Gefäßreaktionen nach intravenöser Injektion hochgereinigter bakterieller Pyrogene

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    12-Aug-2016

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  • v. Graefes Arehiv fiir Ophthalmologie, Bd. 158, S. 449--461 (1957)

    Aus der Universit/its-Augenklinik Heidelberg (Direktor: Prof. Dr. E. ENGELKING)

    Gefiittreaktionen naeh intraven6ser Injektion hoehgereinigter bakterieller Pyrogene

    Str~mungsealorimetrisehe Untersuchungen an Patienten w~ihrend der Fiebertherapie

    Von ~'OI, FGANG JAEGER und ROLF SERAPHIN

    Mit 4 Textabbfldungen

    Seit der Beobachtung ME~EGI~I~IS, dab naeh intraven6ser Injektion bakterieller Vaccinen eine Fibrinolyse auftritt, hat die Fiebertherapie ein neues Indikationsgebiet bekommen: die Thromboembolien. Ausma[3 und Ablauf der Fibrinolyse And experimentel] inzwischen "con den ver- schiedensten Autoren eingehend untersucht worden (EIcEE~BERC, ER; EICtIENBERGERund SCtt6NtIOLZER; JAEGER; FISOHER, BRUCKNER, FI~ITZ- SCHE und BROKER ; MEYE~-RoJ~ ; JAEGE~ und HO~EGGER). Die klinische Anwendung bakterieller Pyrogene wurde aul3erdem dutch die M6glieh- keit, hochgereinigte Bakterienendotoxine zu verwenden, sehr viel an- genehmer, exakter dosierbar und damit gefahrloser (WEsw~J~AL und Mitarbeiter).

    Bei der in geeigneter Anordnung im Tierexperiment (JAEGEr) und beim Mensehen (EICtIEIgBERGER) naehweisbaren fibrinolytischen Wirkung der bakteriellen Pyrogene lag es nahe, diese Therapie aueh bei Gef/~13- verschlfissen am Augenhintergrund anzuwenden, l~/[it anderen fibrinoly- tisch wirkenden Substanzen hatte sehon SA~VELLY fiber Behandlungs- erfolge bei Thrombose der Vena eentralis retinae berichtet. An unserer Klinik wire[ die Therapie mit bakteriellen Rein-Pyrogenen bei Gef//13- versehlfissen am Augenhintergrund seit nun fiber 1 Jahr angewendet. Uber die Ergebnisse sell sp//ter berichtet werden, wenn eine gr613ere Zahl der behande]ten Patienten ein besser fundiertes Urteil erlaubt~

    Die vorliegende Untersuehung dient zun/iehst der Beantwortung einer naheliegenden theoretisehen Fragestel]ung. Verzichtet man dureh die Fiebertherapie nicht vielleicht auf wertvolle andere Behand]ungs- m6gliehkeiten ? W/~hrend man bei anderen Krankheiten des Auges ruhig erst die eine, dann die andere Behandlung versuehen kann, gehen bei einem Gef/~13verschlui3 m6glieherweise kostbare Stunden verloren.

    Bisher existierten in der Hauptsaehe 2 Ansatzpunkte ffir die Therapie. 1. Die Beeinflussung der Blutgerinnung dureh Antikoagulantien. 2. Die Einwirkung auf das GefS;Blumen durch Gabe yon vasodilata-

    torisch und vasoeonstrictorisch wirkenden Medikamenten (,,Gef/gL gymnastik" nach SAVT~ER).

  • 450 WOLFGANO JAEGER und ~OL:F SERAPHIN:

    Eine Kombination von Antikoagulantien mit Fiebertherapie ist unter best immten Voraussetzungen mSglich. Al lerdings wurden gegen eine Kombinat ion yon Hepar in mit bakteriel len Pyrogenen Bedenken vor- gebraeht, well im Tierversuch (THoMAs) Hepar in gewisse Pyrogen- reakt ionen hemmt. Ob dies auch ffir die F ibr inolyseakt iv ierung durch Pyrogen zutrifft, ist noeh nieht abgekI/irt.

