Dr. Dilek TORUN Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

13-17 Kasım 2013 30. Ulusal Nefroloji Hipertansiyon Diyaliz ve Transplantasyon Kongresi

FOSFOR DENGESİ ve HİPERFOSFATEMİNİN KLİNİK

SONUÇLARI

Enerji Metabolizması Glikoliz Glukoneogenez

Kemik gelişimi ve bütünlüğü Hücreler arası sinyal iletimi Protein sentezi Membran lipit sentezi Hormon aktivasyonu Asit baz dengesi

Fosfor

Hipofosfatemi Hiperfosfatemi

Miyopati

Hemoliz

Kemik mineralizasyon bozukluğu

Vasküler kalsifikasyon

Sol ventrikül hipertrofisi

Endotel disfonksiyonu

Arteryel sertlik

KBH progresyonu

Artmış kardiyovasküler mortalite

sHPT

%85 kemik ve dişlerde hidroksiapatit %15 intrasellüler (ATP, fosfolipit, fosfoprotein vb organik fosfat) %1 serumda (inorganik fosfat)

Total Vücut Fosforu

Vücutta inorganik fosfatın kontrolü; Diyetle alınan fosfatın intestinal emilimi Kemik rezorbsiyon ve formasyonu Renal reabsorbsiyon ve atılım arasındaki denge

Organik Fosfat Hayvansal proteinler (et, süt, peynir, balık,yumurta) Bitkisel kaynaklı proteinler (tahıl,mercimek, ekmek )

İnorganik fosfat Fosfor ilave edilmiş işlenmiş gıdalar (kola, meyve suyu, soda, fast food, işlenmiş etler)

Diyet Fosfor Kaynakları

Protein Giriş (g/kg/gün)

>1.2

Fosfat – İçerik (mg) 1353 ± 253

1.0-1.2 0.8-1.0 0.6-0.8

<0.6

1052 ± 219 936 ± 217 831 ± 142 599 ± 105

Kılavuzlar: 1.0-1.2 g/kg/Etiket

Malnutrisyon gelişimi

riskinde artma

Gıdalardaki Fosfor İçeriği

Fosfor Metabolizması

Diyetle alınan

Absorbe edilen

HD ile uzaklaştırılan

1000 mg/gün

600 mg/gün

800 mg/seans

7000 mg/hf

4200 mg/hf

2400 mg/hf

Denge +1800 mg

Hemodiyaliz Hastalarında Pozitif Fosfor Dengesi

Fosfor tüm hücre membranları boyunca Na-Pi “transporter” ile taşınır

- Proximal tübül apikal membranda (Tip IIa-IIc Na-Pi)

- Duodenum ve jejunum apikal yüzeyde (Tip IIb Na-Pi)

- Vasküler düz kas, kalp, osteoblast, böbrek, akciğer,

karaciğer gibi pek çok hücrede (Tip III Pit1 ve Pit2)

“

Fosfor Metabolizması

Filtre edilen fosforun %70’i proksimal tübülden Tip IIa Na transportuyla geri emilir

Bu transportur plazma fosfor düzeyi ve lineer fosfor atılımının esas belirleyicisi Tip IIa Na-Pi trasportur düzeyini etkileyen faktörler

- Diyette fosfor kısıtlaması - 1-25 (OH)2 VitD tedavisi - Diyetle fazla fosfor alımı - Yüksek PTH

Renal Fosfor Atılımı

FGF19 alt grubu Heparin bağımsız endokrin faktör olarak rol oynar FGF19: enerji ve safra asiti FGF21 glukoz ve lipit FGF23 fosfor ve Vit D Klasik FGF alt grupları Heparin bağımlı olarak parakrin fonksiyon gösterir

Fibrograft Growth Faktör

FGF23-FGFR-Klotho

“Klotho” Hayat İpliğini Eğiren Tanrıça

Klotho Fonk.

Fosfat metab.

Potasy. Metab.

İnsulin metab.

Anjiyoge-nezis

Adipoge-nezis

Anti-oksidan

Glukoz metab.

Kalsiyum metab.

Serum fosfor dengesinde önemli rol oynar: - Proximal tübülden Na-Pi emiliminin inhibisyonu ile fosfatüri - Proximal tübülde 1 alfa (OH)az enzim inhibisyonu ve 1-25 (OH)2 Vit D düzeyini azaltarak barsaktan fosfor emiliminin inhibisyonu - PTH salınımının inhibisyonu

FGF23 Etkileri

FGF23 Azaltan Faktörler FGF23 Artıran Faktörler

Diyetle fosfor kısıtlaması

Fosfor bağlayıcılar

Diyetle fazla miktarda fosfor alımı

Vitamin D tedavisi

“Klotho” Hayat İpliğini Eğiren Tanrıça

α-Klotho FGF23-Klotho inhibe edilen farelerde

- Ciddi Hiperfosfatemi - Artmış 1-25 OH vit D - Hiperkalsemi - Yumuşak doku kalsifikasyonu - Hızlanmış yaşlanma - Erken ölüm gözlenmiş

