Sysmex Journal Web Vol.14 No.2 2013

要　 旨

米 田 孝 司

天理医療大学医療学部 臨床検査学科：奈良県天理市別所町 80-1（〒 632-0018）

心機能のバイオマーカー－ BNP と NT-proBNP －

B 型ナトリウム利尿ペプチド ( BNP ) と B 型ナトリウム利尿ペプチド前駆体 N 端フラグメント ( NT-proBNP ) は，心

臓ストレスに応じて心筋細胞から分泌される神経ホルモンである．BNP は心筋細胞の 134 アミノ酸前プロペプチドか

ら 108 アミノ酸プロホルモン先駆分子になり，循環血液中のプロテアーゼ furin により 76 アミノ酸の生物学的不活

発な NT-proBNP と 32 アミノ酸の生物学的活発な BNP になる．

NT-proBNP の半減期 90 ～ 120 分に対して BNP は 22 分である．BNP は冷蔵された EDTA 血漿で安定しているが，

NT-proBNP は室温で血漿または血清で安定している．したがって，臨床検査において BNP よりも NT-proBNP の方が

使用しやすい．

BNP および NT-proBNP は心不全，急性冠不全症候群および冠動脈疾患における心機能異常の感度の高いマーカー

であるが，測定値および基準範囲は肥満，加齢，性別および腎機能のような要因の影響を受けるので注意を要する．

キ ー ワ ー ド B 型ナトリウム利尿ペプチド ( BNP )，B 型ナトリウム利尿ペプチド前駆体 N 端フラグメント ( NT-proBNP )，心不全

■ は じ め に

平成 23 年の死亡数 ( 人口 10 万対 ) を死因順位別 ( 図１) １）にみると，第 1 位は悪性新生物で 357,185 人 ( 283 )，第 2 位は心疾患 194,761 人 ( 154 )，第 3 位は肺 炎 124,652 人 ( 99 )， 第 4 位 は 脳 血 管 疾 患 で，123,784 人 ( 98 ) となっている．心疾患の中では心不全と急性心筋梗塞が 6 割を示し，両疾患ともに画像診断は心電図，胸部 X 線，心エコー，CT，MRI，心臓核医学検査が用いられ，血液検査では心不全が脳性 ( B 型 ) ナトリウム利尿ペプチド ( BNP ) や B 型ナトリウム利尿ペプチド前駆体 N 端フラグメント ( NT-proBNP )，急性心筋梗塞では心筋トロポニン，CK-MB，H-FABP などが用いられる．これらの画像診断と血液検査を組み合わせることにより心疾患の正しい診断および治療が行われる．

心筋は血管内皮，炎症，虚血などの負荷が生じると心機能を保持するために神経体液性因子によって制御され，図２のようなホメオスターシスが保たれ

1

Web 公開日：2013 年 6 月 25 日

る．血管拡張や体液排泄をする心臓保護因子が心房性 ( A 型 ) ナトリウム利尿ペプチド ( ANP )，BNP，アディポネクチン，NO，アデノシンであり，血管収縮や体液貯留をする心臓刺激因子がエンドセリン，ノルエピネフリン，バゾプレッシン，レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系である．心不全に陥る過程と主なバイオマーカーを図３に示す．

心臓の機能を簡単に説明すると，図４のようにタンク ( 規定するのは血液量 ) が心房であり，ポンプ ( 規定するのは血圧 ) が心室である．ANP によりタンクに血液をためてポンプに送り，BNP によりポンプの中の血液を全身に送る．この繰り返しが正常時では一定に送られる．しかし，心不全では，ポンプまでに血液が排出しないで貯まり，うっ血するのが後方不全であり，ポンプから十分な血液が行かないで，酸素不足になるのが前方不全である．

今回，心不全等の心疾患におけるバイオマーカーである BNP と NT-proBNP を中心に紹介する．

Sysmex Journal Web Vol.14 No.2 2013

2

図２．心臓のホメオスターシスとバイオマーカー

血管拡張，体液排泄

ANP，BNPアディポネクチンNOアデノシン

心臓保護因子 血管収縮，体液貯留

エンドセリンノルエピネフリンバゾプレッシン

心臓刺激因子

レニン・アンギオテンシン・アルドステロン

図１．平成 23 年の日本人 ( 人口 10 万対 ) の死亡率( 厚生労働省．平成 23年人口動態統計月報年計 ( 概数 ) の概況．2012 : 1-52より引用 )

