Institutul Na]ional de Cercetare-Dezvoltare \n S`n`tate

Bucure[ti

Ghidul pentrudiagnosticul [i tratamentul

tuberculozei la copii

PUBLIC H PRESSBucure[ti

2006

INCDS

Ghid realizat de:Coordonator [tiin]ific: Prof. Dr. Ioan Paul StoicescuDr. Marilena Cri[anDr. Anca MacriDr. Denisa MoianDr. Gheorghe MurgociProf. Dr. Mircea NanulescuDr. Mihaela R`du]`Dr. Adriana Sorete – ArboreProf. Dr. Jeffrey R. StarkeDr. Irina StrâmbuDr. Ioana {o[a

Echipa INCDS:Coordonator proiect: Dr. Maria-Cristina Dinescu Dr. Cassandra ButuDr. C`t`lin Tuf`naruDr. Daniela Vâlceanu

Evaluatori externi: Prof. Dr. Miron BogdanProf. Dr. Traian Mih`escuConf. Dr. Mircea Ioan Popa

Corectur`:Dr. Mihaela G`l`onBibliotecar Lumini]a BarbuJurnalist Mariana Negoi]`

Revizuire:Dr. Anca MacriDr. Irina Strâmbu

Tehnoredactare:Analist. As. Liliana Cârj`Analist. As. Elena Enciu

Mul]umim doamnei Dr. Lucica Di]iu, coordonator al Biroului Regional pentruControlul Tuberculozei \n Balcani al Organiza]iei Mondiale a S`n`t`]ii,

agen]iei Totem Communication, precum [i tuturor celor careau f`cut posibil` realizarea acestui ghid.

Descrierea CIP a Bibliotecii Na]ionale a RomânieiGhidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei lacopii / [realizat` la] Institutul Na]ional de Cercetare-Dezvoltare\n S`n`tate, Bucure[ti; coord. [t.: prof dr. Ioan Paul Stoicescu. – Bucure[ti: Public H Press, 2006Bibliogr. ISBN 973-8776-1-5

I. Stoicescu, Ioan Paul (coord.)

616.24-002.5-053.2

CUPRINS

Cuvånt |nainte ……………………………………………………………………………………… 5I. Istoria natural` …………………………………………………………………………………… 7II. Diagnosticul pozitiv al tuberculozei primare………………………………………………… 11

A. Elemente de diagnostic ale tuberculozei la copil ………………………………………… 111. Contextul epidemiologic ……………………………………………………………… 112. Manifest`ri clinice \n tuberculoza copilului …………………………………………… 113. Testul cutanat la tuberculin` …………………………………………………………… 134. Elemente imagistice de diagnostic \n tuberculoza copilului ………………………… 185. Diagnosticul diferen]ial radiologic al tuberculozei copilului ………………………… 236. Examenul bacteriologic ………………………………………………………………… 257. Utilitatea endoscopiei bron[ice \n tuberculoza copilului …………………………… 328. Investiga]ia biochimic` [i imunologic` ……………………………………………… 33

B. Algoritm de diagnostic al tuberculozei primare ………………………………………… 34C. Primoinfec]ia tuberculoas` ………………………………………………………………… 38

1. Introducere: defini]ia tuberculozei primare …………………………………………… 382. Infec]ia tuberculoas` …………………………………………………………………… 393. Primoinfec]ia TB manifest` benign` ………………………………………………… 404. Pleurezia tuberculoas` ………………………………………………………………… 435. Tuberculoza miliar` …………………………………………………………………… 476. Meningita tuberculoas` ……………………………………………………………… 49

D. Tuberculoza extrapulmonar` …………………………………………………………… 52E. Tuberculoza [i infec]ia HIV / SIDA la copil ………………………………………………… 54

III. Tratamentul tuberculozei la copil [i adolescent …………………………………………… 571. Scopurile tratamentului …………………………………………………………………… 572. Medicamente antituberculoase de prim` linie (esen]iale) ……………………………… 573. Regimuri terapeutice ……………………………………………………………………… 594. Spitalizarea ………………………………………………………………………………… 605. Monitorizarea tratamentului ……………………………………………………………… 616. Metodologia DOTS ………………………………………………………………………… 617. Reac]ii adverse la tuberculostatice ……………………………………………………… 628. Interac]iunea cu alte medicamente ……………………………………………………… 629. Medica]ia adjuvant` ……………………………………………………………………… 6210. Tratamentul unor forme speciale de TB extrapulmonar` la copil ……………………… 6311. Terapia \n situa]ii speciale ………………………………………………………………… 6412. Medicamente anti TB de prima linie (detalii) …………………………………………… 67

IV. Profilaxia tuberculozei la copil ……………………………………………………………… 69A. Profilaxia medicamentoas` a tuberculozei ……………………………………………… 69B. Profilaxia vaccinal` antituberculoas` (BCG) ……………………………………………… 72

1. Imunogeneza [i protec]ia vaccinal` ………………………………………………… 722. Indica]iile vaccin`rii …………………………………………………………………… 733. Op]iuni profilactice pentru nou-n`scut \n focar TB ………………………………… 744. Tehnica vaccin`rii BCG ………………………………………………………………… 745. Evolu]ia reac]iei post-vaccinale ……………………………………………………… 756. Complica]iile postvaccinale …………………………………………………………… 757. Contraindica]iile vaccin`rii [i recuper`rii vaccinale BCG ……………………………… 768. Vaccinuri noi, experimentale …………………………………………………………… 76

C. Lupta \n focar ……………………………………………………………………………… 771. Ancheta epidemiologic` ……………………………………………………………… 772. Transmiterea Mycobacterium tuberculosis c`tre [i de la copii [i adolescen]i ………… 79

V. Educa]ia pacientului cu TB …………………………………………………………………… 83VI. Dispensarizarea cazului de TB [i monitorizarea tratamentului…………………………… 85VII. Bibliografie……………………………………………………………………………………… 97

