1

FASI DELL’AZIONE DI UN FARMACOFase farmaceutica: caratterizzata dalla disponibilità farmaceutica, cioè dalla capacità della forma farmaceutica (capsule, compresse, supposte, soluzioni, aerosoli…) a cedere il principio attivo affinché venga assorbito ed assoggettato ai processi farmacocinetici.

Fase farmacocinetica: dipende dalle caratteristiche chimiche e chimico-fisiche del farmaco e comprende una serie di processi che determinano la quota di farmaco disponibile al sito di azione.

Fase farmacodinamica: è costituita dall’interazione del farmaco o di un suo metabolita attivo con il sito di azione (macromolecola recettoriale), che a sua volta attiva la risposta biologica.

2

Con il termine biodisponibilità si fa riferimento alla quantità percentuale della dose di farmaco somministrata che raggiunge in forma attiva il circolo ed è quindi disponibile per le azioni sistemiche.

Forma farmaceutica

Dissoluzione Farmaco in soluzione

AssorbimentoDistribuzione Farmaco

in circoloMetabolismoEscrezione

ComplessoFarmaco-Recettore

Effettofarmacologico

Lo stadio più lento determina la velocità dell’intero processo

3

FARMACOCINETICALe caratteristiche di Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed Eliminazione/Escrezione (ADME) sono proprietà importanti da considerare nello sviluppo di nuovi agenti terapeutici.

Molti composti che pur arrivano ai trials clinici di fase I-III devono essere abbandonati, spesso per problemi riconducibili alle proprietà ADME.

Anche la tossicità è un fattore importante ed è a sua volta correlato alle proprietà ADME.

4

La farmacocinetica, dal punto di vista concettuale,può essere distinta in tre fasi

5

ASSORBIMENTO DEI FARMACI

cioè il processo per mezzo del quale un farmaco passa dal sito di

somministrazione al torrente circolatorio

6

L’assorbimento è un parametro di fondamentale importanza nella progettazione di nuovi farmaci

Al momento c’è una netta tendenza ad ottenere candidati farmaci che presentino un buon assorbimento dopo somministrazione orale, nella speranza che ciò si rifletta in una buona biodisponibilità orale

7

VIE DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALI

•non utilizzabile per grossi volumi•dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti

•è utilizzata per soluzioni insolubili e per l’impianto dipellet solidi

assorbimento: •rapido per lesoluzioni acquose•lento e prolungato perle preparazioni a lento rilascio

SOTTOCUTANEA

•non utilizzabile se il pz. è in terapia con anticoagulanti•dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti

•si possono utilizzare volumi moderati •si utilizza per somministrare sostanze oleose

Assorbimento: •rapido per le soluzioni acquose•lento e prolungato per lepreparazioni a lento rilascio

INTRAMUSCOLO

•aumentato rischio di effetti collaterali•l’infusione deve essere lenta•non utilizzabile per sostanze oleose o insolubili

•utilizzata in emergenza•possono essere iniettati grossi volumi•si possono somministrare sostanze irritanti diluite (KCl)

•100% assorbimento•effetti immediatiENDOVENA

8

VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI

• corretta assunzione del farmaco•aumentato rischio di effetti collaterali

•utilizzata in emergenza•evita l’effetto di primo passaggio

•assorbimento rapido•l’effetto compare dopo pochi minuti

SUBLINGUALE

•parziale effetto di primo passaggio

•ha una latenza d’azione minore rispetto alla via per os

•assorbimento variabile e incompletoRETTALE

•il pz deve essere sveglio e collaborante•l’assorbimento incompleto può non permettere il raggiungimento della concentrazione minima efficace•effetto di primo passaggio

•è la via più economicae più sicura

•possibilità di utilizzo diPREPARAZIONI RETARD

• assorbimento variabile, che dipende da molti fattori•gli effetti compaiono dopo almeno 45-60 minuti

