Gelecek Influenza Sezonuna İlişkin Tahminler

Şubat 2010’da Pandemi...• Avrupa’da / Amerika’da salgın “sönme” sürecinde• ABD ve Kanada’da grip aktivitesi mevsimsel olağan

seyrine geçmiştir • Kuzey Afrika ülkelerinde aktivite sürüyor• Afrika’da Moritanya ve Çad ilk olgularını geçen

hafta bildirdi.• G Doğu Asya ülkeleri dışında Asya kıtasında

azalma var• ARTIK: Pandemi ile ilgili dersler çıkarma zamanı

Aktivite Şiddeti4. hafta50. hafta

Türkiye

Avrupa

2010’da ABD’de durum

2010’da AVRUPA’da durum

Kuzey yarımküre için Sürveyans Bulgıları(17.hafta - 4. hafta)

Sürdürülen Çalışmalar• 48. haftadan itibaren “tanı” yerine sentinel

sürveyans çalışmalarına geçiş• Yöntemlerin karşılaştırılması

- Hızlı testlerin duyarlığı• Muay. Mad. ait çalışmalar

- ÜSY/ASY örnekleri• Mutasyon analizleri / direnç• Serolojik çalışmalar

İstanbul Tıp Fakültesi-Sürveyans Çalışması: Etkenlerin dağılımı (2009-2010 sezonu)

H1N1-Tanı yöntemleri

-Direkt antijen saptama testleri

* RIDT (hızlı testler)* DFA

-Hücre kültüründe virüs üretimi

-Influenza-RNA saptama (RT-PCR)

-Serolojik testler

Bir özel hastanede H1N1 tanısı için izlenen algoritm

H1N1-Tanısında “hızlı testler”

- RT-PCR ile (+) bulunan 104 örnek- 4 farklı “hızlı test” ile incelendi:Coris (Belçika) SD (Kore) BD (ABD) Quickvue (ABD)

%31,2 %33,3 %50 %47,9

En duyarlı “hızlı test “ ile gerçek olguların%50’si “atlanmakta”

NCBI GenBanktayayınlanan genlerInfluenza A virus

“A/Istanbul/30/2009(H1N1)”Hemaglütinin (HA),

Nöraminidaz (NA) ve Matriks (MP) genleri

Swine-origineInfluenza A virus (H1N1)

Matriks 2 proteinkarşılaştırılması

VİRÜLANSLA İLİNTİLİMUTASYONLAR

1- Mevsimsel grip etkeni H1N1 ile harmanlanma* Oseltamivir direnç sorunu

2- H5N1 suşları ile harmanlanma* Yüksek patojenite özelliği kazanma riski

•HA-222/5 * PB1-F2 * PB2-627 * NS1-92 * NA-275

•Ayrıca “hibrid” suş oluşum riski:

Türkiye 30 20Norveç >100 67Fransa >100 46.24Çin >100 14.6Hollanda >100 30Japonya >100 1.6Italya <10 0.9Kanada >100 26ABD >100 10.9

Direnç (%)Örnek (s)

Serolojik çalışma-Ön bulgular(HA-I testi ile Anti-H1N1 araştırması; s: 136)

Gruplar <1/8 1/8 1/16 1/32 1/64 1/128

Temaslı (s:43) 13 7 12 7 3 1

Aşılı (s: 51) 26 9 7 7 1 1

Enf geç. (s:15) 3 3 6 2 - 1

Kontrol gr. (s:27 ) 24 2 - 1 - -

?

Avrupa Konseyi Aile ve SağlıkKomisyonu Başkanının açıklaması

-“Gereksiz panik ve sahtesalgın yaratılarakaşı firmalarına para kazandırılmıştır...”

