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Tratado de Clnica Mdica

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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CAPTULO 224

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Fibrose CsticaAntnio Fernando Ribeiro Jos Dirceu Ribeiro Maria ngela Gonalves de Oliveira RibeiroINTRODUOA fibrose cstica uma doena hereditria cuja maior prevalncia ocorre em indivduos de etnia caucaside. Embora seja uma doena gentica, em que o defeito bsico acomete clulas de vrios rgos, nem todos os indivduos expressam respostas clnicas na mesma intensidade. As principais manifestaes clnicas so pulmonares e digestivas e podem ocorrer durante a vida dos pacientes fibrocsticos. Apesar de no existir, at o momento, cura para essa doena, conhecimentos novos, sobre a etiologia e a fisiopatologia, adquiridos nas duas ltimas dcadas, propiciaram nova abordagem para o tratamento da fibrose cstica e constituram-se na chave para o aumento da sobrevida e certamente sero de importncia no caminho da cura da fibrose cstica. Nas ltimas duas dcadas do sculo XX muitos estudos com biologia molecular, principalmente nos campos da gentica, transporte inico e da imunologia, culminaram com identificao, clonagem e seqenciamento do gene da fibrose cstica, alm do conhecimento dos mecanismos bioqumicos bsicos responsveis pela fisiopatogenia da doena, o que vem abrindo novos horizontes para o melhor seguimento clnico dos pacientes, aconselhamento gentico e tratamento de suas complicaes1. Quando as primeiras fibroses csticas foram reconhecidas, a quase totalidade falecia ainda no primeiro ano de vida. Atualmente com o diagnstico precoce, o manejo multiprofissional em centros especializados e o acesso a uma teraputica adequada, cerca da metade dos pacientes sobrevivem terceira dcada de vida e, perspectivas promissoras, apontam para um futuro ainda mais promissor2 (Figs. 224.1 e 224.2). Nos ltimos 30 anos nenhuma outra doena mobilizou os familiares de forma to organizada, a ponto de constiturem numerosas associaes de pais, em toda Europa, Amricas e inclusive no Brasil, desempenhando importante papel na melhoria do tratamento dos pacientes2,4.

85-7241-599-8

100 98

1995-2001

Sobrevida (%)

96 94 92 90 88 86 1 2 3 4 5 6 7

1990-1994

1985-1989

1980-1984 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Idade (anos)

Figura 224.1 Sobrevida dos pacientes americanos com fibrose cstica a partir do nascimento3

Pneumologia

258732,5

MOMENTOS HISTRICOS DA FIBROSE CSTICAAs primeiras referncias a provveis fibrocsticos aparecem na literatura, desde o sculo XVI, como relatos de autpsias. Consta no folclore europeu nos sculos XVIII e XIX, referncias a crianas que quando beijadas e apresentassem um gosto salgado, estariam encantadas ou enfeitiadas e morreriam precocemente. Em 1905 Landsteiner descreveu o leo meconial, relacionando-o com insuficincia pancretica excrina. Duas dcadas depois, Fanconi descreveu pacientes com caractersticas clnicas de doena celaca, porm com insuficincia pancretica excrina associada e doena pulmonar. Somente em 1938, Dorothy Andersen descreveu, minuciosamente, uma nova entidade com caractersticas clnicas, anatomopatolgicas e epidemiolgicas, que foi chamada de fibrose cstica do pncreas. Em 1950, Farber, fundamentado pela presena de muco muito espesso nas secrees dos pacientes, criou o termo mucoviscidose. Em 1953, a primeira observao da secreo aumentada de eletrlitos no suor foi sugerida por Di SantAgnese et al. Em 1955, foi criada nos EUA, a Cystic Fibrosis Foundation. Em 1958, a padronizao do teste do suor por Gibson e Cooke, padro ureo para o diagnstico da fibrose cstica at hoje. Nesse mesmo ano foi publicado o escore clnico de Shwachman, que ainda hoje muito utilizado, como indicador do estado clnico dos pacientes. Em 1964 foi fundada a International Cystic Fibrosis (Mucoviscidosis) Association ICF(M)A, instituio que desde ento vem desempenhando papel importante na promoo de eventos, evoluo e divulgao dos conhecimentos sobre a fibrose cstica, ajuda para criao de novas associaes, fomento para pesquisa e formao de profissionais especializados. Em 1968, Shwachman e Holsclaw descreveram a obstruo do deferente e tubos seminferos, justificando a infertilidade presente na maioria dos homens fibrocsticos. Em 1979, Crossley demonstrou o aumento, no sangue, da tripsina imunorreativa (IRT, immuno-reactive trypsin), disponibilizando um mtodo muito prtico que ainda utilizado para triagem neonatal da fibrose cstica em alguns estados. Em 1983, Paul Quinton e sua equipe comearam a desvendar o defeito bsico da secreo do on cloro. Em 1985, grupos de pesquisadores, entre os quais Lap-Chee Tsui, John Riordan e Collins localizam o gene da fibrose cstica no brao longo do cromossomo 7, o qual foi clonado e seqenciado pelos mesmos pesquisadores em 19892,5. Na ltima dcada do sculo XX, o desenvolvimento de animais transgnicos e os avanos da engenharia gentica reforaram a necessidade do diagnstico precoce e tratamento agressivo, com objetivo de promover boa qualidade de vida e evitar danos irreversveis, at que novos mtodos teraputicos tragam controle efetivo sobre a evoluo da fibrose cstica1,6. A Cystic Fibrosis Foundation completou 50 anos em 2005. No Brasil algumas datas importantes esto resumidas a seguir: 1900-1970: o estudo de fibrose cstica era restrito a Universidades e Centros de pesquisa. 1979: foi criada a Associao Brasileira de Apoio a Mucoviscidose (ABRAM) e Associaes Estaduais de Pas. 1980: criada a Associao Campineira (SP) de Assistncia a Mucoviscidose (http://www.fibrocis.com.br). 1980: Sociedade Brasileira de Pediatria. Iniciaram-se Congressos e Jornadas Mdicas Multidisciplinares pela Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP). 1990: Houve um incio e aumento crescente da produo cientfica nacional sobre fibrose cstica. 2003: criou-se o Grupo Brasileiro de Estudos em Fibrose Cstica (GBEFC) (http://www. gbefibrose cstica.org.br).Idade (anos)

35 30 25 20 15 10 5 0 1940 1950 1960 Ano 1970 1980 0,5 2 10 16 18

29

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1990

2000

Figura 224.2 Sobrevida de pacientes com fibrose cstica3

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2005: Ministrio da Sade. O Ministrio da Sade cria a Portaria n. 338 de 29 de Julho para acoplar o atendimento ao paciente fibrocstico no Sistema nico de Sade (SUS). 2006: primeiro Congresso Brasileiro sobre fibrose cstica em So Paulo.

INCIDNCIAA incidncia da fibrose cstica varivel de acordo com as etnias, oscilando de 1 fibriocstico para cada 2.000 a 5.000 caucasianos nascidos vivos na Europa, Estados unidos e Canad, 1 para cada 15.000 negros americanos, e 1 para 40.000 na Finlndia7-11. No Brasil, a incidncia12 estimada para a regio sul mais prxima da populao caucasiana centro-europia, ao passo que para outras as regies diminui para 1 em cada 10.000.

GENTICAA fibrose cstica uma doena hereditria autossmica recessiva. O gene da fibrose cstica localiza-se no brao longo do cromossomo 7, no lcus q31, formado por 250kb de cido desoxirribonuclico (DNA), com 27 xons e tem a propriedade de codificar um cido ribonuclico mensageiro (RNAm) de 6,5kb, que transcreve uma protena transmembrana, reguladora de transporte inico, composta de 1.480 aminocidos, conhecida como cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Tambm chamada de canal de cloro, sintetizada no ncleo, sofre maturao em organelas citoplasmticas (fosforizao e glicosilao), localizando-se na membrana apical das clulas. A CFTR essencial para o transporte de ons pela membrana celular, estando envolvida na regulao do fluxo de cloro, sdio e gua (Figs. 224.3 e 224.4).

