Por quanto tempo usar antibióticos na PAC e nas exacerbações infecciosas da DPOC e Bronquiectasias?

Fernando LundgrenHospital Otávio de Freitas

IMPACT Força Tarefa Contra Medicamentos Falsos

OBSERVE – conheça a embalagem e o aspecto da medicação utilizada

AVALIE – avalie a resposta esperada para o tratamento realizado, se ele falha ou apresenta efeitos não esperados, suspeite de medicamento falso

ACUMULE – a maior informação sobre os medicamentos que você usa

(WHERE )ONDE – saiba onde o medicamento foi produzido ou comprado

ATUE – informe a seus colegas se o medicamento não funcionou corretamente

REMOVA – solicita a retirada da medicação suspeita – ANVISA de seu estado

ENSINE - oriente seus pacientes, colegas a comprarem medicamentos de fontes conhecidas

http://www.who.int/impact/en/

MAXIMIZAR a erradicação do patógeno

RECONHECER prevalência da resistência local

CONHECER a farmacodinâmica e dosagem do antibiotico escolhido

INTEGRAR a resistência local a eficácia do antibiótico, e maximizar a relação custo-efetividade

Longo tempo: 7 a 21 dias• Custo• Indução de Resistência• Efeitos adversos• Segurança• Aderência menor

Curto tempo: 1 a 5 dias• Segurança• Indução de Resistência• Efeitos adversos• Custo• Aderência maior

Antibioticoterapia

Ball P et al. J Antimicrob Chemother 2002;49:31–40

Pontos Chaves

• Defesa mecânica• Defesa humoral

Condição de defesa do paciente

• Beta-lactâmicos• Macrolídeos• Quinolonas

Classe de antibiótica escolhida.

Diretriz SBPT JBP 2009 ISDA/ATS 2007

Defesa das vias aéreas

Estrutural Mecânico Secretório Celular

Labro M. Interaction of antibacterial agents with host respiratory defences. European Respiratory Monograph. 2004 ;2845-63.

• Mecânica• Humoral

Defesa

Integridade do Parênquima

Bronquiectasias

Miszkiel Ka, Wells AU, Rubens MB, Cole PJ, Hansell DM. Effects of airway infection by Pseudomonas aeruginosa: a computed tomographic study. Thorax. 1997 ;52(3):260-264.

Classe de AntibióticoAntibióticos e aspectos farmacodinâmicos da otimização com efeitos relevantes

Concentração/dependente Tempo/dependente Relação AUC/MICAminoglicosideos ß-lactâmicos Macrolídeos

Quinolonas Claritromicina Quinolonas

Eritromicina ß-lactâmicos

Clindamicina Aminoglicosideos

Vancomicina Clindamicina

Linesolide Todos antibióticos

Em contraste com a razão relativamente elevada necessária para uma ótima atividade contra agentes patogénicos Gram-negativas relação AUC/MIC > 125, foi repetidamente demonstrado que uma relação AUC 24 / MIC maior que 30 necessária contra agentes Gram-positivos, incluindo pneumococos.

Amsden GW, Pharmacology C, Healthcare B, Road A. Interrelationship of pharmacokinetics/ pharmacodynamics: antibiotic dosing for the future. Europeans Respiratory Monography. 2004;28:1–12.

Impacto da CIM na Erradicação Bacterianaß-lactâmicos

00.51.02.04.08.016

0 3 6 9 12 15 18 21 24Horas

CIM = 0,2

Manter concentração

maior que 60% entre intervalo

de dose

Embora a presença de uma correlação entre os níveis de antibióticos no local da infecção e da sua eficácia clínica na ITRI não foi claramente demonstrada devido a estas dificuldades, as drogas com concentrações mais elevadas de intrapulmonares teriam maior eficácia clínica.

Cazzola M, Matera MG, Hospital AC, Medicine E. Intrapulmonary penetration of antimicrobials and implications in the treatment of lower respiratory tract infections. European Respiratory Monography. 2004;28:13–44.

ß-Lactâmicos na PACCurta Terapia

el Moussaoui R, de Borgie CAJM, van Den Broek P, Hustinx WN, Bresser P, van Den Berk GEL, et al. Effectiveness of discontinuing antibiotic treatment after three days versus eight days in mild to moderate-severe community acquired pneumonia: randomised, double blind study. BMJ (Clinical research ed.) 2006 Jun 10;332(7554):1355.