Sysmex Journal Web Vol.14 No.2 2013

3

図４．心房と心室における ANP と BNP の役割

図３．動脈硬化および心筋バイオマーカー使用の過程

血管内皮障害LDL-COxidated LDL-CLOX-1Free｠radicalET-1CNP

炎症CRPIL-6，IL-1β，IL-10，IL-12，IL-18，INF-γTNF-α，FasHomocysteinesCD40｠LigandMMPMPO

粥状動脈硬化CytokinesLipoproteinCRPLP-PLA2AdiponectinPAPP-A

心筋虚血BNP，NT-proBNPTnI，TnTH-FABPICAM，VCAM，ELAM

心筋壊死TnI，TnTCK-MBH-FABPMyoglobin

心筋ストレスBNP，NT-proBNPANPADM

心不全BNP，NT-proBNP

Sysmex Journal Web Vol.14 No.2 2013

■ 循環器病のバイオマーカーの基礎知識

ナトリウム利尿ペプチドには ANP，BNP，C 型ナトリウム利尿ペプチド ( CNP ) がある．ANP は主として心房，BNP は主として心室で合成される心臓ホルモンであり，血中を循環している ANP は心房の伸展刺激により，BNP は心室の負荷により分泌が亢進し，血中濃度が上昇する．BNP の産生については，ANP とほぼ似た分泌様式で心房から分泌されており，心不全の重症化に伴い心室からの分泌が増加することが判明しているという報告２）もある．CNP は神経ペプチドとして中枢神経系に存在し，血管内皮細胞や単球・マクロファージにも発現している血管壁ナトリウム利尿ペプチドのリガンドである．

心筋構造タンパク質の心筋トロポニン I，T が虚血性心疾患でのリスク指標として有用であり，非虚血性心筋疾患や慢性心不全のリスク評価の報告もある．

β受容体反応の抑制，一酸化窒素 ( NO ) の産生，心 不 全 の 運 動 耐 容 能 に 関 与 す る tumor necrosis factor-α ( TNF-α )，Interleukin-6 ( IL-6 )，サイトカインレセプター，可溶性接着分子，高感度 CRP が心不全において増加する．

心不全では酸化ストレスの亢進が内皮障害や心機能障害増悪とされ，指標として血中酸化 LDL，LOX-1，尿中 8-iso-prostaglandin F2α，8-OH-deoxyguanosine，尿酸等がある．

アディポネクチンは抗動脈硬化作用やインスリン抵抗性改善作用があり，心筋梗塞や心不全を発症すると上昇し，予後不良の指標となる．

エンドセリン ( ET ) は血管平滑筋収縮性ペプチドで あ り， 構 造 と 薬 理 活 性 の 異 な る ET-1，ET-2，ET-3 がある．心不全の重症度と比例して血漿 ET-1は高値を示し，肺高血圧にも関係する．

アドレノメデュリン ( AM ) は IL-1，TNF-α等のサイトカインにより分泌を刺激され，細胞内 cAMPを増加することで血管拡張作用，心機能改善作用，神経体液因子調節作用を示す．心不全時には高値を示す．

バゾプレッシンは脳下垂体後葉から分泌されるホルモンで，心不全で上昇し V1 受容体を介して血管収縮，V2 受容体を介して体液調節する．

4

■ BNP，NT-proBNP，ANP，CNP，

■ DNP の分子的な基礎知識

ナトリウム利尿ペプチドの構造とレセプターの関係を図５に示す．BNP は 2 個のシステイン残基間のジスルフィド結合により閉じられた 17 アミノ酸環に，9 アミノ酸のアミノ末端と 6 アミノ酸のカルボキシ末端を有する 32 アミノ酸から成る．

ANP および CNP も 2 個のシステイン残基間のジスルフィド結合により閉じられた 17 アミノ酸環を有し，ANP は 6 アミノ酸のアミノ末端と 5 アミノ酸のカルボキシ末端を有する．