Membrana celular

Poro

Domnio regulatrio

Cloro

Figura 224.3 Estrutura da CFTR (canal de cloro) que pode estar ausente, deficiente ou em menor quantidade nas clulas de vrios rgos do corpo humano. CFTR = protena transmembrana reguladora de transporte inico (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)

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Tratado de Clnica Mdica

MANIFESTAES RESPIRATRIASOs mtodos e as tcnicas desenvolvidos aplicados, para coleta de lavado broncoalveolar (LBA), nas ltimas dcadas, tm permitido o entendimento do processo inflamatrio e infeccioso nas vias areas dos pacientes com fibrose cstica. As alteraes no lquido de superfcie das vias areas e as alteraes no clearance mucociliar propiciam que substncias quimioatraentes oriundas do hospedeiro interleucina-8 (IL8) e de bactrias (produtos bacterianos solveis) nas vias areas, provoquem migrao intensa de neutrfilos aos pulmes. A migrao e a presena de neutrfilos em nmero elevado, nas vias areas, causam liberao de elastase neutroflica e grande quantidade de DNA no muco, bem como o aparecimento de substncias pr-inflamatorias, incluindo citocinas, IL-1, IL6, IL-8, fator de necrose tumoral, que tm sido identificados no escarro dos pacientes com fibrose cstica. As representaes da interao entre a atividade inflamatria de neutrfilos e bactrias nas vias areas dos fibrocsticos podem ser vistas na Tabela 224.1 e na Figura 224.6. A Tabela 224.1 mostra os dados comparativos de LBA de em grupos de indivduos com e sem infeco respiratria: saudveis sem infeco, saudveis com infeco, fibrocsticos sem infeco e fibrocsticos com infeco. Pode-se notar a grande diferena entre os achados nos quatro grupos estudados e evidenciar a inflamao neutroflica acentuada nos fibrocsticos. Na fibrose cstica, a inflamao ocorre precocemente e precede infeco, mesmo em condies clnicas estveis, e predispe colonizao e infeco das vias areas criando um crculo vicioso e causando dano pulmonar irreversvel. A Figura 224.6 mostra um resumo dos principais eventos que ocorrem nos pulmes decorrentes da fibrose cstica. Subseqentemente colonizao bacteriana ocorre uma metaplasia do epitlio brnquico, impactao mucide das vias areas perifricas e desorganizao da estrutura ciliar.

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Normal

I Ausncia de sntese Nonsense G542X Frameshit 394delTT

II Bloqueio no processamento Missence AA deletion F508

III Bloqueio na regulao Missence G551D

IV Condutncia alterada Missence R117H

V Sntese reduzida Missence A455E Alt. Splicing 3849+10kbCT

Figura 224.4 Apresentao das mutaes envolvendo o canal de cloro (CFTR) na superfcie das clulas epiteliais das vias areas

Mais de mil mutaes j foram descritas no gene da fibrose cstica, porm a mais freqente delas, ocorre por uma deleo de trs pares de bases, acarretando a perda de um aminocido (fenilalanina), na posio 508 (F508) da protena CFTR, o que impedir seu funcionamento adequado. Aproximadamente 70% dos cromossomos de fibrose cstica, no norte da Europa, tm a mutao F508, cuja incidncia diminui para o centro e sul da Europa. No Brasil, Martins et al.13 encontraram 33% em So Paulo, e Raskin et al.12 encontraram 49% no Rio Grande do Sul, 27% em Santa Catarina e 52% em So Paulo 13-17.

FISIOPATOGENIAAs mutaes no gene da fibrose cstica, causadas pela presena de dois alelos, provocam ausncia de atividade, ou funcionamento parcial da CFTR, provocando reduo na excreo do cloro, com aumento da eletronegatividade intracelular, resultando em maior fluxo de sdio para preservar o equilbrio eletroqumico e secundariamente de gua para a clula por ao osmtica. As mutaes I, II e III conferem formas clnicas mais graves e as mutaes IV e V conferem manifestaes clnicas mais leves. Nas vias areas ocorrem alteraes no lquido de superfcie com desidratao das secrees mucosas e aumento da viscosidade, favorecendo a obstruo ductular, que se acompanha de reao inflamatria e posterior processo de fibrose18 (Fig. 224.5).

MECANISMOS E MARCADORES DA INFLAMAO NA FIBROSE CSTICAA colonizao das vias areas dos pacientes fibrocsticos, por bactrias oportunistas, causa dano tissular irreversvel. Inicialmente, os pulmes esto estreis e os microrganismos que colonizam e infectam os pacientes com fibrose cstica, na maioria das vezes, aparecem nas vias areas na seguinte ordem: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, P. aeruginosa mucosa e Pseudomonas cepacia, Burkholderia cepacia. Quase sempre o S. aureus e o H. influenzae acometem precocemente as vias areas dos fibrocsticos, mesmo antes do aparecimento de sintomas. Confirmada a colonizao por pseudomonas muito difcil erradic-la pelo uso de antibiticos. Estudos in vitro mostram que as pseudomonas aderem com muito mais intensidade e facilidade nas clulas do epitlio das vias areas de pacientes com fibrose cstica do que nas clulas de indivduos saudveis (Fig. 224.7). Os pacientes com fibrose cstica no apresentam defeitos imunes nem apresentam infeces de repetio em outros rgos que no os das vias areas e pulmes. Embora se conhea desde 1989, a alterao gentica bsica da fibrose cstica, ainda no se sabe a real razo da doena das vias areas. Existem cinco hipteses para explicar o fato de que o defeito, a deficincia ou a ausncia do canal de cloro (CFTR) causem o aparecimento da doena pulmonar na fibrose cstica (Quadro 224.1). Essas hipteses se baseiam no fato de que a falta ou defeito da CFTR causaria desidratao do muco e diminuio da atividade mucociliar favorecendo a infeco. Contra essa teoria

QUADRO CLNICOEmbora o defeito bsico esteja presente em clulas de vrios rgos, nem todos os indivduos expressam respostas clnicas nas mesmas intensidades e formas. Elas podem ser muito variadas, multissistmicas e ocorrer desde o perodo intra-uterino. A falncia respiratria a causa de morte em mais de 90% dos pacientes.TABELA 224.1 Nmero total de clulas, porcentagem de polimorfonucleares (PMN), nmero total de polimorfonucleares e nvel mdio de interleucina-8 (IL-8) em lavado broncoalveolar de indivduos saudveis e fibrocsticos com e sem infeco pulmonar segundo dados de Mulhebach et al.19SAUDVEIS NO INFECTADOS (N = 23) Clulas/mL 263 53 % PMN 12 3 Total de 50 32 PMN IL-8 pg/mL 471 107 SAUDVEIS INFECTADOS (N = 27) 842 210 34 6 427 16 2.114 421 FIBROCSTICOS NO FIBROCSTICOS INFECTADOS INFECTADOS (N = 23) (N = 28) 893 94 38 6 388 76 4.619 792 72 4 3.457 598

85-7241-599-8

2.786 513 19.290 4.234

Pneumologia

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QUADRO 224.1 Hipteses para explicar o fato de que o defeito, a deficincia ou a ausncia do canal de cloro (CFTR) causa o aparecimento da doena pulmonar na fibrose cstica Hiptese composicional do LSVA Hiptese do baixo volume do LSVA Alteraes no clearance mucociliar Receptor especfico P. aeruginosa CFTR como receptor da P. aeruginosa Diminuio do xido ntrico do epitlio das vias areas

Mutao no gene da fibrose cstica

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Defeito no transporte inico

Diminuio na secreo de fluidos

Aumento na concentrao de macromolculas

CFTR = protena transmembrana reguladora de transporte inico (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator); LSVA = lquido de superfcie das vias areas

Tubulopatia obstrutiva

existe o fato observado na discinesia ciliar, que apresenta alterao mucociliar muito mais grave que na fibrose cstica, mas a infeco por P. aeruginosa muito menos freqente e s ocorre tardiamente. A segunda hiptese sugere que a falta ou defeito da CFTR resulta em elevada concentrao de sais nas vias areas inibindo a ao de defensinas (incluindo peptdeos antibacterianos e as defensinas humanas beta 1 e 2) que destroem as pseudomonas. Esse o mecanismo justificado para no se usar, por longos perodos, solues hipertnicas pela via inalatria na fibrose cstica20. Outra hiptese que a CFTR atuaria como prprio receptor para a ligao da P. aeruginosa: a clula normalmente utiliza o receptor CFTR para fagocitar e internalizar a bactria. Depois, a clula sofre apoptose e eliminada pelo clearance mucociliar. O defeito na CFTR impede que a bactria seja destruda, favorecendo a instalao da infeco. Outra suposio diz exatamente o contrrio: que as clulas epiteliais dos fibrocsticos, expressariam asialoglicolipdeos (asialo GM1) que seriam receptores para S. aureus e P. aeruginosa, permitindo a colonizao e a infeco por essas bactrias nas vias areas. A hiptese das alteraes fisiopatolgicas que ocorrem nas vias areas na fibrose cstica est muito bem esquematizada no artigo de Worlitzsch et al.21 e pode ser vistas na Figura 224.8. A seqncia de eventos que acontece nas vias areas dos pacientes com fibrose cstica pode ser entendida com os esquemas da Figura 224.9. O xido ntrico (NO) uma molcula com atividade antibacteriana (defesas inespecficas das vias areas). Existe diminuio da atividade da enzima xido ntrico-sintetase (NOS-2) na fibrose cstica. A diminuio do NO compromete a habilidade de eliminar pequenos inculos de bactrias, favorecendo o incio das infeces. Inicialmente, os pulmes so quase normais na vida intrauterina e nos primeiros meses de vida, exceto por pequenas dilataes e hipertrofia das glndulas submucosas da traquia secretoras de muco e as alteraes se iniciam nas pequenas vias areas. O tempo entre a produo excessiva de muco e o aparecimento de bronquiectasia e falncia respiratria varia de paciente a paciente e depende do tipo de mutao acometida22. O curso clnico do acometimento pulmonar determinado pela combinao de muco viscoso, clearance mucociliar diminudo e infeco das secrees retidas. As doenas pulmonares e sinusal so crnicas, com perodos de reagudizaes ou exacerbaes: sinusites, bronquites, pneumonias e bronquiectasias. Nas formas mais graves de fibrose cstica formam-se rolhas mucopurulentas nos brnquios e bronquolos e h infiltrao linfocitria aguda e crnica23. O envolvimento parenquimatoso menos comum, ocorre nos estgios finais da doena, mas podem aparecer pneumonias de repetio, principalmente em pacientes mais jovens24. Com a evoluo formam-se as bronquiectasias, em geral aps o segundo ano de vida, de preferncia nos lobos superiores, decorrentes da incapacidade do

