Farmakokinetika Osnovni principi, absorpcija zdravil

Osnove farmakokinetike

prof. dr. Lovro Stanovnik

Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Farmakologija

• Vedo o delovanju zdravilih in drugih snovi v telesu.

• Farmakodinamika – učinkovanje zdravila na telo

• Farmakokinetika – delovanje telesa na zdravilo

Osnovna farmakokinetska dogajanja (ADME)

• Absorpcija zdravila z mesta aplikacije

• Porazdelitev po telesu (distribucija)

• Metabolizem (biotransformacija)

• Izločanje iz organizma (ekskrecija, eliminacija)


Faktorja, ki vplivata na koncentracijo zdravila na mestu delovanja

Organizem sestavljen iz več predelkov (kompartmentov) – enakomerna porazdelitev zdravila – enaka koncentracija

oPrehajanje molekul zdravila med kompartmenti

oPrehod na mesto delovanja.


Bariere med kompartmenti • Med znotrajcelično in zunajcelično tekočino –

celična membrana

• Epitelne bariere (črevo, ledvice) – dve celični membrani

• Endotel žil – razlike med organi

• Bariera med krvjo in možgani • endotel žil – drugačen

• druge celice (periciti, celice glije)


Prehajanje zdravil v organizmu • Prenašanje s topilom (pretok krvi) –

pomembno pri časovnem poteku razporeditve zdravil.

• Difuzija (posamezne molekule, kratke razdalje) – pomembna pri prehajanju zdravil preko ovir (barier), ki ločujejo telesne kompartmente

• Prenašanje s transportnimi sistemi (prenašalci)


Prehajanje zdravil preko celičnih membran

• Direktna difuzija skozi plasti lipidov.

• Difuzija skozi vodne pore – posebni transmembranski proteini ('akvaporini‘).

• Vezava na transmembranski prenašalni protein – sprememba konformacije – sprostitev na drugi strani membrane.

• Pinocitoza.


Figure 7-1 Routes by which solutes can traverse cell membranes. (Molecules can also cross cellular barriers by pinocytosis.)

Downloaded from: StudentConsult (on 26 February 2010 07:43 PM)

© 2005 Elsevier

Predstavitelj

Opombe o predstavitvi

Figure 7-1 Routes by which solutes can traverse cell membranes. (Molecules can also cross cellular barriers by pinocytosis.)

Prehajanje zdravil preko lipidnih membran

• Topnost v lipidih

• Narava zdravila (šibke baze ali kisline)

• Stopnja disociacije – odvisna od kislosti (pH) okolja (opisuje jo vrednost pKa )

• Nedisociirana molekula bolj topna v lipidih


Figure 7-2 The importance of lipid solubility in membrane permeation. Figure shows the concentration profile in a lipid membrane separating two aqueous compartments. A lipid-soluble drug (A) is subject to a

much larger transmembrane concentration gradient (ΔCm) than a lipid-insoluble drug (B). It therefore diffuses more rapidly, even though the aqueous concentration gradient (C1-C2) is the same in both cases.


© 2005 Elsevier

Figure 7-3 Theoretical partition of a weak acid (aspirin) and a weak

base (pethidine) between aqueous compartments (urine, plasma and gastric juice) according to the pH

difference between them. Numbers represent relative concentrations (total plasma

concentration = 100). It is assumed that the uncharged species in each

case can permeate the cellular barrier separating the

compartments, and therefore reaches the same concentration in

all three. Variations in the fractional ionisation as a function of pH give rise to the large total concentration differences with

respect to plasma.

IONIC TRAPPING


© 2005 Elsevier

Figure 7-4 pKa values for some acidic and basic drugs.


© 2005 Elsevier

Osnovna farmakokinetska dogajanja (ADME)

• Absorpcija zdravila z mesta aplikacije

• Porazdelitev po telesu (distribucija)

• Metabolizem (biotransformacija)

• Izločanje iz organizma (ekskrecija, eliminacija)


Absorpcija zdravil Mesta aplikacije

• Peroralna • Sublingvalna • Rektalna • Aplikacija na druge epitelne površine (koža,

kornea, vagina in nazalna mukoza) • Inhalacija • Injekcija (parenteralna aplikacija):

– Subkutana – Intramuskularna – Intravenska – Intratekalna.


