Genetica MD - Curs 11 Decembrie 2013

CURS 11 16 decembrie 2013

GENETICA MEDICINA DENTARA

AUTOR: PROF.DR. EMILIA SEVERIN

UMF “Carol Davila” Bucuresti

BOLILE CAUZATE DE MUTATII ALE GENOMULUI SOMATIC

Boli care rezulta prin efectul cumulativ al unor mutatii somatice succesive, in gene

diferite, unele produse prin erori de replicare a ADN, iar altele produse de

factorii de mediu. EXEMPLE: majoritatea cancerelor, unele boli

autoimune, boli caracterizate prin degenerescenta si imbatranire precoce.

BOLI CAUZATE DE MUTATII ALE GENOMULUI SOMATIC

1. mutatia are caracter clonal;

3. mutatia se produce intr-o celula somatica

(mozaic somatic).

4. mutatia este limitata la

anumite tesuturi.

2. nu se transmite la descendenti.


MUTATIA afecteaza gene din genomul somatic, gene implicate in cresterea si

dezvoltarea celulara.

Celula in care s-a produs

mutatia isi pierde

controlul asupra ciclului celular.

Celula mutanta se

divide continuu si formeaza o

tumoare (neoplasm).

Tumoarea penetreaza, comprima si

distruge tesuturile normale

invecinate.

Tumoarea tinde spre autonomie biologica.


GENETICA MD

Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright

Neereditara

MUTATIE SOMATICA

MUTATIE SOMATICA MUTATIE GERMINALA Se produce in celule non-germinale

NU este ereditara

Mutatie prezenta in

ovul

Prezenta in toate celulele

copilului

Prezenta in ovul sau spermatozoid

Este ereditara

Cauza a multor cancere familiale

MUTATIA: SOMATICA vs. GERMINALA "Artwork originally created for the National Cancer Institute. Used here with the permission of the artist, Jeanne Kelly.

Copyright Jeanne Kelly 2011."

GENETICA MD


CANCERUL

Grup de maladii care afecteaza mai multe organe

si este consecinta unei proliferari celulare

necontrolate;

Afecteaza 1/3 din populatia adulta;

Factorii implicati in transformarea maligna a unei celule normale:

1. susceptibilitatea genetica individuala;

2. factori de mediu (carcinogeni chimici,

radiatii, medicamente);

3. viciile si obiceiurile (fumat, stress),

virusurile.

Poate fi SPORADIC sau EREDITAR.


GENETICA MD


1. Afecteaza orice tesut

al corpului;

2.

Se produce la orice

varsta, dar mai

frecvent dupa 55 de

ani;

3.

Afecteaza ambele

sexe, dar mai

frecvent barbatii;

4.

Afecteaza orice rasa umana, dar mai frecvent

populatiile de negri;

5.

Este observat in orice zona geografica,

doar ca, distributia formelor

este diferita.

CANCERUL


GENETICA MD


Este un proces

dinamic prin care se

modifica materialul genetic al

celulei somatice;

Celulele dobandesc FENOTIPUL MALIGN:

mitoze frecvente, crestere

necontrolata, anaplazie, actiune

invaziva, angiogeneza, instabilitate

genetica, imortalizare (proliferare nelimitata);

Fenotipul malign se transmite celulelor

descendente.

TRANSFORMAREA MALIGNA (carcinogeneza)


GENETICA MD


Persoanele care prezinta un defect genetic au un risc crescut de a dezvolta o forma de cancer;

Experimental s-au indus tumori la animale de laborator folosindu-se agenti chimici / fizici care au alterat ADN-ul unor celule;

Instabilitatea cromozomiala a celulelor tumorale;

Transferul de ONCOGENE intr-o celula normala determina fenotipul malign;

Susceptibilitatea la cancer se transmite ereditar in succesiunea generatiilor.

DOVEZI ALE IMPLICARII FACTORILOR GENETICI IN TRANSFORMAREA MALIGNA

LOCI DIFERITI, ALELE DIFERITE, ACELASI FENOTIP

Cromozom 17

BRCA1 BRCA2

Locus

Alele (gene)

Cromozom13

CANCER EREDITAR : de SAN si OVARIAN

Locus

Alele (gene)

GENETICA MD


GENETICA MD


1.