PER OS

9

Altre vie di somministrazione abbastanza utilizzate sono:

VIA TRANSCUTANEA:

VIA TRANSMUCOSA: soprattutto attraverso la mucosa vaginale

10

MECCANISMI MOLECOLARI ATTRAVERSO CUI PUO’ AVVENIRE IL PASSAGGIO DI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA PLASMATICA

A: diffusione passiva: il passaggio è regolato dal grado di lipofiliadel farmacoB: diffusione attraverso canaleC: diffusione mediata da trasportatoreD: endocitosi in fase fluidaE: endocitosi mediata da recettore

A B C D E

11

LA DIFFUSIONE PASSIVA OBBEDISCE ALLA LEGGE DI FICK:

Flusso molare: (C1 – C2) x D x A/d

flusso molare: velocità del passaggio dal compartimento 1 al compartimento 2

C1 e C2: concentrazione del farmaco (F) nei due compartimenti (C)D: coefficiente di diffusione, che dipende sia da F che da C, cioè può

essere identificato come il coefficiente di ripartizioneA: area delle membrane che F deve attraversared: spessore delle membrane da attraversare

12

LA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI E’ ASSORBITA PERDIFFUSIONE PASSIVA

DELLA FORMA NON-IONIZZATA

13

E’ molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, misurata dal

che indica come un farmaco si distribuisce

in una soluzione contenente H2O e olio:

Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmenteSe < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente

COEFFICIENTE DI [farmaco] nella fase oleosa= -----------------------------------

RIPARTIZIONE [farmaco] nella fase acquosa

COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE

Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni, per esempio:• per metabolizzazione del farmaco• la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici)

COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE

14

Un acido debole, come l’acido

acetilsalicilico, varia il proprio

coefficiente di ripartizione a

seconda del pH dell’ambiente in

cui si trova

15

In definitiva l’entità dell’assorbimento di un farmaco dipende dal suo pKa, dalla sua lipofilia e dal pH del mezzo.

Questi tre parametri sono tra loro correlati nella cosiddetta ipotesi della ripartizione in funzione del pH:

•Il tratto GI, al pari di altre membrane, si comporta come una barriera lipofila

•Acidi e basi sono assorbiti di preferenza in forma indissociata

•La maggior parte dei farmaci è assorbita per diffusione passiva

•La velocità di assorbimento e la quantità di farmaco assorbita sono correlate al coefficiente di ripartizione: >liposolubilità = >assorbimento

•Acidi deboli e farmaci neutri possono essere assorbiti nello stomaco, ma non le basi.

16

I capillari sanguigni hanno un’organizzazione morfo-funzionale diversa a seconda della sede in cui si trovano

QUINDI: la permeabilità

del letto vascolare ad un certo farmaco è

diversa a seconda del distretto irrorato

17

LA BARRIERA EMATOENCEFALICA

L’endotelio dei vasi cerebrali ha caratteristiche morfologiche e funzionali che permettono la realizzazione della barriera ematoencefalica che impedisce l’ingresso nel liquido interstiziale di qualunque sostanza incapace di diffondere liberamente attraverso le membrane

18

La Barriera Emato-Encefalica Contribuisce all’Omeostasi del Sistema Nervoso Centrale

I CAPILLARI DEL SNC SONO SIGILLATI DA GIUNZIONI SERRATE

I gas respiratori ed alcune molecole liposolubili diffondono liberamente.

Le sostanze nutritizie vengono trasportate attivamente.

Quelle che potrebbero turbare l’omeostasi del SNC vengono bloccate.

GLI ASTROCITI SVOLGONO UN RUOLO FONDAMENTALE NEL PROMUOVERE LE GIUNZIONI SERRATE

19

Nel SNC possono quindi penetrare solamente:

• farmaci con un adeguato coefficiente di distribuzione (direttamente dipendente dal coefficiente di ripartizione)

• farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto presenti a livello della barriera ematoencefalica

Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi coroidei e di altre regioni periventricolari, dove hanno normalmente luogo i processi di filtrazione e secrezione.Inoltre, l’impermeabilità della barriera è ridotta in corso di infiammazione e infezione (meningite).

