NEUROLOGA DE LA CONDUCTA

REV NEUROL 2008; 46 (6): 351-359 351

INTRODUCCINEl gen FOXP2 es el primero en ser identificado que se encuen-tra ligado a una variante hereditaria del trastorno especficodel lenguaje. Consecuentemente, no debe resultar sorprendenteque tanto el gen como las diversas variantes anmalas de steque aparecen de forma espontnea en las poblaciones humanashayan sido objeto de un exhaustivo anlisis molecular, celular,neuroanatmico, neurofisiolgico y conductual, en un intentode caracterizar de forma ms exacta en trminos biolgicos lanaturaleza de la facultad del lenguaje caracterstica de nuestraespecie y, sobre todo, de dilucidar los mecanismos molecularesresponsables de la regulacin del desarrollo y del funciona-miento de los centros neuronales que intervienen en el proce-samiento de estmulos lingsticos. Como se discuti de formadetallada en una serie de revisiones anteriores [1,2], el gen FOXP2parece codificar un factor regulador que posee una actividadrepresora de la expresin gnica. Se cree que, en el sistemanervioso central, la protena FOXP2 intervendra en la regula-cin de la proliferacin y/o la migracin de determinadas po-blaciones neuronales (localizadas fundamentalmente en los gan-glios basales, pero tambin en la corteza, el cerebelo y el tla-

mo), las cuales formaran parte de los denominados circuitoscorticotalamoestriatales, asociados a la planificacin motora yel aprendizaje.

En los ltimos tres aos se han producido avances muy sig-nificativos en la caracterizacin estructural y funcional del geny, sobre todo, del sistema regulador del que parece formar partela protena codificada por ste. Como tambin se discuti enotra revisin previa [3], en este tiempo se han logrado identifi-car y analizar nuevas mutaciones que afectan a la secuencia delgen FOXP2, de naturaleza diversa (polimorfismos, sustitucio-nes no sinnimas y deleciones completas o parciales), lo que hapermitido ampliar el estudio de las alteraciones fenotpicas aso-ciadas a su disfuncin ms all de las observadas en la familia apartir de la cual se identific inicialmente el gen [4]. En conjun-to, la mutacin del gen parece dar lugar a diversas anomalasmorfolgicas y funcionales en diferentes reas corticales y sub-corticales, las cuales originan distintos dficit conductuales queno slo tendran un carcter lingstico, sino tambin motor (yacaso, cognitivo), si bien la naturaleza exacta de las disfuncio-nes fenotpicas parece depender de la alteracin precisa experi-mentada molecularmente por el gen [1-3]. Por otro lado, comotambin se discuti en otra revisin [2], el anlisis comparativode la secuencia de los diversos genes ortlogos a FOXP2 parecesugerir que el factor transcripcional codificado por el gen esbastante antiguo, pero, al mismo tiempo, que ha sido objeto deuna seleccin positiva durante la reciente historia evolutiva de laespecie humana. La propia naturaleza y el modo en que se orga-nizan los circuitos neuronales en cuyo desarrollo y funciona-miento parece intervenir FOXP2 (los cuales poseen una historiaevolutiva ciertamente dilatada), han permitido analizar crtica-mente determinadas hiptesis acerca del origen filogentico delsustrato neuronal implicado en el procesamiento lingstico (y,por extensin, de la propia facultad del lenguaje humana) [2,3].

FOXP2 Y LA BIOLOGA MOLECULAR DEL LENGUAJE: NUEVAS EVIDENCIAS. II. ASPECTOS MOLECULARES E IMPLICACIONES PARA LA ONTOGENIA Y LA FILOGENIA DEL LENGUAJE

Resumen. Introduccin. FOXP2 es el primer gen ligado a una variante hereditaria del trastorno especfico del lenguaje y pa-rece codificar un represor transcripcional que interviene en la regulacin del desarrollo y del funcionamiento de determina-dos circuitos corticotalamoestriatales. Desarrollo. En los ltimos tres aos se han producido significativos avances en la de-terminacin de las propiedades estructurales y funcionales del gen, que conciernen fundamentalmente al anlisis preciso delos motivos estructurales ms importantes de la protena que codifica y de los parmetros ms relevantes que determinan lainteraccin de sta con el ADN; al esclarecimiento de las propiedades funcionales y del comportamiento in vivo de las prin-cipales isoformas de la misma; a la determinacin exacta del patrn de expresin de nuevos ortlogos del gen; y a la identi-ficacin de diferentes genes diana para el factor FOXP2. Conclusiones. Estas nuevas evidencias sugieren una gran versatili-dad in vivo por parte de la protena FOXP2 a la hora de unirse al ADN; la funcionalidad biolgica de sus diversas isoformas;la implicacin del gen FOXP2 en el desarrollo y/o el funcionamiento de los circuitos corticotalamoestriatales asociados a laplanificacin motora, el comportamiento secuencial y el aprendizaje procedimental, tanto en la fase adulta como durante eldesarrollo embrionario; una significativa conservacin en trminos evolutivos del mecanismo regulador en el que intervieneel gen; y la idoneidad de los modelos de procesamiento lingstico que consideran que el lenguaje es, en buena medida, el re-sultado de una interaccin entre determinadas estructuras corticales y subcorticales. [REV NEUROL 2008; 46: 351-9]Palabras clave. Biologa molecular. Corteza. Filogenia. FOXP2. Ganglios basales. Lenguaje. Ontogenia.

Aceptado tras revisin externa: 27.02.08.Departamento de Filologa Espaola. rea de Lingstica. Facultad de Fi-lologa. Universidad de Oviedo. Oviedo, Asturias, Espaa.Correspondencia: Dr. Antonio Bentez Burraco. Departamento de FilologaEspaola. rea de Lingstica. Facultad de Filologa. Universidad de Ovie-do. Campus de Humanidades El Miln. E-33011 Oviedo (Asturias). E-mail:abenitez@us.esTrabajo realizado al amparo del proyecto de investigacin Biolingstica:fundamento gentico, desarrollo y evolucin del lenguaje (HUM2007-60427/FILO), subvencionado por el Ministerio de Educacin y Ciencia,con financiacin parcial FEDER. 2008, REVISTA DE NEUROLOGA

FOXP2 y la biologa molecular del lenguaje: nuevas evidencias. II. Aspectos moleculares e implicaciones para la ontogenia

y la filogenia del lenguajeA. Bentez-Burraco

A. BENTEZ-BURRACO

REV NEUROL 2008; 46 (6): 351-359352

El presente trabajo tiene por objeto, en primer lugar, com-pletar todo este cmulo de informacin prestando atencin a lasevidencias acumuladas en estos tres ltimos aos que concier-nen especficamente a los aspectos moleculares transcripciona-les, postranscripcionales, traduccionales y postraduccionalesdel gen, as como a la estructura y al papel biolgico de la pro-tena que codifica. En segundo lugar, y conjuntamente con losdatos resultantes de la caracterizacin molecular de diversos or-tlogos del gen (en especial de los correspondientes a otras es-pecies animales capaces de aprender los patrones articulatoriosde las llamadas vocales de las que se sirven para comunicarse),del anlisis de las alteraciones fenotpicas resultantes del knock-out y del knockdown de algunos de ellos, y del anlisis fenotpi-co de las nuevas mutaciones identificadas en el gen [3], este tra-bajo se plantea realizar un anlisis lo ms exhaustivo posible delpapel que desempea FOXP2 en el desarrollo ontogentico y fi-logentico del rgano del lenguaje.

