Faut-il traiter les Glomérulonéphrites extramembraneuses primitives ?

Gabriel Choukroun

Service de Néphrologie –Dialyse - Transplantation - CHU AmiensERI-12 INSERM - Amiens

IgG

Glomérulonéphrite Extramembraneuse

• Première cause de syndrome néphrotique de l’adulte

• Deuxième cause de GNC de l’adulte

• Rare chez l’enfant

• Plus fréquente après 60 ans

• H > F

• Environ 25 % de forme secondaire

Glomérulonéphrite ExtramembraneusePrésentation clinique

• Syndrome néphrotique impur (80 %)Hématurie microscopique (70 %)HTA et IRC

• Protéinurie modérée ± hématurie (20 %)

• Thrombose des veines rénales (< 1 %)Douleur lombaireHématurie macroscopiqueElévation des LDHIRA

Aspects histologiques des GEM

dépôts

Aspects histologiques des GEMMicroscopie optique

Dépôts extra-membraneux pas toujours visiblesPas (ou peu) de prolifération cellulaire« Anomalies » de la MBG en regard des dépôts (coloration argentique)

Aspects histologiques des GEMIF : anti IgG

Dépôts extra-membraneux granuleux d'IgG (IgG1 et IgG4) dans tous les glomérules

Physiopathologie des GEM

RJ Glassock et al., N Engl J Med 2009

Principales causes de GEM secondaires

• GEM Primitives 75%

• GEM Secondaires 25%– Cancers : estomac, poumon, sein, colon, mélanome

– Hémopathies : LNH, Hodgkin

– LED, Sjögren, connectivite mixte

– Sarcoïdose, psoriasis, MICI, thyroïdite, drépanocytose

– Infections : hépatite B, paludisme, syphillis, filariose

– Médicaments : sels d’or, D pénicillamide, captopril, AINS, mercure

Glomérulonéphrites extramembraneuses

« Primitives » « Secondaires »

GEM

Cancers – HémopathiesMaladies « auto-immunes »InfectionsMédicaments et toxiquesAllo-immune (EPN)

Ac anti PLA2 type MAutres ?

Glomérulonéphrite extramembraneuse idiopathiqueUne maladie auto-immune

Idiopathic GEMHeymann Nephritis Allo-immune MN

MegalinAg M-type PLA2 Rc N endopeptidase

Identification du Rcp PLA2 de type M comme Ag cible dans les GEM idiopathiques

N = 37 patientsWB avec Broyats de glomérules normaux + sérum de patients ayant une « GEM idiopathiques »

LH Beck Jr et al., N Engl J Med 2009

Identification du Rcp PLA2 de type M comme Ag cible dans les GEM idiopathiques

LH Beck Jr et al., N Engl J Med 2009

Physiopathologie des GEM

Activation du Complément

production de MECDisruption du slip diaphragmeDétachement des podocytes

Disruption de :l’intégrité fonctionnelle de la MBG et la barrière de filtration des protéines

PodocytesC5b—9

ProtéinurieVoie alterne Complément

Atrophie tubulaireFibrose interstitielle

Cellules tubulaires

?

Faut-il traiter les GEM primitives ?

Risque de progression

Risque du traitement

Genre (M)Élévation de la créatinine

Pression artérielleProtéinurie (Débit et durée)

Élévation 2-microglobuline (> 0.5 µg/min)Lésions interstitielles et vasculaires

Cas clinique

Homme né en 1954

Hernie inguinaleTabac : 5 cigarettes/jour

Syndrome néphrotique (Pu > 5 g/j) impur (Hu + HTA)Scr : 94 µmol/l – eClcr : 85 ml/minGEM diagnostiqué en avril 2007

Cas clinique

Rx ThoraxFOGDColonoscopieTMD thoraco-abdominalCystoscopie

Tests immunologiquesPSA, CA 19/9, ACESérologies hépatites B et C

1. Rien, le pronostic est spontanément bon

2. IEC ± Diurétiques ± Statine ± AVK

3. Corticothérapie + Alkylant

4. Corticothérapie + MMF

5. Ciclosporine

6. Rituximab

Question 1 :Que faites-vous ?

A Schieppati et al., N Engl J Med 1993

100 73 60 51 44 37 Nb de patients

n = 100 (68 H) 51 + 17 ansGEM histologiqueAucun traitement IS

A 5 ans : 65 % des patients sont en RC ou RP et 16 % en IRCTSi Sd N. Probabilité d’IRCT à 8 ans 25 %

Évolution spontanée des GEM primitives

Évolution spontanée des GEM primitives

Rémissionpartielle ou complète

ChronicitéSN persistant

Évolutionvers l’IRC T

Pronostic rénale

30 %Peu ou pas de

dégradation de la fonction rénale

40 % en 10 ansTraitement ?30 % en 2 ans

Bon pronostic

Traitement des GEM primitives

Traitement des GEM primitivesChez tous les patients

• Traitement du syndrome œdémateux

• Prévention du risque de thrombose veineuse

• Traitement de l’HTA : objectif PA < 130/80 mm Hg

• Traitement antiprotéinurique : IEC ± Diurétiques ±

ARAII

• Statine si syndrome néphrotique

Objectifs thérapeutiques

• Protéinurie• < 0,5 g/j Rémission complète• < 1 g/j ou < 3 g/j Rémission partielle

• Fonction rénale

• Prévention de la dégradation de la fonction rénale

• Réduction de la progression de l’IRC

• Décès

Traitement des GEM primitivesEn dehors du traitement symptomatique

•Corticothérapie

•Corticothérapie + Immunosuppresseur

•Ciclosporine ou Tacrolimus

•Mycophénolate mofétil

•Rituximab

Traitement des GEM primitivesCorticothérapie ou rien ?

