CROMOSOMICHE MONOGENICHE - POLIGENICHE O MULTIFATTORIALI SOMATICHE CROMOSOMICHE Anomalie di numero: Euploidia, Triploide (3n), Tetraploide (4n) Le anomalie di numero non sono altro che lincapacit di cromosomi di appaiarsi nella prima divisione meiotica o dei cromosomi fratelli appaiati nelle 2 divisione meiotica. I 2 cromosomi migrano verso un solo polo e vengono inclusi in una sola cellula figlia, mentre nellaltra va materiale genetico in meno. Aneuploidia:con difetti dovuti alla presenza di coppie in pi di cromosomi e non un cariotipo multiplo. Anomalie di struttura:Prevedono rotture cromosomiche Singolo evento di rottura cromosomica: Delezione terminale ( il frammento acentrico viene perso) Due eventi di rottura del cromosoma: Inversione( La regione tra 2 punti viene invertita) Cromosoma ad anello ( La regione tra i due punti di rottura forma un anello risultante dalla fusione delle 2 estremit telometriche) Delezione Interstiziale ( La regione tra i 2 punti di rottura viene persa e le estremit cromosomiche si riscaldano)

Due eventi di rottura su 2 cromosomi differenti: Traslocazione reciproca( Scambio bilanciato tra 2 paramentri acentricitra cromosomi non omloghi) Traslocazione Robertsoniana( Coinvolge 2 cromosomi acro centrici e cnsiste nella fusione di 2 cromosomi al livello del centrometro)

Tre rotture con 2 almeno su uno stesso cromosoma: Traslocazioni inserzionali( La regione compresa tra 2 punti di rottura di un cormosoma si salda con lestremit di un terzo punto di rottura sul medesimo o su un cromosoma differente)

Tipo di cromosomi: acro centrici: centrometro in posizione terminale Telocentrici:centrometro in posizione sub terminale Submetacentrici: centrometro in posizione submediana Metacentrici: centrometro in posizione mediana

MONOGENICHE O MENDELIANE Legge di mendel Legge di uniformit: dallincorcio di 2 omozigoti di alleli diversi la progenia della prima gnerazione F1 identica ed eterozigote Legge della segregazione: Dallincorcio di 2 eterozigotri ci si attende un rapporto di segregazione di 1:2:1; dallincorcio di un eterozigote con un omozigote un rapporto 1:1 Legge dell indipendenza: caratteri differenti segregano in modo differente

CARATTERI MENDELIANI Autosomici: Codificate da geni su cromosomi non sessuali Legati al cromosoma xy Dominanti: espressi sempre negli eterozigoti

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Recessivi: Manifestato solo negli omozigoti x lallele mutante

EREDITA AUTOSOMICHE DOMINANTI Caratteristiche: Singola dose dellallele mutato implica la patologia Trasmissione verticale dellallele mutato nellalbero genealogico 50% figli nati dai genitori affetti manifestano la malattia Segue la legge dellindipendenza di mendel

IRREGOLARITA NELLA EREDITARIETA AUTOSOMICA DOMINANTE Non parentela: il maschio non il padre del bambion Mutazione de novo: mutazione ke avviene durante la meiosi a livello delle cellule gametiche parentali ( mosaicismo germinale), mutazione ke avviene nelle prime divisioni dello zigote ( mosaicismo somatico) ma in questo caso non tutte le cellule di quel bambino avranno la mutazione ma solo quelle ke derivano dalla cellula mutata Penetranza: percentuale di individui con un genotipo e che manifestano il carattere associato a quel genotipo. Ci possono essere delle irregolarit nella trasmissione autosomica dominante. ( 1 generazione m affetto f sana, 2 generazione m e f sani, 3 generazione f affetta). Da ci si capisce che nella trasmissione autosomica dominante non ci sono salti di genenerazione ma solo una diversa penetranza o una esperessivit variabile Espressivit variabile:esprime la gravit fenotipica di unna malattia, perci si riferisce solo al fenotipo

