Farmasötük Kimya I Ders Notları [01] Nöroleptikler

8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler

1/22

Psikofarmakolojik ilalar, psikiyatrik hastalklarn tedavisinde kullanlan ve merkezi sinir

sistemini seici olarak etkileyen nemli bir ila grubunu oluturur. Psikoteraptik, psikoaktif veya

psikotrop ilalar olarak da isimlendirilen bu bileikler, mental aktiviteyi seici olarak deprese veya

stimle ederler.

Mental hastalklarn mekanizmas tam olarak bilinmemektedir ve psikozlara neden olan

bozukluklar tedavi edilememektedir. ok sayda bulgu, mental hastalklara zellikle aromatik

monoaminler, dopamin, norepinefrin ve serotonin gibi nrotransmiterlerin dengesizliinin neden

olduunu gstermitir. almalar, psikoaktif ilalarn bozuk nrotransmiter dengesini dzelttiini

gstermilerdir.


2/22

Psikoaktif ilalarn snflandrl:

ndolalkilaminlerFenilalkilaminlerMarihuana ve kannabinoidler

Psikozun deneysel oluturulmasPsikodisleptiklerPsiideliklerHalsinojenler

Psikomimetikler

Solunum stimlanlarKonvlzan stimlanlarPsikomotor stimlanlarAdrenerjik stimlanlar

ApatiBitkinlik

StimlanlarPsikoanaleptikler

Analeptikler

Trisiklik antidepresanlarTetrasiklik antidepresanlarMonoamin oksidaz inhibitrleriLityum tuzlarDier heterosiklik bileikler

DepresyonAntidepresanlar

FenotiyazinlerTiyoksantenlerDibenzodiazepin ve dibenzooksepinlerFluorobutirofenonlarDifenilbutilpiperidinlerBenzamitler

ndol trevleriRauwolfia alkaloitleri

izofreniManik durumlarOrganik psikosendromlarEksitasyon ve anksiyeteAlkol yoksunluu sendromlar

Majr TrankilizanlarAntipsikotiklerAtaraktikler

Nroleptikler

BenzodiazepinlerPropandiol dikarbamatlarDifenilmetan trevleri

Siklopirolon trevleri

NrozisPsikootonomik disfonksiyon

Anksiyete

Minr TrankilizanlarAnksiyolitikler

Sedatifler

Trankilizanlar

la gruplarKullanlSinonimSnf


3/22

Trankilizan ilalar, stresin insan zerindeki etkilerini, sknt, gerginlik, anksiyete ve disfori gibi duygular

azaltan veya ortadan kaldran ilalardr. Anksiyete belirtileri kiinin dayankllna ve duruma adaptasyon

yeteneine gre deien iddet ve eitte olmaktadr. Psikolojik belirtileri ruhsal gerginlik, sinirlilik,

uykusuzluk, yetersizlik duygusu ve aresizliktir. Somatik belirtilerin nemli bir ksm sempatik hiperaktiviteye

(taikardi, arpnt, terleme ve tremor) baldr. Ayrca itahszlk, bulant, nefes darl, hiperventilasyon*,

yorgunluk ve izgili kas spazm da geliebilir. Baz anksiyete trlerinde de panik reaksiyonlar ve obsesif

davranlar grlebilir.

Trankilizan ilalar, antipsikotik etkileri olmakszn;

Sedasyon salayan

Anksiyete ve gerginlii azaltan

Kendini yi hissetmeyi salayan, performans ve dnme ilemini etkilemeyen bileikler olarak tanmlamak

mmkndr.

ou trankilizanlar, antikonvlzan ve kas gevetici erkiye de sahiptirler.

*Hiperventilasyon, akcierlerde hava deiiminin hzlanmas; ar ventilasyon

(Solunumun hzlanmas nedeniyle oluur ve kanda karbondioksit azalmasna sebep olur).


