새로운 항생제의 개발 · 새로운 항생제의 개발－ - 39 - mycin 군은 약 40%의 치료 성공률을 나타냈고 대조군에 비 해 열등하지 않았다11). 3)

대한내과학회지: 제 77 권 제 1 호 2009

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종 설(Review)

새로운 항생제의 개발

경희대학교 의학전문대학원 내과학교실 감염내과

이미숙

New antimicrobials on the horizon

Mi Suk Lee, M.D.

Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, Kyung Hee University School of Medicine, Seoul, Korea

Recently, infections caused by antibiotic-resistant bacteria continue to climb in the community and the hospital around the world. Our current antimicrobial agents are gradually becoming ineffective and a new pipeline of powerful compounds is needed urgently. A number of new antimicrobial compounds are in development, including novel glycopeptides (dalbavancin, telavancin, and oritavancin), daptomycin, tigecycline, ceftobiprole, iclaprim, and doripenem. The article will provide an update on the newly marketed and potentially effective antibacterial agents in the late-stage development pipeline. (Korean J Med 77:35-51, 2009)

Key Words: Anti-infective agents; Drug resistance; Investigational new drugs

서 론

2000년대 이후 병원에서 분리되는 균주들 중 일명

“ESKAPE” 로 불리우는 Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseu-domonas aeruginosa 그리고 Enterobacter spp.에서 현재 사용

되고 있는 항생제들에 대한 내성이 증가되고 있어 이들 균

주에 의한 중증 감염의 치료 시 어려움을 겪고 있다1,2). 일례로 다약제 내성을 가진 황색포도알균(methicillin re-

sistant S. aureus, MRSA)의 증가는 병원획득 감염뿐만 아니

라 지역사회획득 감염의 치료에서도 직면하고 있는 중요한

문제이다. 지난 50여 년 동안 침습적인 MRSA 감염의 치료

에서 vancomycin이 타 약제들에 비해 약제 관련 안정성이 비

교적 잘 밝혀져 있고 내성 획득이 잘 되지 않아 치료 약제로

선호되어 왔다. 그러나 최근 들어 vancomycin 치료의 임상적

실패가 많이 보고되어 있으며, 일부 특정 감염부위로의 투과

성 저하, MRSA에 대한 accessory gene 조절기능 소실, MRSA에 대한 vancomycin의 최소억제농도(minimal inhibitory con-centration, MIC)의 상승 등이 이런 실패의 원인으로 여겨지

고 있다3,4). 이와 함께 1999년 이후 vancomycin intermediately resistant S. aureus (VISA), vancomycin resistant S. aureus (VRSA) 감염 발생이 보고되면서 다약제 내성 S. aureus에 의

한 침습적 감염을 치료할 수 있는 새로운 약제의 출현이 요

구되었다5). 2004년 국내 병원에서 분리된 S. aureus 중 MRSA가 70%에 달하는 것으로 보고되었 듯이 국내의 항생제 내성

은 세계 최고 수준으로 높은 상황으로 새로운 항생제의 필

요성이 더욱 더 절실하다6).다약제 내성 균주 감염의 문제가 전 세계적으로 심각해지

면서 여러 제약회사, 실험실 등에서 신약 개발에 박차를 가

하고 있어 최근 새로운 항생제들이 개발되고 있다. 이들 항

생제들은 기존의 약제와 차별화되는 단백질 합성 억제, DNA-결합물질 생성, 생체막 형성 억제, 단핵항체 형성 등

－The Korean Journal of Medicine: Vol. 77, No. 1, 2009－

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Figure 1. Molecular structures of new investigational antibiotics.

기존의 항균제와는 전혀 다른 작용 기전을 가지거나 기존의

항균제 구조를 변형시키므로 내성균에 대한 효과를 보이고

있다7,8). 여기에서는 미국 식품의약국(Food and Drug Administra-

tion, FDA)에서 2003년 MRSA 감염의 새로운 치료제로 승인

을 받은 daptomycin, tigecycline 등과 함께 최근 제 2, 3상 임

상시험을 종료하였거나 진행 중인 새로운 항생제들을 계열

별로 살펴보고자 한다. 표 1에서 주요 항생제의 그람양성 및

그람음성균에 대한 효과와 임상적응증 등을 간략하게 정리

하였다.

새로운 lipopeptide 계열 약제

Daptomycin

Daptomycin (LY146032, cidecin)은 이전의 항생제와는 전

혀 다른 성분의 lipopeptide 계열 약제로 FDA에서 임상 사용

이 승인된 최초의 항생제다. 1980년대 초기 Streptomyces roseosporus에서 생성된 A21978C의 세 가지 발효산물 중 한

가지로, acidic cyclic lipopeptide 제제이다9). Daptomycin은

1991년에 4 mg/kg 하루 2회 투여로 2상 임상 시험이 진행되

었으나 근골격계 부작용으로 인해 진행이 중단되었다. 1999년 임상시험이 다시 진행되어 하루 1회 투여 시 골격근 부작

용 감소가 관찰되면서 2003년에 4 mg/kg 하루 1회 투여하는

용법으로 그람양성균에 의한 복잡성 피부 및 연조직 감염

(complicated skin and soft tissue structural infection, cSSSI)의

치료약제로 미국 FDA 승인을 받았다10). 2006년 균혈증과 우

측 심내막염에 대해 6 mg/kg씩 하루 1회 용법으로 미국 FDA의 승인을 받았으며11), 현재 미국 등에서 시판 후 사용되고

있다. Daptomycin은 하루 1회 투여가 가능하다는 장점 때문

에 외래 주사 치료제로 사용되기에 용이하다.

1. 구조 및 성상

Daptomycin의 기본 구조는 그림 1과 같다. Daptomycin은

S. roseosporus로부터 추출되었으며, 13가지 종류의 아미노

산으로 구성된 환형의 lipopeptide이며 decanoic 산 측쇄를

가진다.

2. 작용기전

Daptomycin의 지질친화성 꼬리가 그람양성균의 세포막에

Ca2+ 의존형 결합을 하게 되고, 이로 인해 K+ 유출, 세포막

－Mi Suk Lee. New antimicrobials on the horizon－

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－대한내과학회지: 제 77 권 제 1 호 통권 제 587 호 2009－

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탈분극화가 발생하여 단백질, DNA, RNA 등의 합성이 저해

되고, 세균이 사멸하게 된다. Daptomycin은 세포질 내로 들

어가지 않고 세포막에 결합하여 작용한다12).

3. 내성기전

Staphylococci와 streptococci에서 daptomycin MIC가 1 mg/L 이하이면 감수성으로, enterococci는 4 mg/L 이하일 경우 감

수성을 가진 것으로 해석한다. Daptomycin 내성을 가진 sta-phylococci, enterococci에 의한 감염과 이로 인한 치료 실패의

예들이 이미 보고되었다13,14). MRSA 감염을 daptomycin으로

치료하던 도중 MIC가 증가한 내성 세균이 동정되고, pulsed field gel electrophoresis (PFGE)을 통해 동일 균주에서 내성이

유도되었다는 것이 확인된 예들도 있었다13). 그러나 staph-ylococci의 daptomycin 내성 기전은 아직까지 잘 규명되어 있

지 않다15).