Značilnosti posameznih delov prebavil

• Usta – venska kri mimo jeter – hitra pasaža

• Želodec – nizek pH (1 – 3), možnost razpada zdravila (pH, encimi), hitra pasaža

• Duodenum, jejunum, ileum – pH med 6 in 7, velika absorptivna površina (villi), glavno mesto enteralne absorpcije zdravil

• Rektum – venska kri mimo portalnega obtoka


Figure 7-7 Absorption of drugs from the

intestine, as a function of pKa, for acids and bases. Weak acids and bases are well

absorbed; strong acids and bases are poorly absorbed. (Redrawn from Schanker L S et al. 1957 J Pharmacol

120: 528.)

Downloaded from: StudentConsult (on 2 March 2010 07:48 PM) © 2005 Elsevier

Biološka uporabnost zdravil (bioavailability, F)

Delež zdr., ki pride iz prebavil v sistemsko cirkulacijo

AUC


0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 5 10 15 20

Konc. zdravila v plazmi

konc. i.v.

konc. p.o.


Čas

Kon

cent

raci

ja

Površina pod krivuljo - AUC

Biološka uporabnost zdravila Faktor absorpcije zdravila

Biološko uporabnost omejuje:

• Nepopolna absorpcija z mesta aplikacije (večinoma peroralna)

• Metabolizem v črevesni steni oz. v jetrih pred prihodom v sistemsko cirkulacijo (metabolizem prvega prehoda)


. .

. .

p o

i v

AUCF

AUC=

Drugi načini aplikacije zdravil • APLIKACIJA NA EPITELNE POVRŠINE

– Kutana aplikacija

– Nazalni sprayi

– Očesne kapljice

– Inhalacija

• ADMINISTRACIJA Z INJICIRANJEM – Metode za zakasnitev absorpcije

– Intratekalno injiciranje


Inhalacija – respiratorni sistem Učinkovito absorbtivno področje

• Sistemsko delovanje (inhalacijski anestetiki)

• Lokalno delovanje: – na gladko muskulaturo bronhijev – na konsistenco bronhialne sluzi – pomembna velikost delcev – mesto

odlaganja

– možnost sistemskih učinkov.

Vpliv na porazdelitev zdravil

• Vezava na plazemske beljakovine

• Porazdelitev v maščevju in drugih tkivih


Figure 7-9 The main body fluid compartments, expressed as a percentage of body weight. Drug molecules exist in bound or free form in each compartment, but only the free drug is

able to move between the compartments.


Odvisnost volumnov posameznih kompartmentov

• starost: stari – ↓volumen tekočin, novorojenček – ↑ volumen

• spol (m > f)

• fiziološka stanja: (nosečnost – ↑ vode v telesu, debelost – ↓ vode)

Volumen porazdelitve

• Volumen, v katerem bi se enakomerno porazdelilo zdravilo, če bi imelo povsod tako koncentracijo, kot jo ima v plazmi

• Navidezen volumen

Q – količina zdravila v telesu

Cpl – koncentracija v plazmi Dpl

QVC

=

VD je odvisen od:

• pKa zdravila

• Porazdelitvenega koeficienta

• Vezave na plazemske beljakovine – posebno pomembna, če VD < 10 L (0,15

L/kg) (interakcije!)

• Razlike v regionalnem pretoku krvi

• Vezave v tkivih

Biotransformacija zdravil • Živali – kompleksni sistemi za odstranjevanje

telesu tujih snovi (ksenobiotiki) – strupene rastline

• Zdravila – poseben primer ksenobiotikov

• Distribucija – lipofilne snovi – kopičenje v tkivih

• Hidrofilne snovi se laže in hitreje izločajo.

• Biotransformacija zdravil – 2 fazi: I in II (običajno si sledita).


Rezultati biotransformacije • Nastanek neaktivnega metabolita (nepolarna snov ⇒ polarna snov) • Iz zdravila nastane aktiven metabolit – primeri:

Neaktivna oblika (predzdravilo)

Aktivno zdravilo

Aktivni metabolit Toksični metabolit

Azathioprine Merkaptopurin

Kortizon Hidrokortizon

Prednizon Prednizolon

Enalapril Enalaprilat

Zidovudin Zidovudin trisfosfat

Ciklofosfamid Fosforamidni derivat akrolein

Diazepam

Nordiazepam Oxazepam

Morfin Morfine 6-glukuronid

Halotan Trifluoroocetna k.