Desfecho Três dias Oito dias

Dia 10

Cura clinica PP 50/54 56/60

Cura Clinica ITT 50/56 56/63

Sucesso Bacteriológico 22/35 19/20

Sucesso Radiológico 48/56 52/63

Dia 28

Cura clinica PP 47/52 49/56

Cura Clinica ITT 47/56 49/63

Sucesso Bacteriológico 20/25 15/20

Sucesso Radiológico 48/56 50/63

ß-Lactâmicos na Exacerbação da DPOCCurta Terapia

The NetherlandsEstudo randomizado, duplo-cego,

placebo controlado de não inferioridade

Pacientes que melhoraram significativamente (afebril) após 72h iniciais de tratamento com

amoxicilina para PAC leve à moderada

Amoxicilina 5 dias Placebo

186 pacientes iniciais

119 randomizados

46 (25%) não melhoraram nas 72h iniciais

Sucesso clínico foi igual (93%) em ambos os grupos

sugerindo nenhuma diferença na eficácia (95%IC – 9-10)

Mertens JC, van Barneveld PW, Asin HR, Ligtvoet E, Visser MR, Branger T, et al. Double-blind randomized study comparing the efficacies and safeties of a short (3-day) course of azithromycin and a 5-day course of amoxicillin in patients with acute exacerbations of chronic bronchitis. Antimicrobial agents and chemotherapy . 1992 Jul;36(7):1456–9.

Macrolídeo – PACCurta Duração

• Demonstrou equivalente eficácia entre 03 e 05 dias de Azitromicina

• Estudo retrospectivo com 148 pacientes com PAC.

SocanJ Chemother 1998; 10:64–8

• Azitromicina 500mg/03 dias X Claritromicina 250mg/2Xdias/10 dias

• 203 pacientes;• Não houve diferença em taxa de cura

clínica.

O´Doherty et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis

1998; 17: 828–33.

Terapia de Curta Duração Fluorquinolona

Atividade dependente da concentração

Altas doses atinjam melhor MIC

promovendo morte bacteriana mais rápido

Prevenção de desenvolvimento de

resistência

Quinolona – PACCurta - Terapia

• 750mg/05 dias X 500mg/10 dias de Levofloxacino;• 528 adultos com PAC;• Sucesso clínico (92,4% X 91,1%) e erradicação bacteriana

(93,2% X 92,4%) foram similares sugerindo igual eficácia.

Dunbar et al. Clinical infectious diseases : 2003

Sep 15;37(6):752–60.

• 750mg/05 dias X 500mg/10 dias de Levofloxacino;• Pacientes acima 65 anos;• Sucesso clínico (89% X 91,9%) foi igualmente efetivo para

tratar PAC.

Shorr et al.Respiratory medicine 2006 Dec

[cited 2013 Apr 6];100(12):2129–36

• Gemifloxacino 05 dias X 07 dias• 510 adultos com PAC;• Não foram evidenciadas diferenças nem na cura clínica e nem

nos efeitos adversos.

File et al.Clinical infectious diseases

2004 :159–64.

Duração do tratamento: PAC

1 - PAC de leve a moderada gravidade pode ser efetivamente tratado com antibióticos por um período igual ou inferior a sete dias.2 - Uso de marcadores biológicos pode ser útil (PCR e PCT) na redução da terapia.

• 1-Correia RA, Lundgren F, Pereira-silva JL, Frare Silva RL, Cardoso A, Lemos ACM, et al. Diretrizes brasileiras para pneumonia adquirida na comunidade em adultos imunocompetentes - 2009. Jornal Brasileiro de Pneumologia. 2009;2009(6):574–601.2 - Bernstein JM. Treatment of Community-Acquired Pneumonia — IDSA Guidelines . Chest. 1999;115(3):9S–13S.3- Woodhead MA, Blasi F, Ewig S, Garau J, Huchon G, Ieven M, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections--full version. Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 2011 Nov;17 Suppl 6:E1–59

Curto versus Longo tratamento para Exacerbação da DPOC

Treatment Success

Falagas Me JAC 2008;62(3):442-450.

RCT=7; N=3083

Falagas MEME, Avgeri SG, Matthaiou DK, Dimopoulos G, Siempos II. Short- versus long-duration antimicrobial treatment for exacerbations of chronic bronchitis: a meta-analysis. The Journal of antimicrobial chemotherapy . 2008 Sep [cited 2011 Aug 21];62(3):442–50