NUEVAS EVIDENCIAS MOLECULARESAspectos transcripcionalesSe saba que el gen FOXP2 se expresa en determinadas zonasdel sistema nervioso central durante el desarrollo embrionario yen el individuo adulto, as como que su patrn de expresin sehalla bastante conservado desde el punto de vista filogentico[1]. En general, la expresin del gen se detecta de forma bilate-ral fundamentalmente en los ganglios basales, y tambin en lacorteza cerebral, el cerebelo y el tlamo. En estos tres ltimosaos se ha prestado una especial atencin al patrn de expresindel gen ortlogo FoxP2 en determinadas aves canoras que soncapaces de aprender su canto y, en particular, en Taeniopygiaguttata. En este organismo se haba constatado previamente unaexpresin preferente del gen FoxP2 en los ganglios basales, tan-to en el estadio adulto como durante el desarrollo [5,6]. Sin em-bargo, se sabe ahora que en esta ave tiene lugar durante el pe-rodo juvenil un incremento del nivel de expresin del gen en ladenominada rea X, la zona del cuerpo estriado encargada de laregulacin de los procesos procedimentales implicados en elaprendizaje y la ejecucin del canto (Fig. 2 en [3]), en relacincon los niveles existentes en las restantes zonas de esta reginsubcortical. Dicho incremento tiene lugar coincidiendo ademscon la fase de plasticidad vocal juvenil, en la que el ave es capazde aprender nuevas llamadas a partir de un adulto que acta co-mo tutor [5]. Este mismo hecho se observa tambin de forma es-tacional en el caso de los individuos adultos pertenecientes a espe-cies que son capaces de remodelar su patrn de llamadas a lolargo de toda su vida, como es el caso de Serinus canaria [5].

Resulta muy significativo el hecho de que en los individuosadultos de T. guttata el nivel de expresin del gen tambin pa-rezca estar condicionado por factores de ndole social, desde elmomento en que dicha expresin es menor en los machos queestn cantando para s mismos (cantores indirectos) en relacincon los que estn cantando debido a la presencia de un congne-re (cantores directos) [7]. Por otra parte, se saba que en T. gut-tata la protena FoxP2 parece no estar presente en las interneu-ronas del cuerpo estriado, sino nicamente en las neuronas do-paminrgicas eferentes. Estas neuronas cuentan al menos conreceptores de dopamina de tipo D1 [5] y proyectan hacia la cor-teza, recibiendo la aferencia de neuronas glutamatrgicas cortica-les y dopaminrgicas de la sustancia negra [8]. Sin embargo, re-cientemente se ha constatado adems la existencia en estas neu-

ronas de una potenciacin a largo plazo [9], lo que confirmarasu idoneidad en tanto que sustrato neuronal responsable de laplasticidad en el canto [3]. El hecho de que los niveles ms ele-vados de expresin del gen en el cerebro medio se localicen enlas zonas dopaminrgicas que proyectan hacia los ganglios ba-sales, al menos en T. guttata [5], parece confirmar la circuns-cripcin de la expresin de FoxP2 (y presumiblemente de todoslos ortlogos) a las neuronas que presentan una inervacin do-paminrgica.

Tambin se haba constatado anteriormente que en T. gutta-ta el gen se expresa en las clulas de Purkinje de ambos hemis-ferios [6] y en el palio [5], si bien el patrn de expresin del genFoxP2 en esta ltima estructura (equivalente a la corteza de losmamferos) puede variar ligeramente de unas especies a otras,incluso entre las que son capaces de aprender sus llamadas ca-ractersticas. As, mientras que en algunos casos se detecta unaexpresin homognea y poco intensa del gen en toda esta regin(como sucede en los oscinos cantores), en otros, dicha expre-sin se circunscribe fundamentalmente a la capa intermedia omesopalio (como sucede en los loros o en las palomas), quees, por otro lado, lo que sucede tpicamente en el caso del genFoxP1 en todas las aves [5]. Aspectos estructurales de la protena FOXP2 El reciente anlisis estructural detallado mediante tcnicas cris-talogrficas del dominio de tipo FOX de la protena FOXP2 re-alizado por Stroud et al [10] ha puesto de manifiesto la existen-cia de pequeas diferencias estructurales con respecto a otrasprotenas de la familia FOX, las cuales podran tener repercu-siones funcionales. Al igual que sucede con las restantes prote-nas del grupo, dicho dominio est constituido por tres -hlicesapiladas que acaban, en uno de sus extremos, en sendas lminas antiparalelas (S1, S2 y S3). Sin embargo, se ha constatado quela cuarta hlice adicional (lazo W2), que tambin participa en lainteraccin con el ADN y que se sita en la zona de giro entrela segunda y la tercera -hlices, est ausente en el caso deFOXP2, vindose reemplazada por una -hlice adicional queno interacta directamente con el ADN [10]. Por otro lado, y adiferencia de lo que sucede en la mayora de los factores trans-cripcionales que tienen un carcter especfico, la unin de laprotena FOXP2 al ADN parece producirse fundamentalmentemediante fuerzas de van der Waals y no tanto mediante puentesde hidrgeno, lo que probablemente se traduce en una menorafinidad por la unin al ADN y una mayor flexibilidad a la horade reconocer otras secuencias diana distintas a la secuencia dia-na consenso. En consecuencia, y al igual que ocurre presumi-blemente en otras protenas de la subfamilia FOXP, la especifi-cidad de la unin in vivo al ADN del factor FOXP2 debe venircondicionada y/o facilitada por su interaccin con otras prote-nas en el seno de complejos reguladores de la transcripcin demayor entidad [11,12], lo que se correlaciona satisfactoriamen-te con las evidencias obtenidas con anterioridad acerca de su ca-pacidad de homodimerizacin y de heterodimerizacin conFOXP1 y FOXP4, y acerca de su capacidad de asociacin con elcorrepresor transcripcional CtBP1 [1]. Finalmente, este tipo deanlisis estructurales ha permitido determinar con exactitud quela zona del motivo FOX que interviene ms directamente en elreconocimiento del ADN es su tercera -hlice, as como laidentidad precisa de la secuencia diana consenso de unin alADN del factor transcripcional, que sera 5-CAAATT-3. Co-mo se discute posteriormente con mayor detalle, la tcnica de

FOXP2 Y LENGUAJE

REV NEUROL 2008; 46 (6): 351-359 353

los ChIP-Chip (rastreo genmico por etapas mediante inmuno-precipitacin de cromatina acoplada a un anlisis de micro-arrays) ha posibilitado la identificacin de numerosos genesdiana para el factor FOXP2, tanto en tejidos cerebrales embrio-narios como en lneas de clulas neuronales cultivadas in vitro[13,14]. Esta circunstancia ha permitido constatar que los pro-motores de la mayora de los genes que son regulados transcrip-cionalmente por FOXP2 contienen una secuencia consenso deunin para dicha protena, una secuencia consenso de unin pa-ra el factor FOXP1 (TATTTRT) (a la que tambin es capaz deunirse FOXP2 [15]), o bien una secuencia consenso de uninpara los factores de tipo FOX (TRTTKRY) [16], aunque casi lamitad de ellos presenta ms de uno de estos motivos, que pue-den ser de idntica naturaleza (lo que sucede en alrededor del30% de los genes identificados) o de diferente categora (lo queocurre en casi el 40% de los casos) [14]. Por lo dems, el hechode que la secuencia consenso de unin especfica para FOXP2no est presente en todas las regiones promotoras a las que seune in vivo la protena, corroborara la idea apuntada con ante-rioridad de que este factor ejercera realmente su funcin for-mando parte de un complejo regulador que podra unirse de fac-to a otras secuencias de ADN diferentes ([13] e infra).Aspectos postranscripcionales,traduccionales y postraduccionalesLa constatacin de la existencia de una maduracin alternativadel ARN mensajero (ARNm) del gen FOXP2 [17] haba dejadoabierta la puerta a la especulacin acerca de la significacinbiolgica de las diferentes isoformas de la protena. Todas estasisoformas alternativas parecen presentar los principales domi-nios funcionales de la protena, con la excepcin de la varianteFOXP2-S [17], que carece del dominio FOX, por lo que se sos-pechaba que no funcionara in vivo como un factor transcripcio-nal. Recientemente se ha demostrado que, en efecto, esta isofor-ma es incapaz de unirse al ADN in vitro [15]. No obstante, lapresencia en ella de los motivos implicados en la dimerizacindel factor transcripcional (v. infra) sugiere que esta isoformatruncada podra ser capaz de interactuar con la isoforma normaly/o con otras isoformas en aquellas regiones cerebrales en lasque se sintetiza (la presencia del ARNm correspondiente aFOXP2-S se ha documentado recientemente en el caso del cere-bro fetal [15]).