DNP はミドリマンバヘビの毒液から単離され，38アミノ酸から成る．DNP 様免疫反応性がヒト血漿において報告されており，うっ血性心不全において上昇する．

ナトリウム利尿ペプチドはグアニル酸シクラーゼ活性を持つ NPR 受容体に結合し，GTP からサイクリック GMP へ変換する．主に，NPR-A 受容体はANP や BNP に結合し，NPRB 受容体は CNP に結合する．NPR-C，D 受容体は各ナトリウム利尿ペプチドと結合する．

BNP と NT-proBNP の分泌を図６に示す．BNP は心筋細胞において前駆体 ( preproBNP1-134 ) の形で合成され，酵素的切断を受けて 108 アミノ酸残基のproBNP1-108 となり，セリンプロテアーゼの Furin により C 末端 32 アミノ酸残基の BNP1-32 とシングルペプチド 1-26 に変換される．一部 proBNP は糖化により血中へ放出され Glycosylated proBNP になる．心筋細胞に対するストレス ( 左室拡張期上昇，左室拡張期容積増大，左室肥大，壁運動異常，心筋虚血等 ) により proBNP の生合成は急速に亢進し，心負荷におい て 上 昇 す る proBNP か ら 血 中 に 活 性 型 BNP1-32 ( 3.5kDa ) と不活性型の NT-proBNP ( 8.5kDa ) の形で1：1 の割合で生成，血中に放出される．さらに，BNP1-32 はDipeptidyl peptidase-4によりBNP3-32 になり，Meprin A により BNP7-32 の代謝物になる．同様に，NT-proBNP も代謝物へと変換される．

NT-proBNP は受容体の結合や分解を受けないので，血中では BNP よりも NP-proBNP が約 6 倍以上長期間存在する．代謝経路としてはナトリウム利尿

Sysmex Journal Web Vol.14 No.2 2013

5

図５．Na 利尿ペプチドとレセプターの関係

BNP geneExon 1 Exon 2 Exon 3

BNPmRNA

preproBNP

proBNP

-Poly (A)(AUUUA)n

27 134

27 134

27 134Nt-proBNP

AATAAA

NT-proBNP，BNP

-COOHH2N-

1 26ProBNP

Single Peptide

5’ 3’

COOH

H P L G S P G S A SY T L R A P R S P K

M V QG S G

CFCRKM D R I S S

GLC K V L R R H

H2N1

10 7

0 7

6

8

0

90

100

108

H2NCOOHS P K

M V QG S G

CFCRKM D R I S

SGLCC K V L R R HBNP 1-32

血中半減期：約20分生理活性あり

分子量3,470

H2N H P L G S P G S A S Y T L R A P R11

0

7

0

7

6血中半減期：約120分

分子量8,460

生理活性なし

NT-proBNPとBNPは1:1の割合で心筋細胞外に放出される蛋白分解酵素Furin,による切断

H2N COOHK MV Q

G S GCF

CRKM D R I S

GLCC K V L R R HBNP 3-32 COOH

S GCF

CRKM D R I S

GLC K V L R R HBNP 7-32

H2N

Dipeptidylpeptidase-4 MeprinA

GlycosylatedproBNP

Glycosylation

NT-proBNP代謝物

GATAAAGATAAA

ATG

SS

C

S S

S SS

S SS

C

102 103BNP

1 26

図６．Na 利尿ペプチド・システムのバイオロジー

ANPBNPC-type NPD-type NP

28アミノ酸32アミノ酸

53 or 22 アミノ酸38アミノ酸

心筋細胞由来，心房より分泌心筋細胞由来，心室より分泌内皮細胞由来，脳及び脳脊髄液ミドリマンバヘビの毒液から単離

BNP32 CNP22 DNP38ANP28

NPR-A NPR-B NPR-C NPR-D

GTP

cGMP

KHD

GC

GTP

cGMP

GTP

cGMP

KHD

GC

GTP

cGMP

NH2

NH2

NH2

NH2

COOHCOOH

COOH

COOH

●共通アミノ酸

Sysmex Journal Web Vol.14 No.2 2013

ペプチドのクリアランス受容体を介する機序のほか，腎近位尿細管や血管内皮に存在するニュートラルエンドペプチダーゼ ( NEP ) による分解を受ける．

心房において 126 アミノ酸の proANP が corin により血液へ 28 アミノ酸の ANP として放出される．

126 アミノ酸の preproCNP が CNP22 と CNP53 にプロセッシングされ，循環血中に血管内皮由来のCNP22 と中枢神経系の CNP53 に分かれる．CNP は脳および脳脊髄液に見られ，中枢神経系において重要と考える．

