GALACTOSEMIA - RESUMÃO (1)

J Inherit Metab Dis (2006) 29:516–525 1

Classical galactosaemia revisitedO que é?

- Geral

A galactosemia é uma doença genética autossômica recessiva, que, por deficiências enzimáticas intrínsecas, gera defeitos no metabolismo da galactose,.

É um erro inato do metabolismo.

É uma doença autossômica recessiva para todos os subtipos! O acúmulo da galactose ou de seus metabólitos é a causa dos danos tecidos, podendo

levar à morte em casos mais graves (within the first weeks of life after ingestion of galactose)

- Subtipos

Sabendo-se que há três etiologias para a galactosemia, o termo per si se tornou inadequado. São os tipos:

Galactosemia tipo 1 (GALT): Este é o tipo mais comum de galactosemia. provoca o acúmulo de galactose-1-fosfato no organismo que causa danos às células parênquimas dos rins (síndrome de Fanconi) e fígado (cirrose), cérebro, ovários e olhos. Na deficiência de GALT há anormalidades na córnea, fígado, cérebro, ovário e grande incidência de septicemia por E. coli. Há aumento de gal-1-P, diminuição de UDP-galactose nas hemácias e aumento da excreção renal de galactitol.Incidência de 1:50.000

· Galactosemia tipo 2 (GALK): Esse distúrbio provoca um acúmulo de galactose na circulação sanguínea mais significativo que na galactosemia tipo 1o que gera hipergalactosemia e galactosúria, provoca uma grande produção de galactitol, um álcool que se acumula no cristalino e origina a catarata. Por outro lado, a deficiência de GALK tem, como principal achado, a catarata, sem disfunção hepática, renal, ou ovariana e, sem predisposição à septicemia. Com relação ao cérebro, há registros de crianças com pseudotumor cerebral e dois pacientes com retardo mental. Ao contrário dos pacientes com deficiência de GALT, aqueles com deficiência de GALK formam grandes quantidades de galactitol, e não apresenta níveis altos de gal-1-P nas células. Isto sugere que os pacientes com deficiência de GALT sofrem as conseqüências do acúmulo celular de gal-1-P. Incidência de 1:40.000.

Galactosemia tipo 3 (GALE): Essa doença pode apresentar-se em uma forma dita inicial (em que os sintomas são pouco expressivos e a deficiência enzimática acontece principalmente nas hemácias) ou em uma forma grave (com deficiência generalizada da enzima), que apresenta disfunções bastante semelhantes às recorrentes na galactosemia tipo 1. Um apresentava catarata e o outro septicemia, mas, ambos tinham anormalidades hepáticas, renais e neurológicas. Parece não haver disfunção ovariana. Apesar de muitas semelhanças fenotípicas entre as deficiências de GALT e de GALE, esta última é caracterizada por

altos níveis de UDP-galactose nas hemácias. deficiente apenas nas células do sangue, sendo normal nos outros tecidos, a forma severa apresenta pacientes com sintomas clínicos idênticos à forma clássica da Galactosemia (tipo 1) e a enzima se encontra deficiente nas células sangüíneas e também nos fibroblastos ( onde sua atividade é menor que 10% do normal).As características clínicas da fase inicial não existem pois a paciente é completamente

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assintomático e descobre por acaso a doença em um teste neonatal onde a galactose-1-fosfato está elevada.Já a forma severa apresenta características clínicas iguais as da Galactosemia clássica ,

Galactosemia Duarte a criança recebe dos pais um gene com a mutação clássica para a galactosemia tipo 1 e outro gene com a mutação Duarte, ambos recessivos. Nessa variação da doença, a redução da produção da enzima galactose-1-fosfato uridil transferase não é total, ou seja, o organismo ainda apresenta níveis de aproximadamente 25 a 50% da enzima, diferente dos portadores de galactosemia tipo 1, que são incapazes de sintetizá-la. A existência de níveis baixos da enzima, portanto,permite o consumo de laticínios e outros alimentos que contém galactose mas em quantidade reduzida

- Genética

O gene que decodifica as enzimas são: GALT - 9p13 GALK - 17q24 GALE - 1p36. Heterogeneidade alélica foi encontrada nos três loci.

The most common mutation in classical galactosaemia is the p.Q188R mutation, changing the glutamine at position 188 into arginine.