    Es soil dariiber ~n anderer Steile beriehtet werden. Wh" haben in der vor- liegenden Arbeit nur deshalb Heparin mit in den Bereich der Untersuchungen einbezogen, weft wit wissen wollten, ob tIeparin aueh die Gefggreaktionen bei Fiebertherapie bloekiert.

    Eine gleichzeitige Durch/i~hrung der ,,Ge/5[3gymnastiIc" (nach SAUTTER) und derFiebertherapie erschien uns bis jetzt nicht ratsam, da beides sehr eingreifend ist und den Pat ienten gelegentlieh an den Rand des Kol lapses bringt. Wenn wir eine Kombinat ion der beiden Methoden noch nicht durchgefi ihrt haben, so hat uns dabei aber auch ein anderer Gesichts- punkt geleitet. Nach intraven6ser Injektion balcterieller Pyrogene treten aueh Ge]g[3reJctionen au/, die sieh vielleieht therapeutiseh im Sinne einer , ,Gef~Bgymnastik" auswirken.

    Da diese Gef~greaktionen bei der F iebertherapie am Menschen noch nicht systematisch untersucht sind, verfolgten wir ihren Ablauf in fort- laufender Registr ierung mit dem StrSmungscMorimeter. Es k~m uns in erster Linie darauf an, die Einzelheiten des Ablaufs der Gefs t ionen mSglichst genau kennen zu lernen um entscheiden zu k6nnen, ob die beobachtete Vasoconstrict ion und Vasodi latat ion bei Gef~Bver- sehlfissen yon therapeut ischem Wef t im Sinne einer , ,nati ir l ichen Gefs gymnast ik" sein kann. Augerdem bezogen wir noch ein chemisch ab- gewandeltes Pyrogen sowie die Kombinat ion yon Hepar in und Pyrogen in den Bereich der Untersuehungen ein.

    Bisherige Untersuehungen fiber Gef~Breaktionen naeh intravenSser Injektion yon Endotoxinen sind haupts~chlich an Tieren durchgefiihrt worden. Die Literatur ist in dem tJbersichtsreferat yon T~OMAS zusammengestellt, auf das der Einlaehheit halber hier verwiesen werden soil Eine Ubertragung dieser Ergebnisse auf den IVienschen ist aber nicht ohne weiteres mbglich, weft die iibliehen Laboratoriums- tiere infolge ihres Haarkleides bekanntlich eine ganz andere W/~rmeregulation be- sitzen als der ?r und weil in den bisherigen Tierversuchen mit sehr viel hbheren Dosen gearbeRet wurde, als sie bei der Fiebertherapie erforderlich sind.

    Am ~r haben bisher lediglieh GERBI~ANDY, CRANSTON uncl SNELL mit dem Hand-Calorimeter nach GtCEENFIELD und SeARBOnOVO~ Untersuchungen angestellt. Es sollte in diesen Versuchen gezeigt werden, dal3 ein Pyrogen,welches vor tier Injektion mit Blut inknbiert war, sehneHer wirkt, Ms wenn diese Inkubation nieht stattfindet. Der Wirkungseintritt wurde am Verhalten der oralen und rectalen Temperatur und an der W~rmeabgabe der Haut abgelesen. Dabei zeigte sich, dal~ dem Fieberanstieg eine Vasoconstriction vorausgeht. Infolge der besonderen Fragestellung dieser Arbeit wurden die Messungen aber nur bis zum Fieberanstieg durchgefiihrt und der weitere Verlauf der Gefagreaktionen im Fieber nieht verfolgt.

  • Gef/~Breaktionen nach intravenSser Injektion 451

    Eine erseh6pfende Auskunft fiber den Ablauf der Gef/~Breaktionen nach intra- ven6ser Injektion bakterieller Pyrogene beim Menschen war demnach aus der bisherigen Literatur nicht zu erhalten.

