アカデミアにおける医療機器開発の状況

慶應義塾大学病院 臨床研究推進センタートランスレーショナルリサーチ部門

稲垣 悦子

2018/02/20平成29年度第2回臨床研究・治験活性化協議会プログラム

本日の内容

医療機器と医薬品

医療機器の開発プロセス

アカデミアにおける医療機器開発

革新的医療技術創出拠点プロジェクト

（慶應での取り組み）

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医療機器と医薬品の違い（開発の観点から）

原材料

非臨床試験

承認申請

販 売

開発品特定

設計開発

デザイン

臨床評価

改善・改良

文 献 臨床経験

(治験)

設計管理創薬標的

化合物同定

最適化研究

非臨床試験

治験

承認申請

販 売

基

礎

研

究

PDCAサイクル

市場ニーズ意図した用途

改良・改善

市販後の臨床評価

医療機器製造・販売

Action Plan

DoCheck

医 薬 品 医 療 機 器製品の構成 天然物質、化合物(主剤は通常１物質) 多くの材料と多様な技術を組合せた工業品作用機序 化学的、生物学(薬理学)的作用 物理的作用等、明らかなものが多い使用上の留意点 投与の用法及び用量 操作方法の習得開発の原点 病因究明から物質創製 主として医療の現場のニーズから製品をデザイン開発手法 スクリーニング デザインコントロール

非臨床試験、臨床試験段階でのドロップアウトもあり 開発途中で素材・技術の部分的な変更あり 3

設計審査 ： １回目(設計の妥当性)

(データ未取得： □)(データ取得済： ■)

アウトプットがインプットを満たしていることを客観的証拠で確認品質記録(報告書、議事録、メモなど)

探 索 開 発 治 験 承認申請・審査 製 造 販 売

コンセプト検証材料検索プロト設計

設 計プロト製作予備安全性試験有用性確認

データ取得

信頼性保証(GLP) GCP GVP, GPSP

承認取得

開発開始

設計・開発

プロジェクトファイル保管

治験届

IRB

２回目(臨床への判断)

３回目(申請への判断)

・開発計画書・進捗表・製品要求仕様書・設計仕様書・リスクマネジメント報告書・データパッケージ

QMS品質マネジメントシステム(ISO13485)

□□□□

項目 ■□□■

リスクマネジメント(ISO14971)

■■□■

■■■■

医療機器開発プロセス

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製造販売申請書類との関連イメージ

意図した用途顧客ニーズ

設計プロセス

設計からのアウトプット

インプット要求事項に適合

医療機器

検証Verification

妥当性確認Validation

検証後規格設定根拠

設計検証の概要

妥当性確認の概要(性能・臨床試験)

承認申請書機器に関する情報ラベリング

製造工程バリデーション

設計開発

品質マネジメントシステム

QMS適合性調査（QMS体制の調査）

市販前承認審査

※赤字:STED項目

リスク分析基本要件と適合性海外の使用状況

信頼性調査（データ信頼性の調査）

リスク分析

製造販売後

形状・構造欄原材料欄規格欄

製造方法など

承認書への記載

製造に関する情報

設計へのインプット基本要件、認証・承認基準類似機器の情報、リスク分析

医療機器設計開発 ～設計管理のWaterfall モデルより～

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• 設計開発ー前臨床評価ー臨床評価が一方向性に進まず、循環的に進む

• 開発プロセスの中で複数回の設計審査が行われる

• 最終製品に求められる多種多様な要求事項を一つ一つクリアしていくイメージ

• 要求事項がクリア出来ない場合、使用する素材や技術を変更することもある– 細かな改良に拘るあまり、前に進めなくなることも

• 医薬品では「物質→効能」だが、医療機器では「性能→製品」の順番

• 「臨床評価」＝「治験」ではないことに注意

• 開発管理（ISO13485)とリスクマネジメント（ISO14971)• 開発中に低減できなかったリスク⇒「使用上の注意」

医療機器開発プロセスの特徴

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設計審査 ： １回目(設計の妥当性)

(データ未取得： □)(データ取得済： ■)

□□□□

項目■□□■

リスクマネジメント(ISO14971)

アウトプットがインプットを満たしていることを客観的証拠で確認品質記録(報告書、議事録、メモなど)

探 索 開 発 治 験 承認申請審査 製 造 販 売

コンセプト検証材料検索プロト設計

設 計プロト製作予備安全性試験有用性確認

データ取得

承認取得

開発開始

品質マネジメントシステム(ISO13485)

