Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése

Völgyi GergelySemmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet

Továbbképző előadás2014.03.08.

A gyógyszer szervezetbeni sorsát meghatározó folyamatok

1. A gyógyszer bejutása a szervezetbe

2. A hatóanyag szervezetbeni útja a célmolekulához

- felszabadulás a gyógyszerformából- felszívódás, eloszlás

3. Kötődés a célmolekulához

4. A hatóanyag eltávolítása a szervezetből (metabolizmus, kiürülés)

A gyógyszer szervezetbeni sorsát a hatóanyag és a szervezet molekulái közötti kölcsönhatás szabja meg.

Felszívódás, eloszlás

Felszívódás mértékét befolyásoló tényezők(biológiai és fizikai-kémiai tényezők):

pH felszívódásban részt vevő felület nagysága a hatóanyag fizikai-kémiai tulajdonságai

Felszívódás (abszorpció): A hatóanyag útja az adagolás helyétől a véráramba.

Eloszlás (disztribúció): A hatóanyag útja a véráramból a hatás helyére/helyeire.

MEMBRÁNPENETRÁCIÓ

Membrán felépítése

O

O

O

O

CH3

O

CH3

PO

O O

NCH3

CH3

CH3

+

-

~ 34

~ 40-50

~ 20-25

~ 2

vizes fázis =78

O

O

O

O

CH3

O

CH3

PO

O O

NCH3

CH3

CH3

+

-

• foszfolipidek

• glikolipidek

• szfingomielin

• koleszterin

Legfontosabbmembránalkotó molekulák:

passzív diffúzió (koncentráció gradiens irányában)

transzcellulárisparacelluláris

aktív transzport (koncentráció gradiens ellenében)

facilitált diffúziókarrier molekuláktranszcitózis (endocitózis, migráció, exocitózis)

Az abszorpció mechanizmusa

Rossz abszorpció várható, ha:

► Mw > 500 Da

► ClogP > 5

► H-donor csoportok száma > 5 (NH+OH)

► H-akceptor atomok száma > 10 (N+O)

kivéve: aktív transzport esetén

Gyógyszerszerűség (drug-likeness)

„Lipinski-féle 5-ös szabály”

A hatóanyag szervezetbeni sorsát meghatározó fizikai-kémiai tulajdonságok

oldhatóság (logS)

ionizáció (pKa, logK)

lipofilitás (logP)

permeábilitás (logPe)

orális abszorpció, átjutás a vér-agy gáton

Ionizáció (sav-bázis tulajdonságok)

Sav-bázis tulajdonságok leírása:

Savi disszociációs állandó negatív logaritmusa (pKa vagy pKs)Protonálódási állandó logaritmusa (logK)

SAVAK: AH H+ + A-

Ka = [A-] [H+]

[AH]

BÁZISOK: BH+ H+ + B

Ka = [B] [H+][BH+]

pKa = pH + log [AH][A-]

pKa = pH + log [BH+]

[B]

Savi és bázikus funkciós csoportok (néhány példa)

Karboxilcsoport (karbonsavcsoport)pKa: 3-5 (2-7)

FenolcsoportpKa: 9-11

OH

NHCH3

O

OH

O

SzulfonamidpKa: 9-10

Alifás primer, szekunder vagy tercier aminpKa: 8-10

Aromás primer aminpKa: 2-5

OH

NH

CH3

CH3

CH3

O

O

NH2

NH

NH

S

Cl

OOS

O

NH2

O

NH

O

CH3 CH3

N

CH3

CH3

75 % bázikus funkciós csoportot,20 % savi funkciós csoportot tartalmaz5 % semleges (nemionizálható)

Oxford Molecular Chem-X software (Dec 1999)

1999 World Drug Index:51596 gyógyszerből32437 gyógyszer (63%) volt ionizálható

Wells, J. I., Ed., Pharmaceutical Preformulation, 1st ed.; Ellis Horwood Ltd.: London, 1988; p 25.