Los anlisis de gentica funcional realizados al efecto hanpuesto de manifiesto que las distintas isoformas protenicas sin-tetizadas a partir del gen FOXP2 presentan un comportamientocelular diferente. As, la isoforma normal parece localizarse ex-clusivamente en el ncleo de la clula, aunque no en el nucleo-lo [15]. En cambio, la isoforma FOXP2-S se localizara tanto enel ncleo de la clula como en el citoplasma, con la particulari-dad de que en este ltimo compartimiento parece acumularseformando agregados constituidos por protenas ubiquitinizadas[15], los cuales recuerdan en gran medida a los agresomas ocuerpos de inclusin perinucleares, formados por protenas in-correctamente plegadas y fuertemente ubiquitinizadas, que soncaractersticos de determinadas enfermedades neurodegenera-tivas, como la enfermedad de Huntington [18], la enfermedadde Alzheimer [19], la enfermedad de Parkinson [20] o diversostipos de demencia [20,21]. Se cree que el secuestro de las pro-tenas en los agresomas constituye un mecanismo de regula-cin de la actividad desempeada por stas, dado que permitiracontrolar la cantidad de protena activa disponible en el ncleo

celular [22,23]. En consecuencia, se ha propuesto que la isofor-ma FOXP2-S podra influir postraduccionalmente en el papelfisiolgico desempeado por la isoforma FOXP2 normal, al re-gular su disponibilidad y/o su funcionalidad, como sucede, dehecho, in vitro, donde se ha observado que la isoforma FOXP2-S,a pesar de su incapacidad de unirse fsicamente al ADN, conser-va una cierta capacidad represora de la expresin del promotorSV40 (v. infra) en determinadas lneas celulares que expresan elgen FOXP2 de forma endgena [15]. Por lo que se refiere aaquellas otras isoformas en las que s est presente el motivoFOX de unin al ADN (como la isoforma III analizada por Ver-nes et al [15], que carece nicamente de la porcin aminotermi-nal de la protena), parece que presentan una localizacin celu-lar semejante a la isoforma habitual.

Tambin se ha determinado recientemente que el dominiode tipo FOX parece ser imprescindible para una correcta trans-locacin de la protena al interior del ncleo, como sucede enotras protenas de la familia FOX [24,25], al contener sealesnecesarias para su exportacin o su localizacin nuclear. Dichasseales parecen consistir fundamentalmente en dos seales delocalizacin nuclear nuclear localization signal (NLS), situa-das en las porciones aminoterminal y carboxiloterminal del do-minio, y consistentes en sendas secuencias de aminocidos decarcter bsico [26]. La presencia de al menos una de estas se-ales garantiza una translocacin eficiente [26], en un procesoque parece depender en parte de la asociacin de la protena conimportinas de tipo o [26]. No obstante, estas seales no se-ran suficientes por s solas para explicar la totalidad de la trans-locacin observada in vivo, de forma que el transporte al inte-rior del ncleo tambin parece verse promovido (o modulado)por otros mecanismos alternativos, como la presencia de sea-les de localizacin nuclear en el extremo aminoterminal de laprotena, la interaccin con otras protenas transportadoras y laexistencia en su secuencia de sitios de fosforilacin y ubiquiti-nacin [27]. La localizacin exclusivamente citoplasmtica dela protena resultante de la mutacin R328X (Fig. 1 en [3]), quecarece del dominio FOX, as como la mayor abundancia en esteltimo compartimiento celular de la protena que presenta lamutacin R553H (Fig. 1 en [3]), en la que se ha producido unaalteracin de la secuencia y la configuracin estructural de di-cho dominio [28], refuerzan la idea de que ste resulta funda-mental para la correcta translocacin de la protena FOXP2 alinterior del ncleo [15].

Un ltimo aspecto concierne al motivo en cremallera de leu-cinas que contiene el factor FOXP2. Si bien se haba determi-nado previamente que dicho motivo pareca ser responsable desus interacciones homotpicas y heterotpicas con otros factorestranscripcionales, permitiendo su homodimerizacin y su hete-rodimerizacin con las protenas FOXP1 y FOXP4 [11], lo cier-to es que los ltimos anlisis sugieren que el proceso de dimeri-zacin (al menos, el de homodimerizacin) tambin parece de-berse a la existencia de pequeas diferencias estructurales en elpropio dominio FOX con respecto al que es caracterstico deotras protenas del grupo FOX, las cuales suelen unirse al ADNen forma monomrica [29]. Entre dichas diferencias, la ms sig-nificativa consistira en la sustitucin de un residuo de prolinaaltamente conservado (que impide la dimerizacin) por otro dealanina (Ala539 en el caso de FOXP2), presente en todas lasprotenas de la subfamilia FOXP, lo que parece constituir unainnovacin estructural adaptativa dentro de sta [10]. Sin em-bargo, a diferencia de lo que sucede en la mayora de los facto-

A. BENTEZ-BURRACO

REV NEUROL 2008; 46 (6): 351-359354

res transcripcionales que funcionan en forma dmerica, las ca-ractersticas estructurales del dmero formado in vitro por elmotivo FOX (en particular, el grado de separacin existente en-tre las dos hlices H3 de unin al ADN y la presencia de unacarga electrosttica positiva que reducira la repulsin entre di-chas hlices y el esqueleto de fosfato del ADN) permiten aven-turar que la protena FOXP2 podra intervenir en la formacinde lazos de ADN y/o asociaciones intercromosmicas y, porconsiguiente, promover en el ensamblaje de complejos ADN/protena de mayor entidad.

En conjunto, los nuevos datos disponibles acerca de los as-pectos transcripcionales y traduccionales de la expresin delgen FOXP2 parecen sugerir que la regulacin espaciotemporaldel proceso de maduracin de su ARNm podra permitir a laprotena FOXP2 desempear funciones diferentes en distintasestructuras o circuitos neuronales, y en momentos distintos delproceso de desarrollo ontogentico [15].Aspectos funcionalesRecientemente se han obtenido diversas evidencias significati-vas concernientes al papel regulador desempeado por FOXP2.Por un lado, ha sido posible demostrar una actividad represorapor parte de la protena in vitro, en particular a partir del pro-motor SV40 [15], como ya haba sucedido en el caso de lasprotenas Foxp1 y Foxp2 de ratn [30]. Por otro, el recurso a latcnica de los ChIP-Chip, a la que se aludi anteriormente, hapermitido identificar de modo preciso las posibles dianas a lasque se unira FOXP2, tanto in vivo (haciendo uso de tejido ce-rebral procedente de los ganglios basales y de la porcin infe-rior de la corteza frontal, y correspondiente a la fase de desa-rrollo fetal comprendida entre las semanas 16 a 20 de embara-zo) como in vitro (recurriendo a clulas neuroblastmicas queexpresan de forma constitutiva el gen FOXP2, en particular laisoforma I) [13,14].