■ 各企業の BNP と NT-proBNP 測定系

NT-proBNP と BNP 試薬における各企業の関連を図７に示す．BNP-32 測定に用いられる 5-13 ペプチドのエピトープを有する抗体特許は Scios Inc. ( 現在，

6

図７．BNP と NT-proBNP 試

ロシュ [1-21，39-50]

ロシュ(エクルーシス)(カーディアック)(コバス)

シーメンス(ストラタスCS)(ディメンジョン)

シスメックス・ビオメリュー(バイダス)

和光純薬(スフィアライト)

アリーアメディカル(トリアージテスト)

オーソ(ビトロス)

シスメックス(HISCL)

塩野義(シオノス

NT-proBNP

NT-proBNP [1-76]

ジョンソン & ジョンソン社に吸収合併 ) が持っており，ステイシア ( 三菱化学メディエンス社 ) やアーキテクト ( アボット社 ) に使用している．また，日本では塩野義製薬社が 27-32 ペプチドのエピトープを有する抗体を権利化し，PATHFAST ( 三菱化学メディエンス社 )，AIA ( 東ソー社 )，シオノリアやシオノスポット等に使用している．BNP が標準化されていない現在，日本の抗体を使用した測定系では海外データの 50％程度低値を示し，解離に注意を払う必要がある．これに対して，NT-proBNP は 1-21，39-50 ペプチドのエピトープを有する抗体特許はロシュ社が保有しているため，HISCL ( シスメックス社 )，ディメンション ( シーメンス社 )，スフィアライト ( 和光純薬社 ) 等はエクルーシス ( ロシュ社 ) と互換性が良い．今後，BNP および NT-proBNP 測定系の世界的標準化が期待される．

薬における各企業の関連

BNP32

塩野義 [27-32](シオノリア)

ジョンソン＆ジョンソン(Scios Inc.) [5-13]

協和メディックス(デタミナーC)

シーメンス(ケンタウルス)

東ソー(AIA)

ベックマンコールター(アクセス：アメリカのみ)

アボット(アーキテクト)

三菱化学メディエンス(パスファースト)

富士レビオ(ルミパルス)(ルミパルスプレスト)

三菱化学メディエンス(ステイシア)

ポット)

BNP32 [77-108]

Sysmex Journal Web Vol.14 No.2 2013

■ BNP と NT-proBNP を臨床検査として

■ 使用する場合の長所・短所と注意点

BNP と NT-proBNP の 比 較 ( 表 １ ) ３） の よ う に，BNP は EDTA およびプロテアーゼインヒビター ( アプロチニン等 ) 入り血漿を試料とし，プロテアーゼにより分解されやすい不安定なペプチドである．冷却遠心した血漿をすぐに測定するか，分離後の血漿は測定まで凍結保存し，再溶解は 1 回のみである．これに対して，NT-proBNP 測定は安定であり，病棟で採血したままの保管でも使用可能である．血清・血漿 ( ヘパリンおよび EDTA ) ともに使用可能なものと，キットによっては測定不可能なものがあり，HISCL，VIDAS は EDTA 血漿での測定はできない．しかし，血清・血漿 ( ヘパリン ) が使用可能なことは生化学スクリーニング検査と同じ採血を用いることができ，専用採血管が不要であり，患者に対する身体的負担が少ない．NT-proBNP は半減期が長く，腎排泄のため腎機能の影響を受けやすいが，心不全の臨床的意義は BNP とほぼ同等と考えられている．