Pulmes

Pncreas

Intestinos

Fgado

Testculos

Figura 224.5 Fisiopatogenia da fibrose cstica

paciente fibrocstico esterilizar o trato respiratrio e suprimir o processo inflamatrio endobrnquico25. As bronquiectasias resultam em colapsos das vias areas, aprisionamento de ar e reas focais de pneumonia hemorrgica. A hipxia resultante provoca alteraes da vasculatura pulmonar, ocorrendo dilatao das artrias brnquicas e neoformao vascular prximo s reas de bronquiectasias26. Essas reas representam um local para a ocorrncia de shunt pulmonar e a ruptura desses vasos pode acarretar hemorragia importante. A tosse crnica a manifestao respiratria mais comum e pode ocorrer desde as primeiras semanas de vida, perturbando o sono e a alimentao do lactente. O excesso de produo de catarro mucoso, espesso e, s vezes, francamente purulento tambm comum. Bronquiolite viral aguda grave com sibilncia persistente e de repetio, sndrome do lactente chiador, infeces recorrentes do trato respiratrio ou pneumonias recidivantes devem fazer parte da investigao de fibrose cstica. Intolerncia a exerccios, emagrecimento e dependncia de oxignio ocorrem com evoluo da doena. Alguns pacientes ficam oligossintomticos por vrios anos, o que no impede a progresso silenciosa para bronquiectasias. Outros evoluem com freqentes reagudizaes de bronquite purulenta crnica, broncopneumonias, bronquiectasias, abscesso, enfisema, supurao e fibrose (Quadro 224.2). A grande maioria dos fibrocsticos com doena pulmonar grave evolui para cor pulmonale. Nas fases terminais e avanadas da doena, os pacientes apresentam-se com trax enfisematoso, broncorria purulenta, principalmente matinal, freqncia respiratria aumentada, dificuldade expiratria, cianose periungueal e baqueteamento digital acentuado. Nessa fase, queixam-se de falta de ar durante exerccios e fisioterapia, e posteriormente em repouso.LTB4/IL-8 IL-8 epitelial Clivagem de CR1, C3bi

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PMN

Elastase

Falncia na opsonizao e fagocitose Persistncia bacteriana

DNA

Secreo

Clivagem de IgC

O 2/H2O2

Obstruo de vias areas

Degradao de elastina

Danos estruturais Bronquiectasias

Figura 224.6 Mecanismos inflamatrios que acometem vias areas nos pacientes com fibrose cstica. CR1 = complement receptor-1; DNA = cido desoxirribonuclico; IgC = imunoglobulina C; IL-8 = interleucina-8; LTB4 = leucotrieno 4; PMN = porcentagem de polimorfonucleares

2590100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 01

Tratado de Clnica Mdica

Infeco respiratria (%)

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P. aeruginosa 57,8% S. maltophilia 9,4% S. aureus 49,7% B. cepacia 3,1% H. influenzae 16,3% A. xylosoxidans 5,2%

QUADRO 224.2 Dez sinais de exacerbao da doena pulmonar Aumento da tosse Aumento da produo de catarro Febre Anorexia e perda de peso Absentesmo escolar ou do trabalho Novos achados na ausculta pulmonar Novos achados nos raios X de trax Diminuio na tolerncia aos exerccios Diminuio na SaO2 Modificao em mais de 10% no VEF 1

25

610

1117

1824

2534

3544

45+

Figura 224.7 Infeco respiratria versus idade3

As complicaes incluem: hemoptises recorrentes, impactaes mucides brnquicas, atelectasias, empiema, enfisema progressivo, pneumotrax, fibrose pulmonar, osteopatia hipertrfica e cor pulmonale. As Figuras 224.10 a 224.12 mostram alteraes tomogrficas e anatomopatolgicas de pacientes que faleceram com insuficincia respiratria crnica agudizada por fibrose cstica, no Hospital de Clnicas da Unicamp em Campinas. As vias areas superiores so comprometidas na totalidade dos pacientes na forma de pan-sinusite crnica com reagudizaes, otite mdia crnica ou recorrente, anosmia, defeitos de audio e rouquido transitria. A polipose nasal recidivante ocorre em aproximadamente 20% dos pacientes e pode ser a primeira manifestao da doena. A colonizao pulmonar por Pseudomonas aeruginosa ocorre entre o 5 e o 6 ano de vida, em mdia. O curso varivel e alguns pacientes toleram esse patgeno por 15 a 20 anos, com pequeno declnio da funo pulmonar, em outros fibrocsticos a funo pulmonar piora rapidamente. Colonizao e infeco pulmonar precoce, por P. aeruginosa indica pior prognstico. Hoiby comparou grupos colonizados antes e aps os 5 anos de idade. A sobrevida aos 16 anos foi de 20 e 95%, respectivamente. Infelizmente, at o momento, o diagnstico precoce no diminui as chances de colonizao. O uso da vacinao antipseudomonas poder mudar essa informao (Fig. 224.7).

SaO2 = saturao arterial de oxignio; VEF1 = volume expiratrio forado no primeiro segundo

MANIFESTAES DIGESTIVASAs manifestaes digestivas so, na maioria das vezes, as primeiras manifestaes clnicas da fibrose cstica, podendo ocorrer ainda

Epitlio normal 60m/s pO2 A pO2 B

Fibrose cstica 0m/s pO2 Na+ Cl H 2O pO2 C

Gradiente de oxignio pO2

na vida intra-uterina e com mais freqncia so secundrias a insuficincia pancretica ou a distrbios da motilidade gastroentrica. A obstruo dos canalculos pancreticos, por tampes mucosos secundrios ao defeito bsico da fibrose cstica, impede a liberao das enzimas para o duodeno, determinando m digesto e m absoro de macro e micronutrientes. Fezes volumosas, gordurosas, plidas, de odor caracterstico tambm so conseqentes da m digesto e, por fim, desnutrio calrico protica mais ou menos acentuada por perdas de nutrientes pelas fezes, alm de outros fatores inerentes fibrose cstica27. A insuficincia pancretica se manifesta em cerca de 75% dos fibrocsticos, j ao nascimento, em 80 a 85% at o final do primeiro ano e em torno de 90% na idade adulta. Os pacientes que no desenvolvem insuficincia pancretica, tm melhor prognstico, pois conseguem manter melhor seu estado nutricional28. O leo meconial (obstruo do leo terminal por um mecnio espesso constitudo de muco anormal, secretado pelas clulas caliciformes e glndulas de Brnner) aparece em 15 a 20% dos pacientes com fibrose cstica. A maioria dos diagnsticos de leo meconial (90%), entretanto, relativa fibrose cstica, reforando a importncia da orientao de tratar todo paciente com leo meconial como fibrose cstica at prova em contrrio. Outra manifestao importante que pode ocorrer ainda no perodo neonatal, em cerca de 5% dos fibrocsticos, edema hipoproteinmico secundrio insuficincia pancretica. As Figuras 224.13 a 224.15 mostram alteraes e situaes intestinais apresentadas por pacientes com leo meconial por fibrose cstica, do Hospital de Clnicas da Universidade Estadual de Campinas. As Figuras 224.16, A e B e 224.17 mostram alteraes pancreticas apresentadas por pacientes com fibrose cstica do Hospital de Clnicas da Universidade Estadual de Campinas.

