Upload
lymien
View
213
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből
Dr. Fekete Pál
c. egy docens
fejlesztési igazgató Meditop Kft
Gyógyszerkészítmények minőségének
biztosítása
Minőség ellenőrzés - QC - minták vizsgálata
Minőség biztosítás – GMP - gyártási körülmények előírása
Validálás gyártási folyamat vizsgálata
PAT - gyártás közbeni vizsgálat
parametrikus felszabadítás
Minőség tervezés - QbD - fejlesztés végzésének előírásai
(Quality by Design)
Minőség tervezése
Quality by Design (QbD)
a gyógyszerkészítmény tudományos és
kockázat-elemzési alapon történő kifejlesztése,
amely a felhasználási szempontokat figyelembe
vevő minőségi jellemzők meghatározásával
kezdődik, és a termék, a gyártási folyamat és a
folyamat ellenőrzés megértésén alapul.
Készítmény minőségét befolyásoló tényezők
Ható- és
segédanyagok
minőség
ingadozásának
kihangsúlyozása
Kritikus
minőségi
jellemzők –
Kritikus
minőségi
paraméterek
Gyógyszer hatóanyagok/készítmények minősége
Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP)
Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP),
Specifications and Acceptance Criteria for New
Drug Substances
Universal tests/criteria
a) Description
b) Identification
c) Assay
d) Impurities
Specific tests/criteria
a) Physicochemical properties (pH, melting point, refractive index)
b) Polymorphic forms
c)Particle size
d) Tests for chiral new drug substances
e) Water content
f) Inorganic impurities
g) Microbial limits
Szennyezések
Parameter EP EP (injection)
Assay 98,5 – 101,5 99,0 – 101,0
Loss on drying NMT 0,5 % NMT 0,2 %
Impurity A NMT 0,6 % NMT 0,2 %
Impurity B NMT 0,5 % NMT 0,4 %
Impurity C NMT 0,3 % NMT 0,1 %
Impurity D NMT 0,5 % NMT 0,1 %
Other impurity NMT 0,1 % NMT 0,1 %
Total impurities NMT 1,0 % NMT 0,4 %
Bacterial endotoxin
content
Nincs adat NMT 5EU/mg
Kristályos anyagok jellemzése
Kristályforma - kristályok belső szerkezete
(polimorfia) (kristályrács szerkezete)
Kristályalak - kristályok külső formája
(morfológia) (lapok által bezárt szögek,
Miller index)
Kristály termet - kristályok külső megjelenése
(habitus) (hosszúság, szélesség,
magasság aránya)
Polimorfia
Polimorfia az atomoknak/molekuláknak azon képessége,
hogy legalább kétféle kristályformába tudnak rendeződni.
Hidrát Anhidrát
Form A Form B Amorf
(stabil) (metastabil) (instabil)
Szolvát Anszolvát
- Reverzibilis (enantiotróp átalakulás
- Irreverzibilis (monotróp átalakulás)
Az eltérő polimorf formák különböző fizikai és fizikai-kémiai
tulajdonságokkal rendelkeznek. Pl.:
Mofológia (kristály alak) Oldhatóság
Olvadáspont Oldódási sebesség
Szublimációs pont Felszívódás (hatás, toxikusság)
Fajhő Préselhetőség
Vezetőképesség Kémiai stabilitás
Sűrűség Keménység
Higroszkóposság Szín
Polimorf formák
A szerves vegyületek számos polimorf formában létezhetnek
Hatóanyag polimorfia vizsgálata
ICHQ6 guideline alapján (Döntési fa #4.1 – 4.3)
#4.1: Vannak-e egyáltalán polimorfok
Ha igen: jellemezni kell azokat
#4.2: Van-e különbség a polimorfok sajátságaiban
Ha igen: van-e hatása a készítmény minőségére
Ha igen: követelményt kell felállítani
#4.3: Jelzi-e a készítmény vizsgálata a polimorfia vált.
Ha igen: követelményt kell felállítani
Ha nem: Vizsgálni kell a polimorfia változást a
készítményben
Ha befolyásolja a minőséget követelmény kell !
Lehet-e mérni a polimorfiát a készítményben ?