É a mais frequent mutation in all caucasian populations. Por outro lado, the p.S135L mutation (replacing serine with leucine) is found almost

exclusively in the African American.

- Frequência

The incidence in Western Europe has been estimated to be between 1:23000 and 1:44000

Aspectos Bioquímicos

- A galactose A galactose é um açúcar (carboidrato).

Carboidratos são, por definição, polihidroxialcoois ou cetonas (ou compostos que, hidrolisados, os originem).

Exemplos de carboidratos são a glicose, frutose, ribose e a galactose. Tendo em vista a galactosemia, os dois açúcares que nos interessam mais diretamente

são a galactose e a glicose, pois a causa da doença é a deficiência em uma das enzimas que fazem essa interconversão de oses, ou seja, transformam a galactose em glicose para que esta seja utilizada pelo organismo como fonte de energia no metabolismo normal.

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o Glicose: A glicose (D-glicopiranose?) é uma aldose e uma hexose. Compõe a celulose, o glicogênio e dissacarídeos; muito importante no processo metabólico de produção de energia.

o Galactose: A galactose (D-galactopiranose) é uma aldose e uma hexose. É epímero da glicose no carbono nº4. É componente da lactose; muito importante na biossíntese das membranas celulares, cerebrosídeos, glicoproteínas e outros componentes celulares.

Esses dois açúcares, através de uma ligação gal "beta"(1-4)glc,também são encontrados sob a forma de lactose .No intestino, uma enzima denominada lactase cliva a lactose originando os dois carboidratos.

Fontes: A galactose é o "açúcar do leite", portanto é incluído na dieta do neonato desde os

primeiros dias com a amamentação. O leite materno , então é provavelmente o primeiro contato que a criança estabelece com a galactose e por isso ele é uma fonte muito importante desse açúcar. Todos os leites possuem alto teor de lactose.Todos os alimentos que contém leite ou dele são derivados devem ser excluídos da dieta da criança com galactosemia, por exemplo leites, iogurtes, queijos, chocolates, bolos, sorvetes , vitaminas e fórmulas especiais para crianças que possam possuir lactose e galactose na sua composição, assim como enlatados e papinhas preparadas.A galactose também é produzida nas glândulas mamárias através do processo metabólico fisiológico denominado interconversão de oses.

- Metabolismo Normal da Galactose

In the normal human body, most of the ingested galactose is rapidly metabolized to glucose 1-phosphate by the action of four consecutive enzymes:

galactosemutarotase (GALM), galactokinase (GALK), galactose1-phosphate uridyltransferase (GALT), and UDP-galactose epimerase (GALE).

Resumindo...

A β-D-galactose é convertida em α-D-galactose por ação da GALM,


A alfa-galactose é fosforilada pela GALK, na presença de ATP, para formar galactose-1-fosfato;

A galactose-1-fosfato reage com a UDP-glicose, numa reação catalisada pela GALT, resultando em dois produtos:

o UDP-galactose – substrato de todas as reações de galactosilação.

o glicose-1-fosfato – que pode ser convertida a glicose ou já entrar na via glicolítica.

A conversão em glicose é o destino de 80% da galactose, e ocorre no fígado.

A UDP-galactose formada é convertida em UDP-glicose pela GALE.

o Sendo assim, a UDP-glicose pode entrar na reação novamente, de uma forma cíclica, até que toda a galactose que entra na via seja convertida à glicose.

These enzymes constitute the Leloir pathway, present in many tissues and cell types in the body including the erythrocyte

Besides the Leloir pathway, three accessory pathways for galactose metabolism have been described.

Probably the most important function of the pyrophosphorylase pathway is the generation of UDP-galactose and UDP-glucose for incorporation into glycoproteins and glycolipids.

The second accessory pathway is catalysed by the enzyme aldose reductase, reducing galactose to galactitol. As galactitol cannot be further metabolized by sorbitol dehydrogenase, it is excreted in the urine. However, galactitol can also accumulate in tissues, probably contributing to the development of both the cataract and the pseudotumor cerebri observed in classical galactosaemia.

MAAAS essas vias alternativas só conseguem de 1 a 5%do total da produção.

