T.C.

SAĞLIK BAKANLIĞI

İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi

İnfeksiyon Hastalıkları ve

Klinik Mikrobiyoloji Kliniği

Şef Uzm. Dr. Muzaffer FİNCANCI

KRONİK HEPATİT C TEDAVİSİNDE RİBAVİRİN İLE BİRLİKTE KULLANILMAKTA OLAN KLASİK İNTERFERON VE PEGİLE İNTERFERONUN ETKİNLİĞİ VE İLACA BAĞLI YAN ETKİLERİ

AÇISINDAN KARŞILAŞTIRILMASI

(UZMANLIK TEZİ)

Dr. Habip Gedik

İstanbul 2005

1

Önsöz

Uzmanlık eğitimini aldığım İstanbul Eğitim Hastanesi BaşhekimizSayın Dr.Özgür Yiğit‘e,Uzmanlık eğitimim süresince geniş bilgi ve tecrübesinden faydalandığım Klinik Şefimiz Sayın Dr. Muzaffer Fincancı ‘ ya,Dahiliye rotasyonum sırasında ve sonrasında gösterdiği yakın ilgi ve alakası nedeniyle 1ve 4 Dahiliye Klinik Şefleri Dr. Cüneyt Müderrisoğlu’ na ve Dr. Füsun Erdenen’ e, Pediatri rotasyonum sırasında ve sonrasında gösterdikleri kolaylıklar ve yakın ilgi nedeniyle öncelikle Şef Yardımcısı Dr. Özgül YİĞİT ile diğer uzman ve asistan doktorlarına, 4 yıl gibi uzun bir süre birlikte mesaimi paylaştığım ve bana karşı herzaman samimi ve yardımsever davranan Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvarı’ nın tüm laborantlarına ve personellerine, İnfeksiyon Hastalıkları Kliniği Uzman doktorlarına, hemşirelerine ve personellerine, 1-4 Dahiliye hemşireleri ve personellerine, çoğu zaman güzel bazen sıkıntılı bir çok olayı birarada yaşadığım, İnfeksiyon Hastalıkları Kliniğinin çok değerli asistanlarına, son olarak yeri doldurulmaz olan, sevgimi tarifleyemediğim Anne ve Babam ‘a Çok teşekkür ederim.

Dr. Habip Gedik 2005

2

İÇİNDEKİLER GİRİŞ GENEL BİLGİLER

GEREÇ VE YÖNTEM BULGULAR

TARTIŞMA

ÖZET

SUMMARY

KAYNAKLAR

3

GİRİŞ

Kronik Hepatit C tedavisinde antiviral ilaç çalışmalarının geçmişi 15 yılı geçen bir süreyi bulmaktadır. Hepatit C nin güncel standart tedavisini ilk olarak interferon alfa 2a ve 2b oluşturmuştur. Daha sonra ribavirinin bulunuşu ile tek başına klasik interferonun elde ettiği % 10 luk kalıcı virolojik cevap oranı % 40 lara kadar çıkmıştır. İnterferon molekülüne polietilenglikol (PEG) eklenmesiyle elde edilen pegile interferon , Amerika Birleşik Devletleri’ nde ve Avrupa ‘ da onay almasından sonra ribavirin ile birlikte Kronik Hepatit C tedavisinde önerilen tedavi seçeneği olmuştur. Tedavi cevabı yapılan çeşitli çalışmalarda 48 hafta sonunda % 38-41, kalıcı virolojik yanıt % 46 olarak bulunmuştur (1,2). İnterferon alfa-2a ve 2b nin pegile bir formulasyonu olan pegylated interferon alfa-2a ve 2b, interferon alfa 2a ve 2b nin hızlı klirensini düşürmek için geliştirilmiştir. Peginterferonun insanlardaki plazma yarılanma ömrü klasik interferonunkinden yaklaşık yaklaşık10 kat daha uzun olduğu için, pegile form , etkin plazma ilaç konsantrasyonlarını zaman içinde devam ettirerek interferon tedavisini kuvvetlendirmektedir. Ek olarak pegile interferondaki haftada bir doz uygulama şeması, hasta uyumunu ve yaşam kalitesini pozitif yönde etkilemektedir(3,4).

Bu sebeple çalışmamızda Kronik hepatit-C li hastaların tedavisinde kullanılmakta olan İnterferon alfa-2b ( klasik interferon) + ribavirin kombinasyonu ile Pegylated interferon alfa -2a veya 2b ( pegile interferon, pegylated interferon ) + ribavirin kombinasyonlarının etkinlikleri ve ilaca bağlı yan etkileri açısından karşılaştırılması amaçlanmıştır.

4

GENEL BİLGİLER

TARİHÇE1989 yılından önce kan transfüzyonu yapılan hastalarda klinik olarak hepatit tanısı konulması, ancak o zaman için mevcut laboratuar yöntemleriyle etkenin belirlenememesi, bunların ne-A ne-B hepatiti olarak tanımlanmasına neden olmuştur. Hastalık kontrol ve önleme merkezi araştırmacıları 1988 yılında yaptıkları araştırmada kontamine insan faktör VI-II’i ile kronik infeksiyon geliştirilen şempanzenin serum örneğinde rekombinant cDNA yöntemi ile yeni bir virüs tanımlamışlardır ve bu virüs hepatit C virüsü (HCV) olarak tanımlanmıştır. HCV, küremsi, kılıflı, ve yaklaşık 50 nm büyüklüğünde bir RNA virusu olarak moleküler biyolojik yöntemlerle klonlanarak tanımlanmıştır. (5,6) Klonlanan HCV genomlarının nükleotid ve aminoasit sekanslarının incelenmesi, bu virusun yeni bir etken olarak belirlenmesinin yanı sıra onun hem hayvan pestiviruslarına (Bovine diarrhoea virus, Hog cholera virus), hem de insan flaviviruslarına (Yellow fever virus, Dengue fever virus) akraba olabileceğini göstermiştir. Günümüzde HCV, flaviviridae ailesi içerisinde Hepacivirus adıyla ayrı bir cins olarak sınıflandırılmıştır(7). HCV’nun kesin yapısı günümüze kadar elektron mikroskobu ile gösterilememesine rağmen, genomik yapısı, gen ürünleri, genotipleri ve ‘quasisspecies’leri tanımlanmış ve in vivo viral kinetikleri daha iyi anlaşılır olmuştur. HCV’nün belirlendiği 1989 yılından bu yana geçen 14 yıllık sürede, virus hakkındaki bilgiler, doğal seyir, HCV’na bağlı ekstrahepatik bulgular, tanı testleri ve tedavide büyük ilerlemeler kaydedilmiştir. MİKROBİYOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Virüsün Yapısı ve Özellikleri: HCV, zarflı (lipid yapısında bir zarf) ,50-60 nm çaplı, küçük bir virüstür. Virüsün üretilmesi ve replikasyon mekanizmalarının araştırılması için etkin bir hücre kültür sistemi bulunmamaktadır(6). Yakın zamanlarda virüsün elektron mikroskobu ile görüntülenmesi başarılabilmiştir.Virüsün üzerindeki zarfı delerek çıkan, ince dikensi yapılar taşıyan partiküller görüntülenmiştir(6).Zarf yapısında virus tarafından kodlanan iki ayrı protein de yer alır.Glikozillenmiş olan bu proteinler birbirlerine non kovalan bağlanarak dimerik yapılar oluşturur.Sukroz gradient analizinde: 1)Düşük dansiteli partiküller(1,06-1,13 g/ml)

5

2)Yüksek dansiteli partiküller(1,17-1,25 g/ml) tespit edilmiştir(6,8). Viriyon 33 nm’lik kor partiküllerinden oluşmuştur(11). Öteki kılıflı virüslere benzer şekilde HCV’nin infeksiyözitesi 4°C’de göreceli olarak ve -70°C’de kesinlikle stabildir.İnfekte plazmanın inaktivasyonu için 100°C’de beş dakika, 80°C’de 72 saat ısıtılma, pastörizasyon, eter, kloroform, β propiolakton, formalin ya da solvent/deterjan ile muamele gibi yöntemler gereklidir(7,9).

HCV İNFEKSİYONUNDA TEDAVİ:TEDAVİDE KULLANILAN İLAÇLAR:1)İNTERFERON ALFA:İnterferonlar, çok çeşitli aktivitelere sahip doğal hücresel proteinlerdir.İnterferon alfa (IFN-α) hedef hücrelerin yüzeyindeki yüksek afiniteli reseptörlerin üzerine spesifik olarak bağlanır.İnfekte hücrelerde 2’-5’ oligoadenilat sentetaz sistemi, Mx proteinleri ve çift sarmallı RNA bağımlı protein kinaz aracılığıyla viral replikasyonu inhibe eder.İnterferon alfa (IFN-α) bunun yanısıra immünomodülatör etki de gösterir.MHC I antijenlerinin ekspresyonunu uyarır, makrofajlar, doğal öldürücü hücreler ve sitotoksik T lenfositleri gibi efektör hücreleri de aktive eder. Son olarak interferon alfa(IFN-α) sitokin kaskadı ile kompleks bir yol ile etkileşir. IFN-α aynı zamanda periferde IL-!, IL-8, ve tümör nekrozis faktörü-α üretiminin inhibisyonu ve IL-10 üretiminin stimülasyonu yoluyla da anti-inflamatuar özellikler göstermektedir(10).2)RİBAVİRİN:Sentetik bir guanozin analogudur.İn vitro ortamda viral RNA polimerazları selektif olarak inhibe eder.Aynı zamanda IFN-α’nın çeşitli antiviral etkilerini potansiyalize eder. Tek başına verildiğinde ribavirin, kronik HCV infeksiyonunda etkili bulunmamıştır.IFN-α ile birlikte aditif etki gösterir(1,10).3)PEG-İnterferon:IFN-α’nın protein pegilasyonu ile elde edilmiştir.PEG-interferon, haftada bir kez uygulanan, farmakokinetiği ve farmakodinamisi standart interferona üstün olan uzun etkili bir formdur. İnterferon alfa-2a ve 2b nin pegile bir formulasyonu olan pegylated interferon alfa-2a ve 2b, interferon alfa 2a ve 2b nin hızlı klirensini düşürmek için geliştirilmiştir. Hepatit C viral infeksiyonu, pegylated interferon kullanımı için ideal bir zemindir, çünkü tedavi sırasında hepatit C virusu üzerinde sabit bir baskı oluşturması, viryon yarılanma ömrünün (2,7 saat) kısa ve tahmini üretim ve klirens oranının 1012 viryon / gün olması nedeniyle büyük önem taşır(3). Pegile olmayan interferon uygulamadan yaklaşık 24 saat sonra saptanamaz düzeydedir ve bu nedenler viral aktivasyona (breaktrough) ve direnç gelişimine imkan vermektedir. Peginterferonun

6

insanlardaki plazma yarılanma ömrü klasik interferonunkinden yaklaşık yaklaşık10 kat daha uzun olduğu için, pegile form , etkin plazma ilaç konsantrasyonlarını zaman içinde devam ettirerek interferon tedavisini kuvvetlendirmektedir. Ek olarak pegile interferondaki haftada bir doz uygulama şeması, hasta uyumunu ve yaşam kalitesini pozitif yönde etkilemektedir, tablo-26( 11).