    Methodik Die Gefi~i]reaktionen wurden mit dcm Str5mungscalorimeter nach HENSEL

    fortlaufend registriert. Dicses Gerat eignet sich vorziiglieh zu solehen Unter- suchungen 1.

    Ein dureh einen Thermostaten auf konstanter Temperatur gehaltcner Wasser- strom ]~uft mit konstanter StrSmungsgeschwindigkeit durch eine Mel]kammer, in der die Temper~turdifferenz zwisehen ein- und ausflieBendcm Wasser thermo- elektriseh gemessen und fortlaufcnd registricrt wird. Legt man die MeBkammcr auf irgendeinc KSrperste]le und halt die Calorimetertcmperatur wenige Grade nnter derjenigen der Haut, so dab die Temperatur als indifferent empfunden wird, so kann man in der resgistrierten Kurve Wellen mit cinem bcstimmten regelm/~13igen l~hythmus ~inden. Diese Wellen entspreehen den tonisehen Sehwankungen der Gef/~flweite. Sch~itzt man den untersuchten KSrperteil vor W/~rmeverlust, so sind die registrierten Schwankungen ein MaB fiir die Durchblutung der Haut. Ein An- stcigen der Kurve zeigt vermehrte Durehblutung (Vasodilatation), ein Absinken dagegcn Verminderung der Durehblutung (Vasoconstriction der HHautgefal]e) an.

    Als pyrogene Substanzen verwendeten wir die hoehgereinigten bakteriel!en Endotoxine, die WESTI'~AI~ and Mitarbeiter ~us gramnegativen Bakterien isoliert hatten 2.

    Es standen uns folgende Pr/~parate zur Verfiigung: 1. Sa. 1064. l~ein-Pyrogen aus S. abortus equi, jetzt als Pyrexal (Wander) im

    Handel. Wir verabreichten bei unseren Versuchen sofort die voile pyrogene Dosis yon 0,5 y total.

    2. Sa. 1083. Aeetyilertes E. coli 08-Lipopolysaccharid. Wir verabreichten eine Dosis yon 100 y total, was nach Versuehen mit Kaninchen ungefahr 0,5 y Pyrexal entsprechen sollte.

    3. SchlieBlieh kombinierten wir noch das Praparat Sa. 1064 mit Heparin. Wir verwendeten dazu Liquemin-t~oehe in der handelsiiblichen Form, yon dem wir 3--5 cm a jewefls 15 rain vor dem Pyrogen intravenSs verabreiehten.

    Untersuchungsgang

    Die Pat ienten wurden vor Beginn der Messlmgen ins Bert gelegt und warm zugedeckt. Wir warteten, bis sie sich subjektiv ,bet twarm" ffihlten und die l~ectu]temperatur keine wesent]ichen J~nderungen mehr zeigte. Daraus schlossen wir auf einen ausgeglichenen W~rmehaushalt und konnten demnach mit unseren ~essungen beginnen.

    Den Daumenbal len der einen Hand legten wir au~ die MeBkammer des StrSmungscalorimeters, da an den Extremit/~ten die thermoregu- ]atorischen Schwankungen der Hautdurchblutung am eindrucksvollsten

    1 Herrn Prof. Dr.H. SCAEFEIr Physiologisches Institut dcr Universiti~t Heidelberg, mSchten wir ftir die leihweise ~Tberlassung des Ger/~tes herzlich danken.

    Fiir die freundliche ~3berlassung dcr Praparate sei dem Dr. A. Wander- Forschungsinstitut Freiburg-Zahringen bestens gedankt. S/tmtliche verwendeten hochgercinigten Pyrogene stammten jeweils aus derselbcn Charge.

    Graefes Arch. Bd. 158 31

  • 452 WOLFGAI~G JAEGER und I:~OLF SEI~APHIN:

    zu registrieren sind. Der Arm wurde mitsamt der Hand und der MeB- kammer in Watte gepackt, damit auf dem Wege vom KSrper zur Hand keine wesentlichen W~rmeverluste eintreten konnten, die das MeB- ergebnis und den Verlauf der Kurven beeintri~chtigten. Die Raum- temperatur betrug etwa 20--220 C, die Calorimetertemperatur stellten wir auf 33 o C ein. Wi~hrend des ganzen Versuches wurde die Rectaltemperatur thermoelektrisch fortlaufend gemessen und alle 10 min protokolliert.