3

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

ABREVIERI

AAP Academia Pediatric` American`ABG AntibiogramaAE Ancheta epidemiologic` ALT Alanin-aminotransferazaAm AmikacinaAST Aspartat-aminotransferazaATI Anestezie terapie intensiv`ATS Asocia]ia Toracic` American`BAAR Bacili acido alcoolo rezisten]iBCG Bacili Calmette-GuérinbK Bacil KochBMCR Consiliul Britanic de Cercet`ri MedicaleBTS Societatea Toracic` Britanic`CDC Centrul de Control [i Prevenire a BolilorCm CapreomicinaCS CicloserinaCX CiprofloxacinaDOTS Tratament sub direct` observare, de scurt` durat`, standardizatDPF Dispensarul de pneumoftiziologieE EtambutolET EtionamidaFA Fosfataza alcalin`Fq FluorochinoloneH Izoniazida acidului nicotinicHAART Terapie Antiretroviral` Puternic Activ`HEPA High-efficiency particulate airHIV Virusul imunodeficien]ei umaneID IntradermicIDR Intra dermo reac]iaINCDMI Institutul Na]ional pentru Cercetare [i Dezvoltare \n Microbiologie [i Imunologie IP Inhibitori de Proteaz`IUATLD/UNION Uniunea Interna]ional` \mpotriva Tuberculozei [i a altor Boli PulmonareKM KanamicinaLBA Lavaj bronho-alveolarM- Negativ la examenul microscopic al sputeiM+ Pozitiv la examenul microscopic al sputeiMt Mycobacterium tuberculosisNNRTI Inhibitori Non-Nucleozici de Revers TrascriptazaNRTI Inhibitori Nucleozici de Revers TrascriptazaO OfloxacinaOMS Organiza]ia Mondial` a S`n`t`]iiPAS Acidul para-aminosalicilicPPD Derivat proteic purificat (tuberculin`) Pt ProtionamidaR RifampicinaS StreptomicinaSIDA Sindromul imunodeficien]ei dobânditeSMX SulfmetoxazolTB Tuberculoz`TB MDR Tuberculoz` cu tulpini de Mycobacterium tuberculosis multi drogrezistenteTMP TrimetoprimZ Pirazinamida

4

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

Cuvånt |nainte

Tuberculoza, datorit` inciden]ei ridicate (134.6 o/oooo \n anul 2004), r`mâne o problem` de s`n`tatepublic` foarte important` \n România.

Anual se \nregistreaz` peste 1000 cazuri noi de tuberculoz` la copil, ceea ce realizeaz` o inciden]` \njur de 40 o/oooo .

Ideea edit`rii unui ghid pentru „Tuberculoza copilului“ a ap`rut dup` o lung` perioad` de analiz` adificult`]ilor \ntâmpinate \n practica curent` privind diagnosticul acestei afec]iuni la copil.

Imposibilitatea ob]inerii argumentului de certitudine (confirmarea bacteriologic`) \ntrucât copiii nuexpectoreaz`, face ca diagnosticul de tuberculoz` la copil s` se bazeze cel mai frecvent pe eventualelemodific`ri radiologice la care se asociaz` testul cutanat pozitiv la tuberculin` [i contactul cu un bolnav detuberculoz` pulmonar`.

Examenul radiologic are o sensibilitate mare dar o specificitate foarte joas`, iar testul cutanat pozitivnu confirm` decât infec]ia nu [i boala. |n plus, testul cutanat poate fi pozitiv ca rezultat al vaccin`rii BCGsau al unei infec]ii cu mycobacterii netuberculoase.

Analizând documentele medicale ale copiilor interna]i \ntr-o sec]ie de pneumologie \n cursul unui an[i diagnostica]i cu tuberculoz`, am constatat c` examenul radiologic era cel mai frecvent incriminat caargument diagnostic. |n aceste condi]ii, am \ncercat s` analiz`m \n ce m`sur` modific`rile radiologicefolosite ca argument de tuberculoz` erau reale sau nu.

Lectura filmelor radiologice f`cut` separat de 4 cititori (2 radiologi [i 2 pneumologi) a ar`tat c` \n 40%din cazuri imaginile radiologice au fost apreciate \n consens ca normale.

Aceast` constatare ne-a determinat s` ini]iem elaborarea unui ghid pentru diagnosticul [itratamentul tuberculozei copilului, care s` ofere medicilor speciali[ti informa]iile necesare stabilirii corectea diagnosticului [i tratamentului acestei afectiuni.

Supradiagnosticul [i subdiagnosticul au consecin]e serioase. Subdiagnosticul duce la descoperirea tardiv` a cazurilor [i agravarea bolii. Supradiagnosticul presupune traumatizarea psihologic` a copiilor [i p`rin]ilor, ca rezultat al unui

diagnostic fals [i al intern`rilor inutile, determin` administrarea unui tratament \ndelungat cumedicamente cu poten]ial toxic deloc neglijabil [i induce cheltuieli nejustificate pentru efectuarea unortratamente eronate.

Sper`m ca aceast` lucrare la care a contribuit cu efortul [i cuno[tin]ele lor un grup de speciali[ti deprim rang s` satisfac` a[tept`rile celor interesa]i.

Aprecierile cititorilor vor fi pentru noi recompensa efortului depus pentru realizarea acestui ghid.

Prof. Dr. Ioan Paul Stoicescu

5

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

6

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

I. Istoria natural`

Tuberculoza este o boal` infecto-contagioas` produs` de Mycobacterium tuberculosis (Mt),germen apar]inând genului Mycobacterium – patogen atât pentru om, cât [i pentru animale.

Transmiterea infec]iei se realizeaz` \n cele mai multe cazuri pe cale aerogen`, sursele de infec]iefiind reprezentate de bolnavii de tuberculoz` pulmonar` activ`, eliminatori de bacili. Transmiterea estefavorizat` de contact intim [i prelungit cu sursa de infec]ie.

Nu orice infec]ie este soldat` cu \mboln`vire de tuberculoz` (TB), a[adar termenul de „infec]ietuberculoas`“ nu se confund` cu cel de „tuberculoz` boal`“; bacilii tuberculo[i p`trun[i \n organismpot r`mâne viabili f`r` s` produc` boala, situa]ie \n care singura modificare este reprezentat` de o starede hipersensibilitate la antigenele Mt care are semnifica]ie de martor al infec]iei.

Exist` mai multe posibilit`]i evolutive ale infec]iei TB, care vor fi prezentate \n acest subcapitol.