4/22

NROLEPTKLER (MAJR TRANKLZANLAR)

Kronik ve ar psikozlarn tedavisinde kullanlrlar. Bu ilalar sedatif-hipnotikler ve trankilizanlarn aksine, sedasyon ve

hipnoz yapmakszn hastann spontan hareketlerinde yavalama, evreye ilgisizlik, evre uyarlarna kar duyarszlk ve

heyecan duymamaya neden olurlar. Fakat, motor fonksiyonlarnda ve zihinsel faaliyetlerinde ve bilinte genellikle bir

deiiklik yapmazlar. Beyinde noradrenalin ve dopamin reseptrlerini bloke ederek etki gsterirler.

Ar dozda alnnca parkinson sendromuna benzer konvlzan hareketlere neden olabilirler. Otonom sinir

sisteminde hipotansiyon oluturabilirler. Antiemetik etkileri mevcuttur. foriye neden olmazlar, bu nedenle bamllk

yapmazlar. Bu gruptaki ilalar alt balk altna toplanabilirler:

. Rauwolfia alkaloitleri

. Fenotiyazin Trevleri

. Tiyoksanten Trevleri

. Butirofenon Trevleri

. Difenilbtilpiperidin Trevleri

. Dierleri


5/22

FENOTYAZN TREVLER

N

S

H

Dibenzotiyazin=fenotiyazin

Bu halka sistemini tayan bileikler ilk olarak antihelmintik olarak kullanldlar. Daha sonra antihistaminik

etkileri ortaya karld. Analjezik ilalarla potansiyalize edici olarak kombine edildiler. 1952 ylndan sonra da

psikofarmastik etkilerinden yararlanlmaya baland.

Nroleptik etkinin aratrlmas srasnda sentezlenen saysz bileikle yap-etki ilikileri gelitirildi.

1

2

3

456

7

8 9

10N

S

H1

2

3

456

7

8

9 10N

S

H

Beilstein sistemi Chemical Abstracts sistemi


6/22

YAPI-ETK LKLER

1. Onuncu konumdan yaplan sbstitsyonda lineer alkil zincirinin aktivite iin gerekli olduu, 2C zinciri ile

antihistaminik etkinin, 3C zinciri ile de nroleptik etkinin ortaya kt saptand.

Bu zincirdeki dallanma nroleptik etkiyi zayflatr.

Bu zincir Azot ile sonland zaman nroleptik etki artar. Bu grup ilalar azotun durumuna gre snflanabilirler

A. Aminler -NR2 veya -NHR

B. Piperidinler N OH NOH

N NH2

O

_ _ _

C. Piperazinler: N N CH3

N NOH_ _

D. Karbon zinciri ve azotu halka iinde birlikte tayan trevlerCH2

N

CH3

CH2N

CH3

1

2

3

456

7

8 9

10N

S

H

Beilstein sistemi


7/22

2. nc konumdan sbstitsyon nroleptik aktiviteye kantitatif zellikler verir. Etki sras yle sralanabilir.

H < Cl < OCH3 < COCH3 < CF3

N

S

R

R'

N CH3CH

3

H Promazin+

,

SPARNE

10-(3-dimetilaminopropil)-10H-fenotiyazin

NCH

3

CH3

Cl Chlorpromazine+,FLEXNE, LARGACTL,THORAZNE

CF3N

CH3

CH3

Triflupromazine+,VESPRN

1

2

3

456

7

8 9

10N

S

H

Beilstein sistemi

Sbstitentin karakteri halka sistemini, dolaysyla N ve S atomu etrafndaki elektron younluunu etkilemektedir.Genel olarak halojen, metoksi, asetil veya trifluorometil gibi elektron eken gruplar nroleptik aktiviteyi artrrken,

iyonik karakteri olmayan metiltiyo, trifluorometiltiyo ve metilslfonil gibi gruplarla da yksek aktivite gzlenmitir.