TABLO-26 : Klasik interferonların ve pegile interferonların farmakokinetik parametreleri

IFN alfa-2a PEG-IFN alfa-2a

IFN alfa-2b PEG-IFN alfa-2b

Dağılım hacmi 31-73 L 8-12 L 1,4 L / kg 0,99 L / kgKlirens 6,600-29,200

ml/saat60-100 ml/ saat 231,2 ml / saat

kg22,0 ml / saat kg

Absorbsiyon yarı ömrü

2,3 saat 50 saat 2,3 saat 4,6 saat

Eliminasyon yarı ömrü

3-8 saat 65 saat ~ 4 saat ~ 40 saat

T max 7,3-12 saat 80 saat 7,3-12 saat 15-44 saat

Lindsay ve arkadaşlarının yapmış olduğu pegile interferon alfa-2b ile klasik interferonun randomize karşılaştırıldığı çalışmada, tedavi sonundaki yanıt oranı pegile interferon grubunda % 49 iken klasik interferon grubunda % 49 bulunmuştur. Ancak kalıcı yanıt oranı her iki grupta % 25 e % 23 ile benzer bulunmuştur. Kalıcı virolojik yanıt pegile interferon grubunda % 39 a % 19 olarak anlamlı dercede yüksek bulunmuştur. Relaps oranı klasik interferon grubunda % 36, pegile interferon grubunda % 17 belirtilmiştir. Knodell skorunda 2 puan ve daha fazla bir iyileşme pegile interferon grubunda % 48, klasik interferon grubunda % 47 bulunmuştur. Fibrozis skorunda bir puan ve daha yukarı iyileşme pegile interferon grubunda % 15, klasik interferon grubunda % 13 olarak bulunmuştur. Bu çalışmada başlangıçtaki karaciğer biyopsileri çalışmadaki hastaların % 13 ünde köprüleyici fibrozis ya da siroz varlığını ortaya çıkarmış olup, siroz ya da köprüleyici fibrozis yokluğunun da kalıcı virolojik yanıt olasılığını bağımsız ve anlamlı bir şekilde arttıran faktörlerden bir olduğu belirlenmiştir. Bu çalışmada genotip 1 oranı % 68 bildirilmiştir (12).

Manns ve arkadaşlarının pegile interferon alfa-2b ile klasik interferon tedavilerini karşılaştırdıkları 1016 hastalık çalışmada kalıcı virolojik yanıt oranı pegile interferon grubunda % 54 iken klasik grupta % 47 bulunmuştur.

7

Biokimyasal yanıt oranı % 65 e % 69 , relaps oranı ise % 18e % 14 bulunmuştur. Knodell skorunda iki birim ya da daha fazla düşüş % 68 e % 69, fibrozis skorunda 1 birim yada daha fazla düşüş % 21 e % 20 tespit edilmiştir. Bu çalışmada genotip 1 oranı % 42 bildirilmiştir(13).

Fried ve arkadaşlarının peginterferon alfa-2a ile klasik interferon alfa-2a tedavilerini karşılaştırdıkları çalışmada kalıcı virolojik cevap pegile interferon grubunda % 56, klasik interferon grubunda % 44 bulunmuştur. Yine bu çalışmada genotip 1 oranı pegile interferon grubunda % 46, klasik interferon grubunda % 36 olduğu belirtilmiştir (14).

Alfaleh ve arkadaşlarının yapmış olduğu, pegile interferon ve klasik interferon tedavilerinin karşılatırıldığı ve çogunluğunu genotip 4 lü hastaların oluşturduğu 96 hastalık çalışmasında, tedavi sonu virolojik ve biokimyasal yanıt pegile interferon grubunda % 70,8, klasik interferon grubunda % 52,1 ; kalıcı virolojik ve biokimyasal yanıt % 52,1 ‘ e % 43,8 olarak bulunmuştur (15).

Lee ve arkadaşlarının yapmış olduğu 144 hastalık çalışmada genotip 1 hastalarında kalıcı virolojik yanıt pegile interferon grubunda % 65,8, klasik interferon grubunda % 41 bulunmuş, genotip non -1 olan iki grupta anlamlı fark bulunmamıştır. Genotip 1 li grupta relaps oranları pegile interferon grubunda % 28,6, klasik interferon grubunda % 52,9 bulunmuştur. Genotip -non1 grupta relaps oranı pegile interferon grubunda % 68, klasik interferon grubunda % 86,8 olarak bulunmuştur (16).Manns ve arkadaşlarının yapmış olduğu 1530 hastalık çalışmada kalıcı virolojik yanıt , pegile interferon grubunda % 70,8, klasik interferon grubunda % 52,1 iken genotip 1 li hastaların bulunduğu pegile interferon grubunda % 42, klasik interferon grubunda % 33 olarak bulunmuştur. Genotip 2 ve 3 olan hasta grubunda kalıcı virolojik yanıt % 80 olarak seyretmiştir (13). Lindsay ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada pegile interferon grubunda hastaların % 9 unda, klasik inteferon grubunda % 6 oranında tedaviyi kesmeyi gerektiren yan etkilerin oluştuğu bildirilmiştir. Pegile interferon grubunda % 19 , klasik interferon grubunuda %6 oranında doz azaltılmasıne ihtiyaç duyulmuştur. Grip benzeri semptomlardan başağrısı ve miyalji pegile interferon grubunda sırasıyla % 64 ve % 61, klasik interferon grubunda % 58 ve % 53 olarak bulunmuştur. Gastrointestinal semptomlar açısından değerlendirildiğinde bulantı ve anoreksi pegile interferon grubunda % 25 , klasik interferon grubunda % 20 ve % 17 olarak tespit edilmiştir. Huzursuzluk % 17 ye % 24 olarak klasik interferon grubunda daha yüksek oranda tespit edilmiştir. Uykusuzluk oranları % 20 ye % 23 olarak iki grubun değerleri birbirine yakındır.

8

Dermatolojik semptomlar açısından değerlendirdiğimizde pegile interferon grubunda % 34 , klasik inteferon grubunda % 22 olarak bildirilmiştir. İnjeksiyon bölgesinde inflamasyon pegile interferon grubunda % 40, klasik interferon grubunda % 16 olarak sunulmuştur (12). Manns ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada pegile interferon grubunda hastaların % 14’ ünde , klasik interferon grubunda ise %13 ‘ ünde yan etkiler nedeniyle tedavinin kesilmesi söz konusu olmuştur. Yine pegile interferon grubunun % 42 sinde, klasik interferon grubunun % 34 ‘ ünde herhangi bir yan etki görülmüştür. Anemi klasik interferon grubunun % 13 ünde, pegile interferon grubunun % 9 unda tespit edilmiştir. Nötropeni pegile interferon grubunda % 18, klasik interferon grubunda % 8 oranında görülmüştür. Grip benzeri semptomlardan yorgunluk, myalji ve başağrısı her iki grupta % 60 lara varan oranda en sık görülen semptomlar olmuştur. Kilo kaybı pegile interferon grubunda % 29 oranında klasik interferon grubunda % 17 oranında görülmüştür. Ateş ise % 46 ya % 44 gibi benzer oranlarda seyretmiştir. Gastrointestinal semptomlar açısından bakıldığında pegile interferon grubunda en sık % 43 oranında bulantı ile birlikte iştahsızlık, diyare, kusma gibi şikayetler açısından da klasik interferonla karşılaştırıldığında daha yüksek seyretmiştir. Psikiyatrik semptomlar açısından değerlendirildiğinde konsantrasyon bozukluğu, depresyon, uykusuzluk, huzursuzluk gibi şikayetler benzer oranda seyretmiştir. Dermatolojik açıdan değerlendirildiğinde alopesi pegile interferon grubunda % 36 iken klasik interferon grubunda % 32 tespit edilmiştir. Kaşıntı, deri döküntüleri, kuru deri, enjeksiyon yerinde inflamasyon ve reaksiyon gibi şikayetler her iki grupta benzer oranda görülmüştür(13).

4)DİĞER İLAÇLAR:Thymosin-α-1, anti-sens bileşikler, ribozim antiviraller, oral interferon indüktörleri,, ribavirin analogları, v.b halen üzerinde çalışılmakta olan tedavi stratejileridir(17). AKUT HCV İNFEKSİYONU: Akut hepatit C’li hastaların akut hepatit tanısı konulan evrede, yani mümkün olan en erken dönemde tedavi edilmelerini haklı kılan veriler artmaktadır.HCV infeksiyonunun yüksek oranda kronikleşmesi, çalışmaları buraya yönlendirmiştir. Yapılan çalışmalara göre yüksek başarı oranlarından dolayı (virolojik yanıt oranları %98’lere kadar bildirilmiştir) tüm akut hepatit C olgularında alfa interferon tedavisi önerilmektedir(18). Tedavi süresi 6 aydan 24 aya kadar, alfa interferonun dozu ise haftada üç kez üç mülyon üniteden günde on milyon üniteye kadar değişmektedir(19). Ancak yine de hastaların akut hepatit C dönemini genellikle hafif, belirtisiz geçirmeleri nedeniyle bu dönemde çok sık tespit edilemiyor olmaları, çalışmaları kısıtlamaktadır.