4. 작용범위

Daptomycin의 항균 범위는 glycopeptide와 유사하지만, VRE 등의 glycopeptide에 감수성이 저하된 세균에 대해서도 항균

력을 지닌다. 특히 주요 그람양성 세균들에 대해 빠른 농도

의존형 살균 효과를 나타낸다. 미국의 Clinical laboratory and standard institute (CLSI) 권고에 의하면 칼슘이 50 μg/mL의

농도로 들어있는 Mueller-Hinton 배지를 이용하여 daptomycin 감수성 시험을 시행한다. MRSA를 포함한 staphylococci, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, C군, G군, F군의 β hemolytic streptococci, penicillin resistant Streptococcus pneumoniae (PRSP)를 포함한 S. pneumoniae, Bacillus spp., Corynebacterium spp. 등에 대한 MIC는 보통 0.5 mg/L 이하이

고, viridans streptococci에 대한 MIC는 1~2 mg/L로 다소 높으

며, vancomycin 내성균을 포함한 Enterococcus faecalis, E. fae-cium의 MIC는 각각 2 mg/L, 4 mg/L이다. Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens, Clostridium difficile 등의 그람양

성 혐기균에 대해서 우수한 항균력이 있다.

5. 약물 동력학

농도 의존형 살균력을 보이며, 반감기가 8~9시간으로 길

고, 6.8시간의 긴 항생제후효과가 있어 daptomycin은 하루 1회 용량으로 투여하는 것이 적합하다. 항균제 효능을 예측할

수 있는 약력학 지표는 area under curve (AUC)/MIC이다. 피부 및 연조직 감염에 대한 연구와 심내막염에 대한 연구에

서 daptomycin은 감염 부위의 조직에서 높은 농도에 도달하

였으나 폐와 중추신경계로는 통과되지 않았다. Daptomycin은 혈장 단백질과 90% 이상 결합하는데, 혈장 단백질과의

결합력보다 그람양성균 세포막과의 결합력이 더 크며, 조직

단백질과의 결합력은 약하다. 거의 대사되지 않고 80%가 신

장으로 배설되므로 신기능이 저하된 환자에서는 투여 간격

을 조절해야 한다.

6. 약물 상호작용

Daptomycin은 cytochrome P450이나 다른 간효소로 대사되

지 않아 약물 상호 작용이 별로 없다.

7. 부작용과 금기

Daptomycin 4 mg/kg씩 하루 1회로 투여되었던 cSSSI 임상

시험에서 변비, 오심, 구토, 발진 등이 3~6%에서 관찰된 흔

한 부작용이었으며, creatine phosphokinase (CPK)가 2.8%에

서 상승되었다. CPK 상승은 투약 종료 2주 내 정상 수치로

회복되었다. Daptomycin이 6 mg/kg 하루 1회로 투여되었던

균혈증 및 심내막염에 대한 임상 시험 결과에 의하면, CPK상승이 6.7%의 환자에서 나타났고, 말초 신경병증, 신독성

등이 대조군에 비해 많이 나타났다. 그 밖에 횡문근융해의

위험인자를 가진 환자에서 daptomycin 사용 후 횡문근융해

증 보고가 있었으며, 신기능이 저하되어 있거나 근육병의 증

상이 있는 환자에서는 CPK 상승 여부를 자주 검사하도록

권장된다. 그 외 호산구성 폐렴이 보고된 바 있으며 정맥염, 발진, 두통, 설사 등도 나타날 수 있다.

8. 임상 적응증

그람양성균 감염에 의한 cSSSI, 심내막염 및 균혈증, 골수

염 등이 임상 적응증이다. 각각의 적응증에 따라 약제 투여

용법이 변화되어야 한다.

1) cSSSIDaptomycin이 4 mg/kg 하루 1회 용량으로 투여되었던

cSSSI의 3상 임상시험에서 71.5%의 치료 성공률을 나타냈으

며 대조군에 비해서 치료 기간이 짧았다. cSSSI에 대한 dap-tomycin의 시판 후 조사 결과에 의하면 89.1%의 치료 성공률

을 나타냈다10).

2) 균혈증 및 심내막염

Staphylococci에 의한 균혈증, 우측 심내막염 환자를 대상

으로 하루 6 mg/kg 하루 1회 투여한 3상 임상시험에서 dapto-

－이미숙. 새로운 항생제의 개발－

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mycin군은 약 40%의 치료 성공률을 나타냈고 대조군에 비

해 열등하지 않았다11).

3) 골수염

전향적인 임상 시험 결과는 아직 없지만, 실험실적으로

daptomycin은 뼈에 잘 투과된다.

9. 용법 및 용량

2003년 4 mg/kg 하루 1회 주사 용법으로 그람양성균에 의

한 cSSSI 치료에 대해 미국 FDA로부터 승인을 받았다. 그

후 2006년에 staphylococci 균혈증과 우측 심내막염에 대해서

6 mg/kg 하루 1회 주사하는 용법으로 미국 FDA의 승인을 받

았다. 적응증에 따라 4 mg/kg 혹은 6 mg/kg의 용량을 24시간

간격으로 0.9% sodium chloride 용액에 녹여 30분 이상 주사

한다. 크레아티닌 청소율이 30 mL/min 이하인 신부전 환자

나 투석 환자의 경우, 4 mg/kg 혹은 6 mg/kg의 용량을 48시간

간격으로 주사하며, CPK를 자주 검사하는 것이 권장된다.

새로운 tetracycline 계열 약제

Tigecycline

Tigecycline (9-t-butylglycylamido-minocycline, GAR-936, Wyeth)은 반합성 glycylcycline계 약물로 그람양성균, 그람음

성균, 혐기성 균에 항균력을 나타내며 cSSSI와 복강 내 감염

(intra-abdominal infection, IAI)의 치료 약제로 2005년 FDA의

승인을 받았다16,17).

1. 구조

Tigecycline은 minocycline의 중심 골격에 9-t-butyl-glycyla-mido 측쇄가 붙어 있으며 이 측쇄 결합으로 인해 tetracycline의 주요 내성 기전인 약물 배출 펌프, ribosome 보호를 극복

할 수 있게 되었다(그림 1).

2. 작용기전

Tigecycline은 단백질 합성을 억제하는 정균 항균제이다. 세균의 30S ribosome과 결합하여 amino-acyl tRNA가 ribo-some의 A 부위로 들어가는 것을 차단함으로써 peptide의 신

장(elongation)에 aminoacid가 작용하지 못하게 하여 세균에

서의 단백질 합성이 억제되는 작용기전을 가진다. 기존의

tetracycline이나 minocycline보다 ribosome 결합력이 5배 이상

강력하여 tetracyclines의 주요 내성기전인 ribosome 보호 기

전을 극복하는 것으로 알려져 있으며 또한 큰 치환기 측쇄

를 붙여 입체적 장애물(steric hindrance)을 형성함으로 인해

tetracyclines의 주요 내성기전을 극복하는 것으로 알려져

있다.

3. 작용범위

Tigecycline은 tetracycline 계열의 항균범위뿐만 아니라 tet-racyclines 계열에 내성을 보이는 세균에도 대한 항균력을 가

진다. 또한 MRSA, PRSP 및 VRE에 대한 항균력을 함께 가

지고 있다. VISA에 대한 MIC90은 0.5 mg/L이며, VRSA에서

도 정균 작용을 보였다. Methicillin susceptible S. aureus (MSSA)에 대한 항균력은 minocycline > tigecycline = doxycy-cline > tetracycline 순으로 tigecycline이 minocycline보다 항균

력이 낮았으나, MRSA에 대해서는 MIC90 기준으로 비교 시

tigecycline 이 가장 항균력이 좋았다. Methicillin resistant co-agulase-negative staphylococci (MRCNS)에서도 MIC90이 0.5~ 1.0 mg/dL로 항균력이 좋았다.