En el primer caso se determin la existencia de un total de285 dianas diferentes para la protena, de las que 34 parecen sercomunes a las dos regiones analizadas, mientras que 141 seranexclusivas de los ganglios basales, y 110, de la corteza frontal in-ferior (un total de 85 de estos genes tambin parecen funcionarcomo diana del factor FOXP2 en otros tejidos ajenos al sistemanervioso central, como es el caso del pulmn) [13]. Del mismomodo, y en lo que atae a los anlisis realizados con lneas ce-lulares neuronales que expresan de forma constitutiva el genFOXP2, ha sido posible identificar alrededor de 300 genes dianapara este factor transcripcional, lo que vendra a sugerir que laprotena FOXP2 podra unirse a alrededor del 1,5% de los pro-motores presentes en el genoma humano [14]. En conjunto, ni-camente en torno al 30% de los genes diana para el factor identi-ficados a partir de tejido cerebral embrionario coincide con genescaracterizados mediante el anlisis de lneas celulares cultivadasin vitro [13,14], lo que corroborara la idea de que FOXP2 regulatranscripcionalmente diferentes genes diana en funcin de lassubpoblaciones neuronales de que se trate y de los momentos deldesarrollo en que ejerza su actividad moduladora (v. infra).

La identificacin de los genes diana para el factor FOXP2mediante la tcnica de los ChIP-Chip ha permitido precisar elefecto real que ejerce la protena in vivo sobre los genes en cuyaregulacin transcripcional parece intervenir. As, en los experi-mentos realizados con determinadas lneas de clulas neuronalesse ha constatado que una modificacin de los niveles de expre-sin de FOXP2 parece afectar a alrededor del 25% de sus genes

diana [13,14]. Como resultara esperable, la sobreexpresin delgen da lugar, en lneas generales, a un descenso de los niveleshabituales de los transcritos de dichos genes, confirmando elefecto represor de la protena FOXP2 [1]. No obstante, se ha cons-tatado que en el caso de determinados genes se produce, de hecho,una potenciacin de su transcripcin, como ocurre con TAGLN,CALCRL y CER1 [13] o con MAPK8IP y SYK [14], lo que pare-ce sugerir que FOXP2 podra actuar tambin como un activadortranscripcional en determinados contextos, algo que tambin su-cede con otros miembros de la familia FOX, como es el caso deFOXP3 [31,32]. Ahora bien, con respecto a esta hipottica acti-vidad dual, conviene tener presente que no puede descartarse porcompleto que la activacin observada se deba en realidad a undesplazamiento competitivo de la protena FOXP1 endgena porparte de FOXP2, el cual impedira la formacin de los heterod-meros normales con actividad represora, y/o a la ausencia de de-terminados factores correpresores necesarios para la actividadrepresora del complejo del que presumiblemente forma parteFOXP2 in vivo [13]. No obstante, tambin resultan plausibles lashiptesis de que dicha activacin pueda deberse a la existenciade una afinidad diferencial por el sitio de unin al ADN, la pre-sencia de determinados coactivadores que interactuaran conFOXP2 y/o la ocurrencia de determinadas modificaciones pos-traduccionales en la protena FOXP2 [14].

SISTEMA DE REGULACIN DEL GEN FOXP2Se sigue disponiendo de poca informacin acerca de la arqui-tectura de la cascada reguladora en la que intervendra la prote-na FOXP2, aunque, como acaba de discutirse, la utilizacin dela tcnica de los ChIP-Chip ha permitido identificar algunas delas posibles dianas a las que se unira FOXP2 tanto in vivo comoin vitro. A partir de otros datos, recabados tambin en los tresltimos aos, resulta posible aventurar algunas hiptesis a esterespecto.

En primer lugar, el elevado grado de conservacin, en trmi-nos espaciales y temporales, del patrn de expresin del gen entodas las especies analizadas hasta el momento, el hecho de quese exprese desde fases tempranas del desarrollo embrionario, yel hecho de que lo haga precisamente en aquellas zonas a partirde las cuales se originan las estructuras que conforman el pro-sencfalo, sugieren que el gen FOXP2 podra pertenecer al gru-po de genes implicados en la regulacin de la identidad de lasestructuras anteriores (cuyos ortlogos en Drosophila son Dlx,Emx y Otx [33]) y, en particular, al de los que intervienen en laespecificacin regional de las estructuras telenceflicas ventra-les, del cual forman parte diversos miembros de las familias g-nicas Dlx y Gsh [34].

En segundo lugar, la naturaleza de los tejidos en los que seexpresa el gen FOXP2, as como los datos obtenidos del anlisisde las caractersticas reguladoras de otros factores pertenecien-tes a la familia FOX, sugieren que la protena FOXP2 debera in-teraccionar de algn modo con la ruta reguladora del desarrollodependiente del gen SHH [35]. Esta hiptesis vendra corrobo-rada por el hecho de que la morfognesis cerebelar, que es elproceso que se ve ms afectado en el ratn cuando se suprime laexpresin del gen (knockout) [3], depende precisamente de di-cha ruta [36], y por la circunstancia de que el motivo en dedo dezinc de la protena FOXP2 presenta un elevado grado de homo-loga con los motivos que contienen otras protenas que funcio-nan como efectores transcripcionales dependientes de SHH [37].

FOXP2 Y LENGUAJE

REV NEUROL 2008; 46 (6): 351-359 355

En tercer lugar, los genes Dlx1, Dlx2, Nkx2.1, Mash, Gsh2 oIsl-1, cuyos productos intervienen en el desarrollo de los gan-glios basales [38-41], deberan formar parte, a un nivel jerrqui-camente inferior o superior, de dicha cascada, aunque se han ad-vertido algunas diferencias entre el patrn de expresin del genFoxp2 y el que caracteriza a dichos genes.

En cuarto lugar, la naturaleza de los tejidos en los que se ex-presa el gen sugiere que la protena FOXP2 debera interaccio-nar de algn modo con la ruta reguladora encargada del desarro-llo, la diferenciacin y el funcionamiento de las clulas de Pur-kinje cerebelosas (v. supra el papel del gen Shh en este sentido),y con la ruta responsable del desarrollo, la diferenciacin y elfuncionamiento de las neuronas de la capa VI cortical [2,3].

En quinto lugar, entre los genes diana para el factor FOXP2que se han identificado a partir de tejido cerebral fetal proce-dente de los ganglios basales y de la porcin inferior de la cor-teza frontal figuran:

Genes relacionados con la modulacin de la morfognesis yla regionalizacin cerebrales (como sucede con TIMELESS,WNT1, SOX13, HOXB5 y FGF8).

Genes cuyos productos forman parte de cascadas de sealiza-cin intracelulares (como ocurre con CDC42BPB, GABBR1,CCKAR, RP26KA2 y RRAS).

Genes que participan en la regulacin de la homeostasis ca-tinica, incluyendo la del Ca2+ (como ocurre con CALCRL,CCKAR, CD5, CRH, EPOR, GALR2, PRLH y RYR3).

Genes que intervienen en la regulacin de diversos procesosrelacionados con la morfologa neuronal, incluyendo la ra-mificacin de las dendritas, la dinmica de los conos de cre-cimiento de las neuritas y la morfologa de los axones (comoocurre con los genes CRH, GALR2, NOS1, POU4F2, RRASy RYR3).

Genes que participan en la modulacin de las interconexio-nes neuronales dependientes de la actividad celular, y, porconsiguiente, en la regulacin de fenmenos como la poten-ciacin a largo plazo, que resultan bsicos para el aprendi-zaje (como es el caso de los genes CRH y EPOR) [13].

Respecto a los genes identificados a partir del anlisis de lneascelulares neuronales, buena parte de ellos se relacionan con:

Mecanismos responsables de la liberacin de los neuro-transmisores (como sucede con los genes VAMP2, LNPEP,TDO2, RALA, MAPK8IP1, DCTN2 y MAPK7).