Modific`rile anatomopatologice ce apar dup` infec]ia primar` la copil (1)Contaminarea cu Mt se produce, \n marea majoritate a cazurilor, pe cale inhalatorie. La peste 95%

din cazuri, leziunea primar` se dezvolt` la nivelul pl`mânului. Sunt suficien]i câ]iva sau chiar un singurbacil care s` ajung` la nivelul alveolelor sau ductelor alveolare pentru a se produce infec]ia. Baciliiajun[i la acest nivel sunt fagocita]i de polimorfonucleare [i macrofage. Mare parte dintre bacili suntdistru[i, dar o parte dintre ace[tia continu` s` se multiplice \n interiorul macrofagelor. Ca r`spuns laac]iunea agentului patogen se dezvolt` un proces inflamator pulmonar (pneumonita TB). Din acestfocar primar (focar Ghon) bacilii care \[i p`streaz` viabilitatea pot fi transporta]i pe cale limfatic` laganglionii sateli]i.

Leziunea primar` este reprezentat` de un granulom avascular care se dezvolt` ca r`spuns laprezen]a de durat` a Mt \n ]esuturi. Aceast` leziune primar` se caracterizeaz` printr-un infiltrat ini]ialdominat de polimorfonucleare, care sunt \ns` rapid \nlocuite de macrofage. |n partea central` a acestuiinfiltrat exist` celule gigantice multinucleate (celule Langhans)\nconjurate de celule epitelioide [i limfocite (Figura 1).

Focarul parenchimatos pulmonar (foliculul lui Ghon, afect primar),limfangita [i adenopatia regional` formeaz` complexul primar.

De la nivelul focarului parenchimatos pulmonar/afectului primarsau de la nivelul ganglionilor sateli]i, bacilii tuberculozei pot diseminape calea sanguin` sau limfatic` \n majoritatea ]esuturilor organismului.Dintre diferitele ]esuturi \n care se produce diseminarealimfohematogen` exist` anumite sisteme [i organe \n care baciliituberculozei au condi]ii favorabile de dezvoltare: zonele apicale alepl`mânilor, splin`, rinichi, meninge, oase. Cel mai frecvent disemineaz`un num`r mic de bacili, rezultând focare metastatice asimptomatice.Când disemineaz` o cantitate mai mare de bacili rezult` tuberculozamiliar`. Dup` diseminare, bacilii pot s`-[i p`streze viabilitatea pentru olung` perioad` de timp f`r` s` produc` boala. Evolu]ia ulterioar` a infec]iei depinde de echilibruldintre imunitatea gazdei [i agresivitatea Mt.

Hipersensibilitatea la tuberculin` se dezvolt` dup` o perioad` de 2-10 s`pt`mâni de la infec]iaprimar`. |naintea dezvolt`rii hipersensibilit`]ii la tuberculin`, multiplicarea bacilului tuberculozei nueste controlat`, afectul primar \[i m`re[te dimensiunile [i este ne\ncapsulat. Aceste modific`rimicroscopice sunt totu[i nesemnificative [i nu genereaz` simptome.

Dup` instalarea hipersensibilit`]ii, infiltratul pulmonar [i ganglionii sateli]i pot cre[te \ndimensiuni. Leziunea pulmonar` ini]ial` se cazeific` [i devine \ncapsulat`. Pe m`sur` ce se dezvolt`rezisten]a dobândit` pentru boal`, cazeumul devine vâscos, ulterior fibros sau/[i se calcific`. Calcifierease poate produce dup` aproximativ 6 luni. Calcific`rile pot persista sau se pot resorbi \n urm`torii 5 ani.|n focarele fibrozate bacilul tuberculozei \[i poate p`stra viabilitatea pentru perioade \ndelungate,uneori toat` via]a.

7

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

Figura 1Granulom tuberculos

Schema 1 – Secven]a modific`rilor anatomopatologice

Fazele infec]iei TB la copil (1–3)Faza 1 reprezint` perioada de incuba]ie care are loc dup` momentul \n care Mt p`trunde \n

organism pân` când se dezvolt` sensibilizarea la tuberculin`, eviden]iabil` prin pozitivarea testuluicutanat la tuberculin`. Aceast` perioad` este de aproximativ 2-10 s`pt`mâni. Durata incuba]ieidepinde de num`rul de bacili care au fost inocula]i. Când cantitatea de bacili Mt inoculat` este mare,cum este cazul sugarului contaminat de la mam`, perioada de incuba]ie este scurt` (4).

|n acest stadiu al infec]iei copilul este asimptomatic, IDR la tuberculin` este negativ` [i radiografiatoracic` este normal`.

La 90% dintre copiii infecta]i cu Mt granulomul are dimensiuni mici (microscopice, invizibilradiologic) [i simptomatologia lipse[te. Doar aproximativ 10% dintre copiii infecta]i dezvolt`„tuberculoza boal`“, fie prin progresia leziunii ini]iale printr-un proces continuu, fie prin reactivareaunor leziuni mai vechi, care dup` contaminare au r`mas inactive pentru perioade lungi de timp, dar \ncare bacilii [i-au p`strat viabilitatea.

Perioada de incuba]ie dureaz` pân` când se instaleaz` hipersensibilitatea tuberculinic`.Instalarea alergiei tuberculinice se poate \nso]i de febr`, eritem nodos, kerato-conjunctivit`flictenular`. Febra, numit` [i febr` de debut sau febr` de invazie, dureaz` de cele mai multe ori 1-3s`pt`mâni. Dup` instalarea alergiei tuberculinice complexul primar poate fi vizibil radiologic.

Faza 2 survine la 1-4 luni dup` infec]ia primar` (3) [i este consecin]a disemin`rii hematogeneoculte care se produce \n perioada de incuba]ie. |n aceast` perioad` exist` cel mai mare risc pentrudezvoltarea meningitei TB [i tuberculozei miliare, \n special la vârste mici [i la cei imunodeprima]i. Carezultat al disemin`rii limfohematogene din aceast` faz`, pot ap`rea mai târziu a[a-numitele „focarede diseminare post primar`“ – noduli, localiza]i \n general \n zonele pulmonare apicale [i subapicale

8

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

[i care sunt acredita]i drept sursa de bacili pentru reactivarea endogen` generatoare de manifest`riprecoce ale tuberculozei secundare – infiltratele precoce.

Faza 3 survine la 3-7 luni dup` infec]ia primar`. |n aceast` perioad` se poate dezvolta pleureziaTB la copilul > 5 ani sau tuberculoza bron[ic` la cei < 5 ani (5, 6, 7, 8).