* Avrupa Konseyi Parlamenterler Meclisi Sağlık Alt Komisyonu Başkanıdır

* Resmi yönetsel görevi olmayan bir kurul

* Aşı karşıtı bir kişi* “Grip aşısı KANSER yapar” dedi* Teklifte 2 türk parlamenterin de

imzası var...* Savları 25-28 Ocak 2010’dagörüşülecek

26 Ocak 2010 Toplantısı• Konuşmacılar:- W WODARG

. Pandemi tanımı değiştirilmiştir

. Aşılardaki adjuvanlarınolumsuzlukları

- U KEIL. Kardiyovasküler ve diğer kronik hast önemi. Yeni bir virüs değil

- L HESSEL . EVM nin görüşleri

- K FUKUDA. Pandeminin bilimsel gerekçeleri. Etken yeni bir virüs. Mevsimsel gripden farkları

• Söz konusu olan GERÇEK bir PANDEMİ midir?

EVET• DSÖ, PANDEMİ tanımını

değiştirmiş midir?HAYIR

• DSÖ, pandemiyi olduğundan daha önemli mi göstermiştir?

HAYIR• DSÖ, ilaç/aşı endüstrisi

tarafından yönlendirilmişmidir?

HAYIR

PANDEMİ NEDİR ?- Belli bir coğrafi bölgede ortaya çıkan enfeksiyon

salgını dünya ölçeğinde yayılacak- Çok sayıda birey enfekte olacak ve mortalite

yükselecek- Salgına, hemen öncesinde varolan Influenza A

virüslerindekinden farklı bir HA sahip subtipneden olacak; mutasyonlu virüslerden kaynaklanmayacak

- Yeni bir alt-tip ve bu nedenle insanlar arasında bağışıklık yok / çok az

Pandeminin Özellikleri* Geniş alanlara yayılma* Kolay bulaş özelliği* Patlar tarzda yüksek atak hızı* Yeni etken - toplumda bağışıklıkyok/az

* Seyrinin öngörülemez olması* Hastalığın şiddeti !!!!!(Pandemi tanımı için “hastalığın şiddeti” hiç bir zaman kriter olarak kabul edilmedi)* BİLİNMEZLİĞİ* Virüsün “değişimi” salgın sırasında devam eder...

Pandemilerin Evrimi• Dolaşımdaki aşırı “virüs yükü” nedeniyle yeni

varyantların oluşum olasılığı yüksektir• Bağışık kişilerin sayısı arttıkça yaygınlaşma azalır

ancak mutant oluşum riski artar• Salgın sırasında hastalığın klinik şiddetinde değişme

olur• Coğrafi bölge farkına bağlı olarak “etkilenme” oranı

farklı olabilir• Pandemi şiddetinin: bağışıklık oranı, iklim koşulları,

duyarlı yaş grubu ve sosyal faktörler etkiler• Pandemi sonrası etken suş, mevsimsel grip

etkeni olur

Pandemik-Mevsimsel Grip: Özellikleri-I

Özellik Pandemik grip Mevsimsel gripMevsim Her mevsim Soğuk mevsim

Dalga sayısı Birden fazla Bir

Atak hızı Yüksek (%20-60) Düşük (%5-30)

Yaş grubu Tüm yaşlar Çocuklar

Mortalite oranı* Yüksek (%0,2-20) Düşük (%0,003-0,03)

Kaybedilen yaş gr. Genç erişkin Yaşlılar

(Pandemik gripte konfirme sayılar-Mevsimsel gripte oranlar üzerinden hesaplama)

Pandemik-Mevsimsel Grip: Özellikleri-II

Özellik Pandemik grip Mevsimsel grip

Virüs replikasyonu

Yüksek Kısıtlı

İmmün sistem aktivasyonu

Özellikle doğal direnç hiperaktif

Normal düzeyde

Sitokin/kemokinyanıtı

Aşırı ve kalıcı Geçici süre

Klinik bulgular Ağır Hafif/Orta

İnsan Influenza virüsleri

Tip Asub-tip H1N1sub-tip H3N2Sub-tip H1N2

Tip B

Tip C

Influenza A virüsleri

after Hatta et al., 2002

NA

HA

M2

M1

ARNv

NP PAPB1PB2

PB2 PB1PB1-F2

PA HA NP NA NS1NEP

M1M2

9 NA16 HA

H1N1H2N2H3N2

.....

Tip A ve B: 8 segment; 2 glikoprotein HA & NATip C : 7 segment; 1 glikoprotein HE

Influenza A yüzey antijenleri ve türlerdeki dağılımıHemaglütinin tipleri

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

İnsan X X X !