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EREDITARIETA AUTOSOMICA RECESSIVA Caratteristiche: Sono necessarie 2 coppie dellallele mutato per causare la malattia I portatori hanno 25% di possibilit si avere 1 figlio omozigote x lallele mutato I portatori hanno 25% di possibilit si avere 1 figlio omozigote x lallele normale I portatori hanno 25% di possibilit si avere 1 figlio eterozigote con lallele mutato e quindi portatore sano Maschi e femmine sono ugualmente affetti Pedigrre orizzontale in quanto agli individui affetti tendono a rimanere limitati in una sola generazione La consanguineit molto pericolosa in quanto si possono incontrare 2 omozigoto affetti

MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE: fibroso cistica Ereditariet legata al cromosoma X ( x-linked) Caratteristiche: La maggior parte delle mutazioni presenti sul cromosoma x sono recessive quindi si manifestano solo nei maschi La malattia non si trasmette da maschio a maschio nelle generazioni successive ma a zig-zag cio da maschio malato a circa la met dei nipoti maschi, attraverso le donne della generazione intermedia ( figlie 1 generazione) che sono portatrici sane Probabilit che un figlio maschio di una portatrice sana sia malato del 50% e lo stesso vale x le donne che diventeranno portatrici

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MALATTIE: distrofia muscolare di duchenne; sindrome x fragile Malattie x linked dominante Caratteristiche: Mai trasmesse da maschio a maschio Tutte le figlie di un maschio affetto ereditano il carattere In famiglie affette il numero delle femmine affette sar il doppio dei maschi Le femmine hanno una condizione patologica pi lieve rispetto ai maschi

EREDITARIETA MITOCONDRIALE La frequenza di mutazione del DNA mitocondriale quasi 2 volte pi elevata del DNA A causa della sua collocazione citoplasmatica, lereditariet dell mtDNA escusivamente x via materna Il fenotipo della mamma si manifesta solo aver superato un determinata % di mitocondri mutati I mitocondri paterni vengono distrutti I maschi non trasmettono la mutazione In una famiglia con chiara trasmissione mitocondriale c un rischio do trasmissione del 50% In una famiglia dove non chiara la trasmissione mitocondriale c un rischio del 3-6 %

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Mutazioni a carico di mtDNA riducono la produzione di ATP e ci danneggia i diversi organi delluomo a seconda del loro fabbisogno energetico Organi + colpito (snc, muscoli, cuore , fegato,pancreas, reni) con manifestazioni uguali: sordit problemi nei movimenti atrofia ottica etc.

PATOLOGIE MITOCONDRIALI: encefalo miopatia: cervello e muscolo encefalo cardiomiopatia: cervello e cuore ENCEFALOMIOPATIE: sintomi peggiorano in determinate condizioni come esercizio fisico ipoglicemia temperature esterne i sintomi variabili a seconda dellta: adulto( atassia, perdita di udito, retinopatia) ; pediatrico ( ritardo psicomotorio, acidosi lattica, problemi cardio respiratori) ragged red fibres : comune ma non sempre presente. C una trasformazione delle fibre muscolari scatered in fibre ragged, caratterizza un accumulo di mitocondri nel sarcolemma.

OMOPLASMIA: soggetti sani con il 99,9 di molecole di mtDNA identiche ETEROPLASMIA: quando c una mutazione e una parte di mtDNA mutato CARATTERI COMPLESSI O POLIGENICI O MULTIFATTORIALI Caratteristiche: sono distinguibili solo quantitativamente e che variano in modo continuo allinterno dellintervallo( altezza, peso colore) non seguono le leggi di mendel lespressione fenotipica dipende da + geni, loci diversi, alleli diversi nessuno dominante o recessivo oltre allinterazione di + geni, lambiente contribuisce allespressione fenotipica del carattere malformazioni congenite ( cardiopatie congenite, piede torto) malattie delladulto ( diabete, asma, oesit)

Malattie complesse malattie comuni che colpiscono milioni di persone sono causate dallinterazione tra + geni e lambiente si eredita con predisposizione alla malattia cio la succettibilit ( gene di succettibilit: conferisce i rischi di contrarre la malattia, ma nn la malattia stessa) c un rischio di ricorrenza causato da molti fattori ( consanguineit, n. delle persone affette nella famiglia)