대부분의 streptococci에도 우수한 항균 효과를 보여

macrolides나 β-lactam 항생제에 내성을 보이는 S. pneumoniae (PRSP) 등에서도 효과적으로 사용할 수 있다(MIC90 ≤0.5 mg/ L). VRE에서도 MIC90이 0.2~0.5 mg/L로 우수한 효과를 보이

며 E. faecium 및 E. faecalis를 효과적으로 억제할 수 있으며, tetracycline 내성 유무와 관계없이 tigecycline은 enterococci를

효과적으로 억제할 수 있었다.Tigecycline은 extended spectrum β-lactamase (ESBL) 생성

유무과 상관없이 Enterobacteriaceae에 대해 매우 효과적이며

MIC90은 2 mg/L 이하다. 그러나 Proteus mirabilis, indole-양성

Proteus spp.에 대한 항균력은 낮았다. 그리고 P. aeruginosa는 tigecycline에 의해 효과적으로 억제되지 않았다. Tigecy-cline은 비발효성 그람음성균, 즉 Acinetobacter spp. 및 Steno-trophomonas maltophilia에 대해 매우 효과적이었다. 또한 ti-gecycline은 Hemophilus influenzae 및 Moraxella catarrhalis같은 호흡기 병원균에 대해서도 항균력을 가지며 β-lactamase 생성 여부에 관계없이 항균력이 있었다. 또 대부분의 혐기성

세균에 대한 항균효과가 입증되었다. 그 외 minocycline과 비

교하여 Mycoplasma pneumoniae같은 비전형적인 균에서도 효

과가 있었다. 실험실에서 tigecycline은 매우 빠른 속도로 성

장하는 mycobacteria의 증식을 억제하였다. 특히 Mycobacte-rium fortuitum group, Mycobacterim abscessus, Mycobacterim chelonae 등의 비전형적인 균에 대한 MIC90이 0.25 mg/L로

효과적이었다. 결론적으로 tigecycline은 S. aureus, Enter-


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ococcus spp., S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, 대부분의 Enterobacteriacae, Acinetob-acter spp. 그리고 Bacteroides spp.들을 포함한 그람양성 및

그람음성의 호기성 세균과 혐기성 세균에 대한 항균효과를

갖고 있다. 그렇지만 Pseudomonas spp.에 대한 항균력은 없

으며 P. mirabilis에는 제한된 효과를 갖고 있다.

4. 약물 동력학

경구 생체이용률이 낮아 정주용으로만 투여한다. 반감기

는 37~38시간이며 혈중 단백결합률은 69~87%이고, 항정상

태 분포용적이 kg당 7.2~8.6 L로 큰 편이다. 주로 간에서 대

사되어 담도계로 배설되며 일부 신장으로도 배설된다. 30%는 대사되지 않고 소변 및 대변으로 배설된다. 신장 기능부

전에 따른 용량 조절이 필요 없으며 혈액 투석을 통해 체내

에서 제거되지 않는다. Cytochrome P450 효소를 억제하지 않

으므로 약물상호작용이 흔하지 않다. 경도의 간 기능 장애에

서도 용량 조절이 필요하지 않으나 중등도의 간 기능 장애

및 심한 간 기능 장애에서는 각각 25% 및 55%로 용량 조절

이 필요하다. 정맥 투여 후 혈청에 비해 상대적으로 담낭, 폐

그리고 대장에서 농도가 더 높으며 활액 및 뼈에서의 농도

가 낮다. Tigecycline은 시간 의존적 항균효과를 보이고 지속

적인 항생제후효과를 갖는다.


간에서 cytochrome P450 효소를 유도하거나 억제하지 않

지만, digoxin, warfarin과 상호 작용이 있을 수 있다. 특히

warfarin의 경우 청소율이 감소되면서 warfarin의 혈청 내 농

도 상승이 일어날 수 있다. 이로 인해 실제적인 임상적인 영

향은 없는 것으로 보고되지만 warfarin 복용 환자들은

prothrombin 시간, INR 등의 응고기능을 검사하여야 한다.

6. 부작용 및 금기

임상 연구 결과 tigecycline 투여와 연관된 심각한 부작용

은 관찰되지 않았다. 오심 및 구토가 가장 흔한 부작용으로

치료 첫 1~2일에 발생하지만 일시적인 증상이며 용량 의존

적이고 약물 투여 속도를 감소하여도 사라지지 않으며, 여자

및 젊은 사람들에서 더 많은 빈도로 발생하였다. 약물 투여

시 식사를 하거나 metoclopramide 및 prochlorperazin 등의 항

구토제를 복용하면 증상이 완화되었다. Tigecycline에 과민반

응이 있거나 임신 중 투여는 금기이며 유아, 8세 미만의 소

아는 치아의 착색이 일어날 수 있으므로 tigecycline을 투여

해서는 안 된다.

7. 임상 적응증

FDA에서 cSSSI, IAI 그리고 폐렴 및 골수염을 일으키는

다제내성 균주 감염에 대해 tigecycline을 사용하도록 승인하

였다.

8) 용법 및 용량

100 mg을 최초 용량으로 투여하며 12시간 간격으로 50 mg을 30~60분에 걸쳐 정맥투여 한다. 투여 기간은 5~14일

정도이며 질환의 중증도에 따라 투여 기간을 결정하여야

한다.

새로운 cephalosporin 계열 약제

1. Ceftobiprole

Ceftobiprole (BAL9141)은 물에 잘 녹지 않기 때문에 수용

성 전구약물인 ceftobiprole medocaril (BAL5788)로 개발되어

혈장 내 type A esterase에 의해 활성형인 ceftobiprole로 되며, 광범위한 항균 효과를 가진 pyrrolidinone-3-ylidenemethyl cephem계 항생제다18). cSSSI에 대한 3상 임상시험을 최근 종

료하였으며19) 원내폐렴을 대상으로 한 3상 임상시험을 현재

진행하고 있다. 관련 약물 구조는 그림 1과 같다.

1) 작용범위

Ceftobiprole은 페니실린 결합단백(penicillin binding pro-tein, PBP)인 PBP 2a, PBP 2x를 포함한 모든 transpeptidase를

억제하며 따라서 PBP 2a의 변화가 β-lactam 항균제에 대한

내성 기전으로 작용하는 MRSA에 대한 항균력이 있다. MRSA에 대한 항균 효과를 가진 다른 약제들과의 항균 효과

비교에서 ceftobiprole, daptomycin, tigecycline의 MIC90은 각각

2 mg/L, 0.5 mg/L, 0.25 mg/L이었다20). Ceftobiprole MIC는 ox-acillin이나 cefoxitin MIC, vancomycin에 대한 감수성 저하와

상관관계가 없었다. 그 밖의 그람양성균에 대해서 모든

streptococci, PRSP, 코아귤라제 음성 staphylococci, VISA, VRSA, VRE (ampicillin 내성 균주 제외) 등에 대한 살균력이

있다. Gentamicin 병용 시 enterococci에 대해 초기 4~8시간에

상승작용을 보였으나 24시간 후에는 무반응 또는 상승작용

을 보였으며 길항작용은 없었다. 지역사회획득 호흡기 감염

의 주요 원인균인 H. influenzae과 M. catarrhalis에 대해 항균

력이 우수하다.


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그람음성 세균에 대한 ceftobiprole의 항균효과를 살펴보면

Citrobacter spp., Escherichiae coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella spp., P. mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp.에

대한 MIC90 0.03~0.5 mg/L로 항균력이 높다. 일부 Ente-robacter aerogenes, Serratia spp., indole-positive Proteae (Proteus vulgaris, Morganella spp., Providencia spp.)가 내성을

나타내며 ESBL 생성 장내세균에 대해서는 MIC50 32 mg/L로

항균력이 떨어진다. Acinetobacter spp.에 대한 MIC50 32 mg/L으로 항균력이 낮으며 Burkholderia cepacia, S. maltophilia에

대해서는 전혀 항균력이 없다. P. aeruginosa에 대한 항균력

은 cefepime, ceftazidime과 유사한 편이다.혐기성 균인 Bacteroides fragilis에 대해서는 MIC90 64

mg/L 이상으로 항균력이 낮다. 그람양성 혐기성 균에는 감

수성을 보이나 B. fragilis에 대해서는 일반적으로 내성을 보

인다.