MANIFESTAES HEPATOBILIARES85-7241-599-8

NeutrfilospO2

D

E

Macrocolnias bacterianas F Glndulas secretoras de muco

Figura 224.8 Alteraes fisiopatolgicas que ocorrem nas vias areas na fibrose cstica. (A) Epitlio com clearance normal. Batimento ciliar e muco logo acima dos clios. (B) Epitlio de paciente com fibrose cstica. A falta de CFTR reduz o lquido de superfcie das vias areas e causa empacotamento dos clios sobre as clulas ciliadas. O batimento ciliar nulo ou muito pouco eficiente. O clearance de muco prejudicado. (C) Como a produo de muco continua, h excesso deste, ausncia de batimento ciliar e diminuio do gradiente de oxignio. (D) Muco intenso, diminuio da atividade ciliar e aparecimento de Pseudomonas aeruginosa. (E) As bactrias formam macrocolnias. (F) Aparecimento de neutrfilos em grande quantidade. CFTR = protena transmembrana reguladora de transporte inico (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator); pO2 = gradiente de oxignio

As manifestaes hepatobiliares da fibrose cstica so reconhecidas desde sua primeira descrio por Dorothy Andersen, em 1938; est presente em mais de 50% das necropsias, em estudos prospectivos 25% dos pacientes apresentam alteraes laboratoriais, cerca de 5% so sintomticos e 2% dos fibrocsticos morrem por doena hepatobiliar. A secreo anormal de ons pelo epitlio das vias biliares secundaria ao defeito bsico provoca aumento da viscosidade e diminuio do fluxo biliar, o que predispe obstruo dos canaliculares biliar e reao inflamatria, culminando com fibrose biliar caracterstica29,30 (Fig. 224.18). As complicaes digestivas podem ser vistas no Quadro 224.3 e as manifestaes hepatobiliares no Quadro 224.4.

MANIFESTAES NUTRICIONAIS/METABLICASAs manifestaes nutricionais e metablicas tambm so importantes e freqentes na fibrose cstica, e esto representadas na Tabela 224.2. M digesto, catabolismo aumentado secundrio inflamao crnica e s infeces repetidas, hipoxemia e inapetncia so determinantes da desnutrio e

Pneumologia

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TABELA 224.2 Manifestaes digestivas da fibrose cstica e suas complicaesMANIFESTAES DIGESTIVAS Insuficincia pancretica Pancreatite Refluxo gastroesofgico Diarria crnica Esteatorria Ascite Fibrose Cirrose Colecistite Colelitase Colestase leo meconial Prolapso retal COMPLICAES Diabetes Dor abdominal Desnutrio Anemia Hipovitaminose Hipoproteinemia Depleo salina Alcalose metablica Edema Efeito de massa no quadrante inferior direito Constipao Equivalente meconial

Defeito no gene da fibrose cstica

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CFTR defeituosa/deficiente/ausente Anormalidades no lquido de superfcie das VA Obstrues das VA Inflamao Infeco Bronquiectasias

Figura 224.9 Mecanismo fisiopatolgico da doena pulmonar na fibrose cstica. VA = vias areas

TRATAMENTO DA FIBROSE CSTICAAtualmente, ainda no existe um tratamento especfico para a alterao gentica que causa a fibrose cstica ou mucoviscidose. Apesar dos avanos no conhecimento da doena, o tratamento definitivo ainda uma perspectiva para o futuro. Por enquanto tenta-se minimizar as conseqncias da ausncia ou defeito da protena CFTR (canal de cloro). Como a fibrose cstica acomete vrios rgos e apresenta curso crnico, o tratamento deve ser realizado em centros de referncia que permitam abordagem multidisciplinar (Quadro 224.5). Os objetivos bsicos do tratamento consistem em: Prevenir a infeco pulmonar por mais tempo possvel. Minimizar o declnio da funo pulmonar. Manter bom estado nutricional. Nesses centros, pacientes que mantenham boa aderncia ao tratamento, apresentam sobrevida mdia que vem aumentando ano a ano, passando de 2 anos em 1950 para 30 a 40 anos atualmente. Deve-se estabelecer um programa de tratamento vigoro e contnuo, visando profilaxia das infeces e das complicaes. Deve ser iniciado o mais precoce possvel e ser individualizado, levando-se em conta a gravidade e os rgos acometidos. O tratamento precoce retarda a progresso das leses pulmonares, melhora o prognstico e aumenta a sobrevida32. No tratamento da fibrose cstica, um ou mais dentre 11 grupos de medicamentos e procedimentos podem ser necessrios e esto listados no Quadro 224.6.

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possivelmente outros fatores, como o prprio defeito bsico da fibrose cstica, ainda no cientificamente estabelecidos. Outras manifestaes clnicas relacionadas a alteraes metablicas e nutricionais, que com o aumento da sobrevida dos fibrocsticos passaram a ter grande importncia incluem: atraso puberal, azoospermia, diabetes e alteraes de densitometria ssea.

COMO FAZER O DIAGNSTICO DE FIBROSE CSTICAO diagnstico de fibrose cstica pode ser feito a partir de um exame de triagem neonatal sugestivo, dosagem da imunotripsina reativa (ITR) positiva ou da presena de sinais e sintomas sugestivos da doena. O exame padro-ouro para o diagnstico o teste do suor com dosagem de sdio e cloro (Fig. 224.19). Sinais, sintomas e alteraes que podem estar presentes na fibrose cstica: Doena pulmonar obstrutiva crnica. Tosse produtiva crnica. Colonizao e infeco das respiratrias (S. aureus, P. aeruginosa). Anormalidades persistentes aos raios X de trax. Obstruo das vias areas. Baqueteamento digital. Pan-sinusite. Plipos nasais. Doena gastrointestinal. leo meconial. Prolapso retal. Insuficincia pancretica. Cirrose biliar. Alteraes de crescimento e ganhos ponderal e estatural. Infertilidade. Azoospermia. Deficincia de vitaminas lipossolveis. Edema. Sndrome de pseudo-Bartter (alcalose metablica).

AntibiticosOs antibiticos fazem parte da rotina do tratamento dos pacientes com fibrose cstica. Podem ser administrados por via

QUADRO 224.3 Complicaes digestivas na fibrose cstica Intra-uterinas: poliidrmnio, peritonite meconial Neonatais: leo meconial, colestase, distrbios metablicos Precoces (primeiro ano de vida): edema, baixo ganho de peso, distrbios metablicos Tardias: RGE, equivalente meconial/DIOS, colonopatia fibrosante, massa no quadrante inferior direito, dor abdominal, pancreatites, prolapso retal, clculosDIOS = distal intestinal obstructive syndrome; RGE = refluxo gastroesofgico

Figura 224.10 Corte tomogrfico de pulmo de fibrose cstica com extensas reas de bronquiectasias. Forma avanada da doena

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Tratado de Clnica Mdica

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QUADRO 224.4 Freqncia das manifestaes hepatobiliares na fibrose cstica3119.064 FC: 1%: cirrose heptica 0,35%: doena hepatobiliar 2,4%: aumento de enzimas hepticas 1,6%: causa primria de morte 14 pacientes em transplante heptico

Figura 224.11 Corte histolgico de pulmo de paciente falecido por complicaes da fibrose cstica. Verifica-se brnquio repleto de material mucopurulento e inflamao intra e extrabrnquica

oral, intravenosa ou inalatria. Seu uso direcionado sob a forma de demanda, profilaxia ou de manuteno. Baseia-se nas definies de colonizao e infeco (Quadro 224.7) ou quando existirem exacerbaes das manifestaes pulmonares (ver Quadro 224.2). Antibioticoterapia de demanda: uso de antibitico somente quando houver sinais de exacerbaes agudas da doena pulmonar. Antibioticoterapia profiltica: emprego de antibiticos antes que P. aeruginosa seja detectada para prevenir colonizao e infeco. Antibioticoterapia de manuteno: utilizao de antibiticos por tempo prolongado, contnuo ou intermitente, administrados mesmo se os sintomas forem discretos e mesmo se os sinais de exacerbao pulmonar aguda no estiverem ausentes33. A maioria dos estudos avalia tratamentos entre 6 e 12 meses. Atualmente somente Colistim e tobromicina inalatria (TOBI) so licenciados para uso na Inglaterra (Quadro 224.8).

