Feocromocitoma – diagnóstico e tratamento

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Malachias MVB Rev Bras Hipertens vol 9(2): abril/junho de 2002

Feocromocitoma – diagnóstico e tratamentoMarcus Vinícius Bolívar Malachias

ResumoOs feocromocitomas são a causa de 0,1% a 0,5% dos

casos de hipertensão arterial, apresentando contudo incidênciasignificativamente maior em centros de referência. A impor-tância de tais tumores está na possibilidade de desencadea-rem crises hipertensivas potencialmente fatais, principalmentedurante induções anestésicas, procedimentos propedêuticosinvasivos, cirurgias de diferentes modalidades ou demaissituações de estresse. Além da hipertensão arterial, os sinto-

Palavras-chave: Feocromocitoma; Hipertensão secundária; Adrenal.

Recebido: 09/02/03 – Aceito: 17/05/02 Rev Bras Hipertens 9: 160-164, 2002

Correspondência:Marcus Vinícius Bolívar MalachiasInstituto de Hipertensão Arterial de Minas GeraisAv. Contorno, 3860 e 3915CEP 30110-060 – Belo Horizonte, MGTel.: (31) 3241-6000Fax: (31) 3241-4811Email: [email protected]

mas e sinais mais freqüentemente encontrados são: cefaléia,sudorese, palpitações, hipotensão ortostática, palidez, ansie-dade, náuseas e perda de peso. A avaliação diagnóstica funcionalinclui dosagem de metanefrinas e ácido vanilmandélicourinários e catecolaminas plasmáticas, e o diagnóstico porimagem é feito através de tomografia, ressonância magnéticae cintilografia com metaiodobenzilguanidina. O diagnósticoprecoce e o tratamento cirúrgico podem, na maioria dos casos,levar à cura definitiva.

Feocromocitomas representamuma causa incomum de hipertensãoarterial, porém seu diagnóstico deveser considerado em todos os pacientesque apresentem hipertensão intermi-tente, resistente, assim como sintomasou sinais sugestivos1. São tumores dascélulas cromafins do eixo simpático–adrenomedular, produtores de cateco-laminas, que, em geral, desenvolvemgrave hipertensão arterial sustentadaou paroxística2,3. O pico de exacer-bação clínica situa-se entre a terceirae a quarta décadas de vida, porém, em10% dos casos, manifestam-se nainfância, acometendo os dois sexos deigual forma4.

A maioria dos feocromocitomas(90%) localiza-se na adrenal. Geral-mente são unilaterais, apresentandoligeiro predomínio na adrenal direita5.Aproximadamente 10% dos casos es-porádicos e 50% dos feocromocitomasfamiliares são bilaterais ou múltiplos.Localizações fora das adrenais sãoencontradas em 10% dos tumores6.Destes, cerca de 90% são intra-abdo-minais7. A freqüência de malignidadedessas neoplasias é de 10%8, porémem localizações fora das adrenais podeestar entre 20% e 40%9. Cerca de 10%dos feocromocitomas estão associadosa síndromes familiares neurocristopá-ticas8: neoplasia endócrina múltipla

2A e 2B, doença de Von Hippel-Lindaue neurofibromatose. A hipertensãoarterial é a principal manifestação dadoença, podendo acompanhar-se deuma grande variedade de sinais esintomas clínicos.

DiagnósticoExame clínico – As manifesta-

ções clínicas dos feocromocitomassão variadas, sendo a hipertensão arte-rial o distúrbio principal, que está pre-sente em mais de 90% dos casos7. Ahipertensão pode se apresentar deforma intermitente ou sustentada. Osclássicos paroxismos hipertensivos

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ocorrem em 50% dos casos, podendoser precipitados por exercícios, estresse,defecação, micção, indução anestési-ca, exames radiológicos contrastados,palpação do abdome, dilatação uterinadurante a evolução da gravidez, entreoutras situações10.

Algumas substâncias tambémpodem precipitar os paroxismos, taiscomo antidepressivos tricíclicos,nicotina, betabloqueadores (usadossem o anterior alfabloqueio, em pa-cientes com secreção predominantede epinefrina), ACTH, histamina,opiáceos e droperidol (antagonista dadopamina)11.