7

表１．BNP と NT-

3.5kあり22

中性エンドペプチダクリアランスレセ

不明若干，加齢とEDTA血漿

血清採血管(生化学EDTA血漿採血管

2本必採血後直ちもしくは凍結

分子量ホルモン活性体内半減期

クリアランス様式

BNP製剤との交差反応加齢による増加検体種別

採血量・採取回数＊

＊心不全診断ガイドライン項目実施時

検体の安定性

BN

NT-proBNP は心電図，胸部 X 線，心臓超音波検査などの画像診断と合わせて用いることが有用であるが，年齢，性別，生理的変動，肥満や腎機能などの影響を考慮して NT-proBNP 値を解釈する必要がある．特に，脂肪細胞に多い natriuretic peptide receptor-Cや 脂 肪 細 胞 か ら 多 量 に 分 泌 さ れ る neutral endopeptidase により BNP が分解するので，肥満患者では BNP が低値を示す．

図８はEDTA血漿を用いたNT-proBNP ( 200ng/L ) と BNP ( 200ng/L ) の室温，4℃，－ 20℃での保存安定性についての比較である．BNP は全ての温度で時間と共に低下しているのに対して，NT-proBNP は変動が殆どない４）．

図９は BNP と NT-proBNP における抗凝固剤および容器の影響を示したもので，BNP はガラスとプラスチック容器による測定値に差がないのに対して，NT-proBNP はガラスの方がプラスチック容器よりも高値を示した．また，EDTA 血漿とヘパリン血漿による差 ( y=0.99x+57，r=0.99 ) は認めなかった４）．

proBNP の比較

Da

分ーゼによる分解プターとの結合

共に増加のみ可

検査用)および(BNP測定用)の要に測定，保存必要

8.5kDaなし，非活性型ペプチド

90-120分腎クリアランス

なしかなり加齢と共に増加

血清・血漿(ヘパリンおよびEDTA)共に使用可

血清採血管(生化学検査およびNT-proBNP測定用)の1本(必要検体量20μL)で運用可採血後，室温24時間および2～8℃で72時間まで安定

凍結保存(-20℃以下)で12ヵ月安定

(米田孝司　他．検査と技術．2008 ; 36 : 842-847より引用)

P NT-proBNP

Sysmex Journal Web Vol.14 No.2 2013

8

図９．BNP と NT-proBNP における抗凝固剤および容器の影響(A) Recombinant NT-proBNPwas added to EDTA and heparinized plasma pools to create two sets of aliquots with values ranging from 0 to 22,000ng/L of NT-proBNP. Two pools of EDTA anticoagulated blood were aliquoted into glass and plastic tubes, stored at room temperature and 4℃ for 24h, and the plasma was assayed for (B) NT-proBNP or (C) BNP in triplicate. The line inside the boxes represent the mean; the lower and upper edge of each box represents the 25th and 75percentile, respectively; the lower and upper vertical lines represents the 10th and 90th percentiles, respectively

( YeoK-TJ. Clin Chim Acta. 2003 ; 338 : 107-115より引用 )

図８．EDTA 血漿 ( A–C ) を用いた NT-proBNP ( 200ng/L ) と BNP ( 200ng/L ) の室温，4℃，-20℃での保存安定性At the indicated times, aliquots were assayed in triplicate for either NT-proBNP ( ● ) or BNP ( ● ). (D) EDTA-plasma pools containing approximately 120 and 190ng/L of NT-proBNP were aliquoted and stored at 4 and －20℃ . An aliquot was assayed in triplicate or duplicate each day for 6 and 10 consecutive days, respectively. Error bars indicate ± S.D. ＊ Indicates statistical significance ( p<0.05) by a paired t-test

( YeoK-TJ. Clin Chim Acta. 2003 ; 338 : 107-115より引用 )

22020018016014012010080

Natriuretic Peptide

｠

ng/L

0 10 20 30 40 50 60

Time(h)

Room Temp

240220200180160140120

Natriuretic Peptide

｠

ng/L

0 24 48 72 96 120 144 168

Time(h)

-20℃22020018016014012010080

NT-proBNP

ng/L

0 2 4 6 8 10 12

Time(day)

-20℃

4℃

Natriuretic Peptide

｠

240220200180160140120

ng/L

0 12 24 36 48 60 72 84

Time(h)

2-8℃

NT-proBNP(ng/L)

500

510

520

530

540

Glass Plastic

B

BNP(ng/L)

300

350

420

450

500

Glass Plastic

C

0

EDTA PlasmaNT-proBNP(ng/L)

Heparin Plasma

NT-proBNP(ng/L)