9

10

KRONİK HCV İNFEKSİYONU: Kronik hepatit C’li hastalarda tedavi kararı, çok sayıda değişkenin göz önünde bulunmasını gerektiren kompleks bir konudur.Hastanın yaşı, genel sağlık durumu, siroz riski, yanıt olasılığı, yaşam beklentisini azaltabilecek ya da interferon veya ribavirin kullanımı için kontrendike olabilecek başka tibbi tablolar bu değişkenler arasındadır.Aynı zamanda tedavi sırasında yaşam kalitesinin bozulması da göz önüne alınmalıdır. Endikasyon esas olarak karaciğer biyopsisi temelinde konur.Orta ya da şiddetli düzeyde kronik hepatit C’li hastalarda tedavideki yarar/risk oranı pozitif gibi görünmekte ise de bu durum hafif kronik hepatit C’si olan hastalarda kanıtlanmamıştır.Genotip ve viral yük tedaviye kalıcı yanıt olasılığının değerlendirilmesinde yararlıdır (20). Yapılan çalışmalarda genotip 1 (1a ve 1b) tedavisinin genotip 2 ve 3’e kıyasla daha güç olduğu,kesin olarak gösterilmiş bulunmaktadır.Diğer genotipler için HCV RNA yükünden bağımsız olarak 24 haftalık bir kombinasyon tedavisi yeterli gibi görünmektedir.Genotip 1’li hastalarda tedavinin sonucu kombinasyon tedavisi 48 haftaya uzatıldığında biraz daha iyileşmektedir. IFN monoterapisi her türlü durumda kombinasyon tedavisinin gerisinde kalmaktadır. IFN haftada üç kez subkutan yoldan üç milyon ünite dozunda uygulanmakta ve bu uygulama her gün ikiye bölünmüş olarak 15 mg/kg dozunda ve genellikle 75 kg’ın üstündeki hastalara günde 1200 mg, daha düşük ağırlıktaki hastalara ise 1000 mg dozunda verilen ribavirin ile kombine edilmektedir.Günde 5-10 milyon ünitelik interferon dozları ile alınan sonuçlar değişmemektedir (21). Genotip 2 veya 3, 40 yaş altı olmak, kadın cinsiyet, düşük viral yük ve histolojik evresi düşük olan hastalar tedaviye en iyi cevabı veren grubu oluşturur ve kombine tedavi ile kalıcı cevap 24 haftada %55, 48 haftada ise %80’dir. Genotip 1 ( ve 4,5), 40 yaş üzeri olmak, erkek cinsiyet, yüksek viral yük ve belirgin fibrozis ise en kötü cevap veren grubu oluşturur ve kombine tedavi ile kalıcı cevap 24 hafta sonunda %8, 48 hafta sonunda ise %20’dir. Peg-interferon, hem haftada bir kez yapılan deri altı enjeksiyonla hastanın tedaviye uyumunu olumlu etkiler, hem de stabil ve yüksek kan düzeyi sağlayarak antiviral etkiyi artırır. Peg-interferon+ribavirin kombinasyon tedavisine yanıt %54 olarak bulunmuştur. İnterferon + ribavirin tedavisine primer cevapsız genotip 1b hastalarda peg-interferon alfa 2a + ribavirin ile tedavi sonu cevap (ülkemizde yapılan çalışma ile) %35 olarak bildirilmiştir(22). İnterferon alfa 2b ve ribavirinle kombinasyonu, peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyonu farklı sürelerle kullanılarak kalıcı yanıt oranları karşılaştırıldığında en iyi sonuçlar peg-interferon alfa 2b (1,5 µg/kg/haftada bir

11

kez) + ribavirin kombinasyonu ile alınmıştır. Ayrıca peg-interferon + ribavirin kombinasyonu fibrozis ve siroz insidansını da azaltmaktadır(23). Tedavi algoritmi şekil 4’te özetlenmiştir (22).

Şekil 4:Kronik hepatit C’de tedavi algoritmi.

PEG IFN+Ribavirin tedavisi ↓ Tedavinin 12. haftasında kantitatif HCV RNA ________________↓____________ ↓ ↓HCV RNA’da 2-log ve üzerinde azalma HCV RNA’da değişiklik yok ↓ ↓ ↓ HCV RNA negatif HCV RNA pozitif Tedaviyi kes ↓ ↓

Tedaviyi tamamla 24.haftada HCV RNA testi

↓ ↓

HCV RNA negatif HCV RNA pozitif

↓ ↓

Tedaviyi 48 haftaya tamamla Tedaviyi kes

Kronik hepatit C tedavisinden sonra kalıcı virolojik yanıt; tedavi bitiminde ve altı ay sonra PCR yöntemi ile HCV RNA’nın negatif saptanmasıdır(17). Nüks (relaps);Cevaplı hastalarda tedaviden sonraki 6-12 ay içinde ortaya çıkan ALT yükselmesi ve HCV RNA pozitifliğidir. Cevapsızlık ise tedavinin altıncı ayında HCV RNA’nın halen pozitif saptanmasıdır. Tedavide kullanılan ilaçların yan etkileri de şöyle sıralanabilir (21) : α-İnterferonun yan etkileri : Genel; ateş, bitkinlik, baş ağrısı, kas ve eklem ağrısı, kilo kaybı, bulantı, gastrointestinal semptomlar, saç dökülmesi, dermatit, allerjik reaksiyonlar. Psikiyatrik; depresyon, anksiyete, konsantrasyon güçlüğü, uyuma bozuklukları, konfüzyon. Nörolojik; vertigo, nöbetler, tinnitus, görme bozuklukları.

12

Hematolojik; lökopeni, trombositopeni, anemi. Otoimmün-immünolojik; hipo ve hipertiroidizm, diabetes mellitus, hemolitik anemi, otoimmün trombositopeni, SLE benzeri lezyonlar. Diğer; karaciğer enzimlerinde yükselme, kardiyak aritmiler, pnömoni, böbrek yetmezliği. Ribavirine bağlı yan etkiler ise: Doza bağımlı reversibl hemolitik anemi, öksürük, kaşıntı, raş ve uyku bozukluğudur. Ribavirin veya interferon açısından kontrendikasyonlar:

• Gebelik ya da optimal kontrasepsiyon uygulanmaması(ribavirin),• Şiddetli kalp hastalığı,• Merkezi sinir sistemi disfonksiyonu/epilepsi,• Dekompanse karaciğer hastalığı (interferon),• Organ transplantasyonu –karaciğer transplantasyonu dışında-(interferon),• Şiddetli böbrek yetmezliği (ribavirin),• Tedavi edilmeyen şiddetli anemi (ribavirin),• Hemoglobinopatiler (ribavirin),• Otoimmün hepatit (interferon),• İlaç ya da alkol kötüye kullanımı,• Lökopeni,• Trombositopeni olarak sıralanabilir( 21).

KORUNMA: HCV’ye karşı etkili bir aşı henüz geliştirilememiş olmakla birlikte çalışmalar hızla devam etmektedir. Kan donörlerinin taranması (ikinci ve üçüncü kuşak EIA tesleri ile ) bulaşmayı büyük ölçüde engellemekle birlikte nadiren pencere döneminde antikorların saptanamayışı nedeniyle bulaşma olabilmektedir. Bununla birlikte kan ile temasa neden olabilecek diğer girişimlerden (dövme, bazı cinsel pratikler, ortak traş makinesi ve tırnak makası kullanımı gibi ) kaçınılması ve cerrahi girişimlerde bariyerlere dikkat edilmesi bulaşmayı önemli ölçüde azaltır (24,25).

13

14

GEREÇ VE YÖNTEM:

Bu çalışmada Kronik hepatit-C li hastaların tedavisinde kullanılmakta olan İnterferon alfa-2b ( klasik interferon) + ribavirin kombinasyonu ile Pegylated interferon alfa -2a veya 2b ( pegile interferon, pegylated interferon ) + ribavirin kombinasyonlarının etkinlikleri ve ilaca bağlı yan etkileri açısından karşılaştırılması amaçlanmıştır.Bu amaçla S.B. İstanbul Eğitim Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Kronik Hepatit Polikliniği’ ne başvuran hastalara; -ELISA yöntemi ile anti-HCV, -RT-PCR yöntemi ile serum HCV RNA testleri yapılmıştır.Pozitif bulunan hastaların 6 ay sonra tekrar serum HCV RNA ‘larına bakılıp pozitif bulunan hastalara kronik hepatit C tanısı konmuştur.

Daha önce tedavi almamış, serum ALT düzeyleri en az altı ay süreyle yüksek (>43 IU), protrombin zamanı, albumin, total bilirubin, serum kreatinin değerleri normal tespit edilen, hematolojik açıdan hemoglobin > 12g/l, lökosit sayısı > 3x106 /l, nötrofil sayısı> 1,5 x 109 /l, trombosit sayısı>100 x 109 /l olan, otoantikor (AMA, ASMA, ANTİ-LKM-1, ANA ) titrasyonu 1:160 dan düşük tespit edilmiş olan hastalar çalışmaya alınmştır. Dekompanse sirozlu, serum α-fetoprotein değeri > 50 µg/l den yüksek, HIV enfeksiyonu olan, HBs Ag pozitifliği olan, daha önce organ nakli yapılmış olan, başka nedene bağlı karaciğer hastalığı olan, dekompanse kardiovasküler hastalığı olan, önceki psikiyatrik veya konvulsif hastalıkları, hemoglobinopatileri, hemofilisi kontrol altına alınmamış, kontrolsüz diyabeti veya otoimmun hastalığı olan, doğum kontrol yöntemi kullanmayan hastalar çalışma dışında bırakılmıştır.

İlk tedavi grubuna 24 hafta boyunca Ribavirin (75 kg ın altında olanlara 1000 mg, 75 kg ve üstünde olanlara 1200 mg) + İnterferon alfa-2b veya 2a (3 mu subkutan, haftada üç gün), ikinci tedavi grubuna 24 hafta Ribavirin (75 kg ın altında olanlara 1000 mg, 75 kg ve üstünde olanlara 1200 mg) + Pegylated interferon alfa-2b (1,5 µg/kg haftada tek doz ,subkutan) veya Pegylated interferon alfa- 2a (140 µg veya 180 µg haftada tek doz subkutan) verilmiştir. Tedaviye yanıtı olan hastalarda tedavi bir yıla tamamlanmıştır.Hastalar tedavi süresince 1, 2, 4. haftalarda, daha sonra bir yıla kadar her ay, tedavi sonrasında 4, 12, 24. haftalarda poliklinik bazında değerlendirilmiştir. Tedavi öncesi genotip tayini teknik şartların elverdiği hastalarda yapılmıştır . HCV-RNA analizi tedavi öncesi, tedavi süresince 12, 24, 36 ve 52. haftalarda ve tedaviden sonra 12 ve 24. haftalarda yapılarak değerlendirilmiştir. Karaciğer biyopsisi tedavi öncesi ve tedavinin bitiminden sonraki 24. haftada yapılmıştır.