    Nachdem wir w/~hrend 15 min KSrpertemperatur und W~rmeabgabe der Haut auf ihre Konstanz gemessen hatten, wurde das bakterielle I)yrogen intravenSs verabreicht. Die Gefi~Breaktionen wurden dann am StSrungscalorimeter fiber 3--4 Std registriert. Ffir eine l~ngere Zeit war der Patient in der Regel nicht zu der erforderlicben ruhigen KSrper- haltung zu bringen. Nut die Protokollierung des Fiebers erfolgte fiber diese Zeit hinaus bis zum Abklingen der Fi,berreaktion, da dies keine besondere l%uhigstellung des Patienten erforderte.

    Da die Gef~Breaktionen und der Fieberverlauf vom Alter und Ge- schlecht abh~ngig sind, wurden nur m~nnliche Patienten unter 40 Jahren untersucbt, um so einigermaBen vergleichbare Ergebnisse zu haben.

    Zur besserenUbersicht wurden die strSmungscalorimetrischenKurven in zeitlich verkfirztem ~aBstab umgezeichnet und der Fieberverlauf auf diese Zeichnung eingetragen (vgl. Abb. 2--6). Bei den Umzeioh- nungen lieBen sich allerdings die kleinen Tonusschwankungen der Gefs nicht reproduzieren. Aus diesem Grunde wird als Beispiel auch noch ein Stfick einer Originalkurve abgebildet (Abb. 1).

    Ergebnisse 1. Gef~Breaktionen nach intravenSser Injektion yon Rein-Pyrogen

    (S~. 1064, Pyrexal Wander). Insgesamt wurden 7 Patienten untersucht. Bei s~mtlichen Patienten

    land sich ein vo]lkommen uniformer Reaktions~blauf (Abb. 1 a und 2). Wir sehen auf der Kurve am StSrungscalorimeter zun~chst die normalen Schwankungen des Ruhetonus der Gefs Die Pyrogeninjektion wird, wie jeder schmerzhafte Eingriff, mit einer leichten Vasoconstriction beantwortet. Es hande]t sich dabei nur um eine kurzdauernde un- spezifische Reaktion. Der Ws stellt sich nach kurzer Gegen- regulation wieder aui sein vorhergehendes Niveau ein. Verfolgt man dann die Kurve der W~rmeabgabe im Verlauf der nb~chsten Stunde, so steigt sie in der Rege] noch leicht an. Das ist sehr wahrscheinlich kein Pyrogen-Effekt, sondern einfach der Ausdruck der immer behaglicher werdenden W/irme des Bettes, in dem der Patient gut zugedeckt und ws liegt.

    Gegen Ende der 1. Std nach der Pyrogeninjektion hSren die rhyth- mischen Schwankungen des Gef/iBtonus plStzlich auf. Die Kurve ver- 1/iuft yon jetzt an ffir die n~chsten 40--60 rain vollkommen glatt und sinkt in steilem Abfall nach unten ab. Dies entspricht einer massiven

  • GefgBreaktionen nach infraven6ser Injektion 453

    ~o Co

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    gaaoconatriction der peripheren ttautgefgBe und damit einer rapid herabgesetzfen Wgrmeabgabe (inlolge verminderter ttautdurehblutung).

    Wenige (5--10) Minuten naoh dem Einsetzen dieses untriiglichen Zeichens einer Vasoconstriction beginnen die eharakteristischen sub.

    Graefes Arch. Bd . 158 31~

  • 454 WOLFGANG JAEGER und ROLF SERAPKIN:

    ]ektiven Beschwerden der Pat ienten: Kopfschmerzen, unbehagliehes Ge- film und FrSste]n, das sich in den meisten F/~]len bis zum Sehtittelfrost steigert. FrSsteln und Schfittelfrost dauern 10--15, hSchstens 20 man. Die Kopfschmerzen dagegen ha]ten meist stundenlang, oft aueh noch w//hrend des Fieberabfalls an.