As crises hipertensivas podem seapresentar com características varia-das. Às vezes, ocorrem com hiperten-são severa, podendo levar a acidentevascular encefálico, angina, infarto domiocárdio, edema agudo pulmonar,taquiarritmias graves, insuficiênciacardíaca ou renal agudas e até mortesúbita8. Em outras situações, o quadroclínico apresenta-se com hipertensãointermitente ou alternância de hiper ehipotensão e até normotensão13.Também podem manifestar-se comuma plêiade de sintomas descritoscomo “crises”, geralmente compostade cefaléia, sudorese, palidez, ruborfacial, dores, ansiedade, náuseas,vômitos, tremores ou palpitações12 .

Além da hipertensão arterial, ossintomas e sinais mais freqüentementeencontrados são: cefaléia (40% a80%), sudorese (40% a 70%), palpita-ções e taquicardia (45% a 70%),hipotensão ortostática (50% a 70%),palidez (40% a 50%), ansiedade (35%a 40%), náuseas e vômitos (10% a50%) e perda de peso (80%)8.

Menos comumente, podem ocorrertremores, dor abdominal, dor torácica,polidipsia, poliúria, acrocianose, ruborfacial, dispnéia, tonturas, convulsões,bradicardia e febre10 .

A tríade clássica, composta de ce-faléia, sudorese profusa e palpitações,apresenta sensibilidade de 89% e

especificidade de 67% no diagnósticode feocromocitoma10.

Alterações no exame de fundo deolho podem estar presentes em 80%dos pacientes.

Cerca de 6% a 10% dos feocromo-citomas são familiares, podendoocorrer de forma isolada ou em asso-ciação às seguintes síndromes1,2 :neoplasia endócrina múltipla tipo 2Aou síndrome de Sipple (carcinomamedular da tiróide, hiperpartiroidismopor adenoma ou hiperplasia, feocromo-citoma e, ocasionalmente, síndromede Cushing por hiperplasia adrenocor-tical), neoplasia endócrina múltipla tipo2B (carcinoma medular da tiróide,ganglioneuromatose, hipertrofia dosnervos cranianos e feocromocitoma),doença de Von Hippel-Lindau (heman-giomatose retiniana, hemangioblas-toma, cerebelar, feocromocitoma eoutras neoplasias, incluindo hiperne-froma) e neurofibromatose ou doençade Von Recklinghausen (manchascafé-com-leite, pigmentação axilar,neurofibromatose múltipla e, ocasional-mente, feocromocitoma). Nos distúr-bios familiares, sobretudo nas neopla-sias endócrinas múltiplas 2A e 2B, ostumores são mais freqüentemente bila-terais. Nestes casos, a catecolaminapredominantemente secretada é aepinefrina e os paroxismos hiperten-sivos são freqüentes. Outras afecçõesque podem estar associadas são: coleli-tíase, diabetes, hipercalcemia, polici-temia e rabdomiólise8.

Feocromocitomas malignos sãomais comuns em localizações extra-adrenais9. As metástases ocorremgeralmente para os ossos, principal-mente no esqueleto axial, nódulos linfá-ticos, fígado e pulmões. Muitos doscasos malignos secretam dopaminaque pode ser detectada por métodoslaboratoriais.

Em raros casos os feocromocito-mas são assintomáticos13 , sendo des-cobertos a partir da identificação aci-dental de uma massa na supra-renal

ou outras localizações, à ultra-sono-grafia, tomografia computadorizada,ressonância magnética ou durante umaexploração cirúrgica. Tais massas, for-tuitamente descobertas em procedimen-tos realizados para outras finalidades,são chamadas de “incidentalomas” erequerem avaliação laboratorial de suafuncionalidade14.

Exames laboratoriais – Osexames laboratoriais, na suspeita defeocromocitoma, procuram comprovara hipersecreção de catecolaminas edevem preceder a propedêutica porimagens. A pesquisa deve ser iniciadapelas dosagens basais de catecolami-nas e seus metabólitos na urina e nosangue. Os métodos disponíveis nonosso meio são: as dosagens de epi-nefrina, norepinefrina e dopaminaurinárias e plasmáticas, metanefrinase normetanefrinas urinárias e o ácidovanil mandélico urinário11. Em casosselecionados são utilizados os testesfuncionais de supressão com clonidinaou de estímulo com glucagon.