8/22

N

CH3

S-CH3Thioridazine+, MELLERL, MELLERETTES

3-Metiltiyo-10-(1-metilpiperidin-2-il)etil-10H-fenotiyazin

N

CH3

SO-CH3Mesoridazine+, LDANL, SERENTL

3-Metilslfinil-10-(1-metilpiperidin-2-il)etil-10H-fenotiyazin

NN CH3 CF3

Trifluperazine+,TELAZN

3-Trifluorometil-10-[3-(4-metilpeperazin-1-il)propil]-10H-fenotiyazin

N NOH CF3

Flufenazine+, MODTEN, PROLXN DECANOATE RETARD

3-Trifluorometil-10-[3-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)propil]-10H-fenotiyazin

N

S

R

R'

1

2

3

456

7

8 9

10N

S

H

Beilstein sistemi


9/22

SENTEZ

a. Fenotiyazin halka sistemininoluturulmas

N

S

H

R

Cl NH2 R N

H

R

K2CO

3

Cu

S

I21.

2.

N

S

H

O

O

O N

S

H O

AlCl3

Fenotiyazin, Bernthsen yntemine gre,uygun difenilaminlerin kkrtle kuru kuruyastlmas sonucu elde edilir.


10/22

3.

N

S

H

R

SH

Br

Cl

O2N R

S

Br NO2R

S

Br NH2R

K2CO3Cu

[H]

b. Yan zincirinhazrlanmas

OH Cl NR

RH OH N

R

R

SOCl2

Cl NR

R1.

2.

N CH3

CH2O

N OH

CH3I

N OH

CH3

OHN

CH3

SOCl2

N

CH3

Cl

[H]

+

Na2S kullanlabilir


11/22

c. rne gei

Birinci Yntem :N

S

H

Cl N

CH3

CH3

NaNH2

Toluen N

S

N CH3

CH3

kinci Yntem:

N

S

H

Cl Cl

NaNH2

Toluen N

S

Cl

NNH R

N N

N

S

R


12/22

TYOKSANTN TREVLER

S

R'

R

N

CH3

CH3

ClChlorprotixene+,TARACTAN

2-Kloro-9-(3-dimetilaminopropilen)-9H-tiyoksanten;3-(2-kloro-9H-tiyoksanten-9-iliden)-N,N-dimetil-1-propanamin

N N CH3 SO

2

N(CH3

)2 Thiotixene+, NAVANE

Bu molekllerin Cis izomerleri daha etkilidir.

S

R

R'1

2

3

45

6

7

8 9

10


13/22

SENTEZ

Cl

COOH

SH

R

K2CO

3S

R'COOH

PPA

S

O

R'

NClMgR

R

S

R'

OH

NR

R

S

R'

NR

R

Br

R

SH

HOOCK

2CO

3

PCl5/AlCl

3

POCl3

-H2O

+

+


14/22

BUTROFENON TREVLER (Peridoller)

Narkotik analjezik piperidin grubu bileiklerin sentezleri srasnda elde edilen haloperidoln nroleptik etki

verdii saptandktan sonra deiik trevler elde edilmitir. Dopamin reseptrlerini reversibl olarak bloke ederek etki

gsterirler.

N

OR'

R''R

4. C da tersiyer N in varl aktivite iin art.

R = F olunca en yksek etki elde edilir.

Keto grubunun tiyoketo olmas etkiyi drr.

Ketonun indirgenmesi etkiyi drr.

Propil grubunda zincirin uzamas, ksalmas veya dallanmas aktiviteyi drr.

N genellikle altl bir halkann yesidir.

NR

R'

N R N N R Yaplar olabilir.Bu halkalarn 4. konumunda genellikle bir substtient vardr.

