・マラリアとは？マラリアの発見。マラリア対策の …mosir/pub/2014/2014-03-06/01_i...Mn Tight junction Duffy antigen Positive RBC Form the tight junction and start

目次

・マラリアとは？マラリアの発見。マラリア対策の現状。

・マラリア原虫の赤血球侵入。免疫回避の方策

・分子生物学のメスでマラリア原虫を切り開く

・感染流行地におけるマラリアワクチン開発研究

マラリア原虫の生活環

スポロゾイト

オオキネート

接合体

生殖体

オオシスト

スポロゾイト

生殖母体

唾液腺

中腸

肝臓

赤血球

メロゾイト

トロホゾイト

発熱・貧血等の症状

Ménard, 2005: Nature 433, 113-114

アニメで見るマラリア原虫

Created by WEHI

目次

・マラリア原虫の赤血球侵入。免疫回避の方策

１．マラリア原虫の赤血球侵入、そのメカニズム

２．人類とマラリアはともに進化してきたのか？

３．赤血球侵入を阻止するワクチンは開発できるか？

Erythrocytic stage (赤内発育)

Early trophozoite (輪状体)

Trophozoite （栄養体）

Schizont (分裂体)

マラリア原虫の赤血球侵入と発育

Haldar et al., 2006: Nature Reviews Microbiology 4, 922–931

メロゾイトが赤血球に侵入するまで

Boyle MJ, Wilson DW, Beeson JG, Int J Parasitol, 43 (1) : 1 – 10. 2013

メロゾイトの赤血球侵入

http://www3.nd.edu/~haldarlb/Video/Invasion_short.mp4

赤血球侵入型原虫（メロゾイト）の構造

Richards & Beeson. Immuno Cell Biol (2009) 87:377-390

P. knowlesi merozoite

R

Nucleus Mit

RBC

DG

Rh

Mn

メロゾイトは赤血球にしっかりと結合する

IMC Tight

Junction

Sherman, 1998: Malaria, ASM Press

Cytoplasmic membrane (merozoite)

Tight Junction

Rhoptry

DG

microneme

IMC

apical polar ring


Mn

Tight junction

Duffy antigen

Positive RBC

Form the tight junction and start to invade into RBC

R

Duffy antigen

Negative RBC

Form only fine fibril but fail to invade into RBC

赤血球膜表面のレセプター分子が、メロゾイト侵入の前のtight junction形成に必須である

Cell. 1990 Oct 5;63(1):141-53.

Rhoptry

Microneme

Parasite

mem

bran

e

RB

C

Gly

cophorin

A


http://69.36.34.185/cms/?pid=1000731

Moving Junction

Moving Junction

Ultrastructure of

merozoite apical

resion

AMA1

RON4

RON8

Rhoptry

侵入途中


http://69.36.34.185/cms/?pid=1000731


細胞侵入のための動力を生み出すモデル

RBC

Parasite



メロゾイトの赤血球侵入には複数の分泌型タンパク質が関わっているようだ

Kappe et al. Science (2010) 328:862-866

マラリア原虫の免疫回避のシステム

１．外をうろうろしない

３．通報装置のない家の中に隠れる

４．潜伏している家自体、目立たなくする

２．どうしても外にいる時間は変装する

マラリア原虫の発育と赤血球との相互作用

Marti M et al.

J Cell Biol (2005)

171:587-592

MC

N

Cyt

PV

N

FV

MC

Marti M et al.

J Cell Biol (2005)

171:587-592

N

PV-membrane

赤血球

RBC PVM

Paraiste membrane cytostome

TV

MC

P. falciparum trophozoite

マラリア原虫の栄養の取り込み

ヘモグロビンの取り込み

P. falciparum trophozoite

food vacuole

Haemozoin

N

knob

knob

PVM

マラリア原虫の赤血球膜の修飾

knob

PV （SERA）

N

N

N

P. falciparum schizont

マラリア原虫が赤血球表面の構造を変化させる

マラリア原虫によるタンパク質輸送？

Anti-Pf Exp1 rabbit antibody

Circular cleft

Parasitophorous Vacuole

Exporting vehicle ?

Maurer’s cleft

N

マラリア感染による赤血球膜の修飾

Maier et al. Nature Rev Microbiol. (2009) 7:341-354

Glycophorin C

Ankyrin

Spectrin

repeat

Adducin

Tropomyosin

Dematin

Actin

p55

RhAG

Band 3

RESA

PfEMP3

Pf332

REX1

PfSBP1

Maurer’s cleft MAHRP1

MESA

KAHRP

PfEMP1

非感染赤血球感染赤血球

4.1 4.1

4.2

熱帯熱マラリア原虫が引き起こす重症マラリア・感染赤血球の血管内皮接着

感染赤血球表面に形成されたノブ

脳微細血管内の感染赤血球の塞栓

→ 昏睡や流産を引き起こす http://www.gefor.4t.com/parasitologia/plasmodiumfalciparum.html

参考文献

・Boyle, M. J et al., 2013: New approaches to studying Plasmodium falciparum merozoite invasion and insights into invasion biology, Int J Parasitol, 43(1), 1 – 10

・Richards, J. S. and Beeson, J, G., 2009: The future for blood-stage vaccines against malaria, Immuno Cell Biol, 87, 377-390

・Kappe, S. H. I et al., 2010: That Was Then But This Is Now: Malaria Research in the Time of an Eradication Agenda, Science, 328, 862-866

・Baum, J. et al., 2008: Host-cell invasion by malaria parasites: insights from Plasmodium and Toxoplasma, Trends in Parasitology, 24(12), 557-563

・Marti, M. et al., 2005: Signal-mediated export of proteins from the malaria parasite to the host erythrocyte ,J Cell Biol, 171, 587-592

参考文献

・Maier, A. G. et al., 2009: Malaria parasite proteins that remodel the host erythrocyte, Nature Rev Microbiol., 7(5), 341-354

・Miller, L. M. et al., 2013: Malaria biology and disease pathogenesis: insights for new treatments ,Nature Med, 19(2), 156-167

・Tanabe, K. et al., 2010: Plasmodium falciparum Accompanied the Human Expansion out of Africa, Curr Biol., 20(14), 1283-1289

・Hayakawa, T. et al., 2008: Big Bang in the Evolution of Extant Malaria Parasites ,Mol Biol Evol, 25(10): 2233-2239. ・Srinivasan, P. et al., 2011: Binding of Plasmodium merozoite proteins RON2 and AMA1 triggers commitment to invasion, PNAS, 108(32), 13275-13280 ・Thera, M. A. et al., 2011: A Field Trial to Assess a Blood-Stage Malaria Vaccine,NEJM, 365, 1004-13

・Dutta, S. et al., 2007: Structural basis of antigenic escape of a malaria vaccine candidate ,PNAS, 104(30), 12488-93 ・Sirima, S. B. et al., 2011: Protection against Malaria by MSP3 Candidate Vaccine, NEJM, 365, 1062-4

参考文献

• Robert Ménard, 2005: Medicine:Knockout malaria vaccine?, Nature, 433, 113-114

• Haldar, K. et al., 2006: Common infection strategies of pathogenic eukaryotes, Nature Reviews Microbiology, 4, 922–931

• Irwin W. Sherman, 2006: Malaria, ASM Press

• http://www.wehi.edu.au/ • http://www3.nd.edu/~haldarlb/Video/Invasion_short.mp4 • http://69.36.34.185/cms/?pid=1000731 • http://www.gefor.4t.com/parasitologia/plasmodiumfalciparum.htm

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