Todas as dosagens podem sofrerinfluência de diversas substâncias,sobretudo das medicações anti-hipertensivas. Para a realização dostestes bioquímicos o paciente deveabster-se, por 48 horas, de tabaco,chá, café, chocolate, frutas, gelatina,iogurte de frutas, refrigerantes, conser-vas ou alimentos que as contenham.Devem ser também evitados medica-mentos como alfa e betabloqueadores,antagonistas dos canais de cálcio (estesapenas se em uso crônico), clonidina,metildopa, guanabenzo, reserpina,inibidores da enzima de conversão daangiotensina, triantereno, diazóxido,nitroprussiato de sódio, guanetidina,labetalol, sotalol, quinidina, nitroglicerina,bromocriptina, clorpromazina, inibidoresda monoaminoxidase, antidepressivostricíclicos, fenotiazinas, levodopa, aspirina,acetaminofen, tetraciclina, eritromicina,ácido nalidíxico, broncodilatadores,isoproterenol, descongestionantesnasais ou sistêmicos, anorexígenos,

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contrastes radiológicos, cafeína e nico-tina11.

O quadro 1 mostra a sensibilidadee especificidade dos principais métodosbioquímicos utilizados na pesquisa defeocromocitomas. Como se vê, asdosagens de metanefrinas e norme-tanefrinas na urina de 24 horasassociadas às catecolaminas plasmá-ticas, pela HPLC (cromatografialíquida de alta performance), são osexames que reúnem melhor sensibili-dade e maior especificidade.

Epinefrina e normetanefrina, e sepossível dopamina, em urina de 24horas, podem ser utilizados como mé-todos de propedêutica inicial. Entre-tanto, a tradicional pesquisa de ácidovanil mandélico urinário, embora pos-sua boa especificidade, apresenta amenor sensibilidade entre todos osmétodos, só devendo ser preferido naimpossibilidade de realização dosdemais.

Os testes de supressão e estímulopodem ser utilizados quando as deter-minações urinárias e plasmáticas nãotenham sido elucidativas. A supres-são com clonidina é reservada aoshipertensos, enquanto o estímulo comglucagon é indicado para os normo-tensos12. Recentemente, foi descritaa dosagem de cromogranina A plas-mática, que sofre menor influência demedicamentos, apresentando sensibili-dade de 83% e especificidade de 96%,no diagnóstico de feocromocitoma8.

Ressonância magnética – Aavaliação por métodos de imagempossibilita localizar o tumor e programara intervenção cirúrgica1. A ressonân-cia magnética também tem sido atual-mente usada como método de escolhapara identificação dos feocromoci-tomas, com as vantagens de não utilizarradiação ionizante e contrastes iodados,além de excelente caracterização eresolução teciduais, particularmentena avaliação do comprometimento degrandes vasos e nas localizações extra-adrenais3. Os feocromocitomas de lo-

calização adrenal, vistos pela ressonân-cia magnética, exibem sinal de elevadaintensidade em T2 (hiperintenso emrelação ao fígado) típico.

Tomografia computadorizada –Esse método também tem sido fre-qüentemente utilizado para identifica-ção de feocromocitomas. Deve ser reali-zada com cortes de, no máximo, 5 mmpara melhor caracterização das adre-nais. Em geral, os feocromocitomas aílocalizados exibem centro hipodensoe bordas bem delimitadas, podendo,entretanto, apresentarem-se comouma massa sólida e, nos casos malignos,com bordas irregulares.

Ultra-sonografia abdominal – Aampla disponibilidade e a praticidadeda ultra-sonografia abdominal têmcorroborado para sua utilização comométodo propedêutico na impossibilidadede realização dos outros exames deimagem anteriormente descritos15.

Cintilografia – A cintilografia commetaiodobenzilguanidina (MIBG)

marcada com iodo 131, que é captadopelos receptores de catecolaminas, éespecialmente útil nos feocromocito-mas extra-adrenais, múltiplos, metastá-ticos e nas recidivas tumorais16 .

O quadro 2 mostra a sensibilidadee especificidade dos métodos dediagnóstico por imagem.