O

CH31 23

4

Butirofenon


15/22

N

O R

R'F

H CH3Melperon+, BURONON

4-(4-Metilpiperidin-1-il)-4-florobtirofenon

OHCl

Haloperidol+, LEPTOL, NORODOL, SEDAPERDOL, HALDOL

4-[4-(4-Klorofenil)-4-hidroksi piperidin-1-il]-4-florobutirofenon

OHCF

3

Trifluperidol+, TRPERDOL

4-[4-(3-Triflorometilfenil)-4-hidroksipiperidin-1-il]-4-floro-butirofenon

N NN

O

F

O

H

Droperidol

+

, NAPSNE

4-[4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridin]-4-floro-butirofenon

O

CH31 23

4

Butirofenon

O

CH312

Asetofenon

O

CH31 2

3

Propiyofenon


16/22

SENTEZLER

1. Amin ksmnn sentezi:

NH2

O

O

NCOOEt

COOEt

N O

COOEt

-CO2

N O

XMg

R

N

OH

R

Pd/H2

N

OH

H

R

2

Dickman Reak.

NaOEt 1. Hidroliz

2.


17/22

Michael Adisyonu:

I etkili sbstitent bal C=C sistemi nkleofillerle reaksiyona girer.

Normalde C=C sistemi nkleofillerle etkilemez.

C O

H

, C O

R

, , ,C O

OR

C N N O

O

CH CH2C O

H

A C N :

H2C

A

CH C N H2C

A

CH2 C NH+

R NR

H.. C N+ R NR

CH2-CH-C

H

N

RN

RCH

2-CH

2-C N


18/22

Dieckmann kondenzasyonu:

ntramolekler bir Claisen reaksiyonu olup 5,6 ve 7 yeli halkalarn sentezinde kullanlr. Bu amala nce

adipik (6C), pimelik (7C) ve suberik asid (8C) esterlerinin sodyum etoksidle muamelesinden tekabl eden

sikloalkanonlar hazrlanr, sonra bu keton bileikleri inko amalgam ile redklenerek sikloalkanlara

geilir.

Dieckmann kondenzasyonuna gre; suberik asidden (8 Clu dikarboksilik asid) sikloheptan,etil adipattan (6 Clu dikarboksilik asid esteri) siklopentan elde edilebilir.

H2CCH2-CH2-COOC2H5

CH2-CH2-COOC2H5C2H5ONa

-C2H5OH

H2CCH2-CH2-C

CH2-CH

OC2H5

O

COOC2H5

Na+

H2C

H2C

H2C CH

CH2

C

COOC2H5

OC2H5

O

Na+ - C2H5ONa

H2C

H2C

H2C CH

CH2

C

COOC2H5

O

Etil siklohekzanon1-karboksilat

H3O+

H2C

H2C

H2C CH

CH2

C

COOH

O

- CO2 H2C

H2C

H2C CH2

CH2

C O

siklohekzanon

2 H2

(Zn / Hg)H2C

H2C

H2C CH2

CH2

CH2 + H2O

siklohekzan


19/22

2. Benzimidazolon kalnts tayan amin ksmnn sentezi:

NPh O

O

OEt

NH2

NH2

NPh N

O

N

H

NPh N

O

N

H

N NNPh

O

H

+

-

Pd / C, H2

N NN

O

HH


20/22

3. Butirofenon ksmnn sentezi:

FCl

Cl

OAlCl

3

O

ClF

4. Tamamnn sentezi:

O

ClF

NOH

H

R

N

O

F OH

R


21/22

4-Difenilbutilpiperidinler

Butirofenonlara benzerler, uzun etki sreli ilalardr.

NN

N

F

F

O

H Pimozit (Dimoziol deil, dzelt)+, NROFREN, ORAP

1-[1-[4,4-bis(4-florofenil)butil]-4-piperidin-1-il]-2-benzimidazolon


22/22

SENTEZ

O

O

MgXF

F

F

OH SOCl2

H2

/ PdCl

F

F

Cl

F

F

NN

N

O

H

H

NN

N

O

H

F

F

2

Documents

Farmasötük Kimya I Ders Notları [01] Nöroleptikler