiografía patológica. d) Puede tener estudio anatomopatológico. Abandono de tratamiento: Paciente que por un lapso consecutivo de 30 días no acude a un servicio para recibir el tratamiento (totalmente supervisado) o a retirar los medicamentos (parcialmente supervisado). Caso nuevo: Enfermo que reúne las condiciones de “CASO DE TUBERCULOSIS”, que no recibió tratamiento antituberculoso anteriormente. Contacto: Contacto es toda persona que conviva con el enfermo de tuberculosis. Crónico: Persistencia de 2 baciloscopias positivas o cultivo positivo al terminar el esquema de Retratamiento. Debe ser evaluado por especialista bajo hospitalización. Curación A) Paciente con TBC baciloscopia positiva: Al final del tratamiento (90% de cumplimiento de las dosis programadas) la baciloscopia es negativa. B) Paciente con TBC pulmonar con baciloscopia negativa, cultivo positivo o negativo: Al final del tratamiento (90% de cumplimiento de las dosis programadas) la baciloscopia es negativa. C) Paciente con TBC extrapulmonar: Al final del tratamiento (90% de cumplimiento de las dosis programadas) no se demuestra, por métodos habituales (clínico-radiológicos) indicios de lesiones activas. Bacilifero: Paciente con tuberculosis pulmonar con baciloscopia positiva (si tiene sólo cultivo positivo no es bacilífero). BCG: Vacuna con bacilos vivos atenuados liofilizados. Aumenta la resistencia contra la tuberculosis, especialmente frente a las formas graves diseminadas (miliar) y la meningitis tuberculosa. Fracaso de tratamiento: A los 5 ó 6 meses de tratamiento persisten 2 baciloscopias positivas o cultivo positivo. (Ver control bacteriológico del tratamiento). Se solicitan pruebas de resistencia y se inicia el tratamiento hospitalario con el Esquema Nº 3. Inasistente al tratamiento: No concurre a recibir medicamentos según lo programado. A las 3 inasistencias sucesivas a la toma de medicamentos (casos supervisados) o a los 5 días siguientes a la fecha programada para buscar los medicamentos (casos auto administrados) se visitará al enfermo en domicilio. (Permanece inasistente por un mes, luego será abandono). Infectado: Persona que tiene PPD positivo (9 y más mm de induración, ó si es VIH positivo 5 y más mm de induración) no atribuible a vacuna BCG. No indica necesariamente enfermedad activa tuberculosa. PPD: Derivado proteínico purificado de bacilos de la tuberculosis, el cual administrado por vía intradérmica determina una reacción local que indica infección por micobacterias La “prueba” del PPD o Tuberculina permite detectar infección por tuberculosis en personas no vacunadas con BCG. No indica enfermedad activa. Se administra mediante la jeringa de tuberculina a una dosis de 0,1 ml por vía intradérmica, a nivel del antebrazo izquierdo. Se lee la induración a las 72 horas. Recaída o recidiva: Paciente egresado por curación que presenta posteriormente 2 baciloscopias positivas o cultivo positivo. Se pedirá pruebas de resistencia y se reinicia el Esquema Nº 1. Las recaídas deberán ser notificadas mediante la “HOJA DE NOTIFICACIÓN DE CASOS” (TB-09). Sintomático respiratorio: Todo consultante de primera vez, de 15 años o más de edad, que consulta por cualquier causa en un establecimiento de salud y al interrogatorio dirigido manifiesta presentar tos, expectoración y/o hemoptisis de dos o más semanas de evolución.
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Koch no dice nada de lo engorroso de la tarea de sacar los cadáveres de la jaula empapada de bacilos; puestos en su lugar, hubiéramos preferido abrir un cajón lleno de boas constrictoras;... ¡Cuántas ocasiones para adoptar actitudes heroicas perdió este hombre tan humilde!
Paul de Kruif (“Cazadores de Microbios”)
... las nuevas vacunas y drogas que sean desarrolladas serán más efectivas... Sin embargo, la tuberculosis solo podrá erradicarse completamente cuando se acabe con la pobreza y el desarrollo desigual a lo largo del mundo
Issar Smith