｠

0

6000

12000

18000

24000A

2400018000120006000

Sysmex Journal Web Vol.14 No.2 2013

■ 心疾患 ( 特に心不全 ) における

■ ナトリウム利尿ペプチドの臨床的意義

図 10 に急性心筋梗塞症におけるナトリウム利尿ペプチドおよび血中逸脱タンパク質の経時変化を示す．血中逸脱タンパク質は発作後約 15 時間にピークを示し，ピーク時は TnT が基準値の 30 倍，CK-MB が 10倍，ミオグロビンが 2 倍となる．Na 利尿ペプチドは発 作 後 約 20 時 間 に ピ ー ク を 示 し， ピ ー ク 時 はNT-proBNP が 基 準 値 の 5 倍，BNP が 3 倍，ANP，NT-ANP は 殆 ど 変 動 が な い．NT-proBNP，BNP，ANP はピーク後も positive を示す時間が 160 時間以上と他のマーカに比べて陽性を示す期間が長い．また，BNP は 80 時間以降に二度目のピークとなり，二峰性を示す５）．BNP と NT-proBNP 濃度は血中逸脱タンパク質と異なった長期予後の診断に有用であり，炎症

9

図 10．急性心筋梗塞症における Na 利尿ペProportional change from baseline (time 0) in plasma levels of natriu

( Denzil G et al. Clinical Science. 20

を伴う血管内皮障害と心筋虚血に関係した推移と考えられる．BNP と NT-proBNP 濃度は左室駆出率よりも強い予測因子との報告もある．

β遮断薬や ACE 阻害薬等を投与した治療効果とBNP や NT-proBNP がパラレルに動き，有用性が報告されている．ヒトによる報告が少なく，図 11 にANP および BNP 投与 ( 0.5pmol/min/kg ) 時における血 漿 ANP，BNP，NT-proBNP，cyclic GMP の 変 化を示す６）．ヒツジによる実験であるが，NT-proBNPのみが明らかな二峰性になることは興味深い．

高血圧患者や NYHA Ⅰ度～Ⅳ度に分類される心不全の重症度に応じて NT-proBNP と BNP が高値を示し，BNP よりも NT-proBNP の方が高値であった ( 図 12 )７）．黒木ら８）も NYHA-I ～ IV の重症度に比例して全自動免疫測定装置 HISCL-2000i の NT-proBNP ( シスメックス社 ) も同様に高値を示している．

プチドおよび逸脱タンパク質の経時変化reticpeptides (upper panel) and myocardial markers (lower panel)

04 ; 106 : 135-139より引用 )

Sysmex Journal Web Vol.14 No.2 2013

10

図 11．ヒツジでの ANP ( ● ) および BNP ( ▲ ) 投与 ( 0.5pmol/min/1kg ) 時における血漿 ANP，BNP，NT-proBNP，cyclic GMP の変化( ChristophereJ C et al. Clinical Science. 1998 ; 95 : 701-708より引用 )

1000

100

10NT-proBNP or BNP( pmol/L)

Normals(n=26)

Hypertension(n=20)

NYHA I(n=25)

NYHA II(n=65)

NYHA III(n=21)

図 12．正常人，高血圧患者，NYH-I，II，III 患者における血漿 NT-proBNP ( 左 ) と BNP ( 右 ) の比較( Hunt PJ. et al, Clin Endocrinol. 1997 ; 47 : 287-296より引用 )

Sysmex Journal Web Vol.14 No.2 2013

高橋らの心エコーによる駆出率と NT-proBNP および BNT の相関を図 13 に示す．駆出率 (％ ) とNT-proBNP ( pg/mL ) の相関は r=0.60，p ＜ 0.01 に対して，BNT との相関は r=0.42，p ＜ 0.01 となり，NT-proBNP の方が活性型 BNP の分泌量を推定する指標として良い９）．心不全疑の非収縮不全 ( 駆出率が50 ％ 以 上 ) の BNP は 偽 陰 性 20 ％ で あ っ た が，NT-proBNP は偽陰性 9％となり，非収縮不全における NT-proBNP の有用性が示唆された報告もある．

