Fisiopatologia Da Doenca

8/20/2019 Fisiopatologia Da Doenca

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Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia

ISSN 1516-8484 versão impressa

Rev. Bras. Hematol. Hemoter. v.29 n.3 So !os" do Rio #reto $%l.&set. 2''(

doi) 1'.159'&S1516-84842''('''3''''3

ARTIGO ARTICLE

Fisiopatologia das doenças falciformes: da mutaçãogenética à insuficiência de múltiplos rgãos

T!e pat!op!"siolog" of sic#le cell disease: from t!e geneticmutation to multiorgan disfunction

$arco Antonio %agoI&II' Ana (ristina )il*a +intoII

IFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USPIIHemocentro de Ribeirão Preto

R,)-$O

As principais alteraçes !isiopatol"#icas das doenças !alci!ormes são re$istas%

le$ando em conta tr&s n'$eis( a) mol*culas e c*lulas% b) tecidos% c) or#anismocompleto+ ,edica-se especial atenção aos !en.menos in!lamat"rios cr.nicos%mol*culas de adesão e/pressas anomalamente% interação entre 0em1cia !alci!orme%c*lulas endoteliais% leuc"citos e pla2uetas e !isiopatolo#ia da $aso-oclusão+ Asmani!estaçes cl'nicas mais importantes% como anemia% dor e insu!ici&ncia dem3ltiplos "r#ãos são abordadas+ Al*m disso% os !atores 2ue modulam a #ra$idadeda doença !alci!orme% como os 0apl"tipos% a co-0erança de α-talassemia% mutaçesem #enes relacionados a trombo!ilia e ele$ação da 0emo#lobina !etal são re$istos+

+ala*ras.c!a*e: ,oença !alci!orme4 !isiopatolo#ia4 in!lamação4 mol*culas deadesão+


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A/)TRA(T

T0e most important pat0op05siolo#ical abnormalities o! sic6le cell disease arere$ie7ed% ta6in# into account t0ree le$els( a) molecules and cells% b) tissues% c)or#anism as a 70ole+ 8e dedicated especial attention to t0e c0ronic in!lammator5p0enomena% abnormall5 e/pressed ad0esion molecules% t0e interaction amon#

sic6le cells% endot0elial cells% leu6oc5tes and platelets% and t0eir role in t0epat0op05siolo#5 o! $aso-occlusion+ T0e clinical mani!estations% li6e anemia% paincrises and multior#an d5s!unction are co$ered+ Factors t0at modulate diseasese$erit5% li6e t0e co-in0eritance o! a-t0alassemia% #ene mutations related tot0rombop0ilia and t0e ele$ation o! !etal 0emo#lobin are discussed+

0e" 1ords: Sic6le cell disease4 pat0op05siolo#54 in!lammation4 ad0esionmolecules+

Introdução

As cadeias de alteraçes 2ue li#am o de!eito molecular 9s mani!estaçes cl'nicasnos pacientes com doenças !alci!ormes de$em ser consideradas em tr&s n'$eis:Tabela ;% !i#ura ;)(

a) mol*culas e c*lulasb) tecidos e "r#ãosc) or#anismo completo :o paciente)


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Cada um desses n'$eis implica $ias pre!erenciais :por e/emplo( deso/i#enação le$a9 polimeri


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As mani!estaçes cl'nicas das doenças !alci!ormes deri$am diretamente daanormalidade molecular representada pela presença da 0emo#lobina S :HbS)+ As0emo#lobinas A :HbA) e !etal :HbF)% mesmo em concentraçes ele$adas% não!ormam estruturas or#ani


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Inflamação e adesão celular ao endotélio

As doenças !alci!ormes caracteriLU) na super!'cie e/terna da membrana celular do 2ueeritr"citos normais :Tabela )+ Essas mol*culas !a$orecem a interação com oendot*lio e com outras c*lulas% propa#ando o processo de $aso-oclusão+ Al#umasdessas mol*culas :C, e o CdGd) estão e/pressas somente nos reticul"citos+Como essas c*lulas @o$ens são mais aderentes e estão presentes em maior n3meronesses pacientes% elas desempen0am papel importante no !en.meno $aso-oclusi$o+

= C, * um receptor #licoprot*ico 2ue se li#a a $1rias prote'nas da matri<e/tracelular% como a trombospondina% 2ue intermedeia a li#ação da c*lula com o