Technológiai műveletek hatásai
Aprítás metastabil forma
Mikronizálás amorfizálódás
Nedves granulálás hidrát, szolvát
Szárítás anhidrát, anszolvát
Préselés metastabil forma
Porlasztva szárítás amorfizálódás
Fagyasztva szárítás amorfizálódás
Térszerkezet: röntgen diffraktometria
Azonosítás: röntgen diffraktometria
spektrometria (IR, NIR, Raman)
termikus módszerek (DSC, TG, DTG
szilárdfázisú NMR
optikai és elektronmikroszkóp
sűrűségmérés
mikro kalorimetria
Polimorfia vizsgálata
Polimorfia vizsgálata
Hatóanyag polimorfiája
a gyártás során nem
változik
Röntgen diffrakciós
vizsgálat
Amorfizált hatóanyag
a tárolás során nem
változik
keverék
MCClaktóz
hatóanyag
hatóanyag
PVPHA+PVP
Polimorf forma választása
(Ha szabadalmilag lehetséges)
Szuszpenziókban: alacsony energiaszintű kristályos formát(rosszabb oldhatóság)
Stabilitás javítására: alacsony energiaszintű kristályos formát
(magasabb Op!)
Oldhatóság javítására: magasabb energiaszintű polimorfot (alacsonyabb Op!) vagy amorfot
Polimorfiai példák
Grafit és gyémánt
Kristály rendszer
Hexagonal
Hatszöges
Isometric
Szabályos
Ranitidin - gyomorfekély elleni gyógyszer (3,5 M$, 1995)
Törzskönyvezés: 2. stabil polimorf (7 évvel későbbi szabadalom)
Generikusok: 1. kevéssé stabil polimorf
Originátor: grafit – gyémánt analógia
Generikusok: mindkét forma oldódása azonos
kinetika azonos – egyenértékűek!
Kristály alak és termet (habitus)
Azonos alak
(morfológia),
eltérő termet
(habitus)
Azonos termet
(habitus),
eltérő alak
(morfológia)
Kristály termet (habitus) jellemzése
Izodiametrikus - Méretarány: h = sz = m
Táblás - Méretarány: h = sz > m
Lemezes - Méretarány: h = sz >> m
Oszlopos - Méretarány: h > sz = m
Tűs - Méretarány: h >> sz = m
Előnyös az izodiametrikus forma: h/sz < 1,5
Szemcseméret hatása
• Oldhatóság (nano tartományban)
• Oldódási sebesség
• Felszívódás (hatás, toxikusság)
• Préselhetőség
• Kémiai stabilitás
• Halmazsűrűség
• Gördülékenység
• Higroszkóposság
• Homogenitás – Content uniformity
• Szuszpendálhatóság
Szemcseméret mérése
MikroszkópTípus Min méret Max. méret Eloszlás Alak
Fény 1 mm 1000 mm Igen Igen
Polarizációs 3 mm 1000 mm Igen Igen
SEM 0,02 mm 1000 mm igen igen
Diffraktometria
Típus Min méret Max. méret Eloszlás Alak
Lézer 0,02 mm 2000 mm Igen Nem
Ion korrelációs 0,001 mm 1mm Igen Nem
Szitaelemzés
Típus Min méret Max. méret Eloszlás Alak
Vibrációs 45 mm 5000 mm Igen Igen
Légsugár 25 mm 2000 mm Igen Igen
Nedves 20 mm 3000 mm Igen igen
Szemcseméret jellemzése
Mikroszkóp (Képanalizátor)
Hosszúság Szélesség Kerület Terület Kerekdedség
Diffraktometria, szitaelemzés
D10 D50 D90 D2,3 D3,4
D10, D50, D90 = az a méret amelynél a szemcsék 10, 50, 90 %-a
kisebb
D2,3 = felület szerinti átlagos átmérő
D3,4 = térfogat (tömeg) szerinti átlagos átmérő
Szemcseméret választás
Szuszpenziók: minél kisebb annál jobb
Száraz őrlés: D90 < 20 mm
Nedves őrlés: D90 < 5 mm (~ 1 mm)
Nano őrlés: D90 < 100 nm (Elan technológia)
Tabletták: optimális szemcseméret
Oldhatóság
BCS I és III: nem kritikus
BCS II és IV: minél kisebb annál jobb (akár nano)
Hatóanyagtartalom egységessége
Dózis 1 mg alatt: D50< 15 mm
Gyárthatóság
Gördülékenység: D10 > 30 mm - D90 < 1000 mm
Tablettázhatóság: minél kisebb annál jobb (D90< 50 mm)
Tömegszórás: D90< 1000 mm
d'g= Maximum geometric mean diameter on a weight(or
volume) basis required to pass CU.
D = dose, mg
σg = geometric standard deviation
ρ= true density
Cv= Coefficient of variation of the dose (%RSD) to pass CU
criteria (eg: Cv= 3.84 to pass USP CU with 99% confidence)
Szemcseméret – content uniformity(Rohrs, Amidon, Secreast, MeuryJ.Pharm.Sci., 95, 1045 (2006
Dózis 1 mg alatt: D50< 15 mm
Szemcseméret – oldódási sebesség
Minél kisebb az oldhatóság annál kisebb szemcse-
méret szükséges a „megfelelő” kioldódási sebesség
eléréshez.