Eletrocardiograma – O eletrocar-diograma pode apresentar-se dentro danormalidade ou demonstrar altera-ções inespecíficas sugestivas de isque-mia, sobrecarga ventricular esquerda earritmias diversas17. Muitas dasalterações eletrocardiográficas podemdesaparecer após o tratamento ci-rúrgico.

MAPA – A monitorização ambula-torial da pressão arterial de 24 horas(MAPA) pode registrar os picos hiper-tensivos, as quedas pressóricas, ausênciaou atenuação do descenso pressóricofisiológico do sono e uma relaçãonegativa entre freqüência cardíaca epressão arterial18.

Quadro 1 – Sensibilidade e especificidade dostestes bioquímicos utilizados no diagnóstico de feocromocitoma

Teste Sensibilidade EspecificidadeNE + E plasmáticos 85% 97%NE + E urinários (24 h) 85-100% 72-99,5%NMN + MN urinários (24 h) 97-100% 84-98%VMA urinário (24 h) 64-90% 87-98%Fonte: Werbel SS, Ober KP, 19955

NE = norepinefrina; E = epinefrina; NMN = normetanefrina; MN metanefrina; VMA = ácido vanilmandélico. Para todos os testes acima, foi utilizada a técnica de HPLC (cromatografia líquida de altaperformance).

Quadro 2 – Sensibilidade e especificidade dosprincipais métodos de imagem para localização do feocromocitoma

Parâmetro TC RM MIBG (%) (%) (%)

Sensibilidade 98 100 78Especificidade 70 67 100VP (+) 69 83 100VP (-) 98 100 87Fonte: Bravo EL, 1991 16.TC = tomografia computadorizada; RM = ressonância magnética; MIBG = cintilografia commetaiodobenzilguanidina; VP (+) = valor preditivo positivo; VP (-) = valor preditivo negativo.

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Diagnóstico diferencial

As principais condições clínicasque podem simular o feocromocitomae devem ser consideradas no diagnós-tico diferencial são: hipertensão ar-terial lábil hiperdinâmica, taquiar-ritmias paroxísticas, angina, edemaagudo pulmonar, ansiedade, síndromedo pânico, enxaqueca, tumores e traumascerebrais, porfiria, disautonomia, tireo-toxicose, síndrome do climatério,eclâmpsia, hipoglicemia, diabetes melito,síndrome carcinóide, hipertensão arte-rial pós-cirúrgica e crise hipertensivaassociada a medicamentos (inibidoresda monoaminoxidase, suspensãoabrupta de clonidina e outros anti-hipertensivos)1,8.

TratamentoFeocromocitomas não tratados de-

terminam mortalidade precoce por com-plicações renais, cardíacas, cerebrais evasculares provocadas pela gravehipertensão, podendo ocorrer, inclusive,morte súbita durante um paroxismo2,3.

O tratamento cirúrgico é a condutaterapêutica definitiva. Nos casos emque o tratamento cirúrgico curativo nãoé possível, o tratamento clínico podereduzir o número de paroxismos e aslesões de órgãos-alvo com relativamelhora da expectativa de vida. Nostumores múltiplos a cintilografia commetaiodobenzilguanidina pode identi-ficar as localizações tumorais for-necendo condições para a abordagemcirúrgica. Nos feocromocitomasmalignos com metástases irressecáveis,além do controle anti-hipertensivo, im-põem-se medidas como quimioterapia,embolização de tumores, radioterapia eanalgesia (em casos de dor). Nestes,casos malignos é utilizada a combinaçãode ciclofosfamida, vincristina e dacar-bazina, com redução do tumor em 57%e boa resposta bioquímica em 79% doscasos. A telerradioterapia pode serpaliativa nas metástases ósseas e no

controle da dor. Também é utilizada aablação com altas doses repetidas demetaiodobenzilguanidina marcada comiodo 13112.

A utilização de um inibidor da síntesede catecolaminas, alfa-metil-p-tirosina,pode reduzir em 80% o nível de cateco-laminas circulantes e aliviar algumasmanifestações clínicas da doença. Essanova medicação pode estar indicada,principalmente, nos casos inoperáveisem associação aos alfabloqueadores.Os efeitos adversos do medicamento,tais como sedação, diarréia e sinaisextrapiramidais, não são incomuns8.