2) 약물 동력학

단백결합능력은 16%로 낮으며 반감기는 3시간이었다. 항정상태의 분포용적은 18.4 L로 세포외액 용적과 같았으며

70% 이상이 소변으로 배출되었다21,22).

3) 약물 상호작용

아직까지 관련 자료가 부족하다.

4) 부작용과 금기

임상연구에서 알려진 부작용으로 미각 장애가 있었는데

약물 주입 동안 카라멜과 유사한 맛을 느끼거나 오심, 구토, 두통, 피로, 간효소 수치 증가, 설사, 복통 등이 관찰되었다.

5) 임상 적응증

cSSSI에 대한 3상 임상연구가 최근 종료되었으며 원내폐

렴에 대한 3상 임상연구가 현재 진행 중으로, 향후 임상 자

료가 더 축적되어야 한다.


500 mg 하루 3회 또는 하루 2회 정맥투여 한다.

2. Ceftaroline

PBP 2a를 포함하는 PBP들에 대한 친화력이 높아 MRSA에 항균력이 있는 반합성 cephalosporin이며 구조는 그림 1과

같다23). 수용성 전구체인 ceftaroline fosamil (PPI-0903, TAK- 599)이 혈액에서 활성형인 ceftaroline (PPI-0903M, T-91825)이 된다. 임상 시험은 cSSSI 환자의 2상 연구가 끝나고 3상

연구 예정이며 원외폐렴에서 3상 연구가 진행 중이다.

1) 작용범위

Staphylococci에 대한 항균력은 MSSA의 MIC 0.12~0.25 mg/L, MRSA의 MIC 1~2 mg/L으로 감수성을 가진다24). 동물

MRSA 심내막염 치료 연구에서 ceftaroline이 vancomycin보다

우수한 살균작용을 보였다25). Enterococci에 대해서는 E. faecalis에 대한 MIC가 0.25~32 mg/L로 다양한 감수성을 보

였으나, E. faecium은 MIC 16~64 mg/L로 내성을 보였다. S. pneumoniae에서는 penicillin의 MIC 증가에 비례해서 MIC 값이 증가하였으나 MIC가 0.25 mg/L를 넘는 균주는 없었다. 그람음성균인 E. coli, Klebsiella spp., P. mirabilis, Entero-bacter spp., Serratia spp.에 대해 감수성을 보인다. ESBL을

생성하는 균주에 대해서는 내성이다. Acinetobacter spp.에는

MIC 4~128 mg/L 이상으로 내성이며 P. aeruginosa에 대해서

도 내성이다. Bacteroides spp.를 비롯한 혐기성 균에는 MIC 8~128 mg/L로 항균력이 없었다.

2) 약물 동력학

단백결합률이 20%로 낮았으며 시간 의존형 항균효과를

보였다.


아직 관련 자료가 적으며 다른 cephalosporin과 차이가 없

을 것으로 추정하고 있다.


피부 및 연조직 감염에 대한 2상 임상연구에서 크리스탈

뇨, 혈중 CPK 상승, 간효소 상승, 두통, 불면, 오심, 구토 발

진 등의 경한 부작용이 있었으며 vancomycin 투여군과 비교

할 때 부작용 발생의 유의한 차이는 없었다26).

5) 임상 적응증

cSSSI에 대한 2상 임상연구에서 vancomycin과 비교 시 임

상적 치료 성공률은 ceftaroline 96.7%, vancomycin 88.9%로

유사하였다26).


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2상 임상연구에서 600 mg을 하루 두 번 정맥 정주하

였다.

새로운 glycopeptides 계열 약제

새로운 glycopeptide계 항생제로는 dalbavancin (BI397), oritavancin (LY-333328)과 telavancin (TD-6424) 등이 있다. 이

가운데 dalbavancin은 cSSSI에 대한 3상 임상연구가 끝나고

FDA 사용 승인을 앞두고 있으며 나머지 약제들은 현재 3상

연구가 진행 중이다.

1. Dalbavancin

새로운 반합성 lipoglycopeptide계 항생제로 세포벽 합성을

억제하며 시험관내 분석과 동물실험에서 기존의 vancomycin이나 teicoplanin에 비하여 그람양성균에 대한 항균력이 우수

한 것으로 나타났다27).

1) 구조

Dalbavancin은 actinomycete인 Nonomuria spp.에서 만들어

진 A-40926이라는 teicoplanin과 유사한 glycopeptide계 모체

화합물에서 펩티드의 카르복시 말단과 아민 말단의 당을 제

거하고 아실기를 추가하여 변형 합성되었다(그림 1).

2) 작용기전

Dalbavancin은 2세대 살균성 glycopeptide계 약물로 다른

glycopeptide계 항생제처럼 성장하는 peptidoglycan 사슬의 카

르복시 말단 d-alanyl-d-alanine과 복합체를 만들어 세균의 세

포벽 합성을 억제하는 작용기전을 갖고 있다27). 또한 dimerise라는 특징적인 기전을 가지고 있어서 세균의 세포막에 있는

지방친화성 곁사슬에 달라붙어 dalbavancin의 목표물에 대한

친화성을 증가시키고 항균력을 높이는 것으로 추정하고 있

다. 결과적으로 dalbavancin이 MRSA를 포함한 다제내성 그

람양성균에 대하여 vancomycin이나 teicoplanin보다 더 강력

한 시험관 내 살균력을 갖고 있다28-30).

3) 작용범위

Dalvancin은 다른 glycopeptides 약제와 유사한 항균범위를

가지며 다양한 그람 양성균에 대한 살균력이 있다. 특히

staphylococci에 대해 teicoplanin, linezolid, vancomcyin, quinu-pristin/dalfopristin보다 시험관 내 항균력이 더 좋았다. 아직

Dalbavancin의 감수성 구분점은 정해지지 않았으나 S. pneu-moniae는 0.008~0.03 mg/L, S. aureus, E. faecalis는 0.03~0.12 mg/L로 제안되고 있다. 동물 연구를 통해서 인체에서의 가

장 적절한 투여 간격이 1주일 1회임을 선별할 수 있었으며

용량 의존적으로 세균량이 감소하고 세균의 재성장을 장기

간 억제함이 증명되었다31). VISA에 대해서 dalbavancin의 MIC는 0.06~1.0 mg/L이었고

linezolid 비감수성 S. aureus에서 MIC는 0.03~0.06 mg/L이었

다. Dalbavancin은 VRSA에 대해서도 감수성을 보여 미국에

서 분리된 MRSA 주에 대해서 MIC 0.5 mg/L이었다. 그 밖의

그람양성균에 대해서 살펴보면 streptococci에 대하여 vanco-mycin과 teicoplanin에 비하여 4~8배 높은 항균력이 있으며

MIC90가 0.03~0.06 mg/L이었다. 그러나 dalbavancin은 pen-icillin 및 ceftriaxone resistant S. pneumoniae, viridans strepto-cocci, β hemolytic streptococci, S. agalactiae 등에 대해서 van-comycin, teicoplanin, linezolid, quinupristin/dalfopristin 등에 비

하여 낮은 MIC를 보였다. Vancomycin 감수성 또는 내성 en-terococci (MIC, 0.03~0.12 mg/L)을 억제하지만 vanA VRE에

대한 항균력이 좋지 않았다(MIC90 32~126 mg/L이상). vanA 유전자를 가진 VRE에 대한 항균력 부재는 다른 연구 중인

glycopeptide계 항생제인 oritavancin이나 telavancin과의 차이

를 보인다. Oritavancin과 telavancin은 peptidoglycan 을 trans-glycosylation하는 이차 작용 기전을 추가로 가지고 있어서

vanA 유전자를 가진 VRE에 대한 항균력을 갖는다. vanA 유전자를 가진 VRSA에는 항균력이 있으나 vanA 유전자를 가

진 VRE에 항균력이 없는 이유는 알려지지 않았으나 두 균

의 세포벽 차이가 원인일 가능성이 있다. Dalbavancin은 Lactobacillus spp.에 대해 다양한 항균력을

가지며 corynebacteria에 대한 항균력은 vancomycin과 유사하

다. 또한 Actinomyces spp., Propionibacterium spp., C. difficile을 포함한 Clostridium spp.와 같은 배양조건이 까다로운 호

기균이나 일부 그람양성 혐기균에 대해 강력한 항균력을 갖

고 있으나 그람음성균에 대한 항균력은 거의 없다.