ONCOGENE / PROTO-

ONCOGENE

2. GENE

SUPRESOARE DE TUMORI

3. GENE

DE STABILITATE

4. GENELE

microARN

CLASE DE GENE IMPLICATE IN DEZVOLTAREA CANCERULUI

GENETICA MD


PROTO-ONCOGENE ONCOGENE MUTATIE

ACTIVAREA ONCOGENELOR

GENETICA MD


ONCOGENA

- varianta mutanta, activata, a unei clase de

gene numite protooncogene.

- activarea acestor gene este rezultatul unor mutatii

cu castig de functie.

- are efect dominant la nivel celular; o singura

alela mutanta este suficienta pentru

modificarea fenotipului celular.

ONCOGENELE

GENETICA MD


PROTO-ONCOGENA

gena celulara normala implicata in cresterea

si diferentierea celulara sau

proliferarea celulara.

Prin mutatie protooncogenele pierd controlul proceselor de crestere si proliferare

celulara.

Mutatia are caracter dominant si este activa la nivel celular in stare

heterozigota.

Mutatia perturba functia si expresia protooncogenei.

PROTO-ONCOGENELE

GENETICA MD Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright

functional, exista 4 grupe:

1.Factori de crestere

2.Receptori membranari ai factorilor de

crestere

3.Mediatori intracelulari

4.Factori de transcriptie

PROTO-ONCOGENE

GENETICA MD


PROTO-ONCOGENE

M U T A T I E

ACTIVAREA ONCOGENELOR

1. Mutatii punctiforme

activatoare

2. Translocatii

cromozomiale

3. Amplificare genica

4. Insertie virala

5. Hipometilarea

regiunii promotor

6. Pierderea expresiei unei gene microARN

Se cunosc peste 100

de oncogene.

MECANISME DE ACTIVARE A ONCOGENELOR

GENETICA MD


Oncogenele virale sunt denumite

v-onc.

Oncogenele celulare sunt

denumite c-onc.

Favorizeaza dezvoltarea

procesului tumoral prin:

- Dereglarea transferului

informational in celula;

-Dereglarea ciclului celular;

- Dereglarea apoptozei;

- Modificarea angiogenezei.

ONCOGENE

GENETICA MD


Cromozomul 9

Cromozomul 22

Ruptura cromozomiala

TRANSLOCATIE

Cromozomul t(9;22)

CROMOZOMUL PHILADELPHIA

Marker LMC

Gena abl (Abelson) 9q34 Gena bcr (breakpoint cluster region)22q11

ACTIVAREA ONCOGENELOR PRIN TRANSLOCATIE CROMOZOMIALA

GENETICA MD


CROMOZOMUL t(9;22)

SUSCEPTIBILITATEA LA CANCERUL DE SAN

SUSCEPTIBILITATEA LA CANCERUL DE SAN este influentata de gene localizate pe cromozomi

diferiti.

GENETICA MD


Functia lor normala este aceea de a bloca ciclul celular in interfaza sau

diviziune suprimand formarea tumorii;

Stimuleaza apoptoza;

Prin mutatie isi pierd functia.

Se exprima recesiv la nivel celular;

De exemplu, gena TP53 (Tumor Protein

p53 localizata pe 17p13.1) codifica o

proteina nucleara, p53 care inhiba mitoza.

GENE SUPRESOARE DE TUMORI

GENETICA MD


GENE

DE STABILITATE - codifica proteine implicate in

mentinerea genomului. - alterarea lor are ca rezultat

cresterea frecventei mutatiilor la scara intregului genom.

GENELE

microARN - codifica molecule mici de

ARN necodant (circa 22 nucleotide) implicate in

reglarea post-transcriptionala. - alterarea expresiei lor are ca

efect reducerea / cresterea nivelului unor proteine.