Paracetamol N-Acetil-p-benzokvinonimin

Fazi biotransformacije • Reakcije I faze so katabolne (npr. oksidacija,

redukcija ali hidroliza) – produkti često kemično bolj reaktivni (lahko tudi bolj toksični)

• Reakcije II faze so sintetske (anabolne) – konjugacija → manj aktivni produkti (praviloma).

• I faza poveča reaktivnost molekule – priprava na konjugacijo.

• Obe fazi povečata hidrofilnost molekule.

• Mesta biotransformacije – jetra (gladki ER – mikrosomi), GIT (MAO), plazma (holinesteraza), pljuča


The fraction of clinically used drugs metabolized by the major phase 1 and phase 2 enzymes. The relative size of each pie section represents the estimated percentage of drugs metabolized by the major phase 1 (panel A) and phase 2 (panel B) enzymes, based on studies in the literature. In some cases, more than a single enzyme is responsible for metabolism of a single drug. CYP, cytochrome P450; DPYD, dihydropyrimidine dehydrogenase; GST, glutathione-S-transferase; NAT, N-acetyltransferase; SULT, sulfotransferase, TPMT, thiopurine methyltransferase; UGT, UDP-glucuronosyltransferase.

Faktorji, ki vplivajo na metabolizem zdravil

• Inhibicija metabolnih encimov (nekatera zdravila, sok grenivke sprememba učinkov antihipertenzivov, imunosupresivov, antidepresivov, antihistaminikov, statinov. Naringin in furanokumarini – inhib. CYP3A4).

• Genski polimorfizem – individualne razlike (NAT)

• Indukcija encimov (CYP): – Avtoindukcija – Heteroindukcija


Metabolizem 1. prehoda

• Intenzivna razgradnja ob prvem prehodu skozi jetra

• Manjša biološka uporabnost zdravila

• Manjše koncentracije zdravila v plazmi

• Primeri: Aspirin Metoprolol

Gliceril trinitrat Morfin

Izosorbid dinitrat Propranolol

Levodopa Salbutamol

Lidokain Verapamil

Poti eliminacije zdravil

• Ledvice urin: predvsem hidrofilne snovi

• Jetra žolč (hepatobiliarni sistem)

• Pljuča izdihan zrak: lahko hlapne snovi (splošni anestetiki)

• Druge poti: – mleko

– slina

– znoj


Izločanje skozi ledvice

• Večina zdravil prehaja glomerulni filter (nevezani del).

• Šibke kisline in šibke baze – aktivna sekrecija v proksimalnem tubulu hitrejša ekskrecija.

• Liposolubilna zdravila – pasivna reabsorpcija z difuzijo preko stene tubula slaba eliminacija.

• Porazdelitev odvisna od pH šibke kisline: hitrejše izločanje v alkalnem urinu in vice versa.

• Številna zdravila: eliminacija v glavnem z renalno ekskrecijo ↑ toksičnost pri starejših, pri prizadetosti ledvic.


Examples of drugs that are excreted largely unchanged in the urine

Percentage Drugs excreted

100-75 Furosemide (frusemide), gentamicin, methotrexate, atenolol, digoxin

75-50 Benzylpenicillin, cimetidine, oxytetracycline, neostigmine

~50 Propantheline, tubocurarine


Important drugs and related substances actively secreted into the proximal renal tubule

Acids Bases

p-Aminohippuric acid Amiloride

Furosemide (frusemide) Dopamine

Glucuronic acid conjugates Histamine

Glycine conjugates Mepacrine

Indometacin Morphine

Methotrexate Pethidine

Penicillin Quaternary ammonium probenecid compounds

Sulfate conjugates Quinine

Thiazide diuretics 5-Hydroxytryptamine (serotonin)

Uric acid Triamterene


=

pl

hitrost ekstrakcijeClc

×= u u

renpl

C QCl

CQ: pretok

Enote: ml/min

Inulin: ~ 120 ml/min Kreatinin: ~ 125 ml/min Pri odraslem – mera za GFR

Novorojenčki: hitrost glomerulne filtracije je zmanjšana!