Domuz X X

At X X

Kuş X X X X X X X X X X X X X X X X

Nöraminidaz tipleri1 2 3 4 5 6 7 8 9

İnsan X X

Domuz X X

At X X

Kuş X X X X X X X X X

Influenza virüslerinin türler arası bulaş modelleri

Direkt bulaş

İndirekt bulaş Reassortment

İnsan virüsü

?

İnsanda yeni “tip virüs” nasıl ortaya çıkar?

Kanatlı ve İnsanInfluenza virüsleribir ara konakda“harmanlanır” veyeni bir tip ortayaçıkar

İnsandaki Influenza virüslerindeminor değişimlersonucu yeni bir tip ortaya çıkar

Kanatlı Influenzavirüsleri direkt olarakinsana bulaşır

Ne zaman ve nerede ortaya çıkacağıÖngörülebilir mi?: HAYIR...

Özellikleri, şiddeti, nasıl seyredeceği Öngörülebilir mi?: HAYIR...

Grip Pandemileri

1600 1620 1640 1660 1680 1700 1720 1740 1760 1780 1800 1820 1840 1860 1880 1900 1920 1940 1960 1980 2000

Pand

emile

rara

sıev

rele

r, yı

l ola

rak

3121

841

1742

29 3811

9>28

1729

1732

-33

1760

-62

1781

-82

1789

-90

1830

-33

1847

-51

1889

-93

1918

-19

1957

-58

1968

-69

1977

-78*

1737

-38

1697

-99

1756

-58

1800

-08

1857

-58

1873

-75

1- Aradaki süreler farklı

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

0 20 40 60 80

Age (midpoint of age class)

% w

ith c

linic

al d

isea

se

1918 New York State

1918 Manchester1918 Leicester1918 Warrington & Wigan

1957 SE London1957 S Wales1957 Kansas City

1968 Kansas City

With thanks to Peter Grove, Department of Health, London, UK

2- Etkilenen yaş grupları farklı

Influenza A pandemics of the 20th century with special reference to 1918: virology, pathology andepidemiology, Rev Med. Virol., J. S. Oxford*

Yıl Subtip Milyon ölü Coğrafi bölge

1889 H2N2 6 Avrupa

1898 H3N2 0,5 Avrupa

1918 H1N1 40 Avrupa

1957 H2N2 4 Asya

1968 H3N2 2 Asya

1977 H1N1 ? Asya

3- Mortalite oranları farklı

A(H2N2)A(H2N2)

11--4 mil4 milyon yon ööllüümm

1957: 1957: Asya gribiAsya gribi

11--44 milmilyonyon ööllüümm

1968: Hong Kong 1968: Hong Kong gribigribi1918: 1918: İİspanyol gribispanyol gribi

2020--40 mil40 milyon yon ööllüümm

A(H1N1)A(H1N1) A(H3N2)A(H3N2)

20. Yüzyılın GRİP Pandemileri

1918 Pandemisi-Bilinmeyenler• Etken Influenza A/H1N1• Kökeni:? Büyük olasılıkla kanatlılardan (?)• Neden sağlıklı genç popülasyonda ölüm fazla?• Neden 3 dalga görüldü? Aynı suşlar mı etken?

• Patojenitesinin nedeni?

1918’de insanlar neden öldü?• Pandemi etkeninin virülansımı çok yüksek? • Yoksa... • Gözlemler:

- Grip insidansı artarken, invaziv pnömokok ve meningokok enfeksiyonları insidansı da artıyor- Grip = septisemi ve meninjit için kofaktörInfluenza virüslerinin fizyopatolojik etkileri, koenfeksiyon etkenlerinin davranışlarını değişime uğratıyor

Bu durumda 1918 pandemisineayrıntılı bakmak gerekir...

ABD’de askerler arasında 1918 grip pandemisi...

“...the influenza paves the way for the pneumonia, if it does not actually produce it”

- 1957: Asya gribi sırasında ABD’de hastaneye kaldırılan/ölen olgularda S. pneumoniae, S.aureus, H.influenzae pnömonisi

- 1968: Hong Kong gribi: S.aureus pnömonisi-Influenza birlikteliği.