4) 약물 동력학

정맥투여 직후 최대농도에 도달하며 농도의존형 살균효

과를 보인다. 초기 분포용적은 약 8~12 L이며 건강인에서

140~1,120 mg을 한 번 정주하면 용량 의존적 약동학을 보인

다32). 분포시기 동안 12시간에 걸쳐 급격한 농도 감소를 보

인 후 저속의 마지막 제거기가 이어지는 것이 특징이다. Dalbavancin은 총 단백질 결합률은 93%이며 반감기가 250


- 43 -

시간 이상으로 1주일에 한 번 투여가 가능하다31). 높은 혈장

단백결합에도 불구하고 두 번째 투여 12일 후까지 적어도

MIC90에 해당하는 수준의 혈장농도를 유지하였다. Dalvancin 1,000 mg을 1회 투여받은 뒤 물집액으로의 투과율은 60%였

고 물집액의 농도는 40 mg/L로 그람양성균들의 MIC90보다

높았으며 이 농도가 일주일까지 유지되었다. Dalbavancin은 cytochrome P450 효소의 기질이나 유발인자

또는 억제제가 아니며 40%가 신장에서 대사 없이 배설 제거

된다. 동물연구에서는 50%까지 담즙을 통해 대변으로 배설

된다. 간기능 저하로 인한 용량조절은 하지 않으며 중증 간

장애에 의해 약물농도가 증가하지 않는다. Dalbavancin이 뇌

척수액으로 투과하는 지와 혈액투석에 의해 제거되는 지는

아직까지 알려지지 않았다. 그러나 dalbavancin의 높은 단백

결합을 고려하면 뇌척수액 투과와 혈액투석에 의한 제거 가

능성은 없을 것으로 추정된다.


Dalbavancin은 cytochrome P450 효소 체계에 의해 대사되

지 않으며 아직 약물 상호작용이 밝혀지지 않았다. 임상연구

에서 glycopeptide에 과민반응이 있는 환자들이 제외되어 다

른 glycopeptide계 항생제와 교차반응을 가졌는지 알려지지

않았다. 다른 항생제의 병합 시 길항작용은 관찰되지 않았으

며 gentamicin과 dalbavancin과의 상승작용 근거도 없었다.


Dalbavancin은 동물연구, 임상연구에서 내약성이 우수하

였으며 지금까지 용량이나 투여기간과 관련된 독성의 증거

가 없었다33). 67%의 환자에서 이상반응이 있었으나 대부분

경증이었다. 가장 흔히 보고된 이상반응은 발열, 두통, 오심

등이었으며 위약 투여군과 유사한 비율을 보였다. 이 외에도

경구 캔디다증, 설사, 변비, 두통 등이 보고되었다. 검사실

검사 결과, 신체 검사, 심전도 등은 연구 전 결과와 변화가

없었다.

7) 임상 적응증

지금까지 dalbavancin은 주로 그람양성균에 의한 cSSSI에

대한 효능이 증명되었다. cSSSI 치료로 1주 1회 dalbavancin 요법과 1일 1회 linezolid 요법을 비교하였을 때 임상적 효능

과 미생물학적 치료 성공률은 dalbavancin군과 linezolid군이

유사하였다33). cSSSI 2상 임상연구에서 주 1회 dalbavancin 요법과 표준치료 요법을 비교하였다34). Dalbavancin 2회 투여

환자 94%에서 임상적으로 치료가 성공하였고 dalbavancin 1회 투여 환자 62%에서 치료가 성공하였다.

카테터 관련 혈류감염이 있는 성인을 대상으로 dalba-vancin과 vancomycin의 치료 효과를 비교한 또 다른 2상 임

상 연구에서35) 각각의 치료 성공률이 87%, 50%로 dalba-vancin군에서 치료 성공률이 높았다(p<0.05).

2. Oritavancin

새로운 glycopeptide 계열 항생제인 oritavancin은 최근 3상

임상연구를 통해 cSSSI에 대한 치료 효과가 입증되었다. Oritavancin은 vancomycin과 항균력이 비슷하지만 VRSA와

VRE에 대한 항균력을 추가로 가지며 vancomycin에 비해 빠

른 살균효과를 보이는 점에서 차별화된다36).

1) 구조

Oritavancin은 vancomycin 및 teicoplanin과 비슷한 화학적

구조와 성질을 가진 glycopeptide계열의 반합성 항생제이다

(그림 1). Vancomycin 유도체로 자연적인 glycopeptide인

chloroeremonycin의 구조에 일부 변형을 일으켜 oritavancin을

합성하였다. Oritavancin은 소수성 구조와 친수성 구조를 모

두 포함하며 lipoglycopeptide로 분류된다. Oritavancin의 화학

적 구조와 성질은 chloroeremonycin에 있는 disaccharide ami-no group이 N-알킬화되면서 이루어진 것이다. 이러한 구조적

변형으로 vancomcyin과 달리 VRE와 VISA에 대한 항균 효과

를 가진다. Vancomycin과 다르게 oritavancin은 지방친화성

사슬 때문에 긴 반감기를 가져 하루 한 번 투여가 가능하고

농도 의존성 살균으로 작용 기전이 변하였다. 또한 or-itavancin은 서로 연결된 두 개의 비슷한 subunit으로 이루

어져 알킬 측쇄에 의해 세포막에 단단하게 고정될 수 있

어서 vancomycin 내성균에 대한 활성을 갖는 것으로 추정

된다36).

2) 작용기전

Glycopeptide계 항생제는 그람양성균이 갖는 peptidoglycan 사슬의 D-alanyl-D-alanine 말단에 결합하여 세포벽 합성을

억제하는데 oritavancin은 세포질막에 이중작용을 하는 점에

서 vancomycin과 다르다. 또한, oritavancin은 peptidoglycan 전구체의 dipeptidyl기와 특이적인 상호작용을 하여 세포벽 합

성에 영향을 미치며 dimerise되어 세포질막에 강하게 부착된

다. Oritavancin의 작용기전은 다른 glycopeptide와 비슷하지

만 구조적으로 약간의 차이가 발생하면서 VRE, VISA,


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VRSA 등에 대한 항균력을 갖게 되었다37).

3) 작용 범위

Oritavancin은 감수성이 있는 균뿐만 아니라 다제 내성을

보이는 enterococci, staphylococci, streptococci 등에 대해 우수

한 항균력을 가진다36-38). Vancomycin 내성 E. faecium, E. fae-calis, PRSP, MRSA 등에 대한 항균력을 갖는 것이 orita-vancin의 가장 유용한 점이다. 또한 Bacillus anthracis와

VISA, VRSA에 대해서도 항균력을 갖는다. Vancomycin 내성

E. faecium의 가장 흔한 표현형은 VanA형으로 vancomycin과

teicoplanin에 고도 내성을 보이며 dalbavancin에는 다양한 정

도의 내성을 보이지만 oritavancin에는 감수성이 있다. 또한

미국에서 동정된 vanA 양성 VRSA에 대하여 oritavancin은

MIC 0.125~0.5 mg/L로 감수성을 보였다. Oritavancin은 Pro-pionibacterium acnes, C. difficile, C. perfringens 등의 혐기균

에 대해 항균력을 보였다. 그람 음성균은 자연적으로 당펩타

이드가 통과할 수 없는 외막을 갖고 있어 이에 대한 항균효

과는 없다.