Figura 1 - The pathways of galactose metabolism: (1) Leloir pathway; (2) pyrophosphorylase pathway; (3) production of galactitol by aldose reductase; (4) production of galactonate; (5) production of galactose arising from the intracellular breakdown (notably in lysosomes) of glycoproteins and glycolipids. GALM, galactose mutarotase; GALK, galactokinase; GALT, galactose-1-phosphate uridyltransferase; GALE, UDP-galactose epimerase; GALP, galactose-1-phosphatase

- A deficiência enzimática na galactosemia

In classical galactosaemia, a GALT, como já dito, is deficient.

In patients with classical galactosaemia, galactose accumulates nos tecidos e na também na urina.

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galactose 1-phosphate concentrations in patients always remain elevated, mesmo com tratamento, compared to healthy controls (acima de 0.58μmol/g Hb in red blood cells). Na urina isso também acontece, embora os níveis caiam com o tratamento.

- Endogenous production of galactose

Quando não há entrada de galactose na via metabólica, ou por bloqueio enzimático, ou por falta de ingestão, é ativado um mecanismo de formação da UDP-galactose a partir da glicose.

Isso porque a UDP é essencial para a formação de glicolipídeos e glicoproteínas.

With the rate of endogenous synthesis detected in these studies, a 70kg adult patient will produce more than 900mg of galactose per day.

In comparison, the intake of galactose in patients on a galactose-restricted diet will usually be less than 50mg per day.

Therefore, the endogenous production and the resulting persistent elevation of galactose metabolites, in particular galactose 1-phosphate, is probably a major cause of the long-term complications in patients with classical galactosaemia (acúmulo de tóxicos).

Pacientes com galactosemia produzem mais galactose endogenamente que os saudáveis. Também estudou-se que a produção endógena diminui com a idade.

- Glicosilação

A UDP-galactose é um importante doador de galactose para a formação dos complexos glicoprotéicos e glicolipídicos.

- Pathophysiology

The pathogenic mechanisms in classical galactosaemia are still not resolved. Probably the accumulation of galactose 1-phosphate and of galactitol is the most important factor.

In the GALT-deficient, galactose 1-phosphate was found to accumulate in liver, kidney and brain, with very high concentrations of galactose 1-phosphate in red blood cells.

Accumulation of galactitol is considered to cause the cataracts and the pseudotumor cerebri in the neonatal period.

SEPSIS: depressed function of neutrophils of patients with classical galactosaemia,

The abnormal galactosylation appears to play a role in decreasing the initial follicular pool as well as in causing defective hormones.

It was hypothesized that defective galactosylation of vital sphingolipids due to a low UDP-galactose concentration may cause the long term neurological consequences in galactosaemia.


Abnormalities in various glycoproteins have been reported in patients with classical galactosaemia and abnormal glycosylation may be an aetiological factor in the long-term complications of GALT deficiency.

This abnormal glycosylation may be related to the accumulation of galactose 1-phosphate, the precursor of UDPgalactose, which is the substrate for the galactosyltransferases that incorporate galactose into glycoproteins and glycolipids. In this respect it is important to mention that elevated intracellular concentrations of galactose 1-phosphate inhibit UDP-hexose pyrophosphorylase and thus may reduce the intracellular concentrations of UDP-hexoses.

