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FOCUS PAI - PCH
Solène DERMINE28/11/2015
PANCRÉATITE AUTO-IMMUNE
1ère description :↑ Ig chez PC non A
concept autonome de PAI
Intérêt des IgG4 au cours de la PAI
Sarles, 1961Yoshida et al, 1995Hamato et al, 2001
Epidémiologie
• Peu fréquente
• Incidence/prévalence non connues
• Asie : prévalence 6% pancréatites dites idiopathiques• Japon : prévalence 0,82/100 000 habitants
Classification histologique depuis 2010PAI de type 1
MALADIE à IgG4
• Asie +++ (20 % des PAI en occident)
• Manifestation pancréatique de la maladie à IgG4
• Atteinte multi organe
• Elévation sérique des IgG4 (> 80 %)
PAI de type 2
• Occident +++
• Pancréatite centro-canalaire : lésions granulocytaires épithéliales (GEL)
• Isolée, association dans 30% des cas à une MICI
• IgG4 sériques normaux
Chari et al, the honolulu consensus. Pancreatology. 2010
DIAGNOSTIC
• Histologique +++
• A défaut, faisceau d’argument :• Clinique• IgG 4 sériques• Imagerie ++• Réponse aux corticoïdes
Histologie • PAI de type 1 = Pancréatite sclérosante lympho plasmocytaire (LPSP)
• infiltrat lympho-plasmocytaire péricanalaire dense
• Fibrose (PCC)• Veinulite oblitérante• IHC : infiltrat IgG4 +
(plasmocytes)
Histologie • PAI de type 2 = pancréatite avec lésions granulocytaires épithéliales (GEL)
• infiltrat +++ PNN, lymphocytes, plasmocytes
• destruction épithéliale• oblitération canalaire• micro abcès
Clinique : PAI type 1• 50 ans (80%) • Sexe : masculin (80%)
• Présentation clinique :
• Atteinte du pancréas• ictère par compression de la VBP• forme pseudo tumorale• pancréatite aiguë (plus rare)• diabète, insuffisance pancréatique exocrine
• Atteinte extra pancréatique (60 - 70% des cas)
Registre national – Médecine interne
Clinique : PAI type 2
• 40 ans• Sex ratio ≈ 1
• Présentation clinique :• pancréatite aiguë récidivante (bénigne)• Ictère rare
• MICI (20-30 % des cas)
IgG 4
Imagerie
ANOMALIES TYPIQUES :
• Augmentation globale de la glande + hétérogénéité
• Perte des lobulations
àImage en saucisse « sausage pancreas »
Association de plusieurs types d’imagerie : TDM/IRM/EE
• ↓ prise de contraste périphérique à halo (œdème)
• Involution queue du pancréas (aspect de queue carrée)
• Sténoses étagées et suspendues du canal de Wirsung sans dilatation d’amont
• Prise de contraste de la paroi des VB
• Formes pseudo tumorales : • masse hypodense• pas de PDC
• En cas de PAI évoluées : Calcifications, anomalies vasculaires (thromboses étendues)
• Echoendoscopie :• A:aspect hypoéchogène diffus
de l’ensemble du corps et de la queue du pancréas
• B et C: Aspect pseudo-tumoral
• D : Biopsie à l’aiguille
• CPRE :• canal pancréatique principal
très irrégulier avec de nombreuses sténoses, sans dilatation ni calcification
Tomographie par émission de positrons au 18FGD
• Intérêt :
• Monitoring de l’activité de la maladie• Atteinte extra-pancréatique• Réponse au traitement par corticoïdes• Outil diagnostique en cas de suspicion
de cancer (forme pseudotumorale de PAI)
En pratiquePAI de type 1
• manifestations extra pancréatiques et/ou un ictère
• Critères diagnostiques (groupe d’expert) pour la maladie à IgG4 :
• 1. Palpation d’une masse ou augmentation diffuse d’un ou de plusieurs organes• 2. Elévation des IgG4 sériques (>135 mg/dl), • 3. Histologie : Infiltration lympho plasmocytaire et fibrose, IgG4 positifs
(>10/champ).
1 + 2 + 3 = diagnostic certain1 + 2 = diagnostic possible 1 + 3 = diagnostic probable
Umehara, Mod Rheumatol, 2011
PAI de type 2
• Diagnostic plus difficile • pancréatite aigue isolée • anomalies morphologiques compatibles
• Confirmer = analyse histologique
• Recommandation : biopsie pancréatique sous échoendoscopie• GEL : diagnostic confirmé• Rentabilité/faisabilité débattue : risque de pancréatite aigue !
En pratique: Association clinique/imagerie/réponse aux corticoïdes
En pratique
Attention ! Distinguer PAI/CANCER• Forme pseudo tumorale compliquée d’une sténose de la VBP chez patient > 50 ans
Eliminer en priorité cancer du pancréas +++
• Examens : • IgG4 sériques• TDM abdomino-pelvienne avec des coupes fines centrées sur le pancréas• IRM pancréatique avec séquences de Wirsungo IRM et séquences de diffusion • Echo-endoscopie avec ponction biopsie +++ A renouveler si persistance de doute• Intérêt du Ca 19-9 limité (FP : diabète non compensé ou de cholestase)
• Repenser le diagnostic si réponse partielle aux corticoïdes, réponse non rapide…
Pronostic
• Lié au risque de récidive
• Risque majeur à long terme : pancréatite chronique
• Risque d’insuffisance pancréatique exocrine : 34 %• Risque de diabète : 39%
• Traitement par corticoïdes/immunorégulateurs ne permet pas de prévenir ce risque
Maire et al, Am J Gastroenterol. 2011
TRAITEMENT
• 1) Corticothérapie
• 2) Immunosuppresseur : si récidives multiples • Azathioprine
Corticothérapie
• Traitement de choix, consensuel de la PAI• Régression des symptômes spectaculaire !