ß-lactâmico

Grepafloxacina LevofloxacinaMoxifloxacina

Claritromicina

Resposta clínica

CIM 90 das Quinolonas Bactérias Comuns na DPOC Exacerbada

MIC 90

Moxifloxacino Ciprofloxacino Levofloxacino

S. Pneumonia 0,06-0,25 1-2 1-2

S. Aureusmeticillino-sensivel meticillino-resistente

0,12-0,25 2

0,5 – 1 32-128

0,25 16

M. Catarrhalis beta-lactamase positivo ou negativo

0,0012-0,006

0,015-0,06

0,06-0,094

H. Influenzaebeta-lactamase positivo ou negativo

0,03-0,06 0,015-0,03 0,07-0,47

Alteração do Parênquima

Bronquiectasias

DPOC

Sequelas pulmonares

Biofilmes BacterianosA- a bactéria se encontra aderida na superfícieB- Exame direto revela a bactéria em “clusters”C- Infecção localizadaD- Resistência a antibióticos

•Micro agregados bacterianos se agregam a matrix•Maior resistência a ação dos antibióticos•Resposta imune alterada•Matriz hipoxicaEstreptococosEstafilococosPseudomonasHall-stoodley, L.et al Bacterial biofilms: from the natural environment to infectious diseases. Nature reviews. Microbiology 2, 95–108 (2004).

Doença Estrutural do Pulmão –Pensar em Pseudomonas?

Não

• Casos com poucas exacerbações

• Alteração estrutural não intensa

• Função pulmonar não reduzida

Sim

• Em casos de grande comprometimento estrutural

• Alteração da função pulmonar

• Exacerbações repetição

Miravitlles M. Relationship Between Bacterial Flora in Sputum and Functional Impairment in Patients With Acute Exacerbations of COPD. Chest. 1999 ;116(1):40-46

P. aeruginosa e Exacerbação da DPOC

• Hospitalização recentes. • Frequente exacerbações com uso de

antibiótico(> 4 cursos por ano) • Administração de antibióticos recente

(últimos 3 meses) • Doença grave (VEF1 <30%). • Uso de corticóide (> 10 mg de

prednisona diariamente nas últimas 2 semanas).

Deve ser considerado na

presença de pelo menos dois dos

seguintes achados:

Miravitlles M. Relationship Between Bacterial Flora in Sputum and Functional Impairment in Patients With Acute Exacerbations of COPD. Chest. 1999 ;116(1):40-46

Duração de Tratamento Exacerbação da DPOC

• Sem Pseudomonas – 5 a 7 dias• Com Pseudomonas – 10 a 14 dias

Lode H.et al Levofloxacin versus clarithromycin in COPD exacerbation ERS 2004;24(6):947–53.

• Sem Pseudomonas – 5 a 7 dias• Com Pseudomonas – 10 a 14 dias

Woodhead Mal et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections ESCMID. 2011 Nov;17 Suppl 6:E1–59.

• Sem Pseudomonas – 5 a 7 dias• Com Pseudomonas – 10 a 14 dias

Lundgren F et al.Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica: Exacerbação Projeto Diretrizes AMB/CFM . SBPT e AMIB

• 7 a 10 dias

GOLD. Global Strategy for the Diagnosis, management and prevention of Chronic Obstructive Lung Disease- Update 2011- 2013.

P. Aeruginosa Exacerbação da Bronquiectasia

• Hospitalização recentes. • Frequente exacerbações com uso de

antibiótico(> 4 cursos por ano) • Administração de antibióticos recente

(últimos 3 meses) • Doença grave (VEF1 <30%). • Uso de corticóide (> 10 mg de

prednisona diariamente nas últimas 2 semanas).

Deve ser considerado na

presença de pelo menos dois dos

seguintes achados:

Duração de Tratamento Exacerbação da Bronquiectasia

• Sem pseudomonas – 10 dias• Com Pseudomonas – 14 – 21 dias

Vendrell M et al. Diagnosis and treatment of bronchiectasis. Archivos de bronconeumología

2008 Nov;44(11):629–40..

• Sem Pseudomonas – 10 dias• Com Pseudomonas – 21 a 28 dias.

Woodhead Mal et al.Guidelines for the management of adult lower respiratory tract

infections ESCMID. 2011 Nov;17 Suppl 6:E1–59.

• Sem Pseudomonas – 10 dias• Com Pseudomonas – 14 dias

Figueiredo M et al. Manual de Bronquiectasias da SBPT 2012

• Sem Pseudomonas – 14 dias• Com Pseudomonas – prolongado

Haworth CS. Chapter 14. Antibiotic treatment strategies in adults with bronchiectasis. ERM

2011 Jun 1(52):211–22.

• 28 dias mehor que 10 diasWurzel D et al. Short courses of antibiotics for children and adults with bronchiectasis.

The Cochrane Library 2011: DOI: 10.1002/14651858.CD008695.pub2

Curta Duração

Possível

Desejável

Pesar risco

Avaliar a possibilidade

Convite Imperdível