15

Tedavinin etkinliğinin değerlendirilmesi için primer sonlanım noktası tedavinin tamamlanmasından sonraki 24 hafta içinde görülen kalıcı virolojik yanıttır. Sekonder sonlanım noktası ise ALT normalizasyonu ile karaciğer histolojisindeki iyileşmeden oluşmuştur. Virolojik yanıt, saptanabilir düzeydeki serum HCV-RNA değerinin < 100 kopya/ml olarak çalışma sırasında herhangi bir zamanda kaybolması olarak tanımlanmıştır. Kalıcı virolojik yanıt (SVR) tedaviden 24 hafta sonra saptanamaz düzeyde serum HCV-RNA olarak tanımlanmıştır. Virolojik yanıt içindeyken görülen nüks tedavi sonunda saptanamaz serum HCV-RNA ve izleme döneminin 24. haftasında saptanabilir düzeyde HCV-RNA olarak tanımlanmıştır. Diğer tüm HCV-RNA sonuç paternleri virolojik yanıt vermeme olarak sınıflandırılmıştır. Nüks oranı tedavi sonu yanıtına sahip olan ve HCV-RNA ‘nın 48. haftada saptanabilir düzeyde olduğu hastaların yüzdesi olarak hesaplanmıştır.

Serolojik çalışmalarda Makro ELISA yöntemi ile Acces cihazında ,Bio-rad marka Anti-HCV kiti kullanılmıştır. HCV-RNA Polimeraz Zincir Reaksiyonu yöntemiyle saptandı. HCV-RNA’ nın çoğaltılması için b-DNA (branch-DNA) kullanıldı. (Quantiplex HCV-RNA, Chiron Corporation). Genotiplemede HCV-RNA asit-guanidyum-fenol-kloroform metodu ile elde edilmiştir. HCV genotip tesbiti için RFLP (restriction fragment length patterns) yöntemi kullanılmıştır.

Virolojik yanıt ile kombine halde değerlendirilecek olan biyokimyasal yanıt, üst normal sınırlarla ilişkili olarak ifade edilen ALT normalizasyonu olarak tanımlanmıştır. ALT değerleri tedavi süresince bir yıla kadar her ay ve tedavi sonrası 4, 12, 24. haftalarda ölçülmüştür. Biokimyasal parametreler Olympus AU 5200 cihazı ile Techno-Med ve Diasys kitleri kullanılarak çalışılmıştır.

Tedaviye verilen histolojik yanıt, çiftli karaciğer biyopsilerinin dört kategoriden oluşan yarı kantitatif bir puanlama sistemi olan Knodell Histolojik Aktivite İndeksi’ ne göre puanlandırılmasıyla ölçülmüştür. Bu puanlama sistemine göre hastalığın şiddet derecesi:

1-3 puan =Minimal şiddette kronik hepatit, 4-8 puan =Hafif şiddette kronik hepatit, 9-12 puan =Orta şiddette kronik hepatit, 13-18 puan =Ağır şiddette kronik hepatit olarak değerlendirilmiştir.

Nekro-inflamasyon şiddetini evrelemek için kategori 1-portal, 2-periportal ve 3-lobuler inflamasyon, birleştirici fibrozis ya da siroz gelişimine bağlı harabiyet derecesinin evrelendirilmesinde Knodell HAI sisteminin 4. kategorisi kullanılmıştır.

16

Knodell HAI skorundaki değişmeler, tedavi öncesindeki skorun tedavi sonrasındaki skorundan çıkarılmasıyla hesaplanmış; negatif skorlar tedavi öncesine göre iyileşme olduğunu göstermiştir. Tedavi öncesi ya da tedavi sonrası biyopsi analizleri eksik olan hastalar, tedavi grubuna göre ortalama değişim hesaplarına dahil edilmemiştir. İyileşmiş bir inflamasyon skoru ≥ 2 birimlik bir düşüş , iyileşmiş fibrozis skoru ≥ 1 birimlik bir düşüş olarak tanımlanmıştır.

İlaçlara bağlı yan etkiler her iki hasta grubu çalışmada belirtilen haftalarda yapılacak olan poliklinik kontrollerinde verilen anamnez ve tetkiklerle değerlendirilmiş ve kaydedilmiştir. Oluşacak yan etkiler hayati tehlikeyi oluşturacak nitelikte olması durumunda tedavi kesilmiştir. Diğer yan etkiler değerlendirilmiş ilaç dozunu ayarlanması ve ilgili tıbbi birim konsultasyonu sonuçlarına göre tedavinin devamı veya kesilmesi sonucuna varılmıştır. Tedavi bitiminde her iki grubun tedavi süresince oluşan ilaca bağlı oluşan ilaç yan etki profili çıkarılarak istatistiksel analizi yapılmıştır.

Bu çalışmada istatistiksel değerlendirme SPSS 11.0 programında Ki-kare, student t testi, yate’s testi, fischer testi ve Levene testi yöntemleri kullanılarak yapılmıştır.

17

BULGULAR :

Çalışmada S.B. İstanbul Eğitim Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ile Kronik Hepatit polikliniklerine başvuran ve çalışma kriterlerine uyan 98 kronik hepatit C olgusu tedavi verilmek üzere çalışmaya alınmış ve değerlendirilmiştir.

Klasik interferon + ribavirin alan 56 olgunun 20 si erkek, yaş ortalaması 45,25 ± 9,4 ve 26 sı kadın, yaş ortalaması 49,64 ± 9,2 bulunmuştur (Tablo-1). Pegile interferon + ribavirin alan 42 olgunun 22 si erkek , yaş ortalaması 45,68 ± 10,9 ve 20 si bayan , yaş ortalaması 50,7 ± 6,54 bulunmuştur(Tablo-2).TABLO-1 : Klasik interferon grubunun cinsiyet dağılımı

TABLO-2 : Pegile interferon grubunun cinsiyet dağılımı

18

klasik interferon alan grup

20

36

0510

152025303540

erkek kadıncinsiyet

pegylated interferon alan grup

20

22

1919,5

2020,5

2121,5

2222,5

erkek bayan

Klasik interferon grubunun tedavi öncesi ALT değerleri 79,05 ± 53,82, Knodell skorları 8,5 ± 3,20, fibrozis skorları 1,75 ± 1,16, genotip dağılımları GENOTİP 1 : % 91, GENOTİP 3a: % 9 bulunmuştur(TABLO-3).Pegile interferon grubunun tedavi öncesi ALT değerleri 106,5 ± 79,55, Knodell skorları 9,51 ± 3,25, fibrozis skorları 2 ± 1,31 , genotip dağılımları GENOTİP 1: % 82, GENOTİP 3a : % 10, GENOTİP 1+4 : % 8 şeklinde bulunmuştur (TABLO-3). Her iki grubun tedavi öncesi yaş, cinsiyet, fibrozis ve Knodell skoru ile ALT değerlerinin dağılımı benzer bulunmuştur(Levene testi, Ki-kare testi: p> 0,05).

TABLO-3 : Klasik interferon ve pegylated interferon gruplarının tedavi öncesi değerleri

TEDAVİ ÖNCESİ

DEĞERLER

Klasik interferon + ribavirin

grubu (n:56)

Pegylated interferon + ribavirin

grubu (n:42)CİNSİYET ERKEK :20

KADIN :36

ERKEK :22

KADIN :20YAS ERKEK :45,25 ± 9,4

KADIN :49,64 ± 9,2

GENEL: 47,85 ± 1,24

ERKEK :45,68 ± 10,9

KADIN :50,7 ± 6,54

GENEL: 48,07±1,44GENOTİP GENOTİP 1 : % 91

GENOTİP 3a: % 9

GENOTİP 1 : % 82

GENOTİP 3a : % 10

GENOTİP 1+4 : % 8Serum ALT ERKEK : 91,10 ± 68,83

KADIN : 72,36 ± 43,03

GENEL: 79,05 ± 53,82

ERKEK : 204,34 ± 139,9

KADIN : 97,15 ± 37,24

GENEL: 164,51 ± 124,48FIBROZ ERKEK : 1,70 ± 1,12

KADIN : 1,79 ± 1,20

GENEL: 1,75 ± 1,16

ERKEK : 1,95 ± 1,23

KADIN : 2,05 ± 1,43

GENEL: 2 ± 1,31KNODELL SKORU ERKEK : 7,7 ± 3,64

KADIN : 8,97 ± 2,87

GENEL: 8,5 ± 3,20

ERKEK : 9,4 ± 3,4

KADIN : 9,15 ± 3,2

GENEL : 9,51 ± 3,25

Tedavinin birinci ayında her iki grubun ALT değerleri karşılaştırıldığında klasik interferon alan 56 hastanın 45 inde, pegile interferon alan 42 hastanın 22 sinde ALT değeri normal değerlerinde bulunmuştur. Biokimyasal yanıt oranı klasik interferon lehine anlamlı bulunmuştur ( TABLO-4; Ki-kare testi p: 0,006).

19

TABLO-4 : Tedavinin birinci ayında biokimyasal yanıt oranı

TEDAVİNİN 1.AYI ALT NORMAL ALT YÜKSEK TOPLAM

KLASİK

İNTERFERON

45 (% 80) 11 (% 20) 56

PEGİLE

İNTERFERON

22 ( % 52) 20 ( % 48) 42

Tedavinin üçüncü ayında her iki grubun ALT değerleri karşılaştırıldığında klasik interferon alan 56 hastanın 46sında, pegile interferon alan 42 hastanın 29 sinde ALT değeri normal değerlerine inmiştir. Her iki grup arasında biokimyasal yanıt oranı açısından anlamlı fark bulunmamıştır ( TABLO-5; Ki-kare testi p: 0,206).

Tedavinin üçüncü ayında her iki grubun HCV-RNA değerleri karşılaştırıldığında klasik interferon alan 56 hastanın 46sında, pegile interferon alan 42 hastanın 29 sinde HCV-RNA negatifleşmiştir. Her iki grup arasında HCV-RNA negatifleşmesi açısından anlamlı fark bulunmamıştır ( TABLO-6; Ki-kare testi p: 0,636).

Klasik interferon grubundan bir hasta tedavinin ikinci ayında, pegile interferon grubundan bir hasta tedavinin birinci ayında kendi isteğiyle tedaviyi sonlandırmıştır.

TABLO-5 : Tedavinin üçüncü ayında biokimyasal yanıt oranı

TEDAVİNİN 3.AYI ALT NORMAL ALT YÜKSEK TOPLAMKLASİK

İNTERFERON

46 (% 83) 9 (% 17) 55

20

PEGİLE

İNTERFERON

29 (% 70) 12 (%30) 41

TABLO-6 : Tedavinin üçüncü ayında HCV- RNA

Tedavinin altıncı ayında her iki grubun ALT değerleri karşılaştırıldığında klasik interferon alan 56 hastanın 49 unda, pegile interferon alan 42 hastanın 26 sında ALT değeri normal bulunmuştur. Biokimyasal yanıt oranı klasik interferon lehine anlamlı bulunmuştur ( TABLO-7; Yate’s testi p: 0,006)

Tedavinin altıncı ayında her iki grubun HCV-RNA değerleri karşılaştırıldığında klasik interferon alan 56 hastanın 42 sinde, pegile interferon alan 42 hastanın 36 sında HCV-RNA negatifleşmiştir. Her iki grup arasında HCV-RNA negatifleşmesi açısından anlamlı fark bulunmamıştır ( TABLO-8; Yate s testi p: 0,248).