急 性 心 筋 梗 塞， 不 安 定 型 狭 心 症 に お い てNT-proBNPのカットオフ値を400pg/mL，1,654pg/mLとした時の違いは明らかである ( 図 14 )10）．循環器病の診断と治療に関するガイドライン ( 2009 年度合同研究班報告 ) では NT-proBNP のカットオフ値を400pg/mL と 900pg/mL が基準と定められている 11）．NT-proBNP のカットオフ値を 300pg/mL とした場

11

図 13．心エコーによる駆出率と N( 高橋伯夫．臨床病理．2007:

NT-proBNP

ｒ=0.60，p<0.01

100 2000 4000 6000 8000

NT-proBNP(pg/mL)

90

70

50

30

Ejection fraction(%)

合，陰性的中率 ( NPV )：98％，陽性的中率 ( PPV )：77％，急性心不全を伴う呼吸不全のカットオフ値を300pg/mL としたとき，98％の確率で急性心不全を除外診断することが可能と報告している．慢性心不全での除外診断は NT-proBNP 125pg/mL のカットオフ値で 97％の陰性的中率であると報告している．

腎障害を伴った心不全の診断カットオフ値に関しては「脳血管障害，腎機能障害，末梢血管障害を合併した心疾患の管理に関するガイドライン」に記載されている 12）．BNP における心不全診断は腎機能を考慮したカットオフ値 ( GFR60 以上では 100pg/mL，60 未満では 200pg/mL ) を用いる．NT-proBNP は腎機能と年齢により影響を受けるため，eGFR ≧ 60で 50 歳 未 満 は ＞ 450pg/mL，50 歳 以 上 で は＞ 900pg/mL とし，eGFR ＜ 60 は年齢に関係なく＞ 1,200pg/mL をカットオフ値に設定している．

T-proBNP および BNP の相関 55 ; 1088-1096より引用 )

BNP

ｒ=0.42，p<0.01

100 400 800 1200

BNP(pg/mL)

Ejection fraction(%)

90

70

50

30

Sysmex Journal Web Vol.14 No.2 2013

483624120

70

60

50

40

30

20

10

AMI 1,654 ng/L

< 400 ng/L

401-1,653 ng/L

(%) NT-proBNP

months

4836240 12

70

60

50

40

30

20

10

Other cardiac diagnoses

1,654 ng/L

< 400 ng/L

401-1,653 ng/L

(%)

NT-proBNP

months483624120

70

60

50

40

30

20

10

Other non-cardiac orunknown diagnoses

1,654 ng/L

113-400 ng/L

112 ng/L

401-1,653 ng/L

(%)

NT-proBNP

months

483624120

70

60

50

40

30

20

10

UA

1,654 ng/L

113-400 ng/L 112 ng/L

401-1,653 ng/L

(%)

NT-proBNP

months

図 14．各種心疾患における NT-proBNP カットオフ値・経過観察の比較Cumulative probability of death in patients with (A) acute myocardial infarction (n1–3= 51, 57, 67) pooled log-rank p < 0.001; (B) angina or unstable angina (n1–4= 50, 64, 74, 44) pooled log-rank p < 0.001; (C) other cardiac causes (n1–3= 23, 23, 51) pooled log-rank p = 0.004; (D) other noncardiacor unknown causes (n1–4= 124, 76, 40, 31) pooled log-rank p < 0.001. The curves are terminated when < 10 patients remain at risk. NT-proBNP= N-terminal pro brain natriureticpeptide

( Jernberg T et al. J Am Coll Cardiol. 2002 ; 40 : 437-445より引用 )

■ ま と め

心不全のバイオマーカーは心筋構造蛋白であるcTnI，cTnT と心臓由来ホルモンとその関連ペプチド である ANP，BNP，NT-proBNP に 2 分される．

BNP，NT-proBNP は心不全の診断や予後予測因子として有効であり，治療効果の指標にもなるが，肥満，心房細動，加齢，性別，腎機能によって値が修飾されるため評価には注意が必要である．これは従来の症状，心電図，画像診断とは独立した評価法であり，測定値により重症度が把握でき，客観的診断が可能となる．NYHA 心機能分類と心エコー所見 ( 左室駆出率など ) 等を組み合わせることにより確定診断となり，臨床貢献が大きいと思われる．

