Upload
edin
View
46
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Poremećaji metabolizma željeza
Citation preview
Predavanja iz kliničke hemijePoremećaji u metabolizmu gvožña:deficijencija i opterećenje gvožñem
Prof Vesna Spasojević-KalimanovskaProf Violeta Dopsaj
Farmaceutski fakultetUniverziteta u Beogradu
2009/2010
CiljeviCiljevi predavanjapredavanja –– poremeporemeććajiaji u u homeostazihomeostazi gvogvožžñaña
• Mehanizmi deficijencije i opterećenjagvožñem
• Odgovor pojedinih kontrolnih mehanizama
• Genetska osnova poremećaja u metabolizmu Fe
• Uloga transportnih proteina i receptora u ovim poremećajima
• Povećane potrebe
• Povećan gubitak
• Neadekvatna resorpcija
Etiologija deficijencije gvožña
Deficijencija gvožña
• Deficijencija se javlja kod – dece, žena i starijih
Negativan balans Fe dovodi do reakcijeorganizma:
1. mobilizacija Fe iz depoa
2. stimulacija resorpcije Fe u crevima
F
C
3 2
TfFe
Deficijencija Fe -reakcija na nivou apsorpcije
1
Fe u citozoluC
Transport u plazmu - transferin ↑↑↑↑Transport u mitohondrijeza sintezu enzima koji sadrže Fe
Transport do apoferitina - feritin
1
3
2
↓↓↓↓
Deficijencija gvožña
Uzroci deficijencije Fe:
1. Nedovoljan unos hranom u kombinaciji sa povećanim potrebama organizma
• korišćenje starog mesa
• vegeterijanska ishrana
• ishrana dece sa niskim sadržajem Fe
Deficijencija gvožña
2. Povećani fiziološki zahtevi
• brz rast u ranom detinjstvu i adolescenciji• trudnoća i laktacija
Deficijencija gvožña
3. Poremećena apsorpcija u GIT zbog
• smanjene sekrecije HCl u želudcu (delimična gastroktomija)
• smanjene duodenalne apsorptivne površine • smanjena redukcija Fe(III) u Fe(II) zbog
nedostatka redukujućih sup. (askorbinskakiselina, cistein i glutation)
• prisustva sup. Nerastvorni kompleksi– fitinska kiselina (žitarice)– fosfati i alginati (instant supe i pudinzi)– lekovi (tetraciklini, antacidi)
• promene na sluzokoži (malapsorpcija i dijareja)
Deficijencija gvožña
Mala bioraspoloživost
Faktori koji modifikuju apsorpciju gvožña
• Bioraspoloživost hem > fero > feri
• Poremećaji intestinalne strukture Kronovo oboljenje
• Celijačno oboljenje
• Inhibitori fitati, tanini, opterećenje Fe
• Kompetitori olovo, stromcijum, kobalt
• Stimulatori askorbat, citrat, aminokis, deficit Fe
Deficijencija gvožña
4. Gubitak krvi
• fiziološki u toku menstruacije i porodjaja
• patološki u toku akutnog ili hroničnog krvarenja– iz GIT (peptički ulkus, maligniteti, antiinflamatorni
agensi aspirin u kombinaciji sa varfarinom)
Deficijencija gvožña
5. Poremećena mobilizacija Fe iz depoa
• kod parazitornih infekcija hipoferemija
6. Gubitak urinom
• hronične hemolizne angiopatije
• paroksizmalne noćne hemoglobinurije
Posledice deficijencije gvožña
Poremećaji hematološke prirode
• Nedostatak gvožña u organizmu
• Smanjena saturacija transferina
• Smanjena sinteza hemoglobina → anemija
Poremećaji nehematološke prirode
1. Na mišićno tkivo –poremećaji oksidativne fosforilacije
2. Na nervno tkivo – poremećaji aktivnosti enzima
Tirozin hidroksilaza i monoaminooksidaze
3. Na imuni sistem – celularni imunitet
Aktivnost ribonukleotid reduktaze sinteza DNK
Definicija anemije
Smanjenje mase eritrocita u krvi, koje je praćeno smanjenjem hemoglobina i hematokrita ispod normalnih vrednosti.