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endot*lio+ = ant'#eno de ati$ação tardia :KLA-G ou αGβ;) * uma inte#rina 2uepromo$e a interação entre c*lula-endot*lio $ia li#ação direta com a KCAM-;%e/pressa no endot*lio% ou $ia !ibronectina da matri< e/tracelular+ = marcadorC,Gd corresponde 9 cadeia aG dessa inte#rina+ = C,G * um #licoprote'natransmembrana 2ue em eritr"citos% parece estar associada ao comple/o R0+ Eleser$e como

receptor da trombospondina :TSP) 2ue !a< a li#ação entre eritr"cito e endot*lio $iareceptor da $itronectina :α$β) e !acilita a 2uimiota/ia de leuc"citos+

= JCAM>LU :basal cell adhesion molecule) * uma prote'na produ


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As c*lulas endoteliais ati$adas e/pressam mol*culas como KCAM-; :vascular-celladhesion molecule 1) e ICAM-; :intercellular adhesion molecule 1)% 2ue !acilitam aadesão de c*lulas san#B'neas ao endot*lio+G

Muitas dessas alteraçes de mol*culas de adesão desaparecem ou se redu


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da 0em"lise% outros !atores podem contribuir para a #&nese da anemia ou a#ra$1-la( car&ncia de !olato% insu!ici&ncia renal% crises apl1sticas e esplenome#alia :TabelaG)+ Embora a maioria dos pacientes com anemia !alci!orme ten0a auto-esplenectomia em $irtude dos repetidos epis"dios de en!artes espl&nicos% comconse2Bente cicatri


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Sintomas e conse2B&ncias da anemia% no entanto% !a


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Insuficiência de múltiplos rgãos

A e$olução das doenças !alci!ormes * marcada por um amplo espectro decomplicaçes cl'nicas% 2ue atin#em a maioria dos "r#ãos e aparel0os+ Al#umasdessas complicaçes não redu


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Tamb*m 01 $ariaçes et1rias na !orma de mani!estação de al#umas mani!estaçescomuns+ Por e/emplo% a s'ndrome tor1cica a#uda * precedida ou acompan0ada dedor em ;-D dos pacientes 2uando ocorre at* a idade de ; anos% e emmenos de dos pacientes ap"s essa idade4 por outro lado% -D dospacientes do primeiro #rupo t&m !ebre% em comparação com cerca de dospacientes mais $el0os+;;

uatro mecanismos b1sicos constituem as bases das leses teciduais nessespacientes(

a) anemia4b) $aso-oclusão com 0ip"/ia% necrose% !ibrose e desor#ani


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0emo#lobinopatia SC tem uma posição intermedi1ria% por2ue a 0emo#lobina C:HbC) * capa< de participar parcialmente da !ormação de pol'meros com HbS+

As ele$açes de HbF t&m um papel muito importante para modular o 2uadro dasdoenças !alci!ormes+ =s n'$eis de HbF em adultos são determinados#eneticamente4; a presença de alelos 2ue determinam li#eiras ele$açes de HbF

são comuns e não são associados a mani!estaçes cl'nicas% mas% 2uando presentesem um indi$'duo com doença !alci!orme% pro$ocam uma ele$ação de HbF maior do2ue a 0abitual na doença+ Tamb*m e/istem !ormas de persist&ncia 0eredit1ria deHbF 0eterocelular% mais raras% mas 2ue podem se associar 9 doença !alci!orme+Como conse2B&ncia do papel inibit"rio 2ue a HbF e/erce sobre o processo de!alci


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Considerando ainda 2ue ati$ação de $1rios componentes do sistema de 0emostasia!a


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D+ Hebbel RP+ Ad0esi$e interactions o! sic6le cell er5t0roc5tes 7it0 endot0elium+ T0eAmerican Societ5 !or Clinical In$esti#ation+ ;4:;;)(D;-G+

+ =6pala I+ T0e intri#uin# contribution o! 7it0e blood cells to sic6le cell disease - ared cell disorder+ Jlood Re$ie7s+ DG4 Q(-+

G+ Solo$e5 AA% Har6ness % Hebbel RP+ Modulation o! endot0elial cell acti$ation insic6le cell disease( a pilot stud5+ Jlood+ D;4:) ;-G;+

+ Co$as ,T% An#ulo IL% Palma PKJ% Ya#o MA+ E!!ects o! 05dro/5urea on t0emembrane o! er5t0roc5tes and platelets in sic6le cell anemia+ Haematolo#ica+DG4Q:)(D-Q+

+ St5les LA% Lubin J% Kic0ins65 E% La7rence S% Hua M% Test S et al$ ,ecrease o!$er5 late acti$ation anti#en-G and C, on reticuloc5tes in sic6le cell patientstreated 7it0 05dro/5urea+ Jlood+ ;4Q:)(DG-+

+ raido-on


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;+ oncal$es MS% ec0tman F% Fi#ueiredo MS% Zerbau5 % Arruda KR% Sonati MF et al$ Sic6le cell disease in a Jra

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