O preparo clínico é de fundamentalimportância para o sucesso do trata-mento cirúrgico. O uso de bloqueadoresalfa-1-adrenérgicos deve preceder empelo menos duas semanas a realizaçãoda cirurgia, para promover uma reduçãona vasoconstrição sistêmica e reduzir osriscos e a hipotensão após a remoção daneoplasia. Em nosso meio, utilizamosmais freqüentemente o prazosin. A doseinicial é de 1 mg, administrado à noite, oucom o paciente em repouso, podendo-sechegar até 20 mg/dia, em duas ou maistomadas. Novos alfa-1-bloqueadores,como doxazosin e terazosin, tambémpodem ser utilizados.

Outros anti-hipertensivos podemser usados como auxiliares no controlepressórico. Os betabloqueadores (quesó devem ser iniciados após o alfa-bloqueio), os inibidores da ECA, osantagonistas dos canais de cálcio e ossimpaticolíticos centrais são geral-mente úteis após a realização dasprovas bioquímicas e na estabilizaçãopressórica pré-cirúrgica.

Os paroxismos devem ser tratadoscom nitroprussiato de sódio endove-noso em infusão contínua, na dose de0,5 a 10 microgramas/minuto, depen-dendo da resposta.

Betabloqueadores endovenosospodem ser necessários em caso detaquiarritmias supraventriculares,enquanto a lidocaína deve ser utilizadanos casos de taquicardia ventricular.

Tratamento cirúrgico – A re-moção cirúrgica total do tumor é otratamento ideal. Entretanto, tanto aanestesia quanto a própria cirurgiatêm um grande potencial de compli-cações, exigindo preparação pré-operatória, assim como intensivoscuidados pré e pós-cirúrgicos19.

O preparo anestésico-cirúrgico de-ve incluir monitorização das pressõesintra-arterial e venosa central, de tem-peratura, eletrocardiográfica, oxicapno-grafia e sondagem vesical de rotina.

A equipe de anestesia deve es-colher cuidadosamente os medica-mentos a serem empregados1,2. Aincisão transperitoneal de Chevon temsido classicamente utilizada para aabordagem dos feocromocitomasadrenais. Contudo, já há alguns anos,tem aumentado a experiência dacirurgia laparoscópica, inclusive emnosso meio19,20. As principais compli-cações anestésico-cirúrgicas são:hipertensão arterial grave (por induçãoanestésica, estresse cirúrgico ou mani-pulação do tumor), arritmias, hipoten-são pré e pós-operatória e hipoglicemia(muitas vezes grave, exigindo observa-ção dos níveis glicêmicos)19.

Os pacientes submetidos à remo-ção total e precoce da neoplasia apre-sentam, em geral, remissão total dossintomas e controle da hipertensãoarterial. Muitos pacientes, entretanto,podem manter-se hipertensos emconseqüência da hipertrofia vascularremanescente ou alterações funcio-nais renais, necessitando de controleclínico1. A presença de hipertensãopode também ser causada pela pre-sença de restos tumorais não removidosou metástases6. Se o exame anatomo-patológico e a exploração cirúrgicasugerirem malignidade, o mapeamentocintilográfico com metaiodobenzil-guanidina pode ser útil na localizaçãodesses tumores remanescentes.

Feocromocitomas não operados têmuma mortalidade em 5 anos de apro-ximadamente 44%8.

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Referências

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Abstract

Pheochromocytoma – diagnostic and treatmentPheochromocytomas are the cause in 0.1% to 0.5% of

the patients with arterial hypertension. These tumors mayprovoke fatal hypertensive crisis during anesthesia induction,invasive tests, surgical procedures and other stresssituations. Besides arterial hypertension, the most frequent

Keywords: Pheochromocytoma; Secondary hypertension; Adrenal gland.

Rev Bras Hipertens 9: 160-164, 2002

symptoms and signs are: cephalea, sudoresis, palpitations,ortostatic hypotension, pallor, anxiety, nausea and weightlost. Functional diagnostic evaluation include analysis ofurinary metanephrines and vanilmandelic acid, and plasmacatecholamines and the localization of the tumor is performedby computed tomography, magnetic ressonance and MIBG-scintigraphy. The correct dianosis and surgical treatmentcan solve the problem in the majority of the cases.

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