CLASE DE GENE IMPLICATE IN DEZVOLTAREA CANCERULUI

GENETICA MD


1.   CARACTERE FIZICE VIZIBILE: culoarea pielii, parului, ochilor, inaltime, greutate, etc.

2.   COMPORATAMENT 3.   ABILITATI: intelectuale, artistice, sportive,etc. 4.   SUSCEPTIBILITATEA LA IMBOLNAVIRE:

infectie virala, cancer, etc..

MODIFICARI: 1.   ale materialului

genetic 2.   ale factorilor de

mediu INTERACTIUNI - intre structura

genetica si factorii din mediul inconjurator.

FACTORI DE MEDIU

GENETICA MD


VARIABILITATEA UMANA

Variabilitatea reprezinta trasatura unui organism de a se deosebi genotipic

si fenotipic de ceilalti indivizi ai speciei.

Fiecare individ are o structura unica si

caracteristica.

Diferentele individuale care-i deosebesc pe

oameni intre ei se numesc variatii individuale ; aceste diferente nu sunt atribuite nici varstei si nici sexului

individului.

GENETICA MD


VARIATII EREDITARE (determinate genetic) :

- Se produc prin modificari ale structurii genetice, se transmit in descendenta si asigura variabilitatea si evolutia

populatiilor umane.

VARIATII NEEREDITARE (induse

mezologic) :

- Se produc modificari fenotipice dar

genotipul ramane neschimbat, nu se

transmit in descendenta ;

- in acest grup de variatii sunt incluse

fenocopiile.

VARIATIILE INDIVIDUALE

Clasificare:

1. VARIATII EREDITARE

2. VARIATII NEEREDITARE

GENETICA MD


- poate fi observata la nivel familial si populational ;

- VARIABILITATEA INTRAFAMILIALA este mica si este cauzata de

expresivitatea variabila a unei gene;

- VARIABILITATEA INTERFAMILIALA este mare si este consecinta heterogenitatii genetice.

VARIABILITATEA FENOTIPICA

GENETICA MD


VARIABILITATEA GENETICA

1. MUTATII

2. RECOMBINARI

3. MIGRATII

Produce diferentele genetice dintre INDIVIZI - POPULATII.

SURSELE DE VARIABILITATE

GENETICA MD


MUTATIA

DEFINITIE: orice modificare

accidentala, permanenta si

ereditara a secventei de

nucleotide ADN.

CARACTERISTICI: se poate produce in orice tip de celula, in orice stadiu al

ciclului celular si in orice perioada ontogenetica.

CONSECINTE: genereaza

variante alelice astfel ca, apar indivizi care nu

sunt identici genotipic iar la

nivel de populatie se constituie polimorfisme

genetice.

MUTATIE – DIVERSITATE – SELECTIE - EVOLUTIE

GENETICA MD

CRITERII DE CLASIFICARE A MUTATIILOR

GENOMICE – (aneuploidii si poliploidii).

CROMOZOMIALE – produc schimbari in structura cromozomilor ;

GENICE – afecteaza secventa nucleotidelor unei gene ;

1. marimea cantitatii de material

genetic implicat :

2. locul unde se produce

mutatia :

NUCLEARE (autozomale sau gonozomale) si MITOCONDRIALE.


GENETICA MD


3. exprimarea fenotipica a

mutatiei (doar la organismele diploide !) :

dominante sau recesive.

4. tipul de celula afectat : germinale (gametice)

si somatice.

5. efectul produs : avantajoase/

dezavantajoase ; neutre / tolerabile / letale.


GENETICA MD



6. capacitatea de modificare

a fenotipului :

- DIRECTE, de REVERSIE sau SUPRESOARE ;

de exemplu: - gena salbatica prin

mutatie directa genereaza o alela diferita, mutanta;

- alela mutanta la randul ei poate suferi o mutatie de reversie si

revine la forma salbatica, initiala;

- mutatia supresoare produce o alela

mutanta care anuleaza efectul fenotipic al mutatiei initiale si exprima fenotipul

salbatic.