Kuro-o M, et al. Biochim Biophys Acta. 2009;1790(10):1049-1058

KBH & Klotho

İnflamasyon KBH

Endotel disfonksiyonu

FGF23 direnci

Artmış FGF23

Fosfatüri Serum fosfatı

VSMC nin osteosit/kondrosite değişimi

Vasküler Kalsifikasyon

KH Hastalık

Fosfor Retansiyonu Erken Dönemde Başlamasına Rağmen Serum Fosforu daha Geç Yükselmeye

Başlar

KBH&FGF23 İlişkisi

Erken Dönem KBH da FGF23 Rolü

Kronik Fosfor Birikimi

FGF23 1 alfa (OH)az inhibisyonu Prox tübülden Pi emilim

inhibisyonu

KBH

sHPT gelişimi

1-25(OH)2OH’de azalma

GFR<30 ml/dk olana kadar serum Pi normal değerlerde

tutulur

KBH erken dönemde FGF23 yüksekliği serum fosfor düzeyini normal tutmada yardımcı

KBH erken dönemde artan FGF23 erken 1-25(OH)2vitD düzeyini azaltmakta Dolayısıyla kompansasyon amaçlı artan FGF23

Yaralı mı ?? Zararlı mı ?? Önemsiz mi ??

Erken Dönem KBH da FGF23 Rolü

Diyaliz Hastalarında FGF23 Rolü

PTH inhibisyonu

Paratiroid hiperplazisi

Azalmış Klotho-FGFR

Ca+2 desteği

VitD CaSR

VDRD

Kronik Fosfat Birikimi

FGF23 Prox tübülden Pi emilim

inhibisyonu

SDBY

10.044 yeni HD hastası Bazal FGF23 ve Pi düzeyine göre 4 grup 1 yıl takip HD hastalarında bazalde yüksek FGF23 düzeyi artmış mortalite ile ilişkili

N Engl J Med. 2008 7;359(6):584–592

Kemik rezorbsiyonunda artış Kardiyovasküler olay risk artışı Renal progresyonda artış sHPT gelişimi

Yüksek Fosfor Alımının Klinik Etkileri

Hayvanlarda yüksek fosfor düzeyi kemik kaybını

Her 100 mg fazla alınan fosfor kırık riskini %9 artırmış

Nedeni;

- PTH artışı

- 1-25 (OH) vitD azalması

Fosfor ve Kemik Sağlığı

Artmış Kemik Rezorbsiyonu

Calvo MS. J Nutr 1993 123;1627-33

Fosfor ve Kemik Sağlığı

Kola içindeki fosforik asit, barsaktan Ca+2 emilimiyle etkileşerek ve ek Ca+2 atılımına katkıda bulunarak düşük Ca/P oranı neticesinde kemik kırık riskini artar

.

Turker KL, Am J Clin Nutr 2006 84:936-42

Yüksek fosfor alımı istenmeyen kardiyovasküler

olaylarla ilişkilidir

Fosfor ve Kardiyovasküler Sistem

Serum Fosfor Düzeyi Tüm Nedenlere ve Kardiyovasküler Nedenlere Bağlı Ölüm Riski İle

İlişkili

Diyaliz Hastalarında Yüksek Fosfor Düzeyi Artmış Mortalite İçin Bağımsız Bir Risk Faktörüdür

Erken Evre KBH ve KBH Olmayan Popülasyonda Fosforun Kardiyovasküler Olay, Mortalite ve KBH

Progresyonu Üzerine Etkisi

Erken evre KBH ve KBH Olmayan Popülasyonda Fosforun Kardiyovasküler Olay, Mortalite ve KBH

Progresyonu Üzerine Etkisi

Fosforun Vasküler Etkileri

Pi

Proinflamatuar sitokinler IL6 Miyokardyal fibrozis

Erken yaşlanma Kemik rezorbsiyonu

Kardiyak kontraktilite Koroner Kalsifikasyon Miyokard fibrozisis

1-25 Vit D eksikliği

Direkt vasküler hasar Vasküler kalsifikasyon Artmış arter duvar kalınlığı Oksidatif stres Düz kas hücrelerin osteoblast benzeri hücrelere dönüşümü

Subklinik renal hasar göstergesi

Hiperfosfatemi ve Klinik Sonuçları

Sonuç

Fosfor hayati işlevlerde rol oynayan bir element

Diyetle alım, barsaktan ve böbrekten emilim,atılım ve kemik yapımı ve yıkımı arasındaki denge serum fosforunu belirleyici faktörlerdir

Fosfor metabolizmasında FGF23 ve Klotho önemli rol oynar

Sonuç

Yüksek fosfor düzeyi diyaliz hastaları dışında erken dönem KBH ve böbrek fonksiyonları normal genel popülasyonda da; artmış mortalite, kardiyovasküler hastalık gelişimi ve KBH progresyonunda önemli bir risk faktörüdür

Klinik etkilerin patogenezinde; yüksek fosfor düzeyi, artmış FGF23 ve Klotho eksikliğinin aracılık ettiği vasküler düz kas hücre kalsifikasyonu önemli rol oynamaktadır