Faza 4 dureaz` pân` când \ncepe calcificarea complexului primar, dup` aproximativ 1-3 ani \nraport cu infec]ia primar`. |n aceast` perioad` se poate dezvolta tuberculoza osteo-articular` la copilul< 5 ani (8) [i tuberculoza de tip adult la adolescen]i (3, 5–11).

Faza 5 survine dup` 3 ani \n raport cu infec]ia primar` [i corespunde calcific`rii complete aleziunilor primare. |n aceast` perioad` se pot dezvolta manifest`rile tardive ale tuberculozei, forme deTB produse prin reactivarea focarelor postprimare.

Pentru fazele 3, 4 [i 5, intervalul de timp \n raport cu infec]ia primar` variaz` de la caz la caz, motivpentru care este dificil` stabilirea unor limite \ntre aceste 3 faze.

Succesiunea \n timp a principalelor forme de tuberculoz`Complexul primar se dezvolt` la aproximativ 1-3 luni dup` infec]ia ini]ial` (12).Tuberculoza miliar` [i meningita tuberculoas` se \nregistreaz` la < 0,5% dintre copiii infecta]i.

Debutul tuberculozei miliare [i al meningitei TB se produce \n general dup` 3-6 luni dup` infec]iaini]ial` (4, 12).

Complica]iile pulmonare (tuberculoza endobron[ic`, leziunile pulmonare segmentare etc.) seproduc mai frecvent dup` 3-9 luni \n raport cu infec]ia ini]ial` (4, 12).

Tuberculoza osteo-articular` poate ap`rea la 5-10% dintre copiii infecta]i. Debutul acestei formede TB se produce dup` 3-6 luni, \n raport cu infec]ia ini]ial` (4, 12).

Tuberculoza renal` debuteaz` de obicei dup` un interval lung de timp (de 5-25 de ani) \n raportcu infec]ia ini]ial` (4, 12).

9

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

Faze Durata Etape Manifest`ri

1 2-10 s`pt`mâni contaminare cu Mt asimptomatic clinic(incuba]ie) IDR - PPD pozitiv`

diseminare Rg toracic` normal`limfo-hematogen`

alergie tuberculinic`

2 la 1-4 luni 90% - granuloame TB mici IDR – PPD pozitiv`dup` prima infec]ie (asimptomatici) 90%: asimptomatic

10% - boal` TB 10%: - adenopatie hilar`(risc meningit`, miliar`) sau mediastinal`

- meningit` TB- miliar` TB

3 la 3-7 luni - pleurezie TBdup` prima infec]ie -TB de tip adult

4 la 1-3 ani dup` prima -TB pulmonar` reactivat`infec]ie (pân` \ncepe

calcificarea complexului primar)

5 ≥ 3 ani dup` prima infec]ie(calcificarea complet`a leziunilor primare)

Tabelul 1 – Etapele infec]iei TB la copil

Prognosticul infec]iei pulmonare TBPrognosticul infec]iei pulmonare depinde de vârsta la care s-a produs infec]ia primar` (Tabelul 2) (2).

Not`: Sub vârsta de 5 ani, din cauza matur`rii incomplete a sistemului imunologic, se \nregistreaz` un risccrescut pentru transformarea infec]iei \n boal` [i pentru diseminare.

10

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

DE RE}INUT:

- Conven]ional, exist` deosebiri \ntre infec]ia TB [i boala TB. Infec]ia TB se manifest` prin alergiela tuberculin` [i este asimptomatic`. Boala TB este simptomatic` prin manifest`ri clinice,radiologice [i bio-umorale.

- Infec]ia TB la copil r`mâne asimptomatic` la 90% din cazuri [i se transform` \n boal` doar la 10%.- Chiar dac` infec]ia nu se transform` \n boal`, bacilii r`mân viabili la nivelul determin`rilor

primare (infec]ie TB latent`). Ace[ti bacili viabili pot fi surs` de \mboln`vire \n timp.- Cu cât infec]ia TB se produce la o vârst` mai mic`, riscul pentru evolu]ie spre boala TB este mai mare.- Evolu]ia natural` a tuberculozei sugereaz` c` la copil boala TB nu trebuie interpretat` ca o

unic` entitate.- Infec]ia se poate produce \n copil`rie, iar boala poate s` se dezvolte la toate categoriile de vârst`,

inclusiv la adult.- Exist` 2 perioade de risc crescut pentru forme severe de boal`:

- la copilul < 2 ani, la care exist` riscul miliarei TB [i meningitei TB;- la adolescentul la care exist` riscul evolu]iei spre forma de tuberculoz` de tip adult.

Vârsta infec]iei Riscul de boal` la copilul imunocompetent Tipul bolii pulmonareprimare dup` infec]ia primar`

Absen]a Boala Miliar`, bolii pulmonar` meningit` TB

< 1 an 50% 30-40% 10-20% Afect primarAdenopatie TB endobron[ic`

1-2 ani 70-80% 10-20% 2-5% Afect primarAdenopatie TB endobron[ic`

2-5 ani 95% 5% 0,5% Afect primarAdenopatie TB endobron[ic`

5-10 ani 98% 2% < 0,5% Adenopatie TB endobron[ic`Pleurezie TB tip adult

> 10 ani 80-90% 10-20% 0,5% PleurezieTB tip adult

Tabelul 2 – Riscul de transformare al infec]iei \n boal`, \n func]ie de vârsta la care s-a produs infec]ia primar`

II. Diagnosticul pozitiv al tuberculozei primare

Diagnosticul de TB poate fi suspectat la copil \n dou` circumstan]e: 1. copil contact cu un bolnavde TB (din focar), 2. copil simptomatic. Diagnosticul de TB la copil este mai dificil decât la adult dinmotive complexe (raritatea confirm`rii bacteriologice, semne clinice nespecifice, aspect radiologicdificil de interpretat). |n absen]a confirm`rii bacteriologice, considerat` „standardul de aur“,diagnosticul pozitiv trebuie fundamentat pe mai multe elemente, nici unul dintre ele nefiind singursuficient. Astfel, trebuie luate \n considerare:

- contextul epidemiologic,- manifest`rile clinice- IDR la PPD- modific`rile radiologice- teste de laborator modificateAceste elemente trebuie coroborate pentru sus]inerea diagnosticului, \ncercându-se chiar

aplicarea unui algoritm care s` includ` elementele men]ionate.|n cele ce urmeaz` vor fi aborda]i pe rând „pilonii“ pe care se bazeaz` diagnosticul de TB la copil

[i algoritmul de diagnostic.