設計・開発

■■□■

■■■■

プロジェクトファイル保管

治験届

IRB

２回目(臨床への判断)

３回目(申請への判断)

医療機器開発プロセス

アカデミアのシーズ開発

企業による製品化

・開発計画書・進捗表・製品要求仕様書・設計仕様書・リスクマネジメント報告書・データパッケージ

製品開発

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医療機器製造

治験・薬事申請等

販売

基礎研究

（従来の）アカデミア発医療機器の製品化プロセス

応用研究・設計開発

基礎研究

非臨床試験

設計開発

非臨床試験

“出口”企業(医療機器製造業・製造販売業等)

アカデミア

エビデンスが整えられていないとココから検証しなけ

ればならない

“製品化”を意識していても医療機器として要求されることの洗い出しが充分ではない

“薬事申請”を意識していないので、信頼性保証のためのデータ管理は行っていない

“薬事申請”のための非臨床試験(信頼性保証付)の実施

設計開発過程におけるデータ・資料などがエビデンスとして蓄積されていない

*

*：ＰＭＤＡホームページ「薬事戦略相談」より

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Product Development

アイデア創造を具現化(商品化) データ取得

アイデア通りのものができているかの検証

様々な要求事項例) 市場性、製品力、法律順守、コスト管理、使用される環境、継続した安全性確保 etc. 経験(成功、失敗、ノウハウ)の蓄積

事業化力(投資・物流・販路)

「製品開発」 と 「研究開発」

Research &Development

新しいもの、新しい技術(治療法)の創造。→探索し、生み出す

データ発表早く投稿・発表が重要

自由な発想・研究 専門知識 アカデミアが得意とするところ

確立した開発手法・管理システム

一貫性連動

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アカデミアでの医療機器開発の課題

＜臨床試験の前段階＞• 一部の研究者は、ニーズからではなく技術から入ってくるため、最適な出口（＝最終製品）がわからないまま開発している：最終製品のイメージが具体的でないため、開発が進まない

• 医療機器の「保険収載」に関する知識保険収載のための戦略など、出口戦略が描けていない

• 医療機器設計・製造品質マネジメント(ISO13485)• 医療機器リスクマネジメント(ISO14971)• 必要な前臨床試験の整理と試験の信頼性担保• 知的財産への対応＜臨床試験準備～実施段階＞•臨床試験の品質管理•DM等臨床試験支援体制のGCP適合 10

11出典： 科学技術・学術審議会 研究計画･評価分科会 ライフサイエンス委員会橋渡し研究戦略作業部会（第１回）H27.12.25開催（一部改変）

橋渡し研究戦略的推進プログラム（第3期）

革新的医療技術創出拠点プロジェクト

AMEDの橋渡し研究事業

橋渡し研究支援推進プログラム

橋渡し研究加速ネットワークプログラム

I期 II期 III期

2007～2011年度 2012～2016年度 2017～2021年度

2015年度からAMEDへ革新的医療技術創出拠点プロジェクトのうちの1事業として移管

（拠点）北海道臨床研究開発機構（HTR）東北大、東京大、大阪大、京都大九州大、先端医療振興財団(7拠点）

（拠点）HTR、東北大、東京大、名古屋大、大阪大、京都大、九州大＋慶應大、岡山大（2015年度～）（9拠点）

橋渡し事業の特徴

・薬機法に基づく医薬品・医療機器・再生医療等製品・体外診断薬開発に研究費薬機法外のサプリ等は対象外

・アカデミア発であり、開発の成果がアカデミアへ還元されることを重視大学が特許出願していることが重要

橋渡し研究戦略的推進プログラム

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（拠点）HTR、東北大、東京大、名古屋大、大阪大、京都大、九州大、慶應大、岡山大＋筑波大（2017年度～）（10拠点）

拠点一覧

出典：AMED臨床研究課パンフレット

拠点名称

北海道大学

東北大学／東北大学病院

筑波大学

国立がん研究センター東病院

千葉大学医学部附属病院

東京大学／東京大学医学部附属病院

慶應義塾大学／慶應義塾大学病院

国立がん研究センター中央病院

国立成育医療研究センター

国立病院機構名古屋医療センター

名古屋大学／名古屋大学医学部附属病院

京都大学／京都大学医学部附属病院

大阪大学／大阪大学医学部附属病院

岡山大学／岡山大学病院

九州大学／九州大学病院

革新的医療技術創出拠点プロジェクト

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慶應大が拠点機関として提案するコンソーシアム[通称]