20

PROPRIETA’ CHIMICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE IMPORTANTI CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO

DI UN FARMACO

Proprietà Chimiche natura chimicapeso molecolaresolubilitàcoefficiente di ripartizione

Variabili Fisiologiche mobilità gastricapresenza di cibo nello stomacopH nel sito di assorbimentoarea della superficie assorbenteflusso ematicoeliminazione presistemica

21

tempo (ore)1 2 3 4 5

conc

entr

azio

nepl

asm

atic

a di

goss

ina

(ug/

ml)

A

BCD

VARIABILITA’ FARMACOCINETICA

3

2

1

0

Il grafico mostra l’andamento della concentrazione plasmatica di digossina in seguito a somministrazione allo stesso soggetto di 4 formulazioni commerciali di digossinaprodotta da 3 ditte diverse (B e C sono formulazioni prodotte dalla stessa ditta)

LA DIVERSA BIODISPONIBILITA’ PROVOCA PICCHI PLASMATICI DIVERSI SIA IN TERMINI QUANTITATIVI CHE TEMPORALI

22

La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata

La concentrazione plasmatica di un farmaco nell’unità di tempo dipende dalla differenza tra la quantità assorbita e la quantità eliminata

Il picco di concentrazioneplasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più lento è l’assorbimento, più basso è il picco plasmatico

23

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI

cioè il processo per mezzo del quale un farmaco passa da un distretto corporeo

all’altro fino a raggiungere il sito d’azione

24

Nell’attraversare le varie membrane biologiche (cioè nel processo di distribuzione tra i diversi distretti dell’organismo), la concentrazione del farmaco tende a diminuire progressivamente per effetto dell’escrezione, dell’inattivazione metabolica e dell’accumulo in siti di deposito, quali ad es. i grassi e le proteine plasmatiche.

Il deposito o accumulo è di norma reversibile ed il farmaco accumulato viene rimesso in libertà (secondo la legge d’azione di massa) via via che la sua concentrazione ematica diminuisce, comportandosi come farmaco ad azione protratta o forma ritardo:

F + P FPdove F = farmaco, P = proteina, FP = complesso farmaco-proteina.

In genere il complesso FP costituisce una riserva del farmaco, in forma inattiva, che nel frattempo non subisce trasformazioni metaboliche né viene eliminato per escrezione.

25

ESCREZIONE DEI FARMACI

cioè il processo per mezzo del quale un farmaco viene eliminato dall’organismo

26

L’escrezione può avvenire •attraverso i reni con l’urina•attraverso il dotto biliare e l’intestino con le feci.

Meno importanti sono l’eliminazione per via polmonare (anestetici generali volatili) e quella attraverso la pelle.

Etere etilico e stricnina sono esempi di farmaci rapidamente eliminati attraverso l’urina senza andare incontro a fenomeni di accumulo o a trasformazioni metaboliche.

ESCREZIONE DEI FARMACI:COME AVVIENE

27

ESCREZIONE DEI FARMACI:MECCANISMI DI RICICLO

I farmaci mediante il circolo sanguigno arrivano al fegato, quindi con la bile raggiungono l’intestino, da dove, come tali o sotto forma di metaboliti, possono essere eliminati con le feci.

La maggior parte di essi però viene riassorbita e dall’intestino, mediante la vena porta, torna di nuovo nel torrente circolatorio e con questo al fegato, chiudendo così il circolo enteroepatico.

Esiste anche un altro meccanismo di riciclo, attivo ad es. per il bialamicolo: intestino-polmoni-bronchi-trachea-faringe-intestino. In questo caso il farmaco è in parte eliminato attraverso l’espettorato.