IL SANGUE I diversi gruppi sanguinei sono determinati nelluomo da tre alleli che combinatosi a coppie, danno origine a 6 gruppi diversi. Nel fenotipo se ne manifestano solo 4 per: due gruppi (A0/ AA e B0/BB) infatti si comportano allo stesso modo. I geni responsabili dei gruppi sanguinei controllano anche la produzione di proteine localizzate nella menbrana dei globuli rossi ( antigeni). Se il sangue viene iniettato in un uomo di gruppo diverso, gli antigeni stimolano da parte del ricevente la produzione di altre proteine, gli anticorpi, i quali provocano una reazione di agglutinazione, cio i globuli rossi si attaccano gli uni agli altri e formano grumi. Gli antigeni dei gruppi sanguinei sono A,B e 0. Essi si incrociano secondo le leggi di Mendel: A e B dominanti su 0 mentre nellincontro A-B vi assenza di dominanza. Dal loro incrocio derivano infatti tutti i vari gruppi sanguinei. Se si procede ad una trasfusione di sangue, bisogna assicurarsi che esista compatibilit tra il sangue dle donatore e quello del recettore. Ci significa che i globuli rossi del donatore non devono essere distrutti da un anticorpo presente nel recettore. Cosi un soggetto con sangue nel gruppo A non pu ricevere sangue da 1 appartenente al gruppo B: i globuli rossi del donatore del gruppo B sarebbero immediatamente distrutti dallanticorpo del recettore anti B, con conseguenze gravi fino alla morte.

I soggetti con sangue di gruppo 0 sono donaturi univerli: i loro globuli rossi non posseggono antigeni e posso essere iniettati a tutti i gruppi ma possono ricevere solo dal prorpio gruppo, in quanto possono produrre sia anti A che anti B. Soggetti del gruppo Ao B posso ricevere sangue solodal loro steso gruppo o dal gruppo 0 mentre i soggetti del gruppo AB non porducono anticorpi e quindi possono ricevere sangue da qualsiasi individuo Essi son detti recettori universali. Fattore RH Oltre agli antigeni dei gruppi A B 0, si constatato che sui globuli rossi ci sono molte altre sostanze. Tra questi 1 ha veramente importanza e grazie alla sua scoperta si sono compresi alcuni inspiegabili proplemi trasfusionali fra individui con gruppi sanguinei A B 0 compatibili: il fattore RH. SI pens ke il fattore Rh fosse presente in alcuni individui RH positivi (RH+) ed assente in altri detti RH negativi (RH). Tale sostanza introdotta in un individuo che ne sia privo, provoca la formazione di anticorpi: se il sangue di 1 individuo rh+ introdotto in quello di un rh, questultimo produce una piccola quantit di anticorpi anti rh. Se in queso individuo si trasfondesse in una successiva occasione altro sangue rh+ produrrebbe una quantit molto maggiore di anticorpi che provocherebbero la distruzione dei globuli rossi con esiti fatali. Il carattere RH+ dominante, RH- recessivo, quindi durante gli incroci possono verificarsi tutte le possibilit mendeliane.

IMPRINTING GENOMICO espressione preferenziale di un gene in funzione alla sua origine materna o paterna modificazione temporanea del gene durante la gametosi avviene subito dopo la formazione dello zigote e viene cancellata durante la gametogenesi non la sequenza del gene che viene modificata nelluovo fecondato fino alla persona adulta

MALATTIE DA IMPRINTING S. Prader-willy Ritardo mentale lieve moderato Ipotassia Difficolt ad alimentarsi nella prima infanzia Mani e piedi piccoli Bassa statura Rigurda il cromosoma 15 paterno

S. di Anghelman Ritardo mentale + grave con assenza di linguaggio Lingua protulente e mandibola sporgente Riguarda il cromosoma X materno

S. di Rett Ha insorgenza infantile che colpisce quasi esclusivamente le femmine Dopo 6 -18 mesi inizia una regressione caratterizzata da movimenti non controllati delle mani Rallentamento della crescita Convulsioni I soggetti affetti difficilmente imparano a camminare o a parlare e subiscono perdita di massa muscolare