DC Cattran et al., N Engl J Med 1989

Prospective randomized open label studyPrednisone 45 mg/m2 1 jour sur 2 pendant 6 mois vs pas de traitement

Control Group (N=77) Prednisone Group (N=81)

Age (median; range) 45 (16 – 83) 46 (18 – 77)

Sex (M/F) 44/33 61/20

Duration of disease (mo; mean ± SEM) 16.8 ± 1.0 15.2 ± 1.0

Creatinine (µmol/liter) Mean ± SEM (range)

103 ± 9 (53 – 574) 120 ± 10 (53 – 549)*

Creatinine Clearance (ml/sec/1.73m²) Mean ± SEM (range)

90 ± 4.8 (15 - 168) 78 ± 4.8 (15 – 156)

Protein excretion (g/24h) Mean ± SEM (range)

5.2 ± 0.9 (0.3 - 12.3) 6.9 ± 0.8 (0. 3- 26)*

Serum albumin (g/liter) Mean ± SEM (range)

30 ± 1 (17 – 47) 27 ± 1.3 (10 – 60)

Control

Prednisone

146 116 82 58 43 31 21 15

Months

Dec

lin

e in

Ren

al F

un

ctio

n

(Per

cen

t of

Pat

ien

ts)

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Pas de différence entre les 2 groupes

Traitement des GEM primitivesCorticothérapie ou rien ?

DC Cattran et al., N Engl J Med 1989

p = 0.4

Changes in degree of Proteinuria in the Study Groups Changes in degree of Proteinuria in the Study Groups over 36 monthsover 36 months

Complete remission (%) Partiale remission (%)

Traitement des GEM primitivesCorticothérapie ou rien ?

DC Cattran et al., N Engl J Med 1989

Pas de différence entre les 2 groupes

MP 1 g IV x 3 MP 1 g IV x 3MP 1 g IV x 3

Prednisone0.4 mg/kg 27 d

Chlorambucil0.2 mg/kg 30 d

Prednisone0.4 mg/kg 27 d

Chlorambucil0.2 mg/kg 30 d

Prednisone0.4 mg/kg 27 d

Chlorambucil0.2 mg/kg 30 d

Study design

Traitement des GEM primitivesMP + chlorambucil

Traitement des GEM primitivesMP + Chlorambucil en ouvert

C Ponticelli et al., N Engl J Med 1989

p = 0.00001

Control Group (n = 39)

MP + CHL (n = 42)

* p < 0.01 versus basal value

**

* *

0

1

2

3

4

5

6

7

89

10

B 6 12 18 24

Months

Pro

tein

uri

a (g

/24

hr)

* p = 0.0002 versus Basal Value

p = 0.0041

Control Group

MP + CHL

Traitement des GEM primitivesMP + Chlorambucil en ouvert

C Ponticelli et al., N Engl J Med 1989

CChanges in the reciprocals of the plasma creatinine levels (Mean ±SD) in 30 treated and 25 control patients hanges in the reciprocals of the plasma creatinine levels (Mean ±SD) in 30 treated and 25 control patients followed for at least five yearsfollowed for at least five years

C Ponticelli et al., Kidney Int 1995

Slope of the mean reciprocal of plasma creatinine

n = 31 (Treated)

n = 25 (Controls)

° or * p < 0.05

°

°*

1.0

0.00

Time (months)

24 48 72 96 120

0.8

0.6

0.2

0.4

Pla

sma

crea

tin

ine

(mg/

dl)

Traitement des GEM primitivesMP + Chlorambucil

Cumulative probability of survival without dialysis

100

20

0

Time (months)24 48 72 96 120

80

60

40

60 %

92 %

Untreated

MP + CHLB

C Ponticelli et al., Kidney Int 1995

p = 0.0038

n = 81 GEM + SN – 10 years follow-up10 controls and 9 treated patients were lost to follow-up