TABLO-7 : Tedavinin altıncı ayında biokimyasal yanıt oranı

TEDAVİNİN 6.AYI ALT NORMAL ALT YÜKSEK TOPLAMKLASİK

İNTERFERON

49 (% 89) 6 (% 11) 55

PEGİLE

İNTERFERON

26 (% 63) 15 (% 27) 41

TABLO-8: Tedavinin altıncı ayında HCV- RNA

21

TEDAVİNİN 3.AYI HCV-RNA (-) HCV-RNA (+) TOPLAMKLASİK

İNTERFERON

38 (% 69) 17 (% 31) 55

PEGİLE

İNTERFERON

31 (% 75) 10 (% 25) 41

Tedavinin dokuzuncu ayında tedavi almaya devam eden her iki grubun ALT değerleri karşılaştırıldığında klasik interferon alan 45 hastanın 43 ünde, pegile interferon alan 33 hastanın 26 sında ALT değeri normal değerlerine inmiştir. Biokimyasal yanıt oranı açısından her iki grup arasında anlamlı fark bulunmamıştır( TABLO-9; Fischer testi p: 0,095).

Tedavinin dokuzuncu ayında tedavi almaya devam eden her iki grubun HCV-RNA değerleri karşılaştırıldığında klasik interferon alan 48 hastanın 39 unda, pegile interferon alan 33 hastanın 30 unda HCV-RNA negatifleşmiştir. Her iki grup arasında HCV-RNA negatifleşmesi açısından anlamlı fark bulunmamıştır(TABLO-10: Fischer testi p: 0,342). TABLO-9 : Tedavinin dokuzuncu ayında biokimyasal yanıt oranı

TEDAVİNİN 9.AYI ALT NORMAL ALT YÜKSEK TOPLAMKLASİK

İNTERFERON

45 (% 93) 3 (% 7) 48

PEGİLE

İNTERFERON

26 (% 78) 7 (% 22) 33

TABLO-10 : Tedavinin 9. ayında HCV- RNA

22

TEDAVİNİN 6.AYI HCV-RNA (-) HCV-RNA (+) TOPLAMKLASİK

İNTERFERON

42 (% 76) 13 (% 24) 55

PEGİLE

İNTERFERON

36 (% 87) 5 (% 13) 41

TEDAVİNİN 9.AYI HCV-RNA (-) HCV-RNA (+) TOPLAMKLASİK

İNTERFERON

39 (% 81) 9 (% 19) 48

PEGİLE

İNTERFERON

30 (% 90) 3 (% 10) 33

Tedavinin 12.ayında tedavi almaya devam eden her iki grubun ALT değerleri karşılaştırıldığında klasik interferon alan 46 hastanın 41 inde, pegile interferon alan 33 hastanın 26 sında ALT değeri normal değerlerine inmiştir. Biokimyasal yanıt oranı açısından her iki grup arasında anlamlı fark bulunmamıştır ( TABLO-11; Fischer testi p: 0,223).

Tedavinin 12.ayında tedavi almaya devam eden her iki grubun HCV-RNA değerleri karşılaştırıldığında kalsik interferon alan 46 hastanın 36 sında, pegile interferon alan 33 hastanın 30 unda HCV-RNA negatifleşmiştir. Her iki grup arasında HCV-RNA negatifleşmesi açısından anlamlı fark bulunmamıştır( TABLO-12; Fischer testi p: 0,218).

Klasik interferon grubundan bir hasta hipotiroidi, bir hasta da otoimmun tirodit nedeniyle tedavisi konsey tarafından kesildi.

TABLO-11: Tedavinin 12. ayında biokimyasal yanıt oranı

TEDAVİNİN 12.AYI ALT NORMAL ALT YÜKSEK TOPLAMKLASİK

İNTERFERON

41 (% 89) 5 (% 11) 46

PEGİLE

İNTERFERON

26 (% 78) 7 (% 22) 33

TABLO-12 : Tedavinin 12. ayında HCV- RNA

Tedavi sonrası 3.ayda her iki grubun ALT değerleri karşılaştırıldığında klasik interferon alan 55 hastanın 42 sinde, pegile interferon alan 42 hastanın 29 sinde ALT değeri normal değerlerine inmiştir.her iki grup arasında biokimyasal yanıt oranı açısından klasik interferon lehine anlamlı fark bulunmuştur ( TABLO-13; Yate’s testi p: 0,034) .Tedavi sonrası 3.ayda her iki grubun HCV-RNA değerleri karşılaştırıldığında klasik interferon alan 55 hastanın 38 inde, pegile interferon alan 42 hastanın 29

23

TEDAVİNİN 12.AYI HCV-RNA (-) HCV-RNA (+) TOPLAMKLASİK

İNTERFERON

36 (% 78) 10 (% 22) 46

PEGİLE

İNTERFERON

30 (% 90) 3 (% 10) 33

sinde HCV-RNA negatifleşmiştir. Her iki grup arasında HCV-RNA negatifleşmesi açısından anlamlı fark bulunmamıştır ( TABLO-14; Yate’s testi p: 0,636).

TABLO-13 : Tedavi sonrası üçüncü ayda biokimyasal yanıt oranı

TEDAVİ SONRASI

3.AY

ALT NORMAL ALT YÜKSEK TOPLAM

KLASİK

İNTERFERON

42 (% 76) 13 (% 24) 55

PEGİLE

İNTERFERON

22 (% 53) 19 (% 47) 41

TABLO-14 : Tedavi sonrası üçüncü ayda HCV- RNA

Tedavi sonrası 6.ayda her iki grubun ALT değerleri karşılaştırıldığında klasik interferon alan 55 hastanın 42 sinde, pegile interferon alan 42 hastanın 29 sinde ALT değeri normal değerlerine inmiştir.her iki grup arasında biokimyasal yanıt oranı açısından anlamlı fark bulunmamıştır ( TABLO-15; Yate’s testi p: 0,084).

Kalıcı virolojik cevap açısından (tedavi sonrası 6.ayda) her iki grubun HCV-RNA değerleri karşılaştırıldığında klasik interferon alan 55 hastanın 38 inde,

24

TEDAVİ SONRASI

3.AY

HCV-RNA (-) HCV-RNA (+) TOPLAM

KLASİK

İNTERFERON

38 (% 69) 17 (% 31) 55

PEGİLE

İNTERFERON

31 (% 75) 10 (% 25) 41

pegile interferon alan 42 hastanın 29 sinde HCV-RNA negatifleşmiştir. Her iki grup arasında kalıcı virolojik cevap açısından anlamlı fark bulunmamıştır ( TABLO-16; Yate’s testi p: 0,443).

TABLO-15 : Tedavi sonrası altıncı ayda biokimyasal yanıt oranı

TEDAVİ SONRASI

6.AY

ALT NORMAL ALT YÜKSEK TOPLAM

KLASİK

İNTERFERON

40 (% 72) 15 (% 28) 55

PEGİLE

İNTERFERON

22 (% 53) 19 (% 47) 41

TABLO-16 : Tedavi sonrası 6 ayda HCV- RNA

TABLO- 17 : Tedavi sonu relaps oranı

TEDAVİ SONRASI

RELAPS

HCV-RNA (+) HCV-RNA (-) TOPLAM

KLASİK

İNTERFERON

7(% 17) 35 (% 83) 42

25

TEDAVİ SONRASI

6.AY(KALICI VİROLOJİK

YANIT)

HCV-RNA (-) HCV-RNA (+) TOPLAM

KLASİK

İNTERFERON

35 (% 63) 20 (% 37) 55

PEGİLE

İNTERFERON

30 (% 73) 11 (% 27) 41

PEGİLE

İNTERFERON

6 (% 17) 30 (% 83) 36

Tedavi öncesi ve sonrası yapılan biopsilerde tespit edilen knodell skorunda ≥ 2 azalma klasik interferon grubunda 53 hastanın 30’ unda, pegile interferon grubunda 39 hastanın 20 sinde tespit edilmiştir. Her iki grup arasında knodell skorunda ≥ 2 azalma açısından karşılaştırıldığında anlamlı fark bulunmamıştır( Yate’ s testi p: 0,768).

TABLO-18 : Tedavi öncesi-sonrası Knodell skorunda ≥2 azalma

TEDAVİ ÖNCESİ-

SONRASI KNODELL

SKORU

KNODELL

SKORUNDA

AZALMA ≥2

KNODELL

SKORUNDA

AZALMA

OLMAYAN

TOPLAM

KLASİK

İNTERFERON

30 (% 56) 23 (% 44) 53

PEGİLE

İNTERFERON

20 ( % 51) 19 (% 49) 39

Tedavi öncesi ve sonrası yapılan biopsilerde tespit edilen FİBROZİS skorunda ≥ 1 azalma klasik interferon grubunda 53 hastanın 9’ unda, pegile interferon grubunda 39 hastanın 5’inde tespit edilmiştir. Her iki grup arasında fibrozis skorunda ≥ 1 azalma açısından karşılaştırıldığında anlamlı fark bulunmamıştır( Yate’s testi p: 0,622).