Particle diameter in μm should be equal to or less
that the solubility in μg/ml
10 ug/ml oldhatóság - < 10 mm szemcseméret
Hintz, RJ, Johnson, KC. Int. J. Pharm.519-17 (1988)
Anyagi (halmaz) tulajdonságok
Gördülékenység – folyási index
minimális átmérőjű nyílás
4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20,
22, 24, 26, 28, 30, 32, 34 and 36 mm
Anyagi (halmaz) tulajdonságok
Gördülékenység – kifolyási idő/sebesség
10, 15, 25 mm nyílású tölcsér
100 g anyag kifolyási ideje
g/s kifolyási sebesség
10 mm < 30 s - jó
15 mm < 30 s - elfogadható
25 mm < 30 s - csak kapszula
Anyagi (halmaz) tulajdonságok
Gördülékenység - rézsűszög
Anyagi (halmaz) tulajdonságok
Hausner arány = rt/rb(tömörített sűrűség/halmaz sűrűség)
Carr index = (rt – rb)*100(tömörített sűrűség - halmaz sűrűség)*100
Tömöríthetőség
Anyagi (halmaz) tulajdonságok
Mechanikai sajátságok
Compressibility - Tömöríthetőség
Compactibility - Összenyomhatóság
Tabletibility - Tablettázhatóság
Tablettázhatóság
Tabletta szilárdság (tensile strength)
– préselési erő (nyomás) közti összefüggéssel jellemzik
Törési erő, tabletta keménység) F (N, kp,kg)
Szakító szilárdság: P=2*F/D*hp (N/m2, Pa)
D
h
Anyagi (halmaz) tulajdonságok
Szilárd frakció (SF): 1 - porozitás
P > 1 MPa
SF ~ 0,85
Tabletta gyártási eljárás kiválasztása
(hatóanyag minősége alapján)
Tablettázhatóság
Jó Rossz
Gördü-
lékeny-
ség
Jó Közvetlen
préselés Nedves
granulálásRossz Száraz
granulálás
Originális készítmények: 80 % nedves granulálás
Generikus készítmények: >50 % közvetlen préselés
30-40% nedves granulálás
10 % száraz granulálás
Segédanyagok minősége
Ph. Eur monográfia kötelező része• Biztosítja az állandó minőséget
• Azonosság
• Tisztaság
• Tartalom
Ph. Eur monográfia informatív része• Felhasználást befolyásoló sajátságok (FRC)
Segédanyagok használhatóságát ellenőrző
paraméterek
Segédanyagok (Excipients)
Segédanyag (excipient) a gyógyszerkészítmények
bármely összetevője, amely nem hatóanyag.
S. Keitel, Excipient Functionality &Phamacopea,
IPEC Europe Excipients Forum, 2015 February
5.15. A SEGÉDANYAGOK FELHASZNÁLÁST BEFOLYÁSOLÓ
SAJÁTSÁGAI
Functionality related Characteristics (FRCs)
A fejezet és az egyedi cikkelyek "A FELHASZNÁLÁST
BEFOLYÁSOLÓ SAJÁTSÁGOK" című bekezdései nem kötelező
erejű, hanem tájékoztató és útmutató jellegű előírások.