A. Elemente de diagnostic ale tuberculozei la copil

1. Contextul epidemiologic

Având \n vedere c` \n marea majoritate a cazurilor tuberculoza boal` apare la copil la scurt timpdup` primoinfec]ie (2-8 s`pt`mâni), este logic s` identific`m la majoritatea cazurilor sursa de infec]iecare este un adult din anturajul copilului, bolnav simultan cu acesta.

Identificarea sursei de infec]ie se face prin ancheta epidemiologic` (AE).Ancheta epidemiologic` ascendent` \[i propune s` identifice sursa de infec]ie pentru un copil

suspectat de TB (1, 2). Identificarea unui adult bolnav de TB pulmonar` cu care copilul a avut contacteste un argument epidemiologic important \n favoarea diagnosticului de TB.

Se consider` contact al unui bolnav de TB persoana care st` \n preajma acestuia, la distan]anecesar` unei conversa]ii, o durat` de cel pu]in 4 ore (3).

Contactul poate fi:- intradomiciliar – persoana care convie]uie[te cu bolnavul. Riscul de infec]ie este cu atât maimare cu cât contactul a fost mai strâns (apropiat) [i mai prelungit, ca \n cazul rela]iei sugarului [ia copilului mic cu mama sau alt` persoan` care \l \ngrije[te la domiciliu. - extradomiciliar – persoana care a venit \n contact cu un bolnav mai mult de o zi, \n ultimele 3luni anterioare diagnostic`rii (3).Riscul de transformare a infec]iei \n boal` este mai crescut la copiii sub vârsta de 5 ani decât

pentru copiii mai mari. La sugari, transformarea infec]iei \n boal` se poate produce \n câtevas`pt`mâni. |n cazul copiilor mai mari de 5 ani, \mboln`virea poate surveni \n primii doi ani de la infec]ie.

Ancheta epidemiologic` descendent` se declan[eaz` cu ocazia diagnostic`rii unui caz de TBpulmonar` la adult, când se \ncearc` identificarea tuturor contac]ilor pe care cazul surs` i-a infectat,mai ales copiii din focar (1, 2, 4). Astfel, pot fi identifica]i copiii infecta]i sau \mboln`vi]i de cazul surs`.

2. Manifest`ri clinice \n tuberculoza copilului

Primo-infec]ia TB la copil trece de cele mai multe ori neobservat`, deoarece manifest`rile clinicesunt fruste [i nespecifice. Se apreciaz` c` aproximativ 10% din copiii infecta]i TB pot face boala (5, 6).

Semne [i simptome generale La mai pu]in de jum`tate dintre copiii cu TB, indiferent de localizare, pot fi prezente simptome

generale: astenie, inapeten]`, febr`, sl`bire \n greutate, transpira]ii nocturne (1, 2).Aceste simptome generale, \n cazul \n care sunt generate de TB, se instaleaz` insidios, persist`, se

agraveaz` progresiv [i nu sunt influen]ate de medica]ia simptomatic`.

11

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

Febra este relativ frecvent`, de obicei sub 38°C, [i este \nregistrat` \n propor]ie care variaz` \ntre37 [i 80% dup` diver[i autori. Febra este relativ rapid influen]at` de administrarea tratamentuluispecific antiTB, disp`rând de obicei dup` primele dou` s`pt`mâni de tratament.

Semne cutanate [i oculare Indiferent de localizare, TB poate genera manifest`ri cutanate [i oculare, la circa 5-10% din cazuri.

Acestea nu sunt leziuni specifice TB, ci sunt semne de hipersensibilitate tuberculinic`. Pentru acestmotiv, atunci când apare eritem nodos sau kerato-conjunctivita flictenular`, trebuie luat \n considerare[i diagnosticul de TB.

Manifest`rile clinice sugestive sunt:- eritemul nodos apare sub forma unor noduli durero[i pe fa]a anterioar` a gambelor [i pe fa]aposterioar` a bra]elor; leziunile sunt supradenivelate, dureroase, ro[ii, iar \n evolu]ie devin maro;- conjunctivita flictenular` unilateral` evolueaz` de obicei acut, cu l`crimare [i fotofobie; laexamenul oftalmologic apar leziuni de culoare gri sau galben` la nivelul jonc]iunii dintre cornee[i scler`; exist` o multitudine de capilare sanguine care p`trund \n aceste leziuni, dând aspectulde proliferare vascular` a conjunctivei; o astfel de leziune persist` aproximativ o s`pt`mân`,dispare [i apoi este \nlocuit` de altele; \n unele cazuri severe corneea cap`t` aspect ulcerat (3).

Eritemul nodos [i kerato-conjunctivita flictenular` sunt determinate frecvent [i de alte cauze.Manifest`rile men]ionate mai sus, când sunt \nso]ite de IDR la PPD pozitiv`, pot sugera etiologiatuberculoas`.

Simptome [i semne pulmonare (4, 5)Tusea este simptomul cel mai frecvent la bolnavul cu TB pulmonar`. Ini]ial, este seac`, dar pe

parcursul bolii poate deveni productiv`.Hemoptizia este un semn rar la copilul cu TB. Poate s` apar` la debut, pe parcursul evolu]iei bolii

sau tardiv. Când apare tardiv, hemoptizia poate fi datorat` eroziunii peretelui bron[ic de c`tre leziunispecifice calcificate.

Hemoptizia poate s` apar` [i \n cadrul altor boli: bron[iectazii, alte infec]ii pulmonare, rupturaunor telangiectazii sau anevrisme vasculare.

Durerea de tip pleuretic poate s` apar` \n condi]iile unui proces specific de pneumonit` culocalizare subpleural` sau \n stadiul de debut al pleureziei.

|n formele extinse de TB pulmonar` poate s` apar` dispneea, \nso]it` sau nu de insuficien]`respiratorie.