Cuidados com Paciente em Uso de Antibiticos InalatriosOrientaes sobre o uso. Verificar a aderncia, orientar a limpeza dos aparelhos e no permitir o uso do aparelho para outros pacientes. Como o trato respiratrio em pacientes com fibrose cstica , desde o incio, freqentemente colonizado por S. aureus, o uso de antibiticos para erradicar essa bactria tem sido motivo de debates, embora uma metanlise recente34 concluiu que a terapia antiestafiloccica traz muitos benefcios aos pacientes fibrocsticos. Pseudomonas tm sido encontradas em mais de 80% dos adolescentes com fibrose cstica e sua presena, nas vias a-

reas dos fibrocsticos, foi elegantemente definida por um consenso europeu que pode ser visto no Quadro 224.733. Uma vez estabelecida nas vias areas, a infeco por Pseudomonas no pode ser erradicada pelo uso de antibiticos que apenas reduzem o numero de colnias dessas bactrias. A utilizao oral de quinolonas e inalatria de aminoglicosdeos tem sido amplamente utilizada. Os principais antibiticos, utilizados para combater os microrganismos que colonizam e infectam as vias respiratrias dos fibrocsticos, com suas doses e vias de administrao, podem ser vistos na Tabela 224.3. Nos pacientes com colonizao ou infeco crnicas por Staphylococcus aureus e Psedomonas aeruginosa, o nosso servio tem seguido a orientao de realizar descolonizao ou desinfeco dos pacientes com a internao programada35, durante 15 dias, a cada 4 ou 6 meses, utilizando 3 drogas por via intravenosa: amicacina e ceftazidima nas dosagens da Tabela 224.3 e oxacilina (200mg/kg/4/dia). Em contrapartida, um trabalho da British Thoracic Society no mostrou benefcios, a longo prazo, quando foram comparados os usos de antibioticoterapia para os pacientes com internao programada com aqueles com internaes quando sintomticos36. Apesar dessa controvrsia, na maioria dos centros que tratam fibrose cstica consenso que aqueles pacientes que apresentam colonizao ou infeco crnica por Pseudomonas e deteriorao da funo pulmonar ou sinais e sintomas vistos no quadro devem ser internados para antibioticoterapia intravenosa. Para P. aeruginosa e S. aureus resistentes tm-se utilizado o imipenem e a vancomicina, respectivamente. A administrao de antibiticos inalatrios tem sido muito utilizada na colonizao e na infeco por Pseudomonas e, atualmente, dois grandes estudos37,38 evidenciaram que a utilizao de antibiticos inalatrios melhora a funo pulmonar e sobrevida dos pacientes com fibrose cstica. Uma opo de tratamento a utilizao de ciprofloxacino por via oral juntamente com tobramicina inalatria (TOBI) em ciclos de 28 dias sim, 28 dias no. Quando os pacientes apresentarem funo pulmonar estvel e no exibirem sinaisQUADRO 224.5 Objetivos gerais do tratamento2,5 Educao continuada do paciente e familiares em relao doena Profilaxia das infeces com um programa vacinal completo Deteco precoce e controle da infeco pulmonar Fisioterapia respiratria e melhora da obstruo brnquica Correo da insuficincia pancretica Apoio nutricional, com orientaes em relao a dieta e suplementao de vitaminas Monitorao da progresso da doena Monitorao de complicaes Aconselhamento gentico familiar Apoio psicolgico para o paciente e familiares Acesso irrestrito s medicaes Informao aos pacientes e familiares sobre os avanos nos conhecimentos sobre a fibrose cstica, mantendo atitude otimista em relao doena

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Figura 224.12 Comprometimento de pequenas vias areas com tomografia evidenciando sinais clssicos de atenuao em mosaico

Pneumologia

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QUADRO 224.6 Medicamentos e procedimentos necessrios no tratamento da fibrose cstica Antibioticoterapia Antiinflamatrios Broncodilatadores Mucolticos Fisioterapia respiratria Oxigenioterapia Transplante de pulmo Reposio de enzimas digestivas Suporte nutricional Suportes psicolgico e social Terapia gnica

SEO 13Figura 224.13 Mecnio espesso em paciente com fibrose cstica do Hospital de Clnicas da Universidade Estadual de Campinas

e sintomas de exacerbaes pulmonares esses medicamentos so suspensos. A pior coisa que pode acontecer com um mdico que trabalha num centro de fibrose cstica se confrontar com a notcia do microbiologista identificando Burkholderia cepacia pela primeira vez no escarro de um paciente fibrocstico 39, evidenciando que a presena dessa bactria est, na maioria das vezes, relacionada rpida deteriorao da funo pulmonar e gravidade da doena. Existe alguma evidncia de que a combinao de tobramicina inalatria e amilorida, ambos por via inalatria, pode ter ao sinrgica contra 50% das Burkholderia cepacia 40 (Quadros 224.9 a 224.11).

Enquanto no existe um consenso sobre o assunto aconselhvel que: as sesses de fisioterapia e de treinamento fsico devam ser realizadas em salas separadas. No hospital, pacientes com fibrose cstica no devem dividir o mesmo quarto, o mesmo nebulizador e os mesmos utenslios de mesa. Em contrapartida, no correto proibir o contato social fora do hospital. Recomenda-se, com veemncia, que todos os mdicos lavem as mos e limpem as macas e os estetoscpios com gua corrente, sabo e depois com lcool a 70%.

AntiinflamatriosComo pode ser visto na Figura 224.20 os medicamentos antiinflamatrios na fibrose cstica tm sofrido modificaes nas suas indicaes com o passar do tempo.

Patgenos Respiratrios EmergentesNos ltimos anos tm sido descritas a colonizao e a infeco pulmonar pelos seguintes agentes: Stenotrophomonas maltophilia (Xanthomonas maltophilia); Burkholderia cepacia; Aspergillus fumigatus e micobacterias no tuberculosas41.

Corticosterides Orais e InalatriosA resposta inflamatria, que ocorre nas vias areas na fibrose cstica, envolve a elastase neutroflica e muitos mediadores. O uso dos corticosterides orais (CEO) foi incentivado para tentar modular o processo inflamatrio, mas os numerosos efeitos colaterais no tm estimulado o seu uso rotineiro. Em reviso recente, da Cochrane Database Syst Rev42, os autores encontraram 266 trabalhos sobre o uso de corticosterides inalatrios (CEI) na fibrose cstica, porm apenas 9 puderam ser includos em metanlise, pois os outros eram muito heterogneos quanto aos critrios de incluso, idade dos pacientes, gravidade do comprometimento pulmonar, ao diagnstico de asma associado e presena de colonizao ou infeco por Pseudomonas. Os autores concluram que os dados obtidos com essa reviso so insuficientes para afirmar sobre a utilidade dos CEI no tratamento da fibrose cstica. Apesar da controvrsia, tm-se procurado identificar, sistematicamente, a presena de atopia associada fibrose cstica e indicado CEI nas seguintes situaes: fibrose cstica com asma associada e na fibrose cstica com sibilncia recorrente.

Infeco CruzadaExiste muita preocupao nos centros de fibrose cstica sobre a possibilidade da transmisso pessoa-pessoa, de microrganismos como P. aeruginosa mucosa, B. cepacia e S. malthophilia.

TABELA 224.3 Doses recomendadas para antibiticos no manejo da infeco pulmonar por P. aeruginosa em pacientes com fibrose cstica33VIA DE ADMINISTRAO DOSE (mg/kg/dia) 30 150 100 100 150 100 250 100 150 30 80 160 160 50 100 60 120 60 10 500 750 10 150 300 DOSES POR DIA (N) 2 4 Contnuo 23 34 Contnuo 23 12 3 34 3 Contnuo 2 4 2 12 DOSE MXIMA POR DIA (g) 8 8 6 12 12 1,5 2,25 0,32 0,48 4 6 3 30 0,6

ANTIBITICO

Amicacina IV Aztreonam IV Aztreonam IV Cefepima IV Ceftazidima IV Ceftazidima IV Ciprofloxacina Oral Colistim Inalatria Sulfometate IV Imipenem/ IV Cilastatina Meropenem IV Meropenem IV Netilmicina IV Ticarcilina IV Tobramicina IV Tobramicina InalatriaIV = intravenosa

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Figura 224.14 leo meconial por fibrose cstica em paciente do Hospital de Clnicas da Universidade Estadual de Campinas

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Tratado de Clnica Mdica

Mucolticos

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Desoxirribonuclease Humana Recombinante Dornase alfa uma protena glicosilada recombinante humana de desoxirribonuclease, que embora os benefcios do seu uso a longo prazo permaneam controversos, ensaios clnicos randomizados e controlados tm mostrado melhora da funo pulmonar e reduo nas exacerbaes pulmonares da fibrose cstica com o uso na dose de 2,5mg, 1 ou 2 vezes por dia 46. Apesar desses estudos, a resposta ao uso da rhDNase tem sido muito diversa entre pacientes com fibrose cstica, com boa resposta em alguns, ausncia de resposta em outros e ainda aqueles que apresentam efeitos colaterais que justificam a sua suspenso47,48. A dornase alfa deve ser armazenada entre 2 e 8o, uma ampola tem 2.500 unidades equivalentes a 2,5mg. Tem sido indicado a rhDNase nas seguintes situaes: pacientes com fibrose cstica, acima de 5 anos, com obstruo fixa das vias areas, comprovada por espirometria e com produo crnica de escarro.