MUTATIA EREDITARA

ZIGOT

Producerea MUTATIEI

Celula nervoasa Celula pancreatica Celula osoasa Celula germinala Celule somatice ale descendentului

Mutatie

Spermatozoid OVUL

GENETICA MD "Artwork originally created for the National Cancer Institute. Used here with the permission of the artist, Jeanne Kelly.


MUTATII DOBANDITE

Celule osoase afectate

Celula osoasa normala

Celule osoase normale

Producerea mutatiei

Gena mutanta

GENETICA MD "Artwork originally created for the National Cancer Institute. Used here with the permission of the artist, Jeanne Kelly.


7. modul de producere :

MUTATII SPONTANE – se produc intamplator prin erori de copiere in cursul replicarii ADN (studiate pentru prima data

printr-o tehnica numita « replica placii » introdusa de J.Lederberg in anii’50) ;

MUTATIILE INDUSE – sunt produse experimental de catre om

prin utilizarea unor agenti mutageni : substante chimice,

radiatii ionizante, etc.

6

REP

LIC

A P

LAC

II


MUTATIA GENICA

Genetica MD


DEFINITIE: modificari permanente si ereditare ale secventei de

nucleotide sau aranjarii unor regiuni din ADN.

GENAADN

Culoarea ochilor (ochi negri)

M 1 M 2

Variantă / alelănormală

Variantă / alelăanormală

OCHI ALBAOCHI ALBAŞŞTRITRI ALBINISM OCULARALBINISM OCULAR

CARACTERmutaţie 1 mutaţie 2

U.M.F IAŞI

Genetica MD


MUTATIA GENICA

Genetica MD


MUTATIA GENICA TIPURI

MUTATIE SIMPLA: - modificare a unei secvente unice de

ADN (microleziuni).

RECOMBINARI GENICE

ANORMALE:

- Modificare a unei parti a genei sau

chiar intreaga gena (macroleziuni).

MUTATII STABILE/FIXE

MUTATII INSTABILE/ DINAMICE

In functie de modificarea produsa in secventa de

nucleotide ADN:

SUBSTITUTII NUCLEOTIDICE DELETII INSERTII

MUTATIA GENICA MECANISME de PRODUCERE

Genetica MD


SUBSTITUTIA DE BAZE (mutatia punctiforma)

- reprezinta inlocuirea unui

singur nucleotid ;

- este cel mai frecvent tip de

mutatie observat la om ;

- efectul substitutiei

asupra informatiei

genetice depinde de localizarea

inlocuirii : exon, intron sau secvente

reglatoare.


Genetica MD


SUBSTITUTIA NUCLEOTIDICA (produsa prin erori de replicare sau leziuni provocate in

ADN de factori mutageni)

Substitutiile sunt grupate in doua categorii

distincte :

1. TRANZITII

– caz in care pirimidinele

sau purinele se inlocuiesc cu o baza de acelasi

tip ;

2. TRANSVERSII – caz in care pirimidinele inlocuiesc purinele si viceversa ;

Raportul

tranzitii/trans-versii este de

2 :1.

MUTATIA GENICA MECANISME DE PRODUCERE

EFECTELE SUBSTITUTIILOR ASUPRA INFORMATIEI GENETICE

MUTATIA PUNCTIFORMA

poate fi :

TACUTA (MUTA) (s-a inlocuit al treilea

nucleotid din codon dar se formeaza un codon

sens sinonim), fara efect ;

CU SENS GRESIT / MISSENS

( este inlocuit primul sau al doilea nucleotid din codon formandu-se un

alt codon sens) ;

NON-SENSE (inlocuirea unui

nucleotid din codon are ca efect aparitia unui

codon non-sens sau stop prematur rezultand o proteina trunchiata).

Genetica MD



NORMAL

TIROZINA

ADN

ARNm

MUTATII PUNCTIFORME

TIROZINA STOP (proteina

trunchiata) HISTIDINA

(proteina anormala)

MUTATIE TACUTA

MUTATIE NON-SENS

MUTATIE MISSENS

Genetica MD


DELETIA sau pierderea de nucleotide

(multiplu de trei) din codon.