12

参 考 文 献参 考 文 献

１) 厚生労働省 . 平成 23 年人口動態統計月報年計 ( 概数 )

の概況．2012 : 1-52

http://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/jinkou/

geppo/nengai11/dl/gaikyou23.pdf

２) Shimada T et al. Comparative study on the severity of

heart failure based on NYHA heart failure classification

and the level of NT-proBNP, BNP and ( NT-proBNP/

BNP in pmol/L ). ESC abstract. 2011 ; 5030

３) 米田孝司 , 佐藤清 . BNP 検査と NT-proBNP 検査の

使い分け . 検査と技術 . 2008 ; 36 : 842-847

４) Yeo K-TJ et al. Multicenter evaluation of the Roche NT-

proBNP assay and comparison to the Biosite. Triage

BNP assay. Clin Chim Acta. 2003 ; 338 : 107-115

Sysmex Journal Web Vol.14 No.2 2013

５) Christopher CJ et al. Chronic infusions of brain

natriuretic peptide in conscious sheep : bioactivity at low

physiological levels. Clinical Science. 1998 ; 95 : 701-708

６) Hunt PJ et al. Immunoreactive amino-terminal pro-

brain natriuretic peptide ( NT-PRO BNP ) : a new

marker of cardiac impairment. Clin Endocrinol. 1997 ;

47 : 287-96

７) Denzil G et al. Vigorous response in plasma

N-terminal pro-brain natriuretic peptide ( NT-BNP ) to

acute myocardial infarction. Clinical Science. 2004 ;

106 : 135-139

８) 黒木秀作 他 . 全自動免疫測定装置 HISCL-2000i を

用いた NT-proBNP 測 定 試 薬 の検 討 . 医学 検 査 .

13

The B-type natriuretic peptide (BNP) and N-terminal fra

(NT-proBNP) are neurohormone secreted from the cardiac

108 amino acid prohormone precursor molecule from 134

myocytes, It is set to 76 amino acid inactive NT-proBNP and

furin in circulating blood.

The half-life of BNP is 22 minutes compared with 90-120

EDTA plasma. NT-proBNP is stable in plasma or serum is stor

which NT-proBNP tends to use in a clinical examination than

The BNP and NT-proBNP are sensitive marker for cardiac

and coronary artery disease. As a highly sensitive marke

indicate the presence of an underlying cardiac disorder.

influence of a factor like overweight, age, sex, and a renal fu

Functional Card- BNP and NT

B-type Natriuretic Peptide (BNP), N-terminal Fragme

Heart Failure

K e y W o r d s

Koji YON

Department of Clinical Laboratory Science, Tenri Health Care Universi

S U M M A R Y

2012 ; 61 : 427-431

９) 高橋伯夫 . 「心不全の病態と臨床検査」新ガイドライ

ンが認める最も優れた検体検査 : 脳性ナトリウム利尿

ホルモン , BNP. 臨床病理 . 2007 ; 55 : 1088-1096

10) Jernberg T et al. N-terminal pro brain natriuretic

peptide on admission for early risk stratification of

patients with chest pain and no ST-segment elevation.

J Am Coll Cardiol. 2002 : 40 ; 437- 445

11) 循環器病の診断と治療に関するガイドライン ( 2009 年

度合同研究班報告 )

12) 堀正三 ( 班長 ) 他 . 脳血管障害 , 腎機能障害 , 末梢血

管障害を合併した心疾患の管理に関するガイドライン .

Circulation Journal. 2008 ; 72 : 1494

gment of the prohormone B-type natriuretic peptide

myocytes in response to cardiac stress. BNP becomes

amino acid pre-propeptide, which is stored in cardio

32 amino acid biological active BNP by the protease

minutes for NT-proBNP. BNP is stable in refrigerated

ed at room temperature. Therefore, it is the inspection

BNP.

dysfunction of heart failure, acute coronary syndrome

r for cardiac dysfunction, elevated NT-proBNP levels

Measured values and reference ranges is subject to

nction, they require cautions.

iac Biomarker-proBNP -

nt of the Prohormone B-type Natriuretic Peptide (NT-proBNP),

EDA

ty Faculty of Health Care, 80-1 Bessho-cho, Tenri, Nara 632-0018