Rutas de transduccin de seales dependientes de Notch, delos factores de tipo Wnt o del receptor de la protena G (co-mo ocurre con los genes NCOR2, SNW1 y PSEN2; PM5,CER1 y SFRP4; y CXCL2, CCL19, TGM2, EBI2, GNAZ,PTGER1, CALCRL y OPN1SW, respectivamente).

Homeostasis inica, incluyendo el transporte y/o la captacinde determinados iones (como sucede con los genes PYCR1,RFPL3, RCN2, DUSP12, TPO, SOD3, ACSL5, COX11,SLC17A3, CACNG3, FTH1, SLC20A1, TRPA1, SLC25A3,SLC4A8 y SLC22A14).

Regulacin del crecimiento de los axones y, en general, deldesarrollo y compartimentacin del sistema nervioso (comoes el caso de los genes NEUROD2, SPOCK1 y PAX3) [14].

En conjunto, los productos codificados por los genes que esta-ran regulados transcripcionalmente por FOXP2 parecen con-formar determinadas redes funcionales, las cuales intervendranespecficamente en la regulacin de la regionalizacin (tanto del

embrin, en general, como del sistema nervioso, en particular),la neurognesis, la muerte celular programada, la migracin ce-lular y la transcripcin de otros genes [14]. La ms relevante dedichas redes sera la asociada a las rutas de transduccin de se-ales dependientes de IGF-1 y de Wnt/-catenina, e incluiragenes que parecen regular el proceso de diferenciacin de lasclulas neuronales y neurogliales, la muerte celular, la adhesincelular y el control de la transcripcin [14].

En sexto lugar, las secuencias promotoras de los genes dia-na para el factor FOXP2 contienen un total de 21 motivos con-senso de unin para otros factores transcripcionales [14], entrelos que cabe destacar:

Protenas que desempean un papel relevante en la regula-cin de la plasticidad neuronal, el desarrollo del sistemanervioso central o la regionalizacin del sistema nerviosoque depende de la ruta de transduccin de seales de tipoWnt, como es el caso de los factores CREB, ATF, SP1, PAX5o E47(TCF3) [42-46].

Protenas UBP1 y LBP-1c, que presentan la particularidadde que actan en forma heterodimrica [47], de ah que sehaya especulado que podran interactuar tambin con el pro-pio factor FOXP2 [14] (hasta la fecha, las nicas interaccio-nes que se han documentado in vivo entre FOXP2 y otrosfactores protenicos conciernen a su dimerizacin con FOXP1,FOXP4 o consigo mismo, as como a su asociacin con elcorrepresor transcripcional CtBP1 [1]).

En sptimo lugar, la expresin del gen (y/o la actividad de laprotena) podra estar sujeta a algn tipo de control hormonal,como sugiere el hecho de que la expresin del gen FoxP2 en elrea X de determinadas especies de aves canoras capaces deaprender sus llamadas (estacionalmente o durante la ontogenia)podra estar regulada negativamente por los niveles de determi-nadas hormonas esteroideas, en particular de la testosterona[35]. Del mismo modo, se ha constatado una correlacin entrelos niveles de receptores de melatonina existentes en el rea X ylos niveles de expresin del gen FoxP2; se sabe que la melatoni-na puede inhibir la funcin de determinados factores transcrip-cionales y de determinados segundos mensajeros [48].

Finalmente, la expresin del gen podra depender, de algnmodo, de factores de ndole social, como pone de manifiesto laexistencia de un menor nivel de expresin del gen FoxP2 en elrea X en el caso de los cantores adultos indirectos pertenecien-tes a la especie T. guttata [7].

UNA HIPTESIS SOBRE ELPAPEL BIOLGICO DE FOXP2 En virtud de la informacin disponible hasta ese momento, sehaba propuesto que la protena FOXP2 deba estar presumible-mente implicada en el desarrollo y/o el funcionamiento de loscircuitos corticotalamoestriatales asociados a la planificacinmotora, el comportamiento secuencial y el aprendizaje procedi-mental [2], seguramente inhibiendo de forma diferencial la pro-liferacin de determinados linajes neuronales y/o controlandola diferenciacin neuronal que se produce al trmino de la mi-gracin de las neuronas desde las zonas de proliferacin, y qui-zs regulando la identidad o el funcionamiento de determinadaspoblaciones, aunque seguramente no su posicin [6,49]. Este ti-po de circuitos forma parte de un sistema ms general de modu-lacin de la actividad motora por parte de otras regiones cortica-

A. BENTEZ-BURRACO

REV NEUROL 2008; 46 (6): 351-359356

les frontales, la cual se puede llevar a cabo de modo directo (cir-cuitos corticocorticales) o indirecto, existiendo habitualmenteen este caso dos subcircuitos corticosubcorticales paralelos: elfrontoestriatal y el frontocerebelar [50,51], que son precisamen-te aquellos con los se relacionara la protena FOXP2 (Figura).

Los resultados obtenidos en los ltimos tres aos en el casode los modelos animales, as como los anlisis fenotpicos delas nuevas mutaciones del gen caracterizadas recientemente ennuestra especie, han permitido corroborar este tipo de ideas [3].

FOXP2 Y LENGUAJE La gran cuestin concerniente al papel que desempea FOXP2en el desarrollo del sistema nervioso central sigue siendo la desu correlacin con la emergencia ontogentica del lenguaje ycon su funcionamiento durante el estadio adulto. Las evidenciasms significativas en este sentido son las siguientes [2,3].

En primer lugar, todas las zonas donde se ha constatado latranscripcin y la traduccin del gen son regiones cerebrales in-volucradas en el procesamiento lingstico [56,57]. Como seapunt con anterioridad, el gen se expresa fundamentalmenteen los ganglios basales, que se encargan del procesamiento deacciones secuenciales y de su modificacin en respuesta a cam-bios ambientales que demandan una alteracin de dichos proce-sos [58,59], estando especficamente involucrados en el apren-dizaje asociativo mediante recompensa, de manera que la res-puesta que elaboran se construye sobre la memoria y el aprendi-zaje [60]. Del mismo modo, el gen interviene en el desarrollo (yel funcionamiento) del cerebelo, el cual colabora en el manteni-miento de la memoria de trabajo verbal, comparando las repre-sentaciones fonolgicas de orden acstico con el resultado arti-culatorio del discurso silencioso [61] y proporcionado, ade-ms, una interfaz para la interaccin entre el lenguaje y otrosdominios cognitivos que son necesarios para un correcto funcio-namiento del primero, como el aprendizaje implcito o la me-moria explcita [62].

En segundo lugar, buena parte de las regiones que presentanalgn tipo de anomala estructural o funcional en los individuosque portan una versin defectuosa del gen (los datos disponi-bles en la actualidad conciernen fundamentalmente a los miem-bros de la familia KE [1]) estn implicadas en el procesamientolingstico. Un caso paradigmtico es el del rea de Broca (Fi-gura), que recibe aferencias de carcter lingstico desde el reatemporal superior y los giros angulares, regiones que tambinparecen verse afectadas en esos individuos. El rea de Brocatambin proyecta directa o indirectamente sobre diversas reasde la porcin ventral de la corteza motora (Figura), encargada dela regulacin de los movimientos orofaciales implicados en laarticulacin de los sonidos del habla [55].

En tercer lugar, la ocurrencia simultnea de trastornos lin-gsticos y motores que manifiestan quienes poseen una muta-cin del gen recuerda, en gran medida, lo que sucede en el casode los individuos afectados por procesos patolgicos o traum-ticos que dan lugar a una disfuncin de los ganglios basales, co-mo ocurre en particular con:

La afasia de Broca (que casi nunca se produce sin dao sub-cortical [63]), la cual, si bien se ha descrito tradicionalmen-te como un dficit en el procesamiento sintctico, tambinse caracteriza por la existencia de trastornos fonticos y mo-tores [64], y por una capacidad disminuida de aprehenderlas diferencias semnticas basadas en la sintaxis [65].