首都圏ARコンソーシアム

自治医科大学

帝京大学

聖マリアンナ医科大学

獨協医科大学

順天堂大学

（2017年7月1日現在）

MARC参加構成機関の増加推移

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MARC設立1年で首都圏にある私立医系大学17校がMARCに賛同し、加盟。

9大学東邦大学

東京慈恵会医科大学東京歯科大学東京医科大学東海大学

埼玉医科大学慶應義塾大学杏林大学北里大学

2017年1月

14大学獨協医科大学帝京大学

聖マリアンナ医科大学順天堂大学自治医科大学東邦大学

東京慈恵会医科大学東京歯科大学東京医科大学東海大学

埼玉医科大学慶應義塾大学杏林大学北里大学

2017年7月

16大学昭和大学

東京女子医科大学獨協医科大学帝京大学

聖マリアンナ医科大学順天堂大学自治医科大学東邦大学

東京慈恵会医科大学東京歯科大学東京医科大学東海大学

埼玉医科大学慶應義塾大学杏林大学北里大学

2017年10月

17大学日本医科大学昭和大学

東京女子医科大学獨協医科大学帝京大学

聖マリアンナ医科大学順天堂大学自治医科大学東邦大学

東京慈恵会医科大学東京歯科大学東京医科大学東海大学

埼玉医科大学慶應義塾大学杏林大学北里大学

2017年12月

医学部

研究連携推進本部

・・・

治験審査委員会（IRB）

生命医科学倫理監視委員会

リサーチ・パーク

倫理委員会

研究倫理委員会

利益相反委員会

動物実験センター

共同利用施設（KOA facility）

慶應義塾大学

知的資産部門

研究推進部門

生体イメージングユニット

バイオマーカー評価ユニット

研究不正・利益相反

特許管理 研究コンプライアンス委員会

特定認定再生医療等委員会

細胞調製施設（CPC）

臨床試験病棟

メタボロミクスコア

ロボット

スクリーニングラボ

免疫統括医療センター

臨床遺伝学センター

共有リソース

治験の実施

ゲノム解析への支援

百寿総合研究センター

医薬品開発規制科学講座

薬事・非臨床試験等での協力

開発薬事の支援

研究解析サービスの提供

シーズ育成のマネジメント支援（知財戦略・研究資金・産学連携）

GCP準拠の治験・臨床研究支援（プロトコル作成・データ管理・モニタリング・生物統計）

連携

臨床研究推進センター

連携

・・・

薬学部

理工学部医療機器の共同開発 他

・・・・

病院

慶應義塾大学：臨床開発・評価推進の体制

慶應義塾大学・臨床研究推進センター

今年度から医療機器開発体制を強化

理工学部との連携

研究シーズとは？

特許出願 非臨床POC取得UP UP基礎研究 非臨床試験 臨床試験

POC: Proof Of Concept（仮説を証明すること）GLP: Good Laboratory Practice（医薬品等の安全性に関する非臨床試験の実施基準）GMP: Good Manufacturing Practice（医薬品等の製造管理及び品質管理の基準）GCP: Good Clinical Practice（医薬品等の臨床試験の実施の基準）

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シーズA シーズB シーズC達成目標 関連特許出願 【医薬品・医療機器・再

生医療等製品】非臨床POC取得及び治験届提出

【体外診断用医薬品】薬事申請用臨床データ取得

臨床POC取得

Key words 特許出願 PMDA相談GLP, GMP

医師主導治験、GCP薬事申請

シーズの探索・育成・導出の仕組み

慶応大学病院臨床研究推進センター

（シーズ評価委員会）

学内医学部理工学部薬学部

企業

学外MARC・産総研・理研・国がん・他大学など

シーズＡ シーズＢ シーズＣ

非臨床試験 早期臨床試験 後期臨床試験基礎研究

出口戦略の支援

データベースによるパイプラインの一括管理試験物製造＆バイオマーカー評価（オミクス解析・ＣＰＣ 等）研究マネジメント支援（知的財産・研究資金 等）産学連携支援（企業とのコンタクト・共同研究契約締結・市場調査・ライセンスアウト 等）開発薬事支援（安全性評価・CMC決定・非臨床POC取得・ＰＭＤＡ対応 等）臨床治験準備＆実施支援（プロトコル作成・倫理審査・被験者リクルート・データ管理 等）