• Indications :
• Test thérapeutique si doute• Amélioration des symptômes (ictère par obstruction biliaire ou
pancréatites aiguës récidivantes)• Amélioration des fonctions exocrine/endocrine du pancréas
Modalités de prescription
• En absence de répercussion clinique/biologique : pas de traitement
• Dose initiale de prednisolone per os est de 40 mg/jour pendant 4 semaines puis décroissance
Kamisawa et al, Pancreatology 2005Ito et al, J Gastroenterol. 2007Kamisawa et al, Gut 2009
PANCRÉATITE GENETIQUE
Quand l’évoquer ?
• Deux circonstances :• Pancréatite aiguë chez patient jeune (<35 ans) avec ou sans
antécédents familiaux• Découverte d’une pancréatite chronique avec antécédents
familiaux de pancréatite aiguë/chronique
• Antécédents :• De douleurs abdominales récidivantes dans l’enfance étiquetées
« gastrites, gastroentérites »…• D’infections ORL et pulmonaires multiples
Principales mutations
• PRSS1• Autosomique dominant• pancréatite héréditaire
• SPINK1 • 2 % de la population générale hétérozygote
• CFTR• 4 % de la population générale hétérozygote
• CTRC
Autosomique récessif
=FACILITATEUR
Physiopathologie
PRSS1 : gène du trypsinogène cationique• 1996 : identification du gène du trypsinogène cationique
(chromosome 7 en 7q35)
• Maladie rare• < 200 familles en France
• Transmission AUTOSOMIQUE DOMINANTE• Pénétrance 93 %
• Mutations :• 35 mutations en 2015• Les + fréquentes : R122H/N29I
Clinique• Age des premiers symptômes : 10 ans [1-73]• Age au diagnostic : 19 ans [1-80]
• Présentations : %
• Douleurs pancréatiques 83 % • Pancréatite aigue 69 % • Soins intensifs 2,5 %• Cholestase 3 %
N = 200Rebours, Gut 2009
Risque d’adénocarcinome du pancréas• Risque de cancer du pancréas x 80• Risque cumulatif 40 % à l'âge de 70 ans•
• 2 facteurs de risque :• Diabète• Tabac
Rebours Am J Gastroenterol. 2008
TABAC
Définition de la pancréatite héréditaire
• Critère génétique : mutation PRSS1
• Critère généalogique : pancréatite chronique
• Au moins 2 apparentés au 1er degré• Au moins 3 apparentés au 2ème degré• Sans cause connue de PC
Prise en charge de la PH• Traitement
• ARRET DU TABAC
• Dépistage des complications :• Insuffisance pancréatique exocrine
• Elastase fécale si doute• Diabète
• GAJ, HbA1c /an• Cholestase
• BH / an• Adénocarcinome du pancréas
• TDM pancréatique + IRM avec wirsungoIRM /an• À partir de 35 ans
SPINK1/PSTI
• Gène SPINK1 : chromosome 5q33• protéine de 56 AA qui inhibe l'activation du trypsinogène
• Transmission autosomique récessive• 2 % d’hétérozygote dans la population générale
• Mutation la + fréquente : N34S
Clinique
• Hétérozygote SPINK1 :• Pancréatite chez < 1 %
• Pancréatite chronique si :• Mutation N34S homozygote• présence d’autres facteurs :
• environnementaux : alcool, tabac• génétiques : notamment CFTR/PRSS1
• Pas de risque accru de cancer du pancréas
CFTR : gène de la mucoviscidose• 1989 : découverte gène CFTR au locus 7q31 • Protéine transmembranaire, canal chlore
• Transmission autosomique récessive• 4 % d’hétérozygote dans la population générale
• + de 1500 mutations :
• la + fréquente : ∆ F508
Clinique
• Forme typique :
• Bronchopathie obstructive• Insuffisance pancréatique exocrine• Retard de croissance• Infertilité masculine par agénésie des canaux déférents : quasi
constante
Génotype à Expression de la protéine CFTR fonctionnelle à Sévérité du phénotype
CTRC : gène de la Chymotrypsine C
• Identifié en 2007
• Fréquence de la mutation• Pancréatite idiopathique ou héréditaire :
3,3 % (vs 0,7 % cas témoin)• Pancréatite alcoolique :
2,9 % (vs 0,7 % cirrhoses OH)
Rosenthal 2008 Nature genet
Conclusion
Ex : Association significative entre mutation SPINK 1/pancréatite alcoolique (6 % VS 1%)
à Pourraient expliquer pourquoi seuls 5 à 10 % des sujets alcooliques développent une pancréatite chronique !
Drenth JP, Gut 2002