Patologas subcorticales no talmicas [66], en las que se ad-vierte una mayor dificultad para una adecuada aplicacin delas reglas combinatorias que subyacen al anlisis morfolgi-co y sintctico (pero tambin a operaciones de carcter nolingstico, como la sustraccin) [67].

La enfermedad de Parkinson [68], entre cuyos sntomas seencuentra la disartria hipocintica, causada por una disfun-cin de los ganglios basales.

La enfermedad de Huntington, que se origina con la des-truccin de una subpoblacin especfica de neuronas gabr-gicas del ncleo caudado (si bien con el tiempo suelen verseafectadas neuronas pertenecientes a otras regiones cerebra-les) y que se caracteriza por la presencia de trastornos psi-quitricos de diversa entidad, que pueden preceder a los decarcter motor [18], as como lingsticos [66]. En lo queconcierne especficamente al lenguaje, es la capacidad de uti-

Figura. Circuito neuronal hipottico responsable del control del habla ydel procesamiento lingstico en cuyo desarrollo y/o funcionamiento in-tervendra el factor transcripcional FOXP2. Las flechas discontinuas indi-can el subcircuito corteza frontal inferior ganglios basales cortezafrontal inferior, mientras que las flechas continuas sealan el subcircuitocorteza frontal inferior cerebelo corteza frontal inferior. Los recua-dros en gris oscuro y gris claro denotan las estructuras en las que se hadetectado expresin del gen FOXP2; en particular, los recuadros de colorgris oscuro sealan aquellas estructuras que son anormales desde elpunto de vista estructural o funcional (o desde ambos puntos de vista) enlos miembros de la familia KE que presentan una versin mutada del gen,como han puesto de manifiesto diversos estudios de neuroimagen [52-54]. Adems de en las estructuras representadas en este esquema, el genFOXP2 se expresa tambin en otros componentes del circuito del cualforman parte los ganglios basales: en el ncleo subtalmico, en los ncle-os talmicos ventromedial, centromedial y parafascicular, en el complejoolivario inferior y en el ncleo ruber (v. texto). BA: rea de Brodmann. To-mado de [55] con el permiso de Macmillan Publishers Ltd, 2005.

FOXP2 Y LENGUAJE

REV NEUROL 2008; 46 (6): 351-359 357

lizar correctamente las reglas sintcticas la que se ve dismi-nuida en mayor grado, advirtindose una correlacin inver-sa entre esta capacidad y el grado de afectacin del ncleocaudado. El procesamiento morfolgico se altera en menormedida, vindose afectada fundamentalmente la capacidadde aplicacin de determinadas subreglas, en particular lasque no lo son por defecto. En cambio, en lneas generales, elacceso al lexicn no se ve afectado en estos pacientes hastaque el proceso neurodegenerativo no alcanza determinadasregiones corticales [67,69].

Por otro lado, conviene tener en cuenta que el dficit (prima-riamente) articulatorio que presentan los individuos en cuyogenoma existe una copia mutada del gen tambin podra expli-car per se una parte de las dificultades lingsticas que mani-fiestan. As, una capacidad articulatoria defectuosa puede ori-ginar una disminucin de la capacidad de articulacin silen-ciosa, fundamental para un adecuado anlisis fonolgico [70].Del mismo modo, un anlisis fonolgico incorrecto puede in-terferir con la capacidad de establecimiento de analogas entrepalabras que presenten patrones articulatorios comunes, difi-cultando la adquisicin de determinadas reglas morfosintc-ticas [71], como ocurre caractersticamente en los individuosafsicos.

En conjunto, las evidencias obtenidas en los ltimos aos apartir del anlisis fenotpico y molecular de las nuevas mutacio-nes identificadas en la secuencia del gen FOXP2 (y de sus ort-logos), as como las procedentes del anlisis de los modelosanimales del trastorno, siguen sugiriendo la idoneidad de losmodelos de procesamiento lingstico que, como el descrito porLieberman [56], postulan que la base del lenguaje se encontra-ra, como sucede con otros muchos procesos cognitivos (perotambin motores o afectivos), en la compleja interrelacin que

se establece entre las estructuras corticales y las subcorticalesmediante los circuitos corticoestriatocorticales (Figura). En par-ticular, se ha sugerido que este tipo de resultados confirmara lahiptesis de que los ganglios basales se encargaran del compo-nente procedimental (o computacional, o de aplicacin de re-glas) en un modelo de procesamiento lingstico que, como elpropuesto por Pinker [72], contara adems con un subcompo-nente declarativo (o lxico) [71]. De todos modos, las eviden-cias procedentes del anlisis de la competencia lingstica delos individuos afectados por otras patologas cuya causa prima-ria consiste en una disfuncin de los ganglios basales (en parti-cular, la relativa conservacin de la capacidad de uso de las re-glas de procesamiento morfolgico que poseen los individuosafectados por la enfermedad de Huntington y por otros trastor-nos que afectan al cuerpo estriado [73]) parecen sugerir que losganglios basales estaran implicados ms bien en la aplicacinde lo que Longworth et al [73] denominan tareas de procesa-miento lingstico que requieren la inhibicin de alternativasplausibles, o lo que Christoff et al [74] han designado como re-glas secundarias, es decir, aqullas que operan sobre el resulta-do de la aplicacin de las primarias, que son las que computanelementos primitivos desde el punto de vista perceptivo y querequieren, en consecuencia, del almacenamiento y de la recupe-racin ulterior de tareas de computacin intermedias (un casoparadigmtico sera el de las reglas implicadas en el procesa-miento de dependencias a larga distancia). Parece evidente quelos diferentes tipos de reglas que integran el componente proce-dimental del lenguaje (morfolgicas, sintcticas) corresponde-ran a diferentes circuitos dentro de esta estructura subcortical(y an a otros que la enlazaran con ciertas regiones corticales),de forma que sigue restando por determinar con exactitud laidentidad y la topografa precisas de los circuitos en cuya confi-guracin y funcionamiento interviene la protena FOXP2.

BIBLIOGRAFA1. Bentez-Burraco A. FOXP2: del trastorno especfico a la biologa mo-

lecular del lenguaje. I. Aspectos etiolgicos, neuroanatmicos, neuro-fisiolgicos y moleculares. Rev Neurol 2005; 40: 671-82.

2. Bentez-Burraco A. FOXP2: del trastorno especfico a la biologa mo-lecular del lenguaje. II. Implicaciones para la ontogenia y la filogeniadel lenguaje. Rev Neurol 2005; 41: 37-44.

3. Bentez-Burraco A. FOXP2 y la biologa molecular del lenguaje: nue-vas evidencias. I. Aspectos fenotpicos y modelos animales. Rev Neu-rol 2008; 46: 289-98.

4. Lai CS, Fisher SE, Hurst JA, Vargha-Khadem F, Monaco AP. A novelforkhead-domain gene is mutated in a severe speech and language dis-order. Nature 2001; 413: 519-23.

5. Haesler S, Wada K, Nshdejan A, Morrisey EE, Lints T, Jarvis ED, et al.FoxP2 expression in avian vocal learners and non-learners. J Neurosci2004; 24: 3164-75.

6. Teramitsu I, Kudo LC, London SE, Geschwind, DH, White SA. Humanbrain predicts functional interaction. J. Neurosci 2004; 24: 3152-63.

7. Teramitsu I, White SA. FoxP2 regulation during undirected singing inadult songbirds. J Neurosci 2006; 26: 7390-4.

8. Reiner A, Medina L, Veenman CL. Structural and functional evolutionof the basal ganglia in vertebrates. Brain Res Brain Res Rev 1998; 28:235-85.