TABLO-19 : Tedavi öncesi-sonrası FİBROZİS skorunda ≥2 azalma TEDAVİ ÖNCESİ-

SONRASI FİBROZİS

SKORU

FİBROZİS

SKORUNDA

AZALMA ≥1

FİBROZİS

SKORUNDA

AZALMA

OLMAYAN

TOPLAM

KLASİK 9 (% 16) 44 (% 84) 53

26

İNTERFERONPEGİLE

İNTERFERON

5 (% 12) 34 (% 88) 39

Yan etki profili açısından klasik interferon ve pegile interferon grupları karşılaştırıldıklarında : klasik interferon grububunun % 92 sinde, pegile interferon grubunun %97 sinde yan etki gelişmiştir. İki grup arasında anlamlı fark bulunmamıştır ( ki kare testi p > 0,05) en sık yan etki her iki grupta asteni olarak tespit edilmiştir ( % 31 e % 25, tablo-22 ). Klasik interferon grubunda dört hastada, pegile interferon grubunda beş hastada tedavi kesilmek durumunda kalınmıştır. Anemi klasik interferon grubunda daha sık tespit edilmiştir( % 54 e karşı % 26, tablo-20) . lökopeni ve pansitopeni pegile interferon grubunda daha fazla tespit edilmştir ( % 14 ve % 4- tablo-21 ). Baş ağrısı, kilo kaybı, alopesi, kaşıntı,deri döküntüleri klasik interferon grubunda anlamlı derecede yüksek bulunmuştur(ki kare testi p < 0,005- tablo 22,23,24). Yorgunluk ve ateş, baş dönmesi, iştahsızlık, bulantı pegylated interferon grubunda anlamlı dercede yüksek bulunmuştur ( ki kare testi p < 0,005- tablo 22,23,24,25). İmpotans açısından karşılaştırıldığında iki grup arasında anlamlı fark bulunmamıştır(p > 0,05- tablo-20) . intihar eğilimi nedeniyle pegile interferon kullanan bir hastanın tedavisi kesilmiştir. Ancak depresyon gelişimi açısından iki grup arasında anlamlı fark bulunmamıştır( ki kare testi p> 0,05).

TABLO- 20 : Hastaların yan etki oranları ,

HASTALARIN YAN ETKİ ORANLARIKlasik interferon + Ribavirin grubu (n:56)

Pegilated interferon + Ribavirin grubu (n:42)

Herhangi bir advers olay nedeniyle tedavinin kesilmesi

4 (% 7 ) 5 (% 11)

Şikayetsiz 3 ( % 5) 1 ( % 2)Dozun azaltılma nedenleriHerhangi bir yan etki 52 (% 92) 41 ( %97)Anemi 6 ( % 54) 11 ( % 26)Lökopeni 1 ( % 1 ) 6 ( % 14)Trombositopeni 3 ( % 5) 3 ( % 7)Pansitopeni 2 ( % 4)

27

GRİP BENZERİ SEMPTOMLARAsteni 31( % 55) 25 ( % 59)Yorgunluk 9 ( % 16) 9 ( % 21)Ateş 8 ( % 14) 9 ( % 21)Baş ağrısı 13 ( % 23) 3 ( % 7)Titreme 3 ( % 5) -Kilo kaybı 16 ( % 28) 8 ( % 19)Baş dönmesi 1 ( % 1) 6 ( %14)Artralji 3 ( % 5) 1( % 2)Kas-iskelet ağrısı 17 ( % 30) 17 ( % 40)Miyalji 11 ( % 19) 9 ( % 21)GASTROİNTESTİNAL SEMPTOMLARİştahsızlık 11 ( % 19) 11 ( % 26)Diyare - 1 ( % 2)Bulantı 9 ( % 16) 10 ( % 23)Kusma 2 ( % 3) 1 ( % 2)PSİKİYATRİK SEMPTOMLARKonsantrasyon bozukluğu

1 ( % 1)

Depresyon 3 ( % 5) 1 ( % 2)Uykusuzluk 6 ( % 10) 2 ( % 4)Huzursuzluk 8 ( % 14) 8 ( % 19)RESPİRATUVAR SEMPTOMLAR Öksürük 1 ( % 2)Dispne 3 ( % 5) 2 ( % 4)DERMATOLOJİK SEMPTOMLARAlopesi 9 ( % 16) 2 ( % 4)Kaşıntı 10 ( % 17) 5 ( % 11)Deri döküntüleri 7 ( % 12) 2 ( % 4)Kuru deri 2 ( % 3) 2 ( % 4)Enjeksiyon yerinde enflamasyon

1 ( % 1) 1 ( % 2)

Enjeksiyon yerinde reaksiyon

1 ( % 1) -

DİĞER YAN ETKİLERGözlerde kızarma 2 ( % 3) -Unutkanlık 2 ( % 3) 1 ( % 2)İntihar eğilimi 1 ( % 2)Hipotiroidi 1 ( % 1) 1 ( % 2)

28

Ağız kuruluğu 3 ( % 5) 3 ( % 7)Çarpıntı 2 ( % 3) 1 ( % 2)Hipertiroidi 2 ( % 3) 2 ( % 4)Adet düzensizliği 1 ( % 2) -Tad bozuklukları ve ağız içi yaralar (37)

- 2 ( % 4)

İmpotans (36) 4 ( % 11) 2( % 9)

29

TARTIŞMA :

Çalışmamıza alınan her iki gruptaki hastaların tamamına yakını HCV genotip 1 ile

infekte olmasına rağmen, hem klasik interferon grubunda hem de pegile inteferon

grubunda kalıcı virolojik yanıt oranları yüksek bulunmuştur. Klasik interferon

grubunda % 63 , pegile interferon grubunda % 73 olarak elde edilen kalıcı virolojik

yanıt oranları Lindsay ve arkadaşlarının % 20 lerde, Fried ve arkadaşlarının ve Manns

ve arkadaşlarının % 50 lerde, Lee ve arkadaşlarının % 60 larda elde ettikleri oranlarla

karşılaştırıldığında dikkate değer niteliktedir. Yapılmış çalışmalardaki hastaların

çoğunluğunu non-Genotip 1 olan vakalar oluştururken, genotip-1 oranı % 68 ile en

yüksek Lindsay ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada bulunmaktadır. Yapılan

çalışmalardaki tedavi süresi 48 haftayla sınırlandırılırken, çalışmamızda bu sürenin 52

hafta olması tedaviye yanıt oranlarındaki farklılığın nedenlerinden biri olduğunu

düşündürmektedir . İnterferonlar altıncı aydan sonra belirgin olarak düşen hücresel

immuniteyi uyarmaya devam ederek, kalıcı virolojik yanıtın sağlanmasında rol alan

hücresel immuniteyi aktif halde tutmaktadır. Bu durum hepatositlere olan immunolojik

cevabın uzamasına dolayısıyla da virolojik klirensin artmasında önemli katkısı

olmaktadır. Çalışmamızdaki hastaların yaş ortalamasının 40 ın üzerinde olması, kadın –

erkek oranının benzer oranda olması gibi kötü prognostik faktörler nedeniyle kalıcı

virolojik yanıt oranının düşük olması beklenmiştir. Ancak hastaların Knodell ve fibrozis

skorlarının düşük olması nedeniyle bu durumun tedavi başarısını arttırabileceği

düşünülmüştür. Çalışmamızda kantitatif HCV- RNA ölçümü yapılamadığından viral

yükün tedavi sonuçlarına olan etkisi değerlendirilememiştir. Relaps oranı açısından

değerlendirdiğimizde elde ettiğimiz % 17 lik sonuç yapılmış çalışmalardaki sonuçlarla

karşılaştırdığında benzer bulunmuştur. Bu sonuçlar göstermiştir ki ; uzun süreli

interferon uygulaması hepatit C de kalıcı virolojik yanıtı sağlamakta çok önemli olan

CD4 + T hücre yanıtını sürekli ve güçlü olarak sağlayarak olumlu yönde etkilemektedir.

Tedavi başarısını olumsuz yönde etkileyen faktörlerden olan mutant varyantların

oluşumu en sık tedavinin erken döneminde olup, tedavinin sonunda ise nadir

görülmektedir. Böylece tedavinin erken döneminde yanıt alınan hastalarda çok düşük

30

oranda relaps görülmektedir. Bu sebeple çalışmamızdaki relaps oranı diğer

çalışmalarda tespit edilenlerden farklı bulunmamıştır.

Çalışmamızda tedavinin üçüncü ve altıncı aylarında pegile interferon grubunda ve

klasik interferon grubunda tespit edilen biokimyasal iyileşme oranları virolojik yanıt

oranlarından daha düşük olduğu tespit edilmiştir. Pegile interferon grubu klasik

interferon grubuyla karşılaştırıldığında biokimyasal yanıt oranı daha düşük iken

virolojik yanıt oranı daha yüksek bulunmuştur. Bu durumu şu sekilde açıklamak

mümkündür : İnterferonlar immunoregulatör etkileriyle hücresel immuniteyi aktive

ederek infekte hepatositlerin yok edilmesini sağlamaktadırlar. Yıkılan hepatositlerden

açığa çıkan ALT, serum ALT düzeyinde artışa yol açmaktadır. Yapılan bir çalışmada

karaciğerde CD8+ Thücre sayısı ile ALT düzeyleri arasında belirgin bir ilişki tespit

edilmiştir. Dolayısıyla interferon alan hastalarda biokimyasal yanıt geç gerçekleşirken

bu durum virolojik yanıt oranını da arttırmaktadır. Ayrıca interferonlar antiviral

etkisiyle viral yükü azaltıp immun yanıtın daha da artmasını sağlayarak kalıcı virolojik

yanıt oranını da arttırırlar. Bu sebeple pegile interferon alan hastalardaki ALT

düzeylerinin yüksek seyretmesi, viral klirensindevam ettiğinin bir göstergesi olduğunu

düşündürmektdir. Tedavinin dokuzuncu ve onikinci ayındaki bulgulara bakıldığında

klasik interferon grubundaki biokimyasal yanıtın daha yüksek oranda geliştiği, virolojik

cevabın ise tam tersi daha düşük oranda gerçekleştiği görülmektedir. Çünkü Pegile

interferon alan hastalarda HCV enfeksiyonunun eliminasyonunda çok önemli olan

HCV- spesifik CD4 + T hücre yanıtının güçlü ve sürekli olması nedeniyle, inflamasyon

uzun süre devam etmektedir. Hücresel immunite yoluyla gerçekleşen enfekte

hepatositlerin temizliğinin uzun sürmesi ile birlikte pegile interferon grubunda virolojik

yanıt oranının daha yüksek oranda gerçekleştiği tespit edilmiştir . Dikkat çekici olan bir

diğer nokta, virolojik klirenste pegile interferonun ulaşmış olduğu büyük sayısal

rakamların histolojik iyileşmede kendini göstermemesidir. Hatta Knodell ve fibrozis

skorundaki iyileşme klasik interferon grubunda istatistiksel olarak anlamlı olmasa da

oransal olarak daha yüksek bulunmuştur. Bu durumu şu şekilde açıklamak

mümkündür : HCV- spesifik sitotoksik T lenfositlerinin ( STL) aktivitesi periferik

dolaşımdan çok karaciğerde gerçekleşmektedir. STL yanıtı , çoğunlukla daha düşük

viremi düzeyi ve daha aktif karaciğer hastalığı ile paralellik göstermektedir. STL

31

karaciğer hasarının bir nedeni olsa da viral replikasyonun sınırlanmasında önemli bir

role sahiptirler. Bu nedenle Pegile interferon grubundaki hücresel immünitenin devamı,

biokimyasal ve histolojik yanıtın oranının daha düşük tespit edilmesine sebep olmuştur.