Examenul fizic Examenul fizic pulmonar ofer` pu]ine informa]ii pentru diagnostic (6), lipsite de specificitate. |n func]ie de tipul leziunilor bronhopulmonare pot fi puse \n eviden]` raluri bron[ice, raluri

alveolare etc. Adeseori examenul fizic al toracelui este normal, cu discordan]` radio-clinic`.|n formele diseminate de TB se pot pune \n eviden]`: hepatomegalie, splenomegalie,

limfadenopatie periferic`, \n func]ie de localizarea procesului tuberculos. |n cazul acestor forme de boal`examenul fundului de ochi eviden]iaz` tuberculi coroidieni, granuloame localizate la nivelul retinei.

Adenopatia periferic` se \nregistreaz` \n special la nivelul ganglionilor latero-cervicali.Diagnosticul de certitudine se stabile[te prin biopsie ganglionar`.

Criterii clinice de probabilitate pentru TB la copilUrm`toarele modific`ri clinice reprezint` criterii de probabilitate pentru diagnosticul de TB la

copil (7): - durata simptomelor mai mare de 4 s`pt`mâni, - sc`derea \n greutate la 60% din greutatea ideal`, \n ultimele 4 s`pt`mâni, f`r` a se \mbun`t`]i\n perioada respectiv`, - febr` care nu r`spunde la tratamentul antibacterian nespecific.

12

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

Organiza]ia Mondial` a S`n`t`]ii propune trei tipuri de criterii pentru TB: de suspiciune,probabilitate [i de certitudine (vezi tabelul urm`tor).

Tabel 3. Criterii de suspiciune, probabilitate [i de certitudine (confirmare), dup` OMS (8), modificate

*Microscopia pozitiv` pentru BAAR poate fi realizat` [i de al]i germeni alcool-acido rezisten]i (9).

Criteriul epidemiologic (contactul cu un bolnav surs` sau cu un tu[itor cronic) este foarte pre]ios \nformularea suspiciunii de TB.

3. Testul cutanat la tuberculin`

Substratul fiziopatologic al testului tuberculinicUtilizarea tuberculinei \n scop diagnostic se bazeaz` pe faptul c` organismul infectat cu Mt sau cu

alte mycobacterii se sensibilizeaz` fa]` de proteinele acestora. Substratul \l constituie limfocitele Tsensibilizate [i circulante \n sânge [i a c`ror activare \n cascad` produce hipersensibilizarea de tip\ntârziat (1-4, 7, 9-11, 20, 25, 28, 29). Aceasta devine evident` \n 6-8 s`pt`mâni sau, excep]ional, pân`la 3 luni de la momentul infect`rii ini]iale [i se p`streaz` uneori toat` via]a (2, 3).

Este utilizat ca metod` conven]ional` curent` (introdus` din anul 1930) pentru depistareainfec]iei cu Mt (2, 4, 5). Singurul test acceptat \n scop diagnostic [i epidemiologic dintre cele folositeeste IDR Mantoux. Testul este cantitativ [i const` \n injectarea intradermic` a unei cantit`]i standardde tuberculin`, care produce la locul injec]iei, \n cazul \n care organismul este infectat cu Mt, o reac]ieinflamatorie, martor al hipersensibilit`]ii de tip \ntârziat – hipersensibilitate tuberculinic` (1, 2, 5, 6).

13

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

a. Suspiciune de TB• Copil bolnav contact cu un caz confirmat de TB

• Orice copil care nu se reface complet dup` rujeol` sau tuse convulsiv`

• Orice copil care prezint` sc`dere \n greutate [i tuse, simptome care nu au r`spuns la

tratamentul antibiotic administrat pentru presupusa afec]iune respiratorie nespecific`

• Orice copil cu adenopatie superficial` nedureroas`

b. Diagnostic probabil de tuberculoz`• Un caz suspect la care se adaug`:

- Hiperergie tuberculinic` (papula > 10 mm)

- Aspect radiologic sugestiv

- Aspect histologic sugestiv

- R`spuns favorabil la terapia antituberculoas`

- Rezultat BAAR pozitiv la examenul microscopic*

c. Tuberculoz` cert`• Identificarea BAAR ca Mycobacterium tuberculosis prin culturi

Majoritatea bolnavilor cu TB \ndeplinesc doar criteriul de suspiciune [i/sau probabilitate (10).

DE RE}INUT:

- |n tuberculoza copilului semnele [i simptomele clinice sunt nespecifice [i se caracterizeaz` prindebutul insidios, persisten]` [i evolu]ie progresiv` \n condi]iile neinstituirii tratamentului antiTB.

- Sunt evocatoare pentru diagnosticul de TB: eritemul nodos, kerato-conjunctivita flictenular`unilateral` [i tuberculul coroidian.

- Modific`rile clinice constatate trebuie interpretate integrat cu cele radiologice [i coroborate cucontextul epidemiologic sugestiv (AE pozitiv`).

Sensibilitatea [i specificitatea testului sunt variabile [i corelate cu prevalen]a regional` atuberculozei (7). Valoarea predictiv` pozitiv` a testului cutanat tuberculinic este mult mai mare \ntr-opopula]ie la care infec]ia cu Mt este comun`, astfel c` utilizarea lui ]intit` (la contac]i din focar, \ncolectivit`]i cu risc, simptomatici respiratori, infecta]i HIV, defavoriza]i medical [i social) a dovedit unraport cost-beneficiu pozitiv (8). Vaccinarea BCG de mas` incomodeaz` valoarea diagnostic` a IDRdatorit` posibilelor reac]ii pozitive postvaccinale (9).

TuberculinaProdusul biologic utilizat pentru intradermoreac]ie este PPD (protein purified derivative), care

la noi \n ]ar` este fabricat de c`tre INCDMI „Cantacuzino“ [i omologat cu produsul PPD RT23 al Institutului de Stat pentru Seruri [i Vaccinuri din Copenhaga, Danemarca, purtând denumirea dePPD-IC65 (7).

Principiul activ al PPD este reprezentatde tuberculoproteine care con]in celpu]in 7 antigene specifice identificateimunoelectroforetic (1).

Produsul este condi]ionat \n fiole de 2ml, putând avea dou` concentra]iidiferite: 2 UI/0,1ml sau 10 UI /0,1ml;fiecare fiol` de 2 ml con]ine a[adar 20 dedoze (7). Fiolele care con]in 2 UI/0,1 mlsunt marcate cu ro[u, iar cele care con]in

10 UI/0,1 ml sunt marcate cu albastru. Pe fiole este marcat` data limit` a valabilit`]ii. Fiolele sep`streaz` la frigider, produsul fiind sensibil la lumin` [i c`ldur` (10).