Aspectos Clínicos

- Clinical presentation

Os sintomas, usualmente, aparecem dentro dos primeiros dias ou semanas de vida, e podem incluir: anorexia, perda de peso, icterícia, hepato-esplenomegalia, ascite, vômitos, diarréia, distensão abdominal, catarata, hemorragia, letargia, septicemia e atraso de desenvolvimento psicomotor.O sinal clínico mais comum é a falência do crescimento, que ocorre em quase todos os casos. A maioria dos pacientes manifesta icterícia durante as primeiras semanas de vida. Pacientes expostos a quantidades ilimitadas de leite, eventualmente, exibem evidências de doença hepática, com hepatomegalia e testes de função hepática alterados. Doença hepática não tratada pode progredir para cirrose. Por razões desconhecidas, a ascite parece ser um achado precoce, até, em alguns pacientes sem hipertensão portal ou hipoalbuminemia severa .Parece haver uma alta freqüência de óbito neonatal, devido à septicemia por E. coli, com um curso fulminante. A propensão à septicemia é devida a uma inibição da atividade bactericida dos leucócitos.Sinais de aumento da pressão intracraniana e edema cerebral podem ser observados, porém, letargia e hipotonia são os achados mais freqüentes.Atraso no desenvolvimento psicomotor pode ser observado nos primeiros meses de vida, podendo evoluir para retardo mental nos casos não tratados. Mesmo submetidos a uma terapêutica correta e com início precoce, estes pacientes podem vir a apresentar dispraxia verbal.A presença de catarata tem sido observada nos primeiros dias após o nascimento. A catarata é reversível, se o paciente iniciar o tratamento precocemente. A catarata é, freqüentemente, considerada como sendo a única manifestação oftalmológica desta desordem, entretanto, a presença de hemorragia vítrea, um achado oftalmológico muito raro, tem sido descrita.Manifestações tardias incluem retardo de crescimento, ataxia, retardo mental, dispraxia de fala, falência ovariana, hypergonadotrophic hypogonadism nas mulheres, antes dos 30 anos de idade e catarata. Amenorréia primária e secundária, menopausa precoce e infertilidade têm sido descritas. Também parece haver uma tendência para a menopausa precoce entre as heterozigotas para mutações em GALT.

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Although some of the damage probably occurs in utero, it appears that a substantial part of the long-term complications originate from continuous toxicity during life (produção endógena ou por não respeito às restrições alimentares).

It is clear that classical galactosaemia negatively influences the HRQoL of the patients, with a significant effect on cognition in all age groups, and on social functioning in patients over 16 years.

- Diagnostic strategy

Galactose is a reducing sugar that is readily excreted in the urine. (but this test should not be used either to confirm or to reject a diagnosis pois esse teste pode indicar outras doenças também).

The gold standard for diagnosis of classical galactosaemia is measurement of GALT activity in erythrocytes (sensitive radiometric method).

Gas-chromatographic determination of urinary sugars and sugar alcohols demonstrates elevated concentrations of galactose and galactitol (único presente em indiviíduos em tratamento).

Sequenciamento de DNA também funciona.

Teste do pezinho: os danos causados pela galactosemia podem ser menores se a doença for diagnosticada precocemente. Por isso, em muitos centros médicos a investigação da galactosemia já está sendo incluída no chamado "teste do pezinho" (ou triagem neonatal), uma medida simples que pode melhorar muito o prognóstico da doença.

Amniocentese (níveis de galactiol no líquido aminiótico ou estudo enzimático).

Outros testes laboratoriais também são realizados para detectar se uma criança possui deficiência da enzima galactose-1-fosfato uridil transferase. Esses teste são o “Florida Test” e o “Beutler’s Test".

Tratamento

The most important step is the immediate removal of all galactose from the diet as soon as the diagnosis is suspected, a fim de eliminar os sintomais imediatos (como os que ocorrem no fígado).

However, some galactose will inevitably be introduced into the diet as many foods, such as fruits and vegetables, bread, legumes and offal, contain trace amounts of galactose, but there probably is no good argument for restriction of fruit and vegetables in the galactosaemic diet (estudos mostram pouca influência deles - patients with classical galactosaemia received oral supplementation with galactose to a maximum of 600mg per day e nada aconteceu; mas estudos são necessários).

Esse tratamento é life-saving.


A lactose do leite é a principal fonte de galactose na dieta: sua hidrólise da lactose resulta em glicose e galactose.

Breast milk or cow’s milk formula should be completely replaced by soy milk formula.

Additional therapies may be indicated para tratar os sintomas.

Na galactosemia por deficiência de GALT, as seqüelas tardias não diferem em um paciente que tenha tido uma história neonatal normal e tratamento anterior ao início dos sintomas, daquele em que o tratamento foi instituído após a fase inicial. Três hipóteses propostas foram propostas para explicar a presença de alterações independente do tratamento:

Intoxicação crônica por galactose, através do açúcar produzido endogenamente, pela transformação da UDP-glicose, ou pelo açúcar obtido exogenamente, através da dieta;

Depleção de metabólitos, que incluem o inosinato (poliol cíclico), o que diminui a concentração de galactitol e açucares ligados a nucleotídeos, como UDPgalactose, levando a um bloqueio da síntese de glicoproteínas e galactolipídeos. Além disto, os baixos níveis de inositol interferem no metabolismo do fosfatidilinositol, com conseqüente prejuízo da sinalização celular;

Toxicidade in útero, ou seja, a transferência de galactose através da placenta da mãe para a criança, que não tem como metabolizá-la.