Çalışmamızda hastaların tamamına yakınında yan etki görülmesine rağmen, genellikle

yan etkiler tedaviyi kesecek kadar şiddetli olmamıştır. Klasik interferon grubunda dört

hastada, pegile interferon grubunda beş hastada tedavinin kesilmesine gerek

duyulmuştur. Tiroid fonksiyon bozukluğu, anemi ve hastanın kendi tercihi klasik

interferon grubunda tedaviyi kesme sebepleri olarak tespit edilmiştir. Pegile interferon

grubunda tiroid fonksiyon bozukluğu, intihar eğilimi ve hastanın kendi isteği tedaviyi

sonlandırma sebebi olarak görülmüştür. Manns ve arkadaşlarının yapmış olduğu

çalışmadaki tedaviyi kesme oranlarıyla karşılaştırdığımızda sonuçlar daha düşük

bulunmuştur. Hematolojik yan etkiler açısından değerlendirdiğimizde anemi klasik

interferon grubunda; trombositopeni, lökopeni dahası pansitopeni pegile interferon

grubunda daha yüksek oranda tespit edilmiştir. Ancak anemi oranları yapılan

çalışmalara göre daha yüksek bulunmuştur. Anemi oluşumunda ribavirinin etkinliği

daha fazla olmasına rağmen interferonun kemik iliği üzerine etkileri nedeniyle

hematolojik parametrelerdeki bir ya da birden fazla olan değişiklikler olabilmektedir .

ayrıca hasta grubumuzun tedavi öncesi eritrosit parametreleri anemi sınırında olması

sebebiyle tedavi sırasında ribavirinin ve interferonun etkisiyle anemi oluşmakta ve oran

yüksek seyretmektedir.

Gripal semptomlar en sık görülen yan etkiler olup özellikle asteni her iki grupta yüksek

bulumuştur. Kilo kaybı klasik grupta daha belirgin olmakla beraber kas-iskelet ağrısı

pegile interferon grubunda daha öne çıkmıştır. Bu yan etkilerin enjeksiyon öncesi

parasetamol kullanımıyla belirgin olarak azaldığı görülmüştür. Özellikle tedavinin

üçüncü ayından itibaren nadir görüldüğü belirlenmiştir. Pegile interferon grubunda

bulantı, iştahsızlık gibi gastrointestinal şikayetler daha fazla görülmüştür. Öksürük ve

dispne yine bu grupta daha fazla görülmüştür. Astım hastaları dışında yapısal ya da

fizyolojik olarak bir patolojinin saptanmaması dispnenin daha çok psikojenik kökenli

olabileceğini düşündürmektedir. İnterferon kullanımında sarkoidoz ve interstisyel

akciğer hastalıklarında alevlenme söz konusu olabileceğinden solunum sistemi

şikayetleri olan hastalarda bu durum göz önünde bulundurulmuştur. Gripal

32

semptomlar Manns ve arkadaşlarının ve Lindsay ve arkadaşlarının yapmış oldukları

çalışmalardaki rakamlardan farklılık göstermemekle beraber solunum sistemi

şikayetleri daha düşük tespit edilmiştir.

İnterferonun subkutan yoldan uygulanması hastanın uyumu, kullanımı ve cilt

reaksiyonları açısından sıkıntı doğurmaktadır. Çalışmamızda klasik interferon

grubunda haftada üç gün kullanım özelliği nedeniyle dermatolojik yan etkilerin daha

sık olduğu tespit edilmiştir. Hastalarda tedaviyi bırakmayı düşündürecek boyutlara

ulaşabilen alopesi, klasik interferon grubunda daha sık görülmüştür. Bu nedenle

hastaların tedaviye uyumu ve devamı açısından pegile interferon ilaç seçiminde bir

alternatif oluşturmaktadır. Dermatolojik yan etkiler yapılan Manns ve arkadaşlarının

ve Lindsay ve arkadaşlarının yapmış oldukları çalışmalara göre daha düşük tespit

edilmesinde çalışmanın yapılmış olduğu toplumun allerjik, genetik, immunolojik

yanıtlarının farklılığından kaynaklanabileceği düşünülmüştür. Ayrıca bu

çalışmalardaki gruplardaki hasta sayılarının çalışmamızdaki hasta sayılarından daha

yüksek olmasından da kaynaklanabileceği de düşünülmüştür.

İnterferon kullanımında anksiyeteden intihar eğilimine kadar varan psikojenik yan

etkiler görülebilmektedir. Bizim çalışmamızda pegile interferon grubunda huzursuzluk

ve tedaviyi kesmeyi gerektiren intihar eğilimi daha öne çıkmıştır. Bir hastada bu

nedenle tedavi kesilmiştir. Tedavi sırasında gelişen depresyon ya da anksiyete

bozukluklarında psikiyatri konsultasyonu sonucunda anti-depresan ilaç kullanımına

başlanmıştır. Hastaların antidepressan ilaç kullanımı tedavi uyumu ve yan etkileri

açısından faydalı olmuştur. Ancak bu hastaların psikolojik durumu ve tedavi uyumu

açısından yakın takibi önem arzetmektedir. Manns ve arkadaşlarının ve Lindsay ve

arkadaşlarının yapmış oldukları çalışmalarda psikojenik yan etki oranlarının gripal yan

etkilerin oranlarına kadar yaklaştığı dikkat çekmiştir. Çalışmamızda bu oranların daha

düşük bulunması toplumlar arası hayat kalitesi ve beklentisi ile tedavi uyumundan

kaynaklanabileceği düşünülmektedir.

İnterferonun endokrinolojik yan etkileri açısından daha sık hipertiroidi olmak üzere

hipotiroidi öncelikle görülmektedir. İnterferonun immun yanıtı arttırması otoimmun

hastalıkları alevlendireceği gibi hastalığı subklinik seyreden hastalarda ortaya

çıkmasına sebep olabilmektedir. Dolayısıyla interferon tedavisi öncesinde hastalarda

otoimmun göstergelerin kontrol edilmesi olası yan etkiler açısından bu hastalıkların

33

tanısını ve takibini kolaylaştırmaktadır. Klinik olarak hastalarda çarpıntı, adet

düzensizlikleri, ateş, huzursuzluk gibi şikayetlerde interferonun yan etkilerine bağlı

olabileceği gibi tiroid bozukluklarına bağlı olabileceği görülmüştür. Pegile interferon

grubunda bir hastada hipertiroidi , klasik interferon grubunda bir hastada hipotiroidi

sebebiyle ilaç tedavisine rağmen devam eden şiddetli klinik seyir nedeniyle tedavinin

kesilmesi gerekmiştir. Yine klasik interferon grubunda bir hastada otoimmuntiroidit

nedeniyle tedavi kesilmiştir.

İnterferon kullanımı impotans oluşumu açısından hastaların hayat kalitesini azaltarak

önemli bir problem oluşturmaktadır. Çalışmamızda her iki hasta grubunun yaş

ortalamasının 50 civarında ve çoğunluğunu bayan hastalar ile cinsel aktivitesi düşük

olan hastaların oluşturması cinsel isteksizlik ve impotans oranı açısından

değerlendirmede önemli problem oluşturmuştur. Klasik interferon grubunda dört hasta

, pegile interferon grubunda iki hasta impotans şikayetinde bulunmuştur. Yapılan

üroloji konsultasyonunda bu hastalara sildenafil sitrat kullanımı önerilmiştir.

İnterferon kullanımında doz sıklığının artması , kullanım süresinin uzunluğu,

enjeksiyon yoluyla kullanımı, ribavirin gibi günlük olarak beş-altı tane gibi yüksek

sayıda hapı birlikte alması, hastalığın iyileşmesi konusundaki ümitsizlik, uzun süren

takip süresinin hastalardaki motivasyonu azaltması, enjektabl preparatların

kullanımınındaki problemler özellikle hastaların doz ayarlamasını tam olarak

sağlayamaması gibi faktörler tedavinin başarısını olumsuz yönde etkilmekte olup tedavi

başarısının arttırılmasında bu faktörlerin unutulmamasını ve dikkate alınmasını

gerektirmektedir.

Klasik interferonun ve pegile interferonun ribavirin ile kombinasyonu Kronik hepatit

C tedavisinde önemli bir çığır açmışlarsa da tedavi başarıları ve yan etki oranları

açısından henüz istenilen noktaya ulaşamamışlardır. Kronik hepatit C tedavisinde

histolojik, biokimyasal ve kalıcı virolojik yanıt oranlarının üst düzeyde olduğu ;

hastaların tedaviye uyumunu ve devamını kolaylaştıracak derecede düşük yan etki

profiline sahip yeni antiviral ilaçlara ihtiyacın olduğu düşünülmektedir.

34

Özet:Bu çalışmada Kronik hepatit-C li hastaların tedavisinde kullanılmakta olan İnterferon

alfa-2a veya 2b ( klasik interferon) + ribavirin kombinasyonu ile Pegylated interferon

alfa -2a veya 2b ( pegile interferon, pegylated interferon ) + ribavirin

kombinasyonlarının etkinlikleri ve ilaca bağlı yan etkileri açısından karşılaştırılması

amaçlanmıştır.