Figura 224.15 Equivalente meconial na fibrose cstica

Antiinflamatrios No Esterides de Uso OralUma vez que existam evidncias preliminares sugerindo que o uso de antiinflamatrios no esterides possa prevenir a deteriorizao da funo pulmonar em pacientes fibrocsticos, com doena pulmonar leve e moderada, uma extensa reviso atualizada (metanlise) concluiu que o uso rotineiro de antiinflamatrios no esterides de uso oral (AINEO) em fibrose cstica no deve ser recomendado42. Por outro lado, se os antiinflamatrios, utilizados no perodo pr-sintomtico, previnem o dano tissular pulmonar em pacientes fibrocsticos, ainda no se tem resposta. Parece que macroldeos, como a azitromicina utilizada antes mesmo da colonizao ou da infeco crnica por P. aeruginosa, podem ser benficos. Outras substncias com propriedades antiinflamatrias que esto sendo testados na fibrose cstica incluem: pentoxifilina; tiloxapol, gelsolina, surfactante, amilorida, soluo salina hipertnica em concentraes variadas. Infelizmente, nenhuma dessas substncias ainda deve ser usada de rotina no tratamento das manifestaes pulmonares na fibrose cstica at que se tenham mais evidncias cientficas do seu benefcio.

Salina HipertnicaO uso de salina hipertnica a curto prazo tem mostrado ser eficaz na melhora da funo pulmonar de pacientes com fibrose cstica49. Em contrapartida, o uso a longo prazo pode ser perigoso, pois o aumento da concentrao de sal pode reduzir a eficcia das defensinas do fluido das vias areas e propiciar o crescimento de colnias de Pseudomonas. Sem dvida, um assunto que merece mais estudos 50. No uso a curto prazo, a comparao entre salina hipertnica e rhDNase na melhora da obstruo brnquica, provocada pela inflamao na fibrose cstica, tem sido estudada por alguns autores. As duas substncias tm se mostrado equivalentes na melhora da obstruo brnquica e sinergismo, quando utilizadas conjuntamente51. Apesar desses estudos, uma reviso sistematizada e recente mostrou que, no momento atual, no existem evidncias suficientes que suportem o uso rotineiro e a longo prazo, na fibrose cstica, da salina hipertnica52.

Macroldeos Utilizados como AntiinflamatriosOs antibiticos macroldeos possuem atividade antiinflamatria e so bem tolerados quando administrados por via oral. Reduzem o recrutamento de eosinfilos e neutrfilos aos pulmes, causam supresso do TNF-alfa, reduo dos nveis da IL-8 no LBA e aumentam a apoptose de neutrfilos reduzindo o nmero dessas clulas no LBA. Tambm inibem a aderncia e a formao de biofilme das Pseudomonas, reduzem a viscosidade do escarro e algumas evidncias tm sugerido que esse grupo de medicamentos pode fazer up regulation do canal de cloro. Essas propriedades antiinflamatrias estimularam o uso na panbronquiolite difusa (PBD), que uma doena muito semelhante fibrose cstica. Alguns autores tm encontrado mutaes raras de fibrose cstica nesses pacientes. A PBD acomete principalmente idosos e responde bem aos macroldeos. Na fibrose cstica, recentemente, alguns trabalhos prospectivos, randomizados, duplo-cegos e controlados com placebo comearam tambm a mostrar bons efeitos antiinflamatrios desse grupo de drogas na fibrose cstica43,44.

QUADRO 224.7 Colonizao e infeco pulmonar por Pseudomonas aeruginosa nos pulmes dos pacientes com fibrose cstica segundo Doring et al.33 Colonizao pulmonar aguda: presena de P. aeruginosa na rvore brnquica sem evidncia direta (inflamao, febre, etc.) ou indireta (resposta de anticorpos especficos) de infeco e dano tissular Colonizao pulmonar crnica: presena de P. aeruginosa na rvore brnquica por, pelo menos, 6 meses, com base em pelo menos 3 culturas positivas, com pelo menos 1 ms de diferena entre elas, sem sinais diretos (inflamao, febre, etc.) e indiretos (resposta de anticorpos especficos) de infeco e dano tissular Infeco pulmonar aguda: presena de P. aeruginosa na rvore brnquica, com sinais diretos (inflamao, febre) e indiretos (resposta de anticorpos especficos) de infeco e dano tissular. A infeco crnica tambm pode ser diagnosticada com base na resposta positiva de anticorpos nos ltimos dois exames para pacientes que no expectoram e que apresentam culturas negativas Infeco pulmonar crnica: presena de P. aeruginosa na rvore brnquica por, pelo menos, 6 meses, baseando-se em pelo menos 3 culturas positivas, com pelo menos 1 ms de diferena entre elas, com sinais diretos (inflamao, febre) e indiretos (resposta de anticorpos especficos) de infeco e dano tissular. A infeco crnica tambm pode ser diagnosticada fundamentando-se na resposta positiva de anticorpos nos ltimos dois exames para pacientes que no expectoram e que apresentam culturas negativas

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BroncodilatadoresOs broncodilatadores podem melhorar o clearance mucociliar e a resistncia das vias areas. No momento atual, eles devem ser utilizados tendo-se em conta as mesmas indicaes dos CEI. Broncoconstrio paradoxal tem sido descrita e, dessa forma, a espirometria deve ser utilizada de rotina para checar se os resultados obtidos com o broncodilatador so eficazes ou no. Com ou sem o uso de medicamentos, a relao custo/ benefcio da espirometria muito favorvel e ela deve ser indicada em todas as consultas mdicas, aps o sexto ano de vida45.

PneumologiaQUADRO 224.8 Tobramicina inalatria Dose de 80 a 600mg, 2 a 3 vezes ao dia 300mg/kg, 2 vezes ao dia com ciclos de 28 dias sim, 28 dias no Melhora a funo pulmonar Diminui o nmero de UFC/mL de Pseudomonas no escarro Sem ototoxicidade e nefrotoxicidade Maiores de 2 anos Risco de resistncia a longo prazo

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A

UFC = unidades formadoras de colnias

Outros MucolticosManitol, sob a forma de p seco, tem mostrado melhorar o clearance mucociliar na asma, nas bronquiectasias e na fibrose cstica, mas ainda no est disponvel para uso clnico53.

B

FisioterapiaAs tcnicas de fisioterapia respiratria, individualizadas e ajustadas, constituem recursos para retardar a progresso doena pulmonar em pacientes com fibrose cstica. A indicao de fisioterapia pulmonar na fibrose cstica est bem estabelecida nas literaturas mdicas nacional e internacional. O incio deve ser imediatamente aps o diagnstico. Apesar de uma metanlise da Cochrane54, em 2000, sinalizar que no existem evidncias de eficcia da fisioterapia na fibrose cstica, estudos mais recentes tm contestado essa afirmao e comprovado a eficcia e a eficincia das tcnicas de fisioterapia respiratria na fibrose cstica. Desmond et al.55 demonstraram que quando a fisioterapia respiratria descontinuada por trs semanas o volume expiratrio no primeiro segundo (VEF1) declinou significativamente, retornando a valores basais aps a retomada da fisioterapia. Em outro estudo retrospectivo de 3 anos de acompanhamento de crianas e adolescentes, os autores observaram que a associao de duas tcnicas (drenagem postural e Huffing) foi mais efetiva na manuteno da funo pulmonar do que o grupo que utilizou o Huffing como nico recurso de desobstruo brnquica.

Figura 224.16 (A e B) Alteraes pancreticas em fibrose cstica. Hospital de Clnicas da Universidade Estadual de Campinas

Esses dois estudos mostram que a fisioterapia ajuda a retardar a progresso da doena respiratria dos pacientes com fibrose cstica e o suporte principal do bem-estar clnico do paciente. Recentemente, Lannefors et al.56 abordam a evoluo da fisioterapia respiratria na fibrose cstica, comparando o antigo conceito da fisioterapia ser somente empregada no clareamento das secrees e reduo dos sintomas, ao amplo termo de fisioterapia moderna na fibrose cstica, de forma mais abrangente composta pela adequada combinao de: Terapia inalatria. Tcnicas desobstrutivas brnquicas. Educao fsica/exerccios. Educao continuada a respeito da doena e seus tratamentos. Novas tcnicas de fisioterapia respiratria tm sido desenvolvidas e estudos comparando-as mostram apenas pequenas diferenas em seus efeitos. O roteiro fisioteraputico, que tem sido sugerido para as crianas e os adolescentes com fibrose cstica, pode ser verificado na Tabela 224.4 2,5. O sucesso e a adeso do paciente fisioterapia dependem da capacidade do fisioterapeuta de ajustar as tcnicas necessidade dos pacientes. Tem-se de ter em conta as condies clnicas, o crescimento e desenvolvimento, bem como as condies sociais da criana e do adolescente. No se deve eleger uma tcnica fisioteraputica como sendo a melhor de todas, pois o sucesso do tratamento est na associao de tcnicas e na monitorao freqente.