- 1941: ABD-Boston’da stafilokok/pnömokok pnömoni olgularının% 41-78’inde Influenza A antikorları

(Grip “predispozan” faktör !)

Nature Rev Microbiol 2004; 2: 552

1. Örnek: Çinçilia modelinde deneysel OM

Çinçiliaların IN enfeksiyonu:-Inf A ile inoküle edilenlerin % 4’ü-S.pneumoniae ile inoküle edilenlerin % 21’i-Koenfekte edilenlerin % 67’si OM geliştiriyor.

2. Örnek: Gelincik modelinde deneysel OM

- Pnömokok ve meningokoklaradirençli deney hayvanları, sub-letalInf.A inokülasyonunun 7. günü, bakterilere duyarlı hale geçiyor

- Influenza A subtiplerindenH3N2’nin etkisi daha güçlü

Infect Immunity 2006; 74:2562

Söz konusu “işbirliğinin”mekanizması !

1- Influenza’nın yol açtığı epitel hasar, bakterilerin bağlanma bölgelerinin sayısını arttırıyor (PR8 ile)

2- Solunum yolları fonksiyonlarında değişime neden olarak bakteri yerleşimini kolaylaştırırlar

3- Influenza’nın bakterilere ait reseptörleri açığa çıkartma özelliği var (PAF-R gibi)

4- Influenza’nın yol açtığı aşırı proinflamatuar sitokin(özellikle IFN), kemokin üretimi

5- Influenza’nın immünosüpresif etkisi (hem doğal direnç, hem özgül bağışıklık parametrelerine etki)

J Leuko Biol 2001;69: 50

Blood 1999;93: 2395

Sitokin Bombardımanı• Virüsün neden olacağı

patolojilerden daha ağır hasarı, pülmoner filtratlardasaptanan inflamatuarsitokinler gerçekleştiriyor.

• Hayvan modellerinde 1918 suşunun yüksek titredesitokin/kemokin salımınaneden olduğu gösterilmiş

• Aşırı inflamatuar anti-viralaktivite yarardan çok zarara yol açar!

• H5N1 enfeksiyonu sırasında 150’den fazla inflamatuvarmediyatörün oluştuğu bildirilmektedir.

Nature Med 2006;12: 1203

Palese P, et al. Nature Medicine 8; 927 (2002)

Örnek: Viral patogenezde IFN antagonisti olanNS1 proteininin rolü

Virüsün neden olduğu İmmünosüpresyon

Curr Opinion Microbiol 2002; 5: 414

Influenza virüslerinin replikasyon aşamaları

21. yüzyılın olası Pandemilerinin

Avantajları

• Antiviral ve antibiyotikler • Aşı• Gelişmiş laboratuvar şartları• Yoğun bakım koşulları• Yaygın iletişim araçları• Ülke hazırlıklarının daha iyi

olması• Pandemiye yol açan virüsün

ölüme yol açıcı özelliğinin yüksek olmaması

Dezavantajları

• Nüfus yoğunluğu• Ülkeler arası yoğun yolcu

trafiği• Zaman zaman panik

oluşturan veya yanlış bilgi veren haberler

• Yaşlı ve kronik hastalığıolanlar

• Grip virüsünde oluşabilecek mutasyonlar

• Olası mutasyonun ilaçdirencine de yol açma riski

Geçmiş pandemilere oranla

Gelecekteki Pandemi(ler) için öngörülebilen ve öngörülemeyenler

• Neleri biliyoruz- Bulaş yolları- İnkübasyon süresi- Enfeksiyöz dönem- Hijyen-önlemler- Mevsimsel özellik

• Neleri bilmiyoruz- Antijenik tip/fenotip- Direnç durumu- Etkilenecek yaş grubu- Atak hızı- Patojenite- Şiddeti - Çeşitli özellikleri (Ro..)- Olgu tanımı- Dalgaların özellikleri- Süperenfeksiyon olasılığı- Önlemlerin etkinliği- İLETİŞİM SORUNU