4) 약물 동력학

약력학 측면에서 최대 혈청농도(Cmax)/MIC와 AUC/MIC가

살균능력과 항생제 효과 간의 상관성을 가장 잘 나타낸다. Oritavancin은 그람양성균에 대해 농도 의존적인 살균성을

갖는데 용량에 비례하여 Cmax와 AUC가 증가하는 것으로 밝

혀졌다38). Oritavancin의 용량 범위를 연구한 동물실험에서는

최고농도를 더 높게 하고 긴 시간 간격으로 투여하는 것이

낮은 최고농도로 자주 투여하는 것보다 더 우수한 약물효과

를 보이는 것으로 나타났다. Oritavancin은 1~1.5시간 정도 정주한 후 바로 Cmax에 도달

한다. Oritavancin은 90% 이상 단백 결합을 보이며 반감기가

360시간이다. Oritavancin은 물집액, 상피내층액과 폐포 대식

세포로 침투가 되지만39) 뇌척수액이나 혈뇌장벽 속으로 침

투하는 과정에 관한 자료는 아직 없다. Oritavancin은 분변을

통해 극소량 배출되는 것으로 미루어 간에서 대사가 이루어

지지 않음을 추측할 수 있다. 지금까지 oritavancin의 배출을

평가한 연구는 한 개가 있는데 oritavancin 투여 후 소변과 분

변을 수집하여 7일 후에 투여된 oritavancin의 5% 미만이 소

변에서 1% 미만이 분변에서 발견되었다40).


아직 약물간의 상호작용에 대한 자료는 없다.


3상 임상연구에서 oritavancin과 vancomycin의 부작용이

유사하거나 vancomycin에서 부작용이 더 많았다41). 가장

흔한 부작용은 약물 투여부위의 문제, 두통, 비염, 피부 건

조감과 통증 등이었으며 대부분 가벼운 문제들이었다.

7) 임상 적응증

Oritavancin은 현재 3상 임상연구 중으로 그람양성균에 의

한 cSSSI에 대한 치료 효과가 보고되었다41). 3~7일간 vanco-mycin 15 mg/kg 정주 후 경구 cephalexin으로 전환하여 총

10~14일간 치료한 군과 oritavacin 1.5~3 mg/kg으로 3~7일간

치료한 군을 비교하는 무작위 이중맹검 연구에서 oritavancin군과 vancomycin-cephalexin군의 치료 성공률이 각각 63%와

65%였다. Oritavican군과 vancomycin-cephalexin군에서 MRSA 감염에 대한 치료 성공률은 각각 74%와 80%였다. Oritavi-can 치료군과 vancomycin-cephalexin 치료군에서 각각 74%와

76%의 미생물학적 치료 성공이 이루어졌다.

3. Telavancin

Telavancin은 2002년에 발견된 vancomycin의 반합성 유도

체로 MRSA를 포함한 staphylococci에 대해 빠른 살균력을

가지고 있다. Telavancin은 혈장 농도 모니터링을 하지 않고

하루 한 번 투여할 수 있는 약리학적 장점이 있다. 2상 임상

연구에서 안정성은 vancomycin과 비슷하였다. 최근 cSSSI, 원외폐렴, 균혈증 등의 치료에 대한 임상 연구가 진행 중이다.

1) 구조 및 성상

Telavancin은 vancomycin으로부터 유도된 반합성 lipogly-copeptide로 vancosamine당 위치에서 소수성 decylaminoethyl기를 가지며 cyclic peptide core에서 phosphonomethyl amino-methyl 측쇄로 치환되어 있다(그림 1). 소수성 기의 추가는

세포막의 결합 강화를 통해 표적부위와의 결합능을 향상시

킴으로써 MRSA와 vanA VRE에 대해 최적의 항균력을 나타

내도록 하며 aminomethyl 기의 치환은 조직 분포를 향상시키

는 특성으로 신독성의 가능성을 감소시킨다. Telavancin은

정주용 동결건조 분말 형태이며 cyclodextrin 성분이 용해도

를 향상시킨다.

2) 작용기전

다른 glycopeptide항생제와 마찬가지로 telavancin은 지질

II의 D-alanyl-D-alanine 말단기를 갖고 있는 peptidoglycan 전


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구체에 높은 특이도로 결합하여 peptidoglycan의 중합반응과

교차결합을 정지시켜 세포벽 합성을 억제한다. Telavancin은

기존의 vancomycin에 비해 peptidoglycan 합성을 14배 이상

강력하게 억제한다. 단지 세포벽의 합성만을 억제하는 van-comycin에 비해 telavancin은 세균의 세포막과 선택적으로 상

호작용하여 세포막의 투과성을 증가시키고 세포 내 ATP와

칼륨을 배출하며 세포막의 막전위를 빠르게 소실시킨다. 이러한 이차 작용기전을 통해 telavancin의 신속한 살균능이 가

능하다42).

3) 작용범위

시험관 내 연구에서 telavancin은 광범위한 호기성 그람양

성균에 효과가 있는데 methicillin 내성과 관련 없이 S. aureus와 코아귤라제 음성 staphylococci에 항균력이 있으며 VISA, VRSA, VSE, VRE, β hemolytic streptococci, S. pneumoniae, Listeria monocytogenes, B. anthracis, Corynebacterium spp. 등에 대해서도 항균력이 있다. 대부분의 그람양성균에 대해 강

력한 항균력을 가져서 staphylococci에 대해 vancomycin보다

2~4배, linezolid에 비해 8배, daptomycin에 비해 2배가 강력하

다. 또한 시간 의존적 살균력으로 MSSA, MRSA에 대하여

nafcillin, vancomycin, linezolid 등에 비해 빠른 살균력을 갖는

다. Telavancin은 lactobacilli, actinomycetes, clostridia, Propio-nibacterium spp.와 같은 다양한 혐기성 그람양성균에 대한

항균력을 가지고 있다43).

4) 약물 동력학

Telavancin은 농도 의존적인 살균능과 4시간의 긴 항생제

후효과를 가진다44). 약동학적 지표로는 AUC/MIC가 가장 우

수하다. 90%에 달하는 높은 단백결합과 높은 조직 투과력

을 지니며, oritavancin에 비해 7~9시간의 짧은 반감기를 가

진다45). 주로 소변으로 배설되며, 정상 신기능과 간기능을

가진 노인에서 용량조절은 필요하지 않았다. 이러한 약동학

특성이 혈장 농도 모니터링 없이 하루 1회 투여할 수 있는

근거가 되었다. Telavancin은 선형 제거되며 건강한 사람에

서 매일 투여에 의해 축적이 이루어지지 않으며 투석에 의

해 거의 제거되지 않는다. 약동학 연구에서 telavancin은 혈

청과 피부 물집액에서 피부 감염증을 일으킨 병원균의 MIC 이상 충분한 농도를 만드는 것이 증명되었다. 또한 사람의

폐 상피 내층액과 폐포 대식세포를 잘 투과하여 투여 24시간 후에 MRSA에 대한 MIC90의 2~8배까지 농도가 올라간

다46). 동물 모델 수막염 연구에서 염증상태 수막 투과율은

2%로 낮지만 높은 단백질 결합으로 인해 S. pneumoniae, S. aureus에 대한 뇌척수액 농도가 MIC 이상으로 도달하였다47). Telavancin의 감수성 기준은 아직 정해지지 않았으나 잠정적

으로 vancomycin과 같은 2 mg/L을 사용하고 있다.