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QUADRO 224.9 Recomendaes para o uso de antibiticos pela via inalatria para pacientes cronicamente infectados com Pseudomonas aeruginosa Todos devem receber antibiticos inalatrios Colistim a droga de primeira escolha para iniciar Se no tolerar, usar TOBI Evitar, se possvel, aminoglicosdeos utilizados para administrao intravenosa como medicao inalatria (amicacina, gentamicina) No incio do uso no suspender o uso do antibitico inalatrio se necessitar de internao hospitalar No existem evidncias para o uso de antibitico inalatrio em fibrose cstica com B. cepacia B. cepacia resistente ao colistim Quais os antibiticos inalatrios mais estudados? Gentamicina I 80mg, 2 vezes ao dia no primeiro ano de vida I 120mg, 2 vezes ao dia para maiores de 1 ano Colistim: I 1 megaunidade para menores de 2 anos I 2 megaunidades para maiores de 2 anos TOBI I 300mg, 2 vezes ao dia com ciclos de 28 dias

Uso de Oxignio em Pacientes com Fibrose CsticaSempre que existir alteraes respiratrias hipoxmicas caracterizadas pelos valores indicados no Quadro 224.13, devese indicar oxigenioterapia na fibrose cstica.

TOBI = tobramicina inalatria

Figura 224.17 Histologia heptica mostrando quadro de cirrose

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Tratado de Clnica Mdica

Gene da fibrose cstica

QUADRO 224.11 Efeitos colaterais dos antibiticos inalatrios Broncoconstrio Rashes cutneos (raro) Disfagia (raro) Candidase (raro) Aminoglicosdeos intravenosos atravessam a placenta, mas os inalatrios no Os antibiticos inalatrios no so contra-indicados na gravidez

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CFTR

Secreo anormal dos ons pelo epitlio da VB

Fluxo biliar Viscosidade

Leso no epitlio da VB

Outros efeitos

Obstruo biliar focal

Citocinas

cidos biliares txicos

Recrutamento e ativao das clulas estelares

Fibrose biliar

Leso heptica

Peroxidao de lipdeos

Figura 224.18 Patognese da disfuno hepatobiliar na fibrose cstica. CFTR = protena transmembrana reguladora de transporte inico (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator); VB = via biliar

Transplante PulmonarO transplante pulmonar uma opo teraputica extrema para os pacientes com fibrose cstica, cuja funo pulmonar est se deteriorando. Os principais obstculos ao transplante pulmonar so: disponibilidade de rgos, equipes especializadas e, ainda, complicaes decorrentes do transplante. Resultados de um estudo longitudinal da funo pulmonar e do estado nutricional em 673 pacientes sugerem que pacientes com fibrose cstica e que apresentam FEV1 superior a 30% do predito tm probabilidade acima de 50% de morte em 2 anos57. Em estudo recente, a sobrevida de pacientes transplantados foi de 85% no primeiro ano e de 67% no segundo ano58. Indicaes para transplante pulmonar na fibrose cstica: FEV1 inferior a 30% do predito. Queda rpida ou progressiva com FEV1 superior a 30% do predito. Deteriorao rpida e progressiva com aumento das hospitalizaes, hemoptises repetidas e graves, caquexia. pCO2 acima de 50mmHg (6,7kPa), pO2 abaixo de 55mmHg (7,3kPa). Contra-indicaes absolutas para transplante pulmonar em fibrose cstica: Neoplasia. Disfuno grave de outros rgos. Infeco por vrus imunodeficncia humana (HIV, human immunodeficiency virus) hepatite viral ativa. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Burkholderia cepacia multirresistente: contra-indicao relativa em alguns centros (EUA e Europa) (Genomovar III).

Tabagismo ativo, alcoolismo ou drogadio. Doenas psiquitricas. Contra-indicaes relativas para transplante pulmonar em fibrose cstica: Osteoporose, doena muscular ou esqueltica. Terapia prolongada com corticide. Infeco por Mycobacteria. Doena coronariana ou arterial perifrica. Insuficincia cardaca congestiva (ICC) ou insuficincia cardaca esquerda. Insuficincia renal. Obesidade ou caquexia. Deformidade torcica grave. Instabilidade psicolgica. Idade limite: por volta de 65 anos.

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Tratamentos em Pesquisa e Ainda No Rotineiros em Fibrose Cstica Imunoterapia PassivaImunoterapia passiva com gamaglobulina G hiperimune, que promove opsonizao contra antgenos de superfcie da P. aeruginosa, pode auxiliar a fagocitose e reduzir a densidade de bactrias nas vias areas. Outro benefcio seria a neutralizao de exoprodutos das Pseudomonas, neutralizao e diminuio da deposio de complexos imunes que resultam em dano tissular. Existem apenas dois estudos que relatam poucos efeitos colaterais, mas tambm poucos benefcios 59.

Terapia de Reposio EnzimticaCom a obstruo dos ductos pancreticos h o impedimento da chegada das enzimas pancreticas at o duodeno. To logo fique caracterizada a insuficincia pancretica, deve-se iniciar uma terapia de reposio enzimtica, evitando-se, assim, instalao ou agravamento da desnutrio. A quantidade inicial de enzima pode ser calculada em unidades de lipase, por grama de gordura ingerida, por refeio, por dia (dose inicial de 500 a 1.000U de lipase/g de gordura/refeio/ dia). Esse mtodo prtico para lactentes no primeiro ano de vida. A quantidade inicial de enzima tambm pode ser calculada em unidades de lpase por quilo de peso, por refeio, por dia (dose inicial de 500 a 1.500U de lipase/kg/refeio/dia). O resultado da reposio enzimtica deve ser controlado com a melhora clnica (ganho de peso, mudana no aspecto das fezes), ou com exames laboratoriais, para o ajuste individualizado da terapia de reposio enzimtica. As preparaes comerciais contendo enzimas pancreticas evoluram desde o uso de preparaes de liberao rpida, sem proteo, at preparaes de microesferas com proteo cido-resistentes e concentraes variadas de enzimas por cpsulas. Algumas das apresentaes comercializadas no nosso meio esto listadas na Tabela 224.5. Ainda que a evoluo tecnolgica disponibilize, hoje, preparaes enzimticas de boa qualidade, so recomendados para que os pacientes obtenham melhor aproveitamento da terapia de reposio enzimtica: (1) dar as refeies em blocos, a cada 3 ou 4h; (2) evitar beliscar alimentos; (3) administrar

QUADRO 224.10 Como administrar o antibitico inalatrio Com mscara em menores de 5 anos Com peca bucal em maiores de 5 anos (maximiza a deposio pulmonar do antibitico inalatrio) Respirar com o volume corrente Realizar fisioterapia antes do antibitico inalatrio Espirometria no incio do uso para maiores de 7 anos (antes e aps) Em crianas maiores, realizar ausculta pulmonar (antes e aps) Usar beta-2-agonista antes do antibitico inalatrio Checar a aderncia

Pneumologia

2597

QUADRO 224.12 Consideraes sobre a Dornase alfa (protena glicosilada recombinante humana de desoxirribonuclease) Armazenar entre 2 e 8 1 ampola = 2.500U ou 2,5mg, 1 vez ao dia No misturar com outros medicamentos No existem registros de interao medicamentosa Mucoltico seguro e ativo em crianas maiores de 5 anos de idade Custo elevado

Sintomas clnicos ou histria familiar positiva ou triagem neonatal positiva

SEO 13

Teste do suor

Cloro > 60mmol/L

Cloro 40-60mmol/L

Cloro < 40mmol/L

Repetir dosagem

Repetir dosagem

Investigao adicional somente se sintomas tpicos

enzimas em todas as refeies, imediatamente antes de inicilas; (4) ajustar a dose em funo da quantidade e qualidade dos alimentos ingeridos; (5) observar mudana no padro das evacuaes; (6) observar ganho de peso. Alguns fatores podem contribuir para resposta inadequada terapia de reposio enzimtica: (1) medicamentos vencidos; (2) armazenamento inadequado; (3) no utilizao de enzimas nos lanches; (4) pH intestinal baixo; (5) doenas intestinais concomitantes. Para que a terapia de reposio enzimtica evolua bem preciso ser periodicamente reavaliada60-62.