Scopul utiliz`rii testului tuberculinicTestul tuberculinic este utilizat:- \n scop diagnostic pentru eviden]ierea sensibiliz`rii la tuberculin` \n cazul unei suspiciuni de infec]ie tuberculoas` la copiii simptomatici sau la cei din focare TB, simptomatici sau nu, cuocazia AE (11). - ca metod` de investiga]ie epidemiologic` pentru calculul prevalen]ei infec]iei [i riscul anual deinfec]ie (RAI), ca indicatori ai endemiei TB (1, 11–15, 28).- pentru aprecierea eficien]ei vaccin`rii BCG (11).

Avantajele testului tuberculinic: este ieftin, sigur, opera]ional epidemiologic [i martor al infec]iei cubacilul tuberculozei (2). Metoda Mantoux permite dozarea exact` a cantit`]ii de antigen injectat` (spredeosebire de altele), motiv pentru care este singura acceptat` ca test diagnostic [i epidemiologic (2).

Dezavantajele testului tuberculinic sunt: - erori de tehnic` [i de interpretare – necesit` personal experimentat (2);- nu discrimineaz` \ntre infec]ia natural` [i cea postvaccinal`;- variaz` \n timp putându-se negativa spontan sau sub influen]a unor factori temporari;- pierderi de material biologic (tuberculina fiind condi]ionat` \n fiole multidoze);- tuberculina este vulnerabil` la condi]iile de p`strare [i transport;- citirea testului presupune revenirea la cabinet dup` 48-72 de ore (2).

Indica]iile testuluiEfectuarea testului la tuberculin` este obligatorie pentru:

- to]i copiii afla]i \n contact cunoscut cu o persoan` cu TB pulmonar` activ` \n context familialsau colectiv (4, 16)- to]i copiii simptomatici suspec]i de TB (4, 16)- pacien]ii cu infec]ie HIV (4, 16)- copii la intrarea \n centre de plasament, [coli ajut`toare, [coli de corec]ie [i alte institu]ii cu risc (4).

14

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

Tehnica test`rii tuberculiniceMateriale necesare efectu`rii testului tuberculinic (metoda Mantoux): - produsul biologic - tuberculina (se verific` valabilitatea [i calitatea macroscopic` aleprodusului biologic) (4, 17)- sering` etan[` de unic` folosin]` de 1 ml divizat` \n 0,10 ml, prev`zut` cu ac special pentruinjec]ii intradermice (de 10 mm, cu bizou scurt) (4, 17)- solu]ie antiseptic` – alcool de 75% (7)- vat`.

Locul inocul`rii: de preferat fa]a anterioar` aantebra]ului stâng, la limita dintre 1/3 superioar` [icea medie, \n tegument s`n`tos (2, 10).

Tehnica administr`rii trebuie s` fie foarteriguroas` conform pa[ilor urm`tori (18):

- verificarea valabilit`]ii [i calit`]ii macroscopiceale produsului biologic (17)- dezinfectarea tegumentului cu alcool sanitar (7)- \ntinderea pielii prin plierea tegumentelor depe fa]a dorsal` a antebra]ului pentru a facilita introducerea strict intradermic` a tuberculinei- se injecteaz` ID 0,1ml PPD care realizeaz` de obicei o papul` ischemic` de 5-6 mm cu aspectde „coaj` de portocal`“; aceasta nu trebuie tamponat` dup` ce s-a extras acul. IDR corect` este confirmat` de lipsa sânger`rii [i de ob]inerea papulei (1).

Evolu]ia intradermoreac]ieiLa locul inocul`rii antigenului se dezvolt` o reac]ie inflamatorie cu vasodilata]ie, edem [i o

infiltra]ie de limfocite, monocite [i neutrofile (1). Procesul inflamator este generat de eliberarea unorlimfokine de c`tre limfocitele T sensibilizate \n contact cu antigenul (tuberculina) (1, 4, 30).

Reac]ia la tuberculin` poate fi local`, general` sau focal` (7). Reac]ia local`: ini]ial poate apare o reac]ie nespecific`, care dispare sau nu \n 24 - 48 de ore (1, 7).La cei la care testul este pozitiv, \n 72 de ore se formeaz` o papul` dermic` dur`, \n relief fa]` de

planul dermic, de culoare roz-palid` pân` la ro[u \nchis, care diminueaz` \n 4 - 7 zile, l`sând \n loc ou[oar` pigmentare [i descuamare furfuracee (1, 19).

Reac]iile imediate (24 h) nu au importan]` epidemiologic` [i nu indic` infec]ia tuberculoas` (19, 20).Uneori pot ap`rea: reac]ii locale veziculare, ulcera]ii, adenopatie regional` sau limfangit` (rar) (19, 20).Reac]ia general`: foarte rar, febr` (19), astenie, curbatur`. Fenomenele dispar \n 1-2 zile (7, 20).Reac]iile focale sunt excep]ionale [i se manifest` prin: congestia sau necroza leziunilor

tuberculoase existente \n organism \n momentul test`rii (7).

Citirea testului este cantitativ`.Citirea rezultatului se face \ntre 48 [i 72

de ore (ideal la 72 h) de la administrare, cândindura]ia este maxim` [i reac]ia nespecific`dispare (4, 18).

Se m`soar` diametrul transversal alzonei de indura]ie cu ajutorul unei rigletransparente (2). Eventual se marcheaz`limitele, dup` ce au fost palpate [i delimitateexact punctele extreme ale diametruluitransversal (20). Se recomand` ca citirea s`nu se fac` dup` 72 de ore, \ntrucât sesubestimeaz` rezultatul (18).

Interpretarea calitativ` (tipurile Palmer)[i-a pierdut din actualitate.

15

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

Vaccinarea BCG induce obi[nuit, pentru 3-4 ani, o reac]ie care de obicei nu dep`[e[te 10 mm (10).O reac]ie mai intens` traduce foarte probabil infec]ia natural` cu Mt (9).

Citirea [i interpretarea trebuie f`cute de personal cu experien]` care noteaz` m`rimeadiametrului indura]iei [i data citirii (2).