Ionizációra képes gyógyszerek aránya

Az 1999 World Drug Index ionizálható gyógyszereinek típusai

pKa érték jelentősége

Meghatározza, hogy a molekula milyen ionizáltsági állapotban van különböző pH értékeknél

Nemionizált forma: „TRANSZPORT-forma” (AH, B)Ionos forma: „RECEPTOR-forma” (A-, BH+)

Ismerete nélkülözhetetlen:

• analitikai feladatokban (pl: logP meghatározáshoz, oldhatóság méréshez)

• technológiai kérdéseknél (pl: injekciós oldat készítése)

duodenum(patkóbél)

0,09 m2

ileum(csípőbél)

60 m2

colon(vastagbél)

0,25 m2

gyomor0,11 m2

máj

hasnyálmirigy

pH (étkezés után)

5,00 (0,1 óra)

4,5-5,5 (1 óra)4,7 (2 óra)

6,5

8,0

pH (étkezés előtt)

1,7 (1,4-2,1)

4,6 (2,4-6,8)

6,1 (5,8-6,2)6,5 (6,0-7,0)

6,5

8,0

5,0-8,0

jejunum(éhbél)60 m2

A) epevezeték (epesavak és epe-fehérjék)B) hasnyálmirigy-vezeték (HCO3

- és emésztőenzimek)

A) B)

Az ionizáció és a felszívódás összefüggése (példa)

Barbitursav vs. barbitálok:

Vegyület pKa Nemionizált forma aránya pH = 7,4-en

Barbitursav ~ 4 ~0 %

Barbitál 7,90 ~ 75 %

Hexobarbitál 8,30 ~ 90 %

Fenobarbitál 7,49 ~ 50 %

Tiopentál 7,30 ~ 45 %

NH

NH

O

O O

R1

R2

A barbitursav hatástalansága a megfelelő transzport hiányának tudható be.

Makroállandó, mikroállandó

Több ionizálható csoportot tartalmazó molekuláknál:

Makroállandó: a molekula egészét jellemzi

Mikroállandó: az egyes funkciós csoportok sav-bázis tulajdonságait jellemzi

Pl: morfin (fenolos OH + tercier aminocsoport)

pKa1: 8,32 pKa2: 9,38

Példa

Nitrazepám NH

N

O

O2N

pKa1: 3,0pKa2: 10,4

• széles pH tartományban (pH 5-9 között) semleges, töltés nélküli, lipofil (logP = 2,38) formában van jelen

• kedvező transzport

• felszívódásuk passzív diffúzióval nagy mértékű, agyi penetrációjuk gyors

Lipofilitás

• meghatározza a gyógyszerek szervezetbeni sorsát: felszívódást, eloszlást, fehérjekötődést, metabolizmust, kiürülést (farmakokinetika)

• anyagi tulajdonság:

milyen a vegyület affinitása az apoláris (lipofil) környezethez

• a gyógyszertervezés kiemelt paramétere:

változtatásával befolyásolhatók az ADME tulajdonságok

Nernst:v

o

C

CP

vv

oo

C

CP

híg oldatban:

terminológia:

P valódi megoszlási hányados

D (Papp) látszólagos megoszlási hányados

pl. gyenge sav: HA

v

oNoct HA

HAP

][

][

vv

oapp AHA

HAP

][][

][

logP = logPapp + log (1 + 10pH-pKa)

A lipofilitás jellemzése a megoszlási hányadossal

A lipofilitás-pH profil

Lipophilicity profilelo

gD

pH (concentration scale)

-4

-2

0

2

4

2 4 6 8 10 12

A

Lipophilicity profile

logD

pH (concentration scale)

-4

-2

0

2

4

2 4 6 8 10 12

B

A lipofilitás-pH profil

Lipophilicity profile

logD

pH (concentration scale)

-4

-2

0

4 6 8 10 12

X

jó prediktora a biológiai megoszlásnak

sajátos tulajdonságai:

13,5 Å

D: 10,34

2,36 M vizet old

szerkezettel rendelkezik

OH

Miért oktanol/víz rendszerben mérünk?