Cloro > 60mmol/L

Cloro 40-60mmol/L

Diagnstico confirmado

Genotipagem para as mutaes mais freqentes

2 mutaes CFTR

1 mutao CFTR

Sem mutao CFTR

Repetir dosagem

Diagnstico confirmado

Testes clnicos adicionais (enzimas pancreticas fecais, raio X de seios da face, swab de orofaringe ou de escarro, espermograma

Investigao adicional somente se sintomas tpicos

SUPORTE NUTRICIONAL85-7241-599-8

A importncia da nutrio no bem-estar e na sobrevida dos fibrocsticos est bem estabelecida, assim como a associao entre desnutrio e deteriorao da funo pulmonar. Existem mltiplos fatores inter-relacionados que afetam a nutrio, alguns ainda no plenamente entendidos: gentica, insuficincia pancretica, resseco intestinal, perda de sais e cidos biliares, refluxo gastroesofgico, inflamao e infeces, diabetes e condies emocionais. essencial monitorar a nutrio de todos os pacientes em cada visita clnica, para garantir a deteco precoce de qualquer deteriorao e prontamente promover interveno nutricional adequada. Os pacientes devem ser vistos em seguimento de rotina a cada 3 a 4 meses. A meta da interveno nutricional antecipar e tratar os dficits nutricionais e as complicaes, otimizando o crescimento e a nutrio dos pacientes. O manejo nutricional do fibrocstico requer trabalho colaborativo de equipe, bem como efetiva participao do paciente e seus pais para: Fazer um recordatrio alimentar no mnimo anual (mais freqente na condio de perda de peso ou ganho inadequado). Fazer uma terapia diettica individualizada de acordo coma idade, estado clnico do paciente e outros fatores. Integrar o manejo nutricional com outros aspectos do cuidado geral do paciente. Fornecer informaes ao paciente sobre suas necessidades nutricionais. Prestar assessoria econmica para eventual suporte nutricional.

Medida da diferena de potencial nasal ou bipsia de mucosa retal

Figura 224.19 Roteiro diagnstico para a fibrose cstica

A avaliao nutricional deve constar das medidas antropomtricas (peso, altura, permetro ceflico, pregas cutneas e circunferncia do brao), testes de laboratrio, exame fsico e avaliao da consistncia das fezes, sinais e sintomas abdominais associados e terapia de reposio enzimtica. A interveno nutricional deve se iniciar no momento do diagnstico e inclui: (1) educao nutricional; (2) orientao diettica; (3) suplementao de vitaminas; (4) terapia de reposio enzimtica. Orientar o paciente que o alimento to importante quanto um remdio. A orientao deve ser continuada porque os ajustes na terapia enzimtica so freqentes, em razo das alteraes da dieta, dos requerimentos nutricionais com o crescimento e idade ou com o aparecimento de complicaes como diabetes. Os pacientes devem ser incentivados a comerem uma dieta normal com nfase na ingesto de gorduras. Suplementarem os sais principalmente no vero e as vitaminas A, D, E e K em apresentao hidrossolvel. Se os problemas nutricionais se tornam mais graves (exacerbaes infecciosos, perodos de crescimento rpido), os cuidados deveriam ser tomados na seguinte ordem: aumentar a oferta de calorias na dieta, suplementaes oral e enteral, gastrostomia e nutrio parenteral 32,61.

TABELA 224.4 Tcnicas de fisioterapia aplicadas em diferentes idades na fibrose csticaDRENAGEM POSTURAL DECBITO ELEVADO +++ +++ +++ TCNICA DE EXPIRAO FORADA +++ +++ CICLO ATIVO DA RESPIRAO +++

IDADE Lactentes > 2 7 anos (pr-escolares) > 7 anos (escolares e adolescentes)

TAPOTAGEM ++ ++ ++

FLUTTER +++ +++

DRENAGEM AUTOGNICA +++

++ = indicao ocasional; +++ = indicao freqente; = sem indicao

2598

Tratado de Clnica Mdica

SEO 13

QUADRO 224.13 Indicaes de oxigenoterapia na fibrose cstica32 Durante o dia: respirao em ar ambiente PaO2 < 55mmHg ou PaO2 < 59mmHg mais um dos seguintes I Edema I Hematcrito > 55 I Onda p no ECG Durante a noite: SaO2 < 90% mais 10% do tempo de sono Durante exerccios: SaO2 < 88%ECG = eletrocardiograma; PaO2 = presso arterial de oxignio; SaO2 = saturao arterial de oxignio

TABELA 224.5 Algumas preparaes enzimticas disponveis para terapia de reposio enzimticaLIPASE Cotazim Creon 10.000 Creon 25.000 Pancrease Pancrease MT10 Ultrase Ultrase MT12 8.000 10.000 25.000 4.000 10.000 4.500 12.000 PROTEASE 30.000 37.500 62.500 25.000 30.000 25.000 390.000 AMILASE 30.000 33.200 74.700 20.000 30.000 20.000 39.000

Concentraes enzimticas em USP, unidades por cpsula/comprimido USP = unidade definida e adotada pela Farmacopia dos Estados Unidos (United States Pharmacopeia)

Segundo a Cystic Fibrosis Foundation, No h razo para aceitar a desnutrio e o atraso no crescimento em qualquer fibrocstico. A meta de cada centro de fibrose cstica deve ser propiciar nutrio e crescimento adequados para os pacientes de todas as idades.

subdiagnstico; expectativa de vida reduzida em comparao com os pases desenvolvidos; pouca disponibilidade de drogas necessrias; falta de centros multidisciplinares e centros de pesquisa bsica em fibrose cstica66,67.

ENFOQUES PSICOLGICO E SOCIALPesquisas sobre aspectos psicossociais tm mostrado que, em geral, os pacientes com fibrose cstica e seus familiares, quando bem orientados e esclarecidos sobre a doena, reagem bem e conseguem lidar de forma satisfatria semelhante a outros pacientes com doenas crnicas. Entretanto, pacientes e seus familiares podem desenvolver mecanismos psicopatolgicos de comportamento, como dependncia, depresso, isolamento social, rejeio e no aderncia ao tratamento. A atuao da equipe profissional com atitudes positivas ajuda no autocontrole e na viso otimista em relao doena. As intervenes psicossociais so parte importante do plano de tratamento integral para o paciente com fibrose cstica64.

PrognsticoO prognstico da fibrose cstica relaciona-se com a herana gentica, presena de insuficincia pancretica, sexo, idade de incio e gravidade das manifestaes clnicas respiratrias. A presena da mutao F508, na forma homozigtica, relaciona-se com insuficincia pancretica, doena pulmonar mais grave e colonizao precoce com Pseudomonas aeruginosa68. Um fator que tem contribudo para melhor prognstico o atendimento dos pacientes em centros especializados69. Com conhecimento maior sobre a doena e o avano nos recursos teraputicos, o prognstico tem melhorado de forma continuada, apesar de 15 a 20% dos pacientes com fibrose cstica falecerem antes dos 10 anos nos Estados Unidos e no Canad70. Na dcada de 1980 havia grande diferena entre a sobrevida mdia de fibrose cstica nos Estados Unidos e Canad, que era de 27 e 30 anos, respectivamente e Amrica Latina, em que a sobrevida mdia era de 6 anos71. Na dcada de 1990, a sobrevida mdia dos fibrocsticos, segundo Camargos et al. 72, era de 12,6 anos, sugerindo que se tem de melhorar as condies diagnsticas e teraputicas em nosso meio. Este captulo foi escrito pelos autores com base na experincia pessoal e do Centro de Referncia em Fibrose Cstica do Hospital de Clnicas da Universidade Estadual de Campinas. Os trabalhos de Ribeiro et al.2 e Alvarez et al.5, dos quais se colocaram muitos pargrafos ipsis litteris, foram realizados no Centro de Atendimento ao Fibrocstico da Unicamp. SITES INDICADOShttp://www.abram.com.br http://www.apam.com.br http://www.cff.org http://www.cftrust.org http://www.fibrocis.com.br http://www.gbefc.org.br

TERAPIA GNICAConsiste no conjunto de mtodos e tcnicas com objetivo de modificar a informao gentica anmala. O mtodo da transferncia de DNA normal para o interior de clulas fibrocsticas j foi testado com duas tcnicas: uma utilizando vetores virais (adenovrus), outra fazendo uso de partculas inertes de gordura (lipossomos). A correo foi transitria e ocorreram efeitos indesejveis. Apesar de resultados iniciais no terem sido os desejados, a terapia gnica para a fibrose cstica e outras doenas hereditrias ainda uma grande esperana65.

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FIBROSE CSTICA EM PASES EM DESENVOLVIMENTOSegundo a Organizao Mundial da Sade e a Cystic Fibrosis (Mucoviscidosis) Association ICF(M)A, os problemas mais comuns da fibrose cstica, em pases em desenvolvimento, so:50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Corticosterides inalatrios

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Pacientes (%)

Estabilizadores de mastcitos Corticosterides orais AINE (todos I) Ibuprofeno 1995 1996 1997 1998 Ano 1999 2000 2001

Figura 224.20 Evoluo e tendncia no uso de medicamentos antiinflamatrios na fibrose cstica3

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