9. Ding L, Perkel DJ. Long-term potentiation in an avian basal ganglianucleus essential for vocal learning. J Neurosci 2004; 24: 488-94.

10. Stroud JC, Wu Y, Bates DL, Han A, Nowick K, Paabo S, et al. Structureof the forkhead domain of FOXP2 bound to DNA. Structure 2006; 14:159-66.

11. Li S, Weidenfeld J, Morrisey EE. Transcriptional and DNA binding ac-tivity of the Foxp1/2/4 family is modulated b, heterotypic and homo-typic protein interactions. Mol Cell Biol 2004; 24: 809-22.

12. Bettelli E, Dastrange M, Oukka M. Foxp3 interacts with nuclear factorof activated T cells and NF-B to repress cytokine gene expression and

effector functions of T helper cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102:5138-43.

13. Spiteri E, Konopka G, Coppola G, Bomar J, Oldham M, Ou J, et al.Identification of the transcriptional targets of FOXP2, a gene linked tospeech and language, in developing human brain. Am J Hum Genet2007; 81: 1144-57.

14. Vernes SC, Spiteri E, Nicod J, Groszer M, Taylor JM, Davies KE, et al.High-Throughput analysis of promoter occupancy reveals direct neuraltargets of FOXP2, a gene mutated in speech and language disorders.Am J Hum Genet 2007; 81: 1232-50.

15. Vernes SC, Nicod J, Elahi FM, Coventry JA, Kenny N, Coupe AM, etal. Functional genetic analysis of mutations implicated in a humanspeech and language disorder. Hum Mol Genet 2006; 15: 3154-67.

16. Overdier DG, Porcella A, Costa RH. The DNA-binding specificity of thehepatocyte nuclear factor 3/forkhead domain is influenced by amino-acidresidues adjacent to the recognition helix. Mol Cell Biol 1994; 14: 2755-66.

17. Bruce HA, Margolis RL. FOXP2: novel exons, splice variants, and CAGrepeat length stability. Hum Genet 2002; 111: 136-44.

18. Gusella JF, MacDonald ME. Huntingtons disease: seeing the pathogenicprocess through a genetic lens. Trends Biochem Sci 2006; 31: 533-40.

19. Blennow K, De Leon M, Zetterberg H. Alzheimers disease. Lancet 2006;368: 387-403.

20. Lundvig D, Lindersson E, Henning Jensen P. Pathogenic effects of -synuclein aggregation. Brain Res Mol Brain Res 2005; 134: 3-17.

21. Kertesz A. Pick complex: an integrative approach to frontotemporaldementia: primary progressive aphasia, corticobasal degeneration, andprogressive supranuclear palsy. Neurologist 2003; 9: 311-7.

22. Kopito RR. Aggresomes, inclusion bodies and protein aggregation.Trends Cell Biol 2000; 10: 524-30.

23. Taylor JP, Tanaka F, Robitschek J, Sandoval CM, Taye A, Markovic-Ple-se S, et al. Aggresomes protect cells b, enhancing the degradation of to-xic polyglutamine-containing protein. Hum Mol Genet 2003; 12: 749-57.

A. BENTEZ-BURRACO

REV NEUROL 2008; 46 (6): 351-359358

24. Brownawell AM, Kops GJ, Macara IG, Burgering BM. Inhibition ofnuclear import b, protein kinase B (Akt) regulates the subcellular dis-tribution and activity of the forkhead transcription factor AFX. MolCell Biol 2001; 21: 3534-46.

25. Berry FB, Saleem RA, Walter MA. FOXC1 transcriptional regulationis mediated b, N- and C-terminal activation domains and contains aphosphorylated transcriptional inhibitory domain. J Biol Chem 2002;277: 10292-7.

26. Mizutani A, Matsuzaki A, Momoi MY, Fujita E, Tanabe Y, Momoi T.Intracellular distribution of a speech/language disorder associated FOXP2mutant. Biochem Biophys Res Commun 2007; 353: 869-74.

27. Van der Heide LP, Hoekman MF, Smidt MP. The ins and outs of FoxOshuttling: mechanisms of FoxO translocation and transcriptional regu-lation. Biochem J 2004; 380: 297-309.

28. Banerjee-Basu S, Baxevanis AD. Structural analysis of disease-caus-ing mutations in the P-subfamily of forkhead transcription factors. Pro-teins 2004; 54: 639-47.

29. Clark KL, Halay ED, Lai E, Burley SK. Co-crystal structure of theHNF-3/fork head DNA recognition motif resembles histone H5. Na-ture 1993; 364: 412-20.

30. Wang B, Lin D, Li C, Tucker P. Multiple domains define the expres-sion and regulatory properties of Foxp1 forkhead transcriptional re-pressors. J Biol Chem 2003; 278: 24259-68.

31. Schubert LA, Jeffery E, Zhang Y, Ramsdell F, Ziegler SF. Scurfin(FOXP3) acts as a repressor of transcription and regulates T cell activa-tion. J Biol Chem 2001; 276: 37672-9.

32. Zheng Y, Josefowicz SZ, Kas A, Chu TT, Gavin MA, Rudensky AY.Genome-wide analysis of Foxp3 target genes in developing and matureregulatory T cells. Nature 2007; 445: 936-40.

33. Kiecker C, Lumsden A. Compartments and their boundaries in verte-brate brain development. Nat Rev Neurosci 2005; 6: 553-64.

34. Puelles L, Kuwana E, Puelles E, Bulfone A, Shimamura K, Keleher J,et al. Pallial and subpallial derivatives in the embryonic chick andmouse telencephalon, traced b, the expression of the genes Dlx-2,Emx-1, Nkx-2.1, Pax-6, and Tbr-1. J Comp Neurol 2000; 424: 409-38.

35. Scharff C, Haesler S. An evolutionary perspective on FoxP2: strictlyfor the birds? Curr Opin Neurobiol 2005; 15: 694-703.

36. Dahmane N, Ruiz-Altaba A. Sonic hedgehog regulates the growth andpatterning of the cerebellum. Development 1999; 126: 3089-100.

37. Shu W, Yang H, Zhang L, Lu MM, Morrisey EE. Characterization of anew subfamily of wingedhelix/forkhead (Fox) genes that are expressedin the lung and act as transcriptional repressors. J Biol Chem 2001;276: 27488-97.

38. Anderson SA, Qiu M, Bulfone A, Eisenstat DD, Meneses J, Pedersen,et al. Mutations of the homeobox genes Dlx-1 and Dlx-2 disrupt thestriatal subventricular zone and differentiation of late born striatal neu-rons. Neuron 1997; 19: 27-37.

39. Casarosa S, Fode C, Guillemot F. Mash1 regulates neurogenesis in theventral telencephalon. Development 1999; 126: 525-34.

40. Corbin JG, Gaiano N, Machold RP, Langston A, Fishell G. The Gsh2homeodomain gene controls multiple aspects of telencephalic develop-ment. Development 2000; 127: 5007-20.

41. Wang HF, Liu FC. Developmental restriction of the LIM homeo-domain transcription factor Isl-1 expression to cholinergic neurons inthe striatum. Neuroscience 2001; 103: 999-1016.

42. Urbanek P, Wang ZQ, Fetka I, Wagner EF, Busslinger M. Completeblock of early B cell differentiation and altered patterning of the poste-rior midbrain in mice lacking Pax5/BSAP. Cell 1994; 79: 901-12.

43. Rudolph D, Tafuri A, Gass P, Hammerling GJ, Arnold B, Schutz G. Im-paired fetal T cell development and perinatal lethality in mice lackingthe cAMP response element binding protein. Proc Natl Acad Sci U S A1998; 95: 4481-6.