Deficijencija gvožñasideropenijska anemija
Simptomi anemije- nespecifični
Smanjenje snage, lupanje srca i brzo zamaranje.
Starijim osobama sa oboljenjima KVS pogoršavaju se anginozne smetnje, srčana slabost i klaudikacije.
Kada je vrednost Hb <70-80 g/L značajno se smanjuje tolerancija na fizički napor, praćena gušenjem, palpitacijama, glavoboljom i iscrpljenošću.
Faze deficijencija gvožña
Prelatentna Latentna Manifestna
anemija
Feritin 20 < 12 < 12
Transferin 360 >360 > > 360
Apsorpcija Fe ↑ ↑ ↑
Eritrociti normalni normalni mikrocitni
Sideroblasti 40-60 <10 < 10
Anemija hroničnih bolesti
• Medijatori anemije kod bolesnika sa bakterijskim infekcijama i malignim bolestima su TNF i interferon-ββββ, a kod bolesnika sa hroničnim inflamatornim oboljenjima interleukin-1 i interferon-γγγγ.
Ovi citokini smanjuju proliferativni kapacitet eritroidnih prekursora, oslobañanje eritropoetina u bubrezima i mobilizaciju gvožña iz makrofaga
Klinički i laboratorijski nalaziAnemija je normocitna, normohromna, lakog do umerenog stepena (Hb 100-120 g/L sa <2% retikulocita) i uglavnom asimptomatska.
Serumsko gvoždje je sniženo (<9 µmol/L), kao i TIBC (<54 µmol/L), a vrednost saturacije 10-20%. Vrednost feritina u serumu je povećana.
Anemija u Anemija u inflamacijiinflamaciji: uloga : uloga hepcidinahepcidina
IL-6
Anemija u bolestima bubrega• Oboljenja bubrega sa progresivnom bubrežnom
insuficijencijom su uvek praćena umerenom ili teškom anemijom. Stepen anemije zavisi od stepena bubrežne insuficijencije. Anemija je posledica smanjenog lučenja eritropoetina u obolelim bubrezima i skraćenja veka eritrocita zbog uremije.
•Klinički i laboratorijski nalazi
Anemija je normocitna, normohromna anemija sa niskim retikulocitnim indeksom.
Vrednosti serumskog gvožña, TIBC i serumskog feritina su u granicama referentnih vrednosti, što ovu anemiju razlikuje od sideropenijske i “inflamatorne” anemije.
Prevencija deficijencije gvožña:• Adekvatna ishrana
• Suplementi
• Soli metalne– Sulfati
– Feroglukonat i ferofumarat
Lečenje sideropenijske anemije
Oralno i parenteralno• Oralno 200 – 250 mg Fe soli dnevno
– Negativni efekti oralnih preparata – povraćanje, abdominalni bol, zatvor ili dijareju
• Parenteralni preparati:– Samo kod bolesnika sa malapsorpcijom i koji ne tolerišu oralne
praparate.
Lečenje anemije je dugotrajan proces !