3상 임상연구에서 나타난 telavancin과 관련된 가장 흔한

이상반응은 미각변화, 오심, 두통, 구토 등이었다. 또한 tela-vancin 투여 환자에서 경도의 혈장 creatinine 상승과 경도의

저칼륨혈증이 더 흔하였다. 초기 1상 임상연구에서 tela-vancin은 QTc 간격을 연장하여 심장 재탈분극에 영향을 줄

수 있음이 알려져 있었으나 3상 임상연구에서 임상적으로

의미있는 심혈관계 이상반응이나 QTc 연장과 관련된 부정

맥은 없었다48).

6) 임상 적응증

최근 cSSSI 치료에서 telavancin의 효능을 뒷받침하는 3상

임상연구 결과가 보고되었다48). cSSSI에 대해서 두 개의 3상

무작위, 이중맹검 연구가 시행되었는데 telavancin은 모든 치

료군과 임상적 평가 가능군에서 vancomycin에 비해 나쁘지

않았다. MRSA에 의한 cSSSI 감염 환자 중 임상적 평가가 가

능한 경우 telavancin군과 vancomycin 군의 임상적 치료 성공

율과 미생물학적 치료율은 서로 유사하였다(p=0.053). 그 밖

에 원내폐렴에 대한 3상 임상연구와 S. aureus 균혈증에 대

한 2상 임상연구 등 두 개의 telavancin 임상연구가 진행 중

이다.

새로운 fluoroquinolone 계열 약제

현재 3상 임상시험이 진행 중인 새로운 fluoroquinolone계

약물에는 garenoxacin이 있다. 그 외 nemonoxacin (TG-873870), DC-195a, DX-619, WCK 771 등의 새로운 quinolone 약제가

개발되고 있으나 대부분 아직 제 1상 임상시험 중이거나 임

상시험 전이다.

Garenoxacin

Garenoxacin (T-3811ME, BMS 284756, Schering-Plough)은

C6 부위에 fluorine이 결여되고 대신 C8 위치에 difluor-omethyl기가 치환된 des-F(6)-quinolone이다(그림 1). 이런 구

조의 변화에 의해 DNA gyrase, topoisomerase 등의 두 가지


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효소에 대한 작용이 증가되었다. 기존의 quinolone 항균제처

럼 세균의 DNA gyrase, topoisomerase에 작용하여 세균의 생

장 및 증식을 억제한다49). Quinolone 항균제의 내성은 gyrA, gyrB, parC, parE와 같은 quinolone resistance determining re-gion (QRDR)의 돌연변이에 의해 일어난다. 마찬가지로 gar-enoxacin에 대한 내성 역시 GRDR의 다발성 돌연변이가 생

길 경우 가능할 것이다50).

1. 작용 범위

Garenofloxacin은 cSSSI를 일으키는 일으키는 staphylococci에 대해 가장 우수한 항균효과를 지닌 quinolone 제재로서

MRSA, hetero-VISA에 대한 항균효과가 있다. 그 외 staph-ylococci, S. pneumoniae, viridans streptococci, β hemolytic streptococci, enterococci 등을 포함하는 그람양성균과 Enter-obacteraceae, Acinetobacter spp., H. influenzae, M. catarrhalis 등의 그람음성균, 비정형 호흡기계 병원균인 Mycoplasma spp., Chlamydophila pneumoniae, Legionella spp.와 대부분의

혐기성 균들에 대해 효과적인 항균효과를 보인다. 특히

PRSP에 대한 우수한 항균효과(MIC90, 0.06 mg/L)가 가장 주

목할 만한 특징으로 moxifloxacin에 비해 4배, levofloxacin에

비해 16배, ciprofloxacin에 비해 32배 더 낮은 MIC를 나타낸

다. 그 외 H. influenzae, M. catarrhalis 등의 호흡기 감염을 일

으키는 균에 대한 효과가 좋다50).

2. 약물 동력학

경구 투여 시 생체이용률이 우수하고, 투여 후 1.13~ 2.50시간 내 최고 혈중 농도에 도달하며 투여 4일 째 안정적인 혈

중 농도를 유지하였다51). 반감기는 평균 13.3~17.8시간으로

약력학적 연구에서 하루 1회 투여로 충분하였다. 투여된

20~50%의 약제는 대사되지 않고 소변을 통해 제거되었으며

나머지 약제는 신장 이외 다양한 경로를 통해 체 내에서 제

거된다52). 따라서 신기능이나 간기능 저하 시 용량 변화 없

이 투여할 수 있을 것으로 여겨진다. 400 mg까지는 농도 의

존적인 살균효과를 보였으나 800 mg 이상 투여 시 이러한

상관관계는 소실되었다.


Cation (aluminum, magnesium)이 함유된 제산제를 함께 복

용하거나 이들 약제 복용 후 2시간 이내 투여 시 항균효과가

감소한다53). 따라서 이들 약제 복용 2시간 전 내지는 복용 4시간 이후에 garenoxacin을 투여해야 한다. Omeprazole과의

병용 투여 시 효과의 변화는 없었다54). 약제 상호 작용은

pseudoephedrine 병용 시 garenoxacin의 신 배출을 감소시키

는 것 이외에 특별히 의미있게 밝혀진 것이 없다52).

4. 부작용과 금기

1상 임상시험에서 하루 1,200 mg까지 복용하였을 때 관련

부작용 발생은 없었다. 투여 후 두통, 인후통, 어지러움, 구강내 백반이 관찰되었으나 약제 관련성은 낮았다. 투여와 관

련되어 QTc 연장과 같은 심전도의 변화는 없었다. 3% 미만

에서 설사, 오심이 나타났으며 심각한 부작용은 없었다55). 17세 이하의 청소년, 임부에서 quinolone계의 투여는 금기

되고 있는데 garenoxacin과 관련된 금기 자료는 아직까지

없다.

5. 임상 적응증

cSSSI, 중증의 급성 골반염, 만성 기관지염의 급성 악화, 급성 세균성 부비동염 그리고 지역사회회득 폐렴의 치료에

대한 3상 임상시험이 진행 중이다.


400 mg을 하루 1회 경구 또는 정맥 투여하여 최대 14일간

사용한다.

Dihydrofolate reductase inhibitor 계열 약제

Iclaprim


Dihydrofolate reductase (DHFR)를 억제하는 diaminopyr-imidine계 약물로 sulfamethoxazole, sulfadiazine, sulfisoxazole, trimethoprim (TMP), brodimoprim이 개발되어 있다56). Iclaprim (AR-100, Arprida)은 두 개의 enantiomer를 이용하여 TMP의

구조를 일부 변형하여 DHFR에 대한 결합력을 증가시킴으

로서 살균효과의 증가와 함께 내성 발현을 극복한 약제이다

(그림 1).

2. 작용기전

Iclaprim은 인체보다는 세균의 DHFR를 선택적으로 억제

하는 합성 diaminopyrimidine계 항균제이다57). Dihydrofolate는

guanosine triphosphate에서 tetrahydrofolate를 생합성하는 과

정에서 절대적으로 중요하다. 모든 살아있는 세포들은 thy-midine, purines, methionine의 합성에서 tetrahydofolate가 필수


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적으로 필요하다. 결국 세포의 생존에 필수적인 tetrahy-drofolate의 합성에 관여하는 DHFR를 억제함으로써 대부

분의 그람양성 및 그람음성균에 대한 항균효과를 지니게

된다.