Traitement des GEM primitivesMP + Chlorambucil

V Jha et al., J Am Soc Nephrol 2007

G 1 : Traitement symptomatiqueRestriction sodéeDiurétiqueAnti HTA

G2 : MP + CYP 6 months

Traitement des GEM primitivesMP + Cyclophosphamide

MP 1 g IV x 3 MP 1 g IV x 3MP 1 g IV x 3

MP 1 g IV x 3 MP 1 g IV x 3 MP 1 g IV x 3

R

Prednisone0.4 mg/kg 27 d

Chlorambucil0.2 mg/kg 30 d

Prednisone0.4 mg/kg 27 d

Cyclophosphamine2.5 mg/kg 30 d

Prednisone0.4 mg/kg 27 d

Cyclophosphamine2.5 mg/kg 30 d

Prednisone0.4 mg/kg 27 d

Cyclophosphamine2.5 mg/kg 30 d

Prednisone0.4 mg/kg 27 d

Chlorambucil0.2 mg/kg 30 d

Prednisone0.4 mg/kg 27 d

Chlorambucil0.2 mg/kg 30 d

C Ponticelli et al., J Am Soc Nephrol 1998

Study design

Traitement des GEM primitivesMP + chlorambucil vs MP + cyclophosphamide

Cumulative probability of obtaining partial or complete remission of the nephrotic syndrome

MP + ChlorambucilMP + Cyclosphosphamide

Cumulative probability of relapse of the nephrotic syndrome after complete or partial remission

C Ponticelli et al., J Am Soc Nephrol 1998

Traitement des GEM primitivesMP + chlorambucil vs MP + cyclophosphamide

D Cattran et al., Kidney Int 2001

Traitement des GEM primitivesCiclosporine + CS vs CS

n = 51 GEM avec syndrome néphrotique26 weeks treatmentAverage Follow-up 78 weeks

Time (weeks)

CyA + CS

CS

No difference in ScrHigh rate of relapse

A Perna et al., Am J Kidney Dis 2004

Traitement des GEM idiopathiquesRémission complète du syndrome néphrotique

A Perna et al., Am J Kidney Dis 2004

Traitement des GEM idiopathiquesRisque de décès ou de progression vers l’IRCT

Traitement des GEM primitivesPlace de l’acide mycophénolique

• Etude sur 16 patients avec SN résistant aux CS, aux IS ou à la CYC :- Traitement par MMF 0,5 à 2 g/j- Réduction de la protéinurie chez 6 patients (37%) après 6 mois de TTT

• Comparaison MMF + corticoïdes vs « Ponticelli modifié » :- Étude prospective randomisée sur 20 patients, traitement 6 mois- Effet similaire des 2 traitements sur la protéinurie (suivi 20 mois)

• Comparaison MMF vs CYC (+ corticoïdes) :- Groupe MMF (n = 32) vs groupe « historique» traité par CYC (n=32)- Durée de suivi courte : 23 (11 - 46) mois- Réduction de la protéinurie chez la majorité des patients- Mais meilleure réponse et moins de rechute dans le groupe CYC

Miller et al., Am J Kidney Dis 2000; Chan et al., Nephrology 2007; Branten et al., Am J Kidney 2007

B Dussol et al., Am J Kidney Dis 1998

Traitement des GEM primitivesPlace de l’acide mycophénolique

38 patients avec GEM et Syndrome néphrotiquePas de différence sur l’ensemble des critères de jugement

Essai prospectif, randomisé et contrôlé, MMF 2g/j vs Traitement symptomatique

Traitement des GEM primitivesPlace du Rituximab

G Remuzzi et al., Lancet 2002P Ruggenenti et al., J Am Soc Nephrol 2003

n = 8 (24 – 75 yrs)CrCl > 20 ml/minUPE > 3.5 g/24 h for > 6 months with ACE or ARAB

Rituximab 375 mg/m2 every weeks x 4No treatment before

Traitement des GEM primitivesPlace du Rituximab

FC Fervenza et al., Kidney Int 2008n = 15Crcl = 85 ± 28 ml/min

Open-label pilot studyRituximab 1 g every 2 weeks (2 infusions) ± 6 months later if CD 20 increase7 patients have been treated before with CS, CS + IS or Cyclo

• Les formes chroniques : Après 6 à 12 mois d’évolutionEn cas de protéinurie importante

• Traitement plus précoce : Syndrome néphrotique très sévère

Progression de l’insuffisance rénale

• En présence de facteurs de mauvais PronosticCréatinémie (> 150 µmol/l)Protéinurie élevée (> 8 g/j)HTALésions histologiques

Quelles GEM primitives faut-il traiter ?

Membranous Nephropathy

Exclude or treat secondary causes

Idiopathic MN

Urine protein 3 - 8 g/d

Normal GFR Reduced GFR

Complete or partial remission

Regular follow up

Persistant protinuria > 4 g/d for 6 to 12 months

or

Loss of GFR

Disease-specific therapy

MP + CB or MP + CYP

CS + CyA

Rituximab

Urine protein < 3 g/d

Normal GFR

Urine protein > 8 g/d

Normal or reduced GFR

Proteinuria-reducing therapy

Lipid-lowering therapy

Blood pressure control

• OUI si facteurs de mauvais pronostic

• Au moment du diagnostic si syndrome néphrotique majeur ou si altération de la fonction rénale, après 6 à 12 mois si le syndrome néphrotique persiste sous traitement symptomatique

• Première intention Association CS + CB ou CYP

• Deuxième intention Rituximab ou Ciclo

Faut-il traiter les GEM idiopathiques ?