シーズのステップに応じた支援

開発戦略の提言

○総合的な研究開発戦略の策定○研究の信頼性の担保○研究倫理の監視と教育

支援シーズ決定

進捗状況の把握

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シーズの育成の方法

研究者

進捗報告 戦略提言

シーズ評価委員会

PM定期的な面談進捗報告・開発相談

総合支援 （個別シーズ育成の総合支援）・進捗管理・研究開発相談（知財・薬事を含む）・企業との交渉・契約の仲介・研究資金の紹介・利益相反および研究不正のマネジメント

月1回開催

・シーズ育成全般の進捗状況のチェック・個別シーズに関する戦略策定・重大問題に関する審議 他

知財担当

・PCT出願・審査請求などの知財管理・特許調査および競合技術調査

薬事担当

適時協力 適時協力

・PMDA対応相談・PMDA面談同席

臨床研究推進センター臨床研究支援部門

・主に医師主導治験のマネジメント・プロトコルのデザイン支援・臨床研究の品質の担保

臨床段階に達したシーズの紹介

定期的な進捗報告

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シーズA 関連特許出願を目指す基礎研究課題

シーズB 非臨床ＰＯＣ取得及び治験届提出を目指す課題

シーズC 治験又は高度・先進医療等を実施し、ヒトＰＯＣ取得を目指す課題

研究シーズの分類

〔橋渡し研究支援の実績〕現在支援中の研究シーズ（2017年9月末現在）

慶應における橋渡し研究支援実績

シーズA シーズB シーズC慶應義塾大学 22 課題 2 課題 1 課題

慶應以外の研究機関 15 課題 3 課題 2 課題

計 37 課題 5 課題 3 課題

合計 45 課題 （うち慶應以外： 20 課題）

※上記の数字は、研究費を獲得しているシーズの数研究費を獲得していないシーズ含む全体は122件（内、医療機器は28件）

機器6件(3件理工）

テーマ 医学部 理工学部

未来医療を実現する先端医療機器・システムの研究開発／先端医療機器の開発／高い安全性と更なる低侵襲化及び高難度治療を可能にする軟性内視鏡手術システムの研究開発

北川 雄光 教授和田 則仁 講師

大西 公平 教授

未来医療を実現する先端医療機器・システムの研究開発／熟練微細手技 を人工再現するμｍ超精密手術システムの開発

河奈 裕正 准教授

大西 公平 教授野崎 貴裕 助教

未来医療を実現する先端医療機器・システムの研究開発／先端医療機器 の開発／麻痺した運動や知覚の機能を回復する医療機器・システムの研究開発

里宇 明元 教授 牛場 潤一 准教授

未来医療を実現する先端医療機器・システムの研究開発／表情・音声・日常生活活動の定量化から精神症状の客観的評価をリアルタイムで届けるデバイ スの開発

岸本 泰士郎 講師

榊原 康文 教授

脳科学戦略推進プログラム／脳のシステム論的理解に基づく革新的BMI リハビリテーション機器・手法の開発と臨床応用～脳卒中片麻痺を中心として～

里宇 明元 教授 牛場 潤一 准教授

脳科学戦略推進プログラム／遺伝子改変マーモセットの汎用性拡大および作出技術の高度化とその脳科学への応用

塩澤 誠司 特任講師

榊原 康文 教授

テーマ 医学部 理工学部

立位の単純CT画像を用いた人体の解剖学的構造の定量化～臥位撮影との比較～ 陣崎 雅弘 教授 萩原 直道 教授

ハイブリッド低分子抗体による胃がん幹細胞標的強制的オートファジー誘導療法の開発

鈴木 秀和 教授 土居 信英 教授

磁気共鳴画像による半側空間無視に対するプリズム適応療法の効果の神経学的基盤の解明

水野 勝広 特任准教授

春日 翔子 助教

医療イノベーションンへの取り組み

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＜AMED＞

＜科研費＞

医療系ベンチャー支援に係る取り組み：支援窓口の設置

• 開発シーズ・プロジェクトに対するクリニカルニーズ、臨床実態を踏まえた開発戦略構築に関する助言

• ARO機能サービス提供（シーズ・プロジェクトの価値を最大化するためのプロトコル作成支援、PMDA相談、治験実施に係る種々の協力など）

• 提携企業（製薬・医療機器企業、製造企業等）の紹介・交渉支援• 臨床試験を実施するための外部機関（CRO等）の紹介etc.

支援プログラム

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ご清聴ありがとうございました

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