Opterećenje gvožñem
Uzroci opterećenja Fe:
1. Povećana apsorpcija
2. Stalne transfuzije krvi pri upornim anemijama ( 200 mg u 500 mL krvi)
3. Kod sportista
• uticaj povećanog uzimanja vitamina C i aminokiselina
• blood dopping
F
C
3 2
TfFe
Višak Fe – reakcija na nivou apsorpcije
1
Fe u citozoluC
Transport u plazmu - transferin
Transport u mitohondrijeza sintezu enzima koji sadrže Fe
Transport do apoferitina -feritin↑↑↑↑
1
3
2↓↓↓↓
Opterećenje gvožñem
Deponovanje Fe u I. Retikulo-endotelnim ćelijama
– jetre, slezine, kostne srži
II. Parenhimskim ćelijama jetre– ciroza jetre
Hemohromatoza • oštećenje parenhima
• ćelijska degeneracija i fibroza
Hemosideroza • skladištenje Fe kao hemosederina
• bez funkcionalnog oštećenja tkiva
Opterećenje gvožñem
• Normalna eritropoeza
• Povećano Fe u serumu
• Transferin prezasićen
• Deponovanje Fe u parenhimskim ćelijama jetre, slezine, srca i endokrinih žlezda
• Poremećaj eritropoeze
• Prvo akumulacija Fe u makrofagama RES
• Kasnija akumulacija u parenhimskim ćelijama
Dva oblika ispoljavanja opterećenja Fe
Deponovanje Fe u parenhimskim ćelijama vodi oštećenju tkiva i fibrozi
Opterećenje gvožñem
Mehanizmi oštećenja parenhimskih ćelija:
a) Toksično dejstvo na enzime oksidacionihprocesa;
b) Deponovanje u vidu feritina i hemosiderinaoštećuje lizozome
Lizozomalni enzimi - destrukcija organela i ćelija
c) Dejstvo slobodnih radikala Peroksidacija lipida membrane i oštećenja ćelija
Stimulacija sinteze kolagena fibroza
Dejstvo slobodnih radikala
Mikroskopski preparatzdrave jetre
Noduli hepatocita sa okružujućom fibrozomHemosiderin – svetlo braon
Preparat jetre obojen Perl Perssian plavim ukazuje na hemosiderin
Preparat miokarda sa značajnim deponovanjem
hemosiderina –svetlo braon
Preparat miokarda obojen Perl Perssian plavim
Intersticijalna fibroza pankreasa sa granulama hemosiderina – svetlo braon
Klasifikacija hemohromatoza
• Primarna (nasledna) hemohromatoza
• Sekundarna (stečena) hemohromatoza
Nasledne hemohromatoze
1. Klasična hemohromatoza (nasledna, HFE hemohromatoza)
2. Juvenilna hemohromatoza• Vezana za hromozom 1q• Abnormalnost hepcidina
3. Deficijencija transferinskog receptora 2
4. Deficijencija feroportina
5. Afričko opterećenje Fe
Primarna nasledna hemohromatozaHFE hemohromatoza Tip 1
• Autozomalno recesivno; 6. Hromozom, HLA-
A3 alel
• Tačkasta mutacija C282Y redje H63D
• Homozigoti pokazuju simptome
• Učestalost
• Kliničke manifestacije kod muškaraca i
žena
Kristalna struktura HFE proteinaMesta mutacije
Struktura HFE proteina•Teški lanac tri domena
•Alfa1,alfa-2 i alfa-3•Laki lanac
• beta2-mikroglobulin
Lokalizacija•Matične ćelije kripti u duodenumu•makrofage
Kristalna struktura kompleksa HFE proteina i transferinskog receptora 1
Uloga HFE proteina
HFE pri pH 7.5 gradi stabilan kompleks sa transferinskim receptorom
Reaguje na cirkulišući nivo Fe
Vezivanje HFE sa TfR dovodi do • konformacionih promena na receptoru
• smanjen afinitet receptora za transferin
• kompetetivna inhibicija izmeñu transferina i HFE proteina
HFE protein u hemahromatozi
Mutacija C282Y -zamena tirozina sa cisteinom Cys282Tyr
• Mutirani HFE protein se ne vezuje adekvatno za TfR i ne učestvuje u homeostazi Fe
• Nema negativne povratne sprege