44. Lonze BE, Riccio A, Cohen S, Ginty DD. Apoptosis, axonal growthdefects, and degeneration of peripheral neurons in mice lacking CREB.Neuron 2002; 34: 371-85.

45. Pittenger C, Huang YY, Paletzki RF, Bourtchouladze R, Scanlin H,Vronskaya S, et al. Reversible inhibition of CREB/ATF transcriptionfactors in region CA1 of the dorsal hippocampus disrupts hippocam-pus-dependent spatial memory. Neuron 2002; 34: 447-62.

46. Breslin MB, Zhu M, Lan MS. NeuroD1/E47 regulates the E-box ele-ment of a novel zinc finger transcription factor, IA-1, in developingnervous system. J Biol Chem 2003; 278: 38991-7.

47. Yoon JB, Li G, Roeder RG. Characterization of a family of related cel-lular transcription factors which can modulate human immunodeficien-cy virus type 1 transcription in vitro. Mol Cell Biol 1994; 14: 1776-85.

48. Bentley GE. Melatonin receptor density in area X of European star-lings is correlated with reproductive state and is unaffected b, plasmamelatonin concentration. Gen Comp Endocrinol 2003; 134: 187-92.

49. Ferland RJ, Cherry TJ, Preware PO, Morrisey EE, Walsh CA. Charac-terization of Foxp2 and Foxp1 mRNA and protein in the developingand mature brain. J Comp Neurol 2003; 460: 266-79.

50. Alexander GE, DeLong, MR, Strick, PL. Parallel organization of func-tionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annu RevNeurosci 1986; 9: 357-81.

51. Middleton FA, Strick PL. Basal ganglia and cerebellar loops: motor andcognitive circuits. Brain Res Rev 2000; 31: 236-50.

52. Watkins KE, Vargha-Khadem F, Ashburner J, Passingham RE, Connel-ly A, Friston KJ, et al. MRI analysis of an inherited speech and lan-guage disorder: structural brain abnormalities. Brain 2002; 125: 465-78.

53. Belton E, Salmond CH, Watkins KE, Vargha-Khadem F, Gadian DG.Bilateral brain abnormalities associated with dominantly inherited ver-bal and orofacial dyspraxia. Hum Brain Mapp 2003; 18: 194-200.

54. Ligeois F, Baldeweg T, Connelly A, Gadian DG, Mishkin M, Vargha-Khadem F. Language fMRI abnormalities associated with FOXP2 genemutation. Nat Neurosci 2003; 6: 1230-7.

55. Vargha-Khadem F, Gadian DG, Copp A, Mishkin M. FOXP2 and theneuroanatomy of speech and language. Nat Rev Neurosci 2005; 6: 131-8.

56. Lieberman P. On the nature and evolution of the neural bases of humanlanguage. Am J Phys Anthropol 2002; 45: 36-62.

57. Martin RC. Language processing: functional organization and neuro-anatomical basis. Annu Rev Psychol 2003; 54: 55-89.

58. Marsden CD, Obeso JA. The functions of the basal ganglia and the para-dox of sterotaxic surgery in Parkinsons disease. Brain 1994; 117: 877-97.

59. Monchi O, Petrides P, Petre V, Worsley K, Dagher A. Wisconsin CardSorting revisited: distinct neural circuits participating in differentstages of the task identified b, event related functional magnetic reso-nance imaging. J Neurosci 2001; 21: 7733-41.

60. Graybiel AM. Building action repertoires: memory and learning func-tions of the basal ganglia. Curr Opin Neurobiol 1995; 5: 733-41.

61. Desmond JE, Gabrieli JD, Wagner AD, Ginier BL, Glover GH. Lobularpatterns of cerebellar activation in verbal working memory and finger tap-ping tasks as revealed b, functional MRI. J Neurosci 2006; 17: 9675-85.

62. Desmond JE, Fiez JA. Neuroimaging studies of the cerebellum: lan-guage, learning and memory. Trends Cogn Sci 1998; 2: 355-62.

63. Dronkers NF, Shapiro JK, Redfern B, Knight RT. The role of Brocasarea in Brocas aphasia. J Clin Exp Neuropsychol 1992; 14: 198.

64. Kimura D. Neuromotor mechanisms in human communication. NewYork: Oxford University Press; 1993.

65. Blumstein SE. The neurobiology of language. In Miller J, Elmas PD,eds. Speech, language and communication. San Diego: Academic Press;1995. p. 339-70.

66. Chenery HJ, Copland DA, Murdoch BE. Complex language functionsand subcortical mechanisms: evidence from Huntingtons disease andpatients with non-thalamic subcortical lesions. Int J Lang CommunDisord 2002; 37: 459-74.

67. Teichmann M, Dupoux E, Kouider S, Brugieres P, Boisse MF, BaudicS, et al. The role of the striatum in rule application: the model of Hun-tingtons disease at early stage. Brain 2005; 128: 1155-67.

68. Grossman MG, Carvell S, Gollomp S, Stern MB, Vernon G, Hurtig HI.Sentence comprehension and praxis deficits in Parkinsons disease.Neurology 1991; 41: 1620-8.

69. Vonsattel JP, Myers RH, Stevens TJ, Ferrante RJ, Bird ED, RichardsonEP Jr. Neuropathological classification of Huntingtons disease. J Neu-ropathol Exp Neurol 1985; 44: 559-77.

70. Baddeley A. Working memory. Science 1992; 255: 556-9.71. Ullman MT. The declarative/procedural model of lexicon and grammar.

J Psycholinguist Res 2001; 30: 37-69.72. Pinker S. Rules of language. Science 1991; 253: 530-5.73. Longworth CE, Keenan SE, Barker RA, Marslen-Wilson WD, Tyler

LK. The basal ganglia and rule-governed language use: evidence fromvascular and degenerative conditions. Brain 2005; 128: 584-96.

74. Christoff K, Prabhakaran V, Dorfman J, Zhao Z, Kroger JK, HolyoakKJ, et al. Rostrolateral prefrontal cortex involvement in relational inte-gration during reasoning. Neuroimage 2001; 14: 1136-49.

FOXP2 Y LENGUAJE

REV NEUROL 2008; 46 (6): 351-359 359

FOXP2 AND THE MOLECULAR BIOLOGY OF LANGUAGE: NEW EVIDENCE.II. MOLECULAR ASPECTS AND IMPLICATIONS FOR THE ONTOGENESIS AND PHYLOGENY OF LANGUAGE

Summary. Introduction. FOXP2 is the first gene linked to a hereditary variant of specific language impairment and seems tocode for a transcriptional repressor that intervenes in the regulation of the development and the functioning of certainthalamic-cortical-striatal circuits. Development. In the last three years, significant progress has been made in the determinationof the structural and functional properties of the gene. These advances essentially have to do with the precise analysis of themost important structural motifs of the protein that it codes for and the main parameters that determine its interaction withDNA. They also concern the determination of the functional and behavioural properties in vivo of the main isoforms of theFOXP2 protein, the exact determination of the pattern of expression of new orthologues of the gene, and the identification ofthe different target genes for factor FOXP2. Conclusions. This new evidence suggests that protein FOXP2 protein has a highdegree of versatility in vivo when it comes to binding to DNA; that its different isoforms are biologically functional; and thatthe FOXP2 gene is functional during embryonic development and during the adult phase. It also suggests that it is involved inthe development and/or functioning of the thalamic-cortical-striatal circuits associated to motor planning, sequentialbehaviour and procedural learning (a significant saving in developmental terms of the regulatory mechanism in which thegene is involved), as well as the accuracy of the models of linguistic processing that consider language to be, to a large extent,the result of an interaction between certain cortical and subcortical structures. [REV NEUROL 2008; 46: 351-9]Key words. Basal ganglia. Cortex. FOXP2. Language. Molecular biology. Ontogenesis. Phylogeny.