INSERTIA sau aditia de

nucleotide (multiplu de trei)

in codon.

Daca numarul nucleotidelor deletate sau inserate nu este un multiplu de trei atunci se

produce o defazare a cadrului de lectura a genei, apare un mesaj gresit, iar

mutatia se numeste FRAMESHIFT.

- daca se pierde un nucleotid din al doilea

codon (G) secventa ADN se schimba si devine 5’

ATG AAG CA ….. 3’.

- secventa ADN normala 5’ ATG GAA GCA ……3’

De exemplu:

MUTATIA GENICA MECANISME DE PRODUCERE

Genetica MD


• Agentii mutageni pot

produce schimbari ale secventei de ADN (gena sau secventa extragenica).

• Unele dintre aceste schimbari nu au efecte fenotipice sau acestea sunt minime, altele pot fi implicate in etiologia unei boli.

Se cunosc numerosi agenti mutageni :

MUTATIA GENICA

Genetica MD


ANALOGI AI BAZELOR AZOTATE substituie bazele

azotate ale ADN si predispun la erori de

imperechere a bazelor ;

AGENTI ALKILANTI introduc gruparea

alkil in bazele azotate si predispun

la substitutii de baze ;

AGENTI INTERCALATI se intercaleaza intre bazele azotate ale ADN si favorizeaza

aditia sau pierderea de baze azotate ;

ACID NITROS produce

dezaminarea purinelor si

pirimidinelor.

MUTAGENII CHIMICI clasificati dupa mecanismul lor de actiune :

Genetica MD


MUTAGENII FIZICI :

- radiatiile ultraviolete produc dimeri pirimidinici ; -

radiatiile ionizante produc rupturi mono-

sau bicatenare ale ADN.

MUTAGENII FIZICI

Genetica MD


Mutatiile pot avea consecinte patologice

majore pentru ca altereaza functia unei

proteine.

Efectul fenotipic depinde de tipul de actiune al mutatiei asupra functiei proteinei

sintetizate de gena care a suferit mutatia :

1. pierderea functiei;

2. castigul de functie;

3. dobandirea de proprietati noi de

catre proteina mutanta;

4. expresia inadecvata a genei ca timp (expresie

heterocrona) sau ca localizare (expresie

ectopica).

EFECTUL FENOTIPIC AL MUTATIILOR PATOGENE

CONCLUZII

Mutatia genica este principala sursa de

variabilitate genetica.

Mutatiile genice se produc spontan si uneori

pot cauza fenotipuri anormale.

Genetica MD


• unul matern si celalalt patern, ale unei celule somatice.

• este un proces natural. • recombinarea poate fi

observata la nivel genomic, cromozomial sau genic (conversie genica).

Recombinarea genetica

produce noi combinatii

genetice prin rearanjarea materialului genetic din cele doua

seturi haploide diferite:

RECOMBINARILE GENETICE

RECOMBINAREA GENOMICA

Se realizeaza in cadrul procesului sexual prin asortarea genomurilor din gametii care se unesc pentru a forma zigotul.

RECOMBINAREA INTRA-GENICA

Se produce printr-un crossing-over egal intre doua alele(gene hibrida).

Conversia genica (recombinare omoloaga nealelica).

Genetica MD


RECOMBINARILE GENETICE

RECOMBINAREA CROMOZOMIALA

Se produce in timpul gametogenezei.

Genetica MD


Transferul de gene prin deplasarea unui grup de indivizi dintr-o populatie in alta populatie

diferita genetic.

MIGRATIILE

Pentru ilusrarea experimentelor si a mecanismelor moleculare prezentate s-au preluat imagini de pe site-ul:

http://images.google.com www.google.com Understanding Cancer and Related Topics /

National Cancer Institute Pentru clarificarea unor probleme legate de

tematica predata la curs se pot trimite intrebari la adresa:

[email protected]

GENETICA MD

REFERINTE ELECTRONICE

NE REVEDEM DUPA VACANTA !

Luni 13

ianuarie 2014

Documents

Genetica MD - Curs 11 Decembrie 2013