Neadekvatna intenzivna apsorpcija Fe
• dnevno 3-4 mg (normalno 1-2 mg)
• godišnje 0,5 do 1 mg
• u toku odrastanja 20-40 g (normalno 3-4 g)
Povećanje telesnih rezervi Fe
• deponovanje u jetri, slezini, srcu, pankreasu, endokrinim žlezdama
– samo u parenhimatoznim ćelijama jetre
Simptomi nasledne hemohromatoze
Klasična trijada
bronzana koža – dijabetes - ciroza
•pigmentacija kože,
• hepatomegalija – fibroza i ciroza
• oštećenje srca - kardiomiopatija
•oštećenja pankreasa – dijabet
•oštećenja endokrinih žlezda hipogonidizam
Raspored proteina na membrani Raspored proteina na membrani prekurzorskihprekurzorskih ććelija i elija i enterocita enterocita zdravih osoba i osoba sa hereditarnom zdravih osoba i osoba sa hereditarnom hemohromatozomhemohromatozom
Normalna regulacija transporta Fe u ciljnu ćeliju posredstvom HFE proteina negativnom
povratnom spregom
Izostanak negativne regulacije transporta Fe u ciljnu ćeliju usled mutacije C282Y
Hereditarna hemohromatoza tip 2
• Hepcidin• Mali solubilni peptid• Ekspresija u vezi sa telesnim statusom gvožña• Sintetiše se u jetri, odgovorni gen je HAMP• Signalni molekul statusa Fe
• Faktori koji utiču na nivo Fe u organizmu– Depoi Fe– Stepen eritropoeze– Koncentracija Hb– Inflamacija
• deluju i na hepcidin
Hereditarna hemohromatoza tip 2
• Negativni modulator oslobañanja Fe iz enterocitai makrofaga
• Hepcidin se vezuje za transportni protein feroportin, posle toga se on uklanja i degradira
• Feroportin je receptor za hepcidin
• Feroportin je kanal kroz koji joni Fe prelaze u plazmu
• Hepcidin zatvara ovaj kanal
• Deficit hepcidina – povećana aktivnost feroportina – hemohromatoza
Delovanje hepcidina na molekule feroportina makrofaga i enterocita, kod zdravih osoba. Deficit hepcidina dovodi do nekontrolisanog oslobañanja gvožña, kod hereditarne hemohromatoze.
Promene u koncentraciji hepcidinaHemohromatoza tip 2
• Mehanizam kontrole sinteze hepcidina
• Na nivou transkripcije
• Visoko Fe povećana sinteza hepcidina
• Tip 2 autozomalno recesivno
• Juvenilna hemohromatoza
• Niska koncentracija hepcidina
• Mutacije na 2 gena Tip IIa i Tip IIb
Afričko opterećenje gvožñem
Bantu sideroza
• Priprema hrane
• Predispozicija za akumulaciju Fe
• Povećana apsorpcija
• Deponovanje u Kupferovim ćelijama
• Kao kod transfuzione sideroze
• Poremećaj recirkulacije Fe
Sekundarna hemohromatoza
1. Hemohromatoza kao posledica nekog naslednog poremećaja vezanog za metabolizam eritrocita→ hronične anemije
• Talasemije
• Deficijencija piruvat kinaze
• Diseritropoetske anemije
• Deficijencija glukoza-6-fosfat dehidrogenaze
• Sideroblastna anemija
• Kongenitalna atransferinemija
Sekundarna hemohromatoza
2. Egzogeno opterećenje Fe– abnormalan visok unos Fe iz hrane– učestale transfuzije krvi –transfuziona
sideroza– gvožñe dekstran– dugotrajna terapija gvožñem (oralna
supstituciona terapija –retko)3. Hronična oboljenja jetreCiroza, virusni hepatitis, alkoholna ciroza, masna
degeneracija jetre, porphzria cutanea tarda, portalni šant
4. Sekundarna hemohromatoza kod sportistaBlood doping
Lečenje hemohromatoze
• Flebotomija– 500 mL krvi – 250 mg Fe
– Dugogodišnje lečenje
• Deferoksamin
• Helatni agens
• Eliminacija urinom ili putem žuči