Renalni klirens (izčistek) zdravila, Cl

Predstavitelj

Opombe o predstavitvi

Cl kreatinina je pri mladem odraslem človeku enak hitrosti GF, pribl. 125 ml/min (medtem ko s starostjo produkcija kreatinina in njegov Cl upadata). Velikost renalnega Cl zdravil lahko zelo variira med zdravili, od manj kot 1 ml/min do teoretičnega maksimuma, (700?) ml/min. Za večino zdravil se proces eliminacije ne nasiti in hitrost eliminacije zdravila je direktno proporcionalna koncentraciji in Cl večine zdravil je konstanta. Pri zdravilih, kjer se pa eliminacija nasiti, se pa Cl spreminja s koncentracijo! zmanjšanje delov. Ledvic: vodotopna in srednje topna Z se akumulirajo, n.pr gentamicin (toksični učinki na notranje uho in ledvica) in digoksin (toksični učinki na srce). Lipidotopna Z (fenitoin) se ne akumulirajo, toda vodotopni hidroksilirani metaboliti se in njihove učinke lahko klinično opazimo. Nerenalni eliminacijski mehanizmi lahko postanejo pomembnejši

Hitrosti farmakokinetskih procesov

• Kinetika prvega reda (linearna kinetika): hitrost upadanja koncentracije zdravila v plazmi premo sorazmerna s koncentracijo

• Kinetika ničelnega reda: hitrost upadanja neodvisna od koncentracije

Figure 10.3 Predicted behaviour of single-compartment model

following intravenous drug administration at time 0. Drugs a

and b differ only in their elimination rate constant, kel. Curve b' shows the plasma

concentration time course for a smaller dose of b. Note that the

half-life (t1/2) (indicated by broken lines) does not depend

on the dose. [A] Linear concentration scale. [B]

Logarithmic concentration scale.

Downloaded from: StudentConsult (on 28 July 2011 11:22 AM) © 2005 Elsevier

t1/2

• Čas, v katerem pade koncentracija zdravila v plazmi na polovico.

• Navadno traja 3 – 5 t1/2, da pade količina zdravila pod mejo, ki lahko povzroča učinke

Figure 10.5 The effect of slow drug absorption on plasma drug concentration. [A] Predicted behaviour of single-compartment model with drug absorbed at different rates from the gut or an injection site. The elimination half-

time is 6 h. The absorption half-times (t1/2 abs) are marked on the diagram. (Zero indicates instantaneous absorption, corresponding to intravenous administration.) Note that the peak plasma concentration is reduced and

delayed by slow absorption, and the duration of action is somewhat increased. [B] Measurements of plasma aminophylline concentration in humans following equal oral and intravenous doses. (Data from Swintowsky J V

1956 J Am Pharm Assoc 49: 395.) Downloaded from: StudentConsult (on 28 July 2011 11:22 AM)

© 2005 Elsevier

Figure 10.9 Comparison of non-saturating and saturating kinetics for drugs given orally every 12 h. [A] The curves showing an imaginary drug, similar to the antiepileptic drug phenytoin at the lowest dose, but with linear kinetics.

The steady-state plasma concentration is reached within a few days, and is directly proportional to dose. [B] Curves for saturating kinetics calculated from the known pharmacokinetic parameters of phenytoin (see Ch. 44). Note that no steady state is reached with higher doses of phenytoin, and that a small increment in dose results

after a time in a disproportionately large effect on plasma concentration. (Curves were calculated with the Sympak pharmacokinetic modelling program written by Dr J G Blackman, University of Otago.)

Downloaded from: StudentConsult (on 28 July 2011 11:22 AM) © 2005 Elsevier

Farmakokinetika etanola • Absorpcija: dobra, predvsem iz tankega črevesja, max. 30 min

po zaužitju (prazen želodec)

• Distribucija: v telesne tekočine (0,5 –0,7 L/g) (odvisna od hitrosti pitja, vnosa hrane, spola, telesne mase, količine vode v telesu…)

• Metabolizem: individualno pogojen, intenziven metabolizem prvega prehoda (odvisen od spola – aktivnost ADH v želodcu). Aspirin inhibira ADH v želodcu.

• Upadanje koncentracije v plazmi – kinetika 0. reda

• Izločanje: 2-10% nespremenjen z urinom, izdihanim zrakom (2000:1), znojem

Documents

Farmakokinetika Osnovni principi, absorpcija zdravil