Já o tratamento da galactosemia por deficiência de GALE requer uma estratégia diferente daquela usada nas outras formas de galactosemia. A dieta livre de galactose é possível na deficiência de GALK e GALT, mas não na galactosemia por deficiência de GALE.

Desde que a epimerase forma UDP-galactose, à partir de UDP-glicose, a ausência completa de galactose na dieta, e a conseqüente falta da formação de UDP-galactose, trariam sérias conseqüências. A deficiência de epimerase torna o indivíduo dependente da galactose exógena, que é um precursor necessário para a síntese de complexos de glicoproteínas, glicolipídeos, galactoproteínas e galactolipídeos. Portanto, a terapia se restringe em prover pouca quantidade de galactose na dieta, que não provoque toxicidade e supra a quantidade de galactose necessária ao organismo.

- Future therapeutic strategies

Such new therapies should either increase the GALT enzyme activity or decrease the accumulation of toxic metabolites.

Administration of exogenous GALT enzyme, liver cell transplantation (nenhum dos dois está disponível para a clínica no presente), or liver transplantation (mas é uma cirurgia muito arriscada, não vale a pena).

Prevention of the formation of galactose 1-phosphate by inhibiting galactokinase in patients with classical galactosaemia may prevent the toxic effects of this metabolite.

Another option might be inhibition of the enzyme aldose reductase, since the galactosaemic mouse, which has low concentrations of galactitol due to a very low aldose reductase activity, does not present with a clear clinical phenotype.

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Onepotential approach is the development of a specific inhibitor of the galactokinase enzyme. We performed a literature search to evaluate the clinical spectrum in galactokinase deficiency. A total of 55 galactokinase-deficient patients had been reported in the literature. We found that cataract and pseudotumor cerebri were the only complications of galactokinase deficiency, and therefore these patients have a much better outcome than patients with classical galactosaemia.

Conclusão

Until recently, evaluation of biochemical parameters had a very prominent place in most of the follow-up protocols, whereas less attention was given to the evaluation of developmental problems.

As we are so far unable to prevent the late complications in classical galactosaemia, we feel that it is highly relevant to try to provide better support and to try to facilitate as normal development as possible.

Therefore, the focus in the follow-up protocol should shift to early detection, evaluation, and if possible early intervention for problems of motor, speech and cognitive development.

In summary, since the first clinical description of classical galactosaemia in the literature, much insight into this disorder has been gained. However, many questions regarding the true pathophysiology of galactose toxicity remain unanswered. In order for patients with classical galactosaemia to live a normal life, these problems need to be resolved in the foreseeable future.

Nos casos mais graves, um monitoramento multidisciplinar, incluindo pediatria, neurologia, oftalmologia, endocrinologia, genética e fonoaudiologia, minimiza os efeitos da doença.

AbbreviationsEGSendogenous galactose synthesisFSH follicle-stimulating hormoneGal-1-P galactose 1-phosphateGALEUDP-galactose epimeraseGALK galactokinaseGALM galactose mutarotaseGALPgalactose-1-phosphataseGALTgalactose-1-phosphate uridyltransferaseHRQoL Health Related Quality of Life

???? = Estes compostos se transformam nas células, levando à liberação de galactose, que pode entrar, novamente, na via de metabolismo da galactose. Isto ocorre pela interação de gli-1-P com UTP, via a atividade da UDP-glicose fosforilase, resultando em UDP-glicose que, então, sofre epimerização (via GALE), para formar UDP-galactose. A reação da epimerase mantém o equilíbrio, em todas as células, entre UDP-glicose e UDP-galactose, em torno de 3:1.


Se houver uma incapacidade em metabolizar a galactose, por baixa atividade de GALK, GALT, ou GALE, duas vias alternativas entram em ação. A galactose pode ser reduzida a galactitol, por intermédio da aldose redutase, ou oxidada a galactonato, por intermédio da oxidase ou da desidrogenase. O galactonato pode ser, posteriormente, metabolizado a CO2 e xilose.

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http://pedclerk.bsd.uchicago.edu/sites/pedclerk.uchicago.edu/files/uploads/BoschGalactosemiaRevisited.pdf

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