Átdolgozás alatt
• Jobb kapcsolat az ICH Q8 (Pharmaceutical Development
• Tárgyalja a segédanyagok kritikus minőségi jellemzőit (CQAs)
• A QbD elvek alkalmazását a segédanyagok kiválasztásához
• Hangsúlyozza a rugalmasságot a Desing Space alkalmazásakor
Segédanyagok felhasználást befolyásoló
sajátságai
Szennyezés profil
Polimorfia, a pszeudopolimorfia,
Kristályosság (amorf)
Részecskeméret-eloszlás
Fajlagos felület
Tömörítetlen sűrűség (halmazsűrűség)
Porfolyás
Nedvesedés
Vízmegkötő képesség
Polimerizációs fok
Viszkozitás
Segédanyagok szennyezései
Peroxid tartalom (alacsony)
Povidone (LP), Crospovidone (Ultra)
Peroxid mentes
(Macrogol Polivinil alkohol graft kopolimer)
Pirogén mentes
Povidone (PF)
Sorbit
Segédanyagok polimorfiája
Porlasztva szárított termékek
Amorfizált hányad - préselhetőség
Mannit: alfa, béta, delta polimorf
Delta nedves granulálás – átalakulás
Kedvezőbb préselhetőség
Mikrokristályos cellulóz
Kristályossági fok (polimerizációs fok)
Kezdeti eredmények
Magnezium-sztearát
Anhidrát-Trihidrát - lubrikáció
Air Stream Dried
Quality
Spray
Dried Quality
Average Particle Size
by laser diffraction
(µm)
Bulk Density
(g/cm3)Loss on drying
VIVAPUR® 105 25 0.20 - 0.26
VIVAPUR® 101EMCOCEL®
50M65 0.26 - 0.31
VIVAPUR® 101
Premium65 0.26 - 0.31
VIVAPUR® 103EMCOCEL®
LM5065 0.26 - 0.34 < 1,5
VIVAPUR® 301 65 0.35 - 0.46
VIVAPUR® 102 EMCOCEL® 90M 100 0.28 - 0.33
VIVAPUR® 102
Premium100 0.28 - 0.33
VIVAPUR® 112EMCOCEL®
XLM90100 0.30 - 0.36
< 1,5
VIVAPUR® 302EMCOCEL®
HD90100 0.35 - 0.50
VIVAPUR® 12 180 0.30 - 0.36
VIVAPUR® 14 180 0.34 - 0.42
VIVAPUR® 200 250 0.31 - 0.37
VIVAPUR® XLM200 250 0.33 - 0.40< 1,5
Seg
éd
an
ya
go
k f
izik
ai
para
mét
erei
Luzenac Pharma range
Luzenac Pharma
Standard grind. B.E.T. (DIN ~ 3.5 m2/g D(50) = 19.3 mm
Recommended as an excipient for use in pharmaceutical applications
as a flow agent, glidant and lubricant.
Luzenac Pharma M
Micronized grind. B.E.T. (DIN ~ 4.6 m2/g D(50) = 10.5 mm
Recommended as an excipient ideal for use in pharmaceutical tablet
coating applications.
Luzenac Pharma UM
Ultra-micronized grind. B.E.T. (DIN ~ 13.2 m2/g D(50) = 3.6 mm
A high surface area lubricant for tablet presses.
Talkum szemcsemérete - felhasználása
ULTRATALC 5000: BET ~ 24,4 m2/g D(50) = 2.5 mm
(Minerals Techn. Inc., USA)
Szemcseméret – fajlagos felület: Lubrikánsok
Megnevezés Leírás Fajl. felület
m2/g
Surlódás
csökkentése
Mg-sztearát Zsírsav só 1,5-15 70 %
Dynasan Triglicerid ~ 4,5 45 %
Na-sztearil-
fumarát
Zsírsav só ~ 3 40 %
Sztearin Zsírsav ~ 0,5 38 %
Ryoto S370 Cukor észter ~ 0,5 35 %
Cutina HR Triglicerid ~0,5 28 %
Precirol Triglicerid ~ 0,3 22 %
Teflon Tetrafluor-etilén ~ 0,3 5 %
Szemcseméret – fajlagos felület
S. Keitel, Excipient Functionality &Phamacopea,
IPEC Europe Excipients Forum, 2015 February
Több célú segédanyagok
Hipromellose – HPMC
1. Filmképző, kötőanyag, gélképző
Felhasználást befolyásoló sajátság:
• Helyettesítési fok
• Viszkozitás
1. Mátrixképző (retard tabletták)
Felhasználást befolyásoló sajátság:
• Helyettesítési fok
• Viszkozitás (móltömeg)
• Moltömeg eloszlás
• Szemcseméret eloszlás
• Gördülékenység
Hipromellose
Filmképző, kötőanyag, gélképző
Hipromellose: Mátrixképző (retard tabletták)
Szemcseméret: ??
Szemcseméret hatása a kioldódásra
DOW
Brochure
Robusztos összetétel kialakítása
Kioldódás sebesség ingadozás csökkentése
• Számottevő polimer alkalmazása (30-40 %)
• Legalább 3 tétel segédanyag vizsgálata
• DoE alapján a kölcsönhatások vizsgálata
• Lehető legegyszerűbb összetétel alkalmazása
• Egyszerű szűrési vizsgálat alkalmazása
(pl. szétesés mérése, UV indikáció)
CR (controlled release minőség) – tételenkénti kisebb ingadozás
DC2 minőség: szférikusabb, kevesebb „por”, gördülékeny
Hatóanyagok/segédanyagok minősége
gyógyszertechnológus szemmel
• Fejlesztés során (QbD) meg kell határozni a
készítmény kritikus minőségét befolyásoló
kritikus felhasználási sajátságokat (CQA)
(hatóanyag, segédanyag)
• Vizsgálatokat kell végezni a megengedhető
eltérések meghatározására (DoE)
• Kooperáció a gyártókkal
• funkcionális jellemzők mérés
• a szélső értéket mutató tételek
• gyártók által elvégzett QbD vizsgálatok