Bu amaçla polikliniğimizden takip edilen, altı ay ara ile iki kez serum Anti HCV pozitif

ve HCV RNA RT-PCR yöntemi ile pozitif bulunarak kronik hepatit C tanısı konan ve

kronik hepatit konseyi tarafından tedavi almasına kara verilen 98 naiv hastadan 56 sına

( klasik interferon grubu) İnterferon alfa-2b veya 2a (3 mu subkutan, haftada üç gün) +

Ribavirin (75 kg ın altında olanlara 1000 mg, 75 kg ve üstünde olanlara 1200 mg), ikinci

tedavi grubuna 42 sine ise ( pegile interferon grubu) 52 hafta Pegylated interferon alfa-

2b (1,5 µg/kg haftada tek doz ,subkutan) veya Pegylated interferon alfa- 2a (140 µg veya

180 µg haftada tek doz subkutan) + Ribavirin (75 kg ın altında olanlara 1000 mg, 75 kg

ve üstünde olanlara 1200 mg) tedavisi verilmiştir. Klasik interferon grubunun tedavi

öncesi ALT değerleri 79,05 ± 53,82, Knodell skorları 8,5 ± 3,20, fibrozis skorları 1,75 ±

1,16, genotip dağılımları Genotip 1 : % 91, Genotip 3a: % 9 bulunmuştur. Pegile

interferon grubunun tedavi öncesi ALT değerleri 106,5 ± 79,55, Knodell skorları 9,51 ±

3,25, fibrozis skorları 2 ± 1,31 , genotip dağılımları Genotip1 :% 82, Genotip 3a : % 10,

Genotip 1+4 : % 8 bulunmuştur. Tedavi sonu ALT normalizasyonu klasik interferon

grubunda % 89, Pegile interferon grubunda % 78 bulunmuş olup iki grup arasında

anlamlı fark tespit edilmiştir (p: 0,034); kalıcı virolojik yanıt oranı klasik interferon

grubunda % 63, Pegile interferon grubunda % 73; tedavi sonu relaps oranı her iki

grupta % 17 elde edilmilş, iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark

bulunmamıştır (p> 0,05). Tedavi öncesi-sonrası Knodell skorunda ≥ 2 azalma klasik

35

interferon grubunda % 56, Pegile interferon grubunda % 51, tedavi öncesi-sonrası

fibrozis skorunda ≥ 1 azalma % 16 - % 12 bulunmuş, ancak iki grup arasında

istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilmemiştir ( p> 0,05). Yan etki profili açısından

klasik interferon ve pegylated interferon karşılaştırıldığında : klasik interferon

grububunun % 92 sinde, pegylated interferon grubunun %97 sinde yan etki gelişmiştir,

iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p> 0,05). En sık yan

etki her iki grupta asteni olarak tespit edilmiştir. Klasik interferon grubunda dört

hastada, pegylated interferon grubunda ise beş hastada tedavinin kesilmesine gerek

duyulmuştur.

Sonuç olarak pegile interferonun etkinlik ve ilaca bağlı yan etkiler açısından klasik

interferondan farklı olmadığı tespit edilmiştir. Klasik interferonun tedavi başarısının

yapılmış çalışmalardakilerden yüksek bulunması iki ilacın sonuçlarının benzer

olmasında rol oynamıştır. Her iki gruptaki hastaların tamamına yakını HCV genotip 1

ile infekte olmasına rağmen, hem klasik interferon grubunda hem de pegile inteferon

grubunda kalıcı virolojik yanıt oranları yapılmış çalışmalarda elde edilen sonuçlarla

karşılaştırıldığında yüksek bulunmuştur. Hastaların tamamına yakınında yan etki

görülmesine rağmen, genellikle yan etkiler tedaviyi kesecek kadar şiddetli olmamıştır.

Klasik interferonun ve pegile interferonun ribavirin ile kombinasyonu kronik hepatit C

tedavisinde önemli bir çığır açmışlarsa da tedavi başarıları ve yan etki oranları

açısından henüz istenilen noktaya ulaşamamışlardır.

36

SUMMARY :

In this study the efficacy and adverse events of standard interferon alfa 2a (or 2b) plus

ribavirin versus peginterferon alfa 2a (or 2b) plus ribavirin was evaluated in patients

with chronic hepatitis C. A total of 98 naive patients with biopsy proven chronic

hepatitis, elevated ALT levels, and positive HCV-RNA were enrolled. Fifty –six patients

received standard interferon alfa 2a or 2b ( 3 MIU tiw) plus ribavirin ( 1000-1200 mg

qd) for 52 weeks ( Group A) and 42 patients received peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg

subcutaneously weekly ) or Pegylated interferon alfa- 2a (140 µg or 180 µg

subcutaneously weekly) plus ribavirin ( 1000-1200 mg qd) for 52 weeks( Group B).

Baseline ALT levels were 79,05 ± 53,82 in group A; 106,5 ± 79,55 in group B, and

fibrosis scores were 1,75 ± 1,16 in group A; 2 ± 1,31 in group B. In Group A genotype 1

was 91 %; genotype 3a was 9% and in group B genotype 1 was 82%; genotype 3a was

10% and genotype 1+4 was 8% . End of treatment biochemical response was 89% in

Group A and 78% in group B, sustained virologic response 63% in group A and 73% in

group B, and similar relapse rates of 17% in both groups. The percentages of adverse

events were 92% and 97%, respectively.

The most common adverse event was asthenia. Standard interferon plus ribavirin was

discontinued in 4 of 56; peginterferon plus ribavirin was discontinued in 5 of 42.

In conclusion, no significant difference on efficacy and adverse events between the two

treatment schedules was observed in this study . Both combination therapeutic regimens

are effective in inducing a sustained virologic response.

37

KAYNAKLAR :

1-Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk G, Ideo G, Bain V, et al. Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic with hepatitis C virus. Lancet 1998;352:1426-1432

2-McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee WM, Rustgi VK, Goodman ZD, et al. Interferon alpha2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl Med 1998;339: 1485-1492

3-Neumann AU, Lam NP, Dahari H, Gretch DR, Wiley TE, Layden TJ, Perelson AS. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-alpha therapy. SCİENCE 1998;282:103-107

4-Gale MJ, Korth MJ, Tang NM, Tan S-L, Hopkins Da, Dever, TE, Polyak SJ, et al. Evidence that hepatitis C virus resistance to interferon is mediated through repression of of the PKR protein kinase by the nonstructural %5A protein. Virology 1997; 230:217-227

5-Ökten A.Hepatit C Virüsü İnfeksiyonu – Genel Bakış.Eds:Tekeli E,Balık İ.Viral Hepatit 2003 kitabında.İstanbul:Karakter Color A.Ş.,2003:184-5

6-Erensoy S.Hepatit C Virusu Virolojik Özellikler, Kimliği,Klinik Moleküler Viroloji.Hepatit C Virus İnfeksiyonu:Laboratuardan Kliniğe,Türk Karaciğer Araştırmaları Derneği 10. Yıl Toplantısı kitabında.İstanbul,2002:19-28.

7-Savaş MC, Şimşek H.Kronik Hepatitler.Eds:Uzun Ö,Ünal S.Güncel Bilgiler Işığında İnfeksiyon Hastalıkları kitabında.Ankara:Bilimsel Tıp Yayınevi, 2002:593-9.8-Abacıoğlu H.Hepatit C Virusu.Eds:Ustaçelebi Ş.Temel ve Klinik Mikrobiyolojikitabında.1. baskı,Ankara:Güneş Kitabevi,1999:881-8.

9-Brown JL.Hepatitis C:the structure and biology of the virus and diagnostic tests.JInfect 1995; 30:95-101.

10-Pawlotsky JM.Hepatitis C Virus Resistance to AntiviralTherapy.Hepatology2000;32;5:889-96.

11-Zeuzem S, Welsch C, Herrmann E. Pharmacokinetics of peginterferons. Semin Liver Dis 2003;23(Suppl 1):23-812-Lindsay L.K, Trepo C, Heintges T, et al. A Randomized, Double-Blind Trial Comparing Pegylated Interferon Alfa-2b to Interferon Alfa-2b as initial treatment for Chronic Hepatitis C. Hepatology Vol. 34, No 2, 2001;34:395-40313-Manns P M, McHutchison J G, Gordon C S, Rustgi V K, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus

38

ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001:358;958-6514-Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR,et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis Cvirus infection. N Engl J Med 2002;347:975-8215-Alfaleh FZ, Hadad Q, Khuroo MS, Aljumah A, Algamedi A, Alashgar H, Al-Ahdal MN, Mayet I, Khan MQ, Kessie G. Peginterferon alpha-2b plus ribavirin compared with interferon alpha-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C in Saudi patients commonly infected with genotype 4. Liver Int Dec 2004; 24(6) :568-7416-Lee SD, Yu ML, Cheng PN, Lai MY, Chao YC, Hwang SJ, Chang WY, Chang TT, Hsieh TY, Liu CJ, Chen DS. Comparison of a 6-month course peginterferon alpha-2b plus ribavirin and interferon alpha-2b plus ribavirin in treating Chinese patients with chronic hepatitis C in Taiwan. J Viral Hepat May 2005; 12(3) :283-9117-BeşışıkF.Kronik HCV Hepatitinde Tedavi.Türk Karaciğer Araştırmaları Derneği.HepatitVirus İnfeksiyonu:Laboratuvardan Kliniğe kitabında.2002 İstanbul:108-20.

18- Jackel E, Cornberg M,Wedemeyer H et al.Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2b.New England Journal Medicine 2001;345:1452-7.

19- Orland JR et al.Acute hepatitis C.Hepatology 2001;33:321-7.

20- Boyer N,Marcellin P.Pathogenesis, diagnoosis and management of hepatitis C.J of Hepatology 2000; 32(suppl 1):98-112.21- Wejstal R, Fischler B, Glaumann H et al. Chronic hepatitis C.Scand J Infect Dis 2000;32:465-70.

22-Kaymakoğlu S.Kronik C Hepatiti:Naiv ve cevapsız hastalarda tedavi algoritmleri.Türk Karaciğer Araştırmaları Derneği.Hepatit C Virus İnfeksiyonu:Laboratuvardan Kliniği kitabında.İstanbul 2002:159-70.

23- Poynard T et al.Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver

fibrozis in patients with chronic hepatitis C.Gastroenterology 2002;122;5:1303-13.

24- Consensus statements on the prevention and management of hepatitis B and C in the Asia-Pacific region.Core working party for Asia-Pacific consensus on hepatitis B and C.J of Gastroenterology and Hepatology 2000;15:825-41.

25- Centers for Disease Control and Prevention:Recommendations for prevention and control of HCV infection and HCV-related chronic disease.Morb Mortal Wkly Rep 1998;47:1-39.26-Klenerman P, Lucas M, Barnes E, Harcourt G. Immunity to hepatitis C virus : stunned but not defeated. Microbes Infect 2002, 4:57-6527-Chang K-M, Reherman B, McHutchison JG et al. Immunological significance of cytotoxic T lymphocyte epitope variants in patients chronically infected by hepatitis C virus. J Clin Invest 1997, 100:2376-2385.

39

28-Koziel MJ. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis C infection . J Viral Hepat 1997,4(suppl 2):31-41.29-Eddleston ALWF and Dixon B: Interferons in th treatment of chronic viral infection of the liver, 1.edit, UK, Pennine Press 1990.30-Dianzani F, Antonelli G, Capobianchi MR. The biological basis for the clinical use of interferon. J Hepatol 1990;(suppl1):5-1031-He X-S, Rehermann B, Lopez-Labrador FX et al. Quantitative analysis of hepatitis C virus- specific CD8 + T cells in peripheral blood and liver using peptide – MHC tetramers. Proc Natl Acad Sci USA 1999,96:5692-5697

40