3. 약물 동력학

건강한 성인에서 1.6 mg/kg로 1회 정맥투여하였을 때 특

히 상피세포, 폐포대식세포에서 각각 혈청에 비해 20배, 40배 높은 농도를 유지할 수 있어 호흡기 감염 치료에서 유리

할 것으로 기대된다58). 약제 투여 후 2시간 이내 0.59 mg/L에

도달하여 6시간 내 99.9%의 세균을 제거하는 신속한 살균력

과 함께 수 시간 이상의 항생제후효과를 보인다. MRSA, MSSA에 대한 MIC90은 0.06 mg/L으로 알려져 있다. 현재 경

구 제재에 대한 1상 임상시험이 진행 중으로 MRSA 감염을

치료할 수 있는 경구 약제로 주목을 받고 있다.

4. 작용 범위

Iclarprim은 TMP에 비해 매우 넓은 항균범위와 우수한 효

과를 가진다. TMP 내성인 MRSA, MSSA, VISA, VRSA, S. pyogenes, S. pneumoniae, enterococci 등의 그람양성균뿐만 아

니라 H. influenzae, M. catarrhalis 등의 그람음성균에 대해서

도 높은 살균력을 가지고 있다57).


아직까지 알려진 약제 상호작용 자료는 적다. Sulfame-thoxazole, sulfadiazine 등 sulfonamide계 약물과 병합 시 상승

작용이 있지만 아직까지 단독 요법으로 사용 중이다. Peni-cillin, cephalosporin, penem, macrolide, quinolone, glycopeptide 및 aminoglycoside와 병용 시 길항 작용은 없었다59).


심각한 부작용은 아직 보고된 것이 없으며, 3상 임상시험

에서 경미한 QTc 간격의 증가가 관찰되었으나 임상적 중요

성은 없었다. 이 연구에서 iclaprim 군에서 보고된 부작용은

18.1%로 대조 치료군인 linezolid 25.1%에 비해 낮았다60).

7. 임상 적응증

현재 cSSSI 치료에서 linezolid와 효과를 비교하는 3상 임

상시험이 진행 중이다. 이 3상 임상시험에서 iclaprim 치료군

의 미생물학적 치료 효과는 linezolid에 비해 열등하지 않았

다60).


0.8~1.6 mg/kg을 12시간 간격으로 1시간 이상 천천히 정맥

투여한다.

새로운 carbapenem 계열 약제

그람양성균을 대상으로 한 항균제의 개발이 비교적 많이

이루어진 것에 비해 그람음성균에 대한 신약 개발은 속도가

매우 더딘 편이다. 그러나 최근 임상에서 문제가 되고 있는

그람음성균, 특히 P. aeruginosa, A. baumannii에서 다제내성

균주가 증가되고 있어 이를 효과적으로 치료할 수 있는 약

제의 개발이 절실하다. 최근 개발된 그람음성균에 대한 치료

약제로 carbapenem계열인 doripenem이 2007년 FDA로부터

사용 승인을 받았다.

Doripenem


Doripenem (S-4661, Ortho-McNeil)은 meropenem의 C2 위치 dimethylcarbamoyl 측쇄가 sulfamoylaminomethyl 기로 치

환된 약제로61) meropenem과 약동학적, 약력학적 특성이 유

사하다(그림 1). Doripenem, meropenem은 imipenem과는 달리

1-β-methyl 측쇄를 가지고 있어 신장의 dehydropeptidase I에

의해 분해되지 않는다.

2. 작용 기전

다른 β-lactam 항균제와 마찬가지로 세균의 PBP에 부착되

어 세포벽의 합성을 억제한다.

3. 내성 기전

PBP의 구조 변화, carbapenem을 분해하는 metallo-β-lacta-mase 생성, 세포외막의 porin 소실로 세포막 투과성이 감소

되면서 carbapenem 내성이 발생된다. Doripenem과 관련된 내

성 기전은 아직까지 밝혀진 것이 없지만 이와 유사할 것으

로 예상된다.

4. 작용 범위

기존의 meropenem과 유사한 항균효과를 보이고 있으며, ESBL 또는 AmpC β-lactamase를 형성하는 그람음성균, 대부

분의 혐기성 균들에 대한 항균 효과를 함께 가지고 있다. 이뿐만 아니라 일부 meropenem에 대해 내성을 가진 P. aerugi-


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nosa, B. cepacia에 대해서도 높은 항균 효과를 지니고 있다. 그러나 MRSA, MRCNS, E. faecium 등의 그람양성균과 S. maltophilia에 대한 항균력은 낮은 편이다. 일반적으로 그람

양성균에 대해 meropenem보다 약간 더 우수하고 imipenem과 비슷한 효과를, 그람음성균에 대해서는 meropenem과 비

슷하며 특히 Enterobacteriaceae에 대해 imipenem에 비해

4~32배 더 높은 살균효과를 보였다62-65).

5. 약물 동력학

체내분포용적은 16.8 L이며, 낮은 단백결합률(9%)을 보인

다. 혈중 반감기는 1시간 이내로 짧다. 75% 이상의 약제가

대사되지 않은 상태로 대부분 신장을 통해 제거된다. 치료

효과에서 시간-의존적 형태를 보이며, MIC 이상으로 지속되

는 시간의 변수가 중요하다61).


기존의 carbapenem과 유사한 약물상호작용을 보일 것으로

여겨지나 정확한 관련 자료는 없다.


아직까지 심각한 부작용은 보고되지 않았다. 약제 투여

후 설사, 피부 발진, 색조 변화, 다리 부종, 운동 시 호흡 곤

란 등이 나타날 수 있다. 약제 사용과 관련된 금기 사항은

기존 carbapenem계 약물과 유사할 것으로 여겨진다62).

8. 임상 적응증

현재 원내폐렴, 인공호흡기 관련 폐렴, IAI 및 신우신염의

치료에 관해 FDA의 사용 승인을 받았으며 임상 효과에 대

한 3상 임상시험이 계속 진행 중이다. 그리고 B. cepacia에

대한 우수한 항균 효과를 지니고 있어 cystic fibrosis 환자에

서 흡입제형을 이용한 치료가 진행 중이다.


정확한 용법은 정해져 있지 않으나 일반적으로 하루

500~1,000 mg을 8~12시간 간격으로 정맥 투여한다. 신기능

저하에 따른 용량 조절이 필요하다. 크레아티닌 청소율이

30~50 mL/min이면 250 mg을 8시간마다, 30 mL/min 이하면

250 mg을 12시간 마다 정맥 투여한다. IAI에서는 5~14일, 요로감염에서는 10~14일간의 사용이 권장된다.

결 론

2000년대 초부터 항생제 내성 균주에 의한 감염이 전 세

계적으로 문제가 되면서 새로운 항생제 개발에 많은 노력이

이루어져 왔다. 최근 들어 기존의 vancomycin, linezolid, imi-penem, meropenem에 효과가 필적할 만한 새로운 항생제들이

임상연구를 거쳐 임상 진료에 사용되고 있거나 앞으로 사용

될 예정이다. 그러나 세균의 내성 발현 속도에 비해 아직까

지 신약의 개발 속도는 느린 편이며 또 개발되더라도 사용

후 짧은 시간 내 약제 내성이 보고되고 있다. 따라서 효과적

인 신약의 개발에 계속 힘을 기울이는 것 못지않게 기존의

약제를 적절하게 활용하여 항생제 내성을 최소화시키는 노

력이 함께 필요하겠다.

중심 단어: 항생제; 항생제 내성; 새로 개발되는 항생제

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새로운 항생제의 개발 · 새로운 항생제의 개발－ - 39 - mycin 군은 약 40%의 치료 성공률을 나타냈고 대조군에 비 해 열등하지 않았다11). 3)