miért ért el gyors sikert?v

o

C

CP

● egyszerű, könnyen átlátható, kezelhető

● abszolút érték, jól összehasonlítható

NH

NH

O

OO

C2H5

C2H5

NH

NH

O

SO

C2H5

CH3CH3

NH

NH

O

OO

C2H5

barbitál

0,65

fenobarbitál

1,42

tiopentál

2,85

N

S

SN

O

OH

NH

CH3

CH3

O

O

NN

O ON

Cl

CH3OCOOH

O

meloxikám fenilbutazon indometacin

3,43 3,47 3,51

logP: az oktanol/víz megoszlási hányados logaritmusa

-2 0 2 4 6 8

… …

gyógyszerek 90%

NCH3

CH3

O

O

OH

+ Br -

metilhomatropin-bromidlogP: -1,68nem szívódik felnem jut be az agyba

O O

OHOH

OH OH

aszkorbinsavlogP: -1,85aktív transzporttalabszorbeálódik

N

S

Cl

N

CH3

CH3

klórpromazinlogP: 5,34jól felszívódik

O

O

ON

CH3

CH3

I

I

CH3

amiodaronlogP: 7,57raktározódik felezési idő: 25 nap

A gyógyszerek logP értéke

HOA% = 11,174 logP + 55,936R = 0,687 n = 21

-2 -1 0 1 2 3 4 5

logP

0

20

40

60

80

100

HO

A %

Obata, Sugano, et al.: Int. J. Pharm. 293 183 (2005)

HOA% = 14,484 logD(6,0) + 78,168R = 0,809 n = 21

-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3

logD(6,0)

0

20

40

60

80

100

HO

A%

Az orális felszívódás és a logP összefüggése

Gyógyszerek abszorpciója passzív diffúzióval csak nemionizált, lipofil molekulák számára akadálytalan

nemionizált forma ionizált forma

permeábilisnem / kevéssé permeábilis

logP logD logPe

B + H+ = BH+

HA = A- + H+

Shore, Brodie, Hogben: J. Pharmacol. Exp. Ther. 119, 361 (1957)

A pH-megoszlás hipotézis

Példa I.

Benzokain, prokain

pKa1: 2,5 pKa2: 8,9 logP: 1,92

• a benzokain szöveti pH-n 100%-ban lipofil, nemionos alakban létezik (felületi érzéstelenítésre)

• a prokain szöveti pH-n 97%-ban ionizált formában van jelen

O

O

NH2

CH3 O

O

NH2

N CH3

CH3

pKa: 2,5logP: 1,89

Példa II.

Paracetamol pKa: 9,63logP: 0,31

• gyenge savi karakter, alacsony lipofilitású

• a gyomor-bélrendszerben nemionizált formában van jelen

• per os alkalmazott készítményekből jól felszívódik

OH

NH

O

CH3

„Kritikus kvartett” használata:

logP meghatározása egyéb rendszerekben I.

Membránok sokfélesége miatt egyéb oldószerrendszerek/anizotrop rendszerek a biológiai megoszlás modellezésére

logP

oldószere

membrán

típusa

oktanol / víz

alkán /víz

kloroform / víz

PGDP / víz

amfiprotikus

inert (nincs H-donor, H-akceptor)

főként H-donor

főként H-akceptor

logP meghatározása egyéb rendszerekben II.

Anizotrop rendszerek használata:

Liposzóma/víz megoszlás (logPmem)

foszfolipidek + additívek(PC, PS, PI + zsírsavak, koleszterin, epesavak…)

Ebben az ionos forma megoszlása is jelentős!

Immobilizált mesterséges membránok (IAM)

A hatóanyag bejutása a központi idegrendszerbe

A központi idegrendszert a vér-agy gát választja el a véredény rendszertől.

A vér-agy gát (kapilláris ereiben szorosan illeszkedő endotél sejtek) funkciója: megakadályozza a központi idegrendszer működéséhez szükségtelen molekulák bejutását

Vér-agy gáton történő penetráció:1. Passzív diffúzió2. Transzporter molekulák által mediált átjutás

(aktív transzport):a) receptor-mediált transzportb) aktív efflux transzportc) karrier-mediált transzport

Átjutás a vér-agy gáton

Passzív diffúzióval csak megfelelő lipidoldékonyságú (logP = 2 ± 0,5) kismolekulák jutnak át.

molekulatömeg < 400 Dahidrogén-kötések száma < 8

● logPo/v a vér-agy gáton való átjutással kevéssé korrelál

● logP = logPoktanol/víz – logPciklohexán/víz

az agyi penetráció jobb prediktora

Példa

metilhomatropin klórpromazin

pKa: 9,24 logP: 5,34 logPapp7,4 : 1,67

• a metilhomatropin állandó töltéssel rendelkező, nagyon poláris molekula, nem jut át a vér-agy gáton

• a klórpromazin szöveti pH-n ~ 99%-ban protonált (BH+) formában van jelen, de a protonált forma is lipofil, így felszívódása jó, bejut a központi idegrendszerbe

logP: -1,68

NCH3

CH3

O

O

OH

+ Br -

N

S

Cl

N

CH3

CH3

Köszönöm a figyelmet!