    Nach dem Einsetzen der Vasoconstriction beginnt die Rectal- temperatur langsam zu steigen, um nach 2- -3 Std ihren HShepunkt zu

    [ 2 J7 0 oo 3o oo ]%

    Abb, 2. CMorimeter- und Fieberk~ve naoh Rein-Pyrogen 0.5 ~ in zeitlloh verk~irztem 3/Iag- sta,b umgezeiehnet. Die Einheiten fair den W~Lrmestl;om sin4 willkiirlich gewi~hlt und geben

    relative Sehwankungen 4er ~Vfirmeabgabe an

    erreichen. Wghrend des Fieberanstiegs 15st sieh dann allmghlich auch die Vasoconstriction. Die W/irmeabgabe nimrnt infolge vermehrter Hautdurchblutung zu, die rythmischen Schwankungen des Geff~gtonus treten wieder auf. Die Vasoconstriction wArd also nach etwa 1 Std yon einer massiven Vasodilatation abge]Sst. Die Kurve der W/~rmeabgabe erreicht etwa gleichzeitig mat dem F iebermaximum ihren H6hepunkt als Zeichen maximaler Di latat ion und beginnt dann (dem Fieberabfal l sehr wahrschein]ich nachhinkend) wieder auf die Norm abzusinken.

    Dieser Ablauf war in hSchst einf6rmiger Weise bei allen 7 untersuchten Pat ienten zu linden. Lediglich die Dauer der Vasoconstriction und das AusmaB der subjektiven Besehwerden war verschieden. Die einzelnen Daten sAnd in Tabelle 1 zusammengefaBt.

    Name

    Willi Schm. Josef Schn. Josef Pr. Otto St. Arthur Sch. Bertho]d Oh. Hartwig B.

    Ge- boren

    Dosis Pyre- xal Z

    Tabelle 1

    Eintritt der Vaso- constric-

    tion (MAnn- ten naeh

    Inj ektion)

    D Fieber- auer 2r Beginn des der Va- mum Fieber- soeon- (Stun- anstiegs (Minuten I strie-. I'-aen tlon naeh " u naeh Injektion) (Min- Injek-

    ~'*" tion)

    1928 1921 1929 1927 1926 1930 1937

    0,6 0,55 0,55 0,5 0,5 0,6 0,5

    63 50 50 55 53 55 65

    83 70 80 65 70 65 85

    50 21/2 30 23/4 40 3 35 3 57 31/4 72 4 60 3l/4

    Maximum tier Vaso- dilatation (Stunden

    nach Injektion)

    ~3 ~3 ~-~3

    31/2 31/2 31/4 23/4

  • Gef/~$reaktionen nach intravenSser Injektion 455

    Der Eintritt der Vasoconstriction ist am StrSmungscalorimeter auf die .Minute genau zu erfassen. Die subjektiven Beschwerden treten nur wenige Minuten sp~ter auf und wurden deshalb nicht eigens in der Tabelle eingetragen. Die Dauer der Vasoconstriction ist bis zu dem Zeitpunkt gerechnet, an dem die Xnrve der Wi~rmeabgabe wieder anzusteigen beginnt und die rhythmischen Schwankungen des Gef~Btonus wieder auftreten. Des Maximum der GefgBdilatation wurde nur in einigen Versuchen erreicht, da h/~ufig die Messung vorher wegen allzu grol3er Unruhe des Patienten abgebrochen werden muStc. In keinem Fall konnte abge- warte$ werden, bis die W/irmeabgabe wieder den Ausgangspunkt vor der Pyrogen- Injektion erreicht hatte.

    Beginn und HShepunkt des Fiebers liel]en sich dank der fortlaufenden Proto- kollierung der Rectaltemperatur s...

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