Interpretarea testuluiTuberculina este un produs biologic iar rezultatul reac]iei la tuberculin` exprimat \n mm are o

distribu]ie gaussian` normal` \n jurul valorii de 10 mm (2).

Reac]ia pozitiv`Se consider` reac]ie pozitiv` o reac]ie inflamatorie – indura]ie de peste 10 mm la locul inocul`rii,

care apare pân` la 72 de ore de la injectare (20). Indura]ia este reliefat`, eritematoas`, delimitat` net derestul tegumentului normal (10).

O reac]ie pozitiv` semnific` numai infec]ia cu Mt (dar [i M. bovis – natural sau vaccinal) [i nu poatefi argument pentru TB-boal`. O reac]ie intens` local` nu semnific` obligatoriu prezen]a bolii, \ns`sugereaz` mai degrab` o infec]ie cu Mt decât o reac]ie \ncruci[at` cu alte mycobacterii sau cuvaccinarea BCG (9, 21, 22).

Conven]ional se admite c`:- reac]ia sub 9 mm semnific` o eventual` alergie post vaccinal` BCG (\n primii ani dup` na[tere)sau o infec]ie cu mycobacterii netuberculoase (1);- reac]ia moderat`, 10-14 mm, semnific` infec]ia natural` cu Mt (1, 18);- reac]ia intens`, peste 15 mm (hiperergia), cu/f`r` ulcera]ii, flictene, nu semnific` neap`rattuberculoza activ`, ci doar probabilitatea unui risc crescut de evolutivitate lezional` (18, 23);- pentru copiii infecta]i HIV o intradermoreac]ie cu diametrul de 5 mm poate fi apreciat` capozitiv`.

Virajul tuberculinic const` \n pozitivarea unei test`ri care succede uneia cu rezultat negativ [i,dac` nu este consecin]a unei vaccin`ri BCG, traduce o infec]ie de dat` recent` (1).

Efectul booster – s-a constatat c` repetarea IDR la intervale scurte poate genera cre[tereaintensit`]ii reac]iei. Fenomenul apare dac` testul se repet` \ntr-un interval de pân` la 12 luni [i este\ntâlnit \n special la persoanele \n vârst` la care diametrul reac]iei poate s` creasc` cu 3-8 mm fa]` dereac]ia anterioar` (1, 2, 4, 5, 24, 26).

Convertorii sunt subiec]ii la care se constat` o cre[tere a reac]iei cu peste 10 mm la o retestare, \ntr-un interval de 2 ani (1, 4). Se apreciaz` c` fenomenul semnific` progresia infec]iei TB spre boal` activ`.

Reac]ia negativ` (anergia) (1) reprezint` lipsa de r`spuns la injectarea ID a tuberculinei [i poatefi \ntâlnit` \n mai multe situa]ii:

- organismul testat este neinfectat;- organismul este infectat [i se afl` \n faza antealergic`;- organismul este infectat dar testul este efectuat dup` o boal` anergizant`;- stingerea hipersensibilit`]ii dup` tratament sau spontan.|n cazul \n care rezultatul la 2 UI PPD IC65 este negativ, dar exist` suspiciunea infec]iei (copil aflat

\n contact strâns cu o surs` de TB activ`), se poate repeta imediat testul cu 10 UI PPD IC65 \n antebra]ulopus dup` aceea[i tehnic` sau la un interval de 6-8 s`pt`mâni, cu 2 UI PPD, pentru a verificamen]inerea negativit`]ii (6).

16

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

Reac]ia (intens) pozitiv` la PPD este marker al infec]iei TB, f`r` corela]ie cu tuberculozaactiv`

Dac` rezultatul testului a fost pozitiv, repetarea lui nu mai furnizeaz` informa]ii suplimentare [i nu este indicat`!

Reac]ii fals-negative (eclipsele temporare \ntr-un organism infectat dar cu test negativ) pot fideterminate de (4, 5, 27):

• factori individuali: - hiposensibilizarea pielii prin repetarea IDR la intervale scurte;- vaccin`ri recente cu virusuri vii (urlian, rujeolic, poliomielitic);- tratament cortizonic, citostatic, administrare de ser antilimfocitar;- st`ri de [oc (chirurgical, traumatic, arsuri grave);- boli anergizante – infec]ii virale: grip`, rujeol`, tuse convulsiv`, HVA [i mai ales HIV; infec]iimicotice severe; neoplazii, leucemii, limfoame (ne) hodgkiniene, sarcoidoz`; insuficien]` renal`cronic` (dializa]i); diabet zaharat;- diverse st`ri fiziologice (nou-n`scu]i; sarcin` \n primele luni, ciclu menstrual, vârst` \naintat`) [ipatologice (sub/malnutri]ie, distrofie, ca[exie, etilism);- mai rar, deficite imune congenitale ce afecteaz` r`spunsul imun celular (izolat sau combinat),cum ar fi: defectul genetic al receptorului 1 al γ Interferonului sau al IL12 [i al receptorului ei;- expunere la radia]ii X sau UV;- forme grave de TB la copiii < 2 ani [i b`trâni [i \n pleurezia TB (10-20% din cazuri);

• factori lega]i de produsul utilizat: - inactivarea produsului prin: expunere la lumin` [i c`ldur`, dilu]ii improprii, denatur`ribiochimice, contaminare, adsorb]ie par]ial` pe pere]ii fiolei.

• factori umani: - tehnic` defectuoas` de administrare: prea pu]in produs, tamponarea energic` dup` injectare,sângerare; - erori de citire.

Reac]ii fals pozitive pot fi cauzate de (4, 5):- tehnica sau citirea defectuoas` (interpretarea reac]iilor nespecifice, injectarea subcutan` atuberculinei),- alte infec]ii mycobacteriene netuberculoase (atipice),- vaccinare BCG, - efectul booster,- reac]ii \ncruci[ate cu alte antigene bacteriene (de exemplu, ASLO \n cantitate mare).

Contraindica]ii – \n principiu, testul tuberculinic nu are contraindica]ii (18). Se recomand` \ns` amânarea efectu`rii testului \n caz de boli acute, stare febril` sau boli eruptive

\n faza acut` (1). Nu se repet` dup` un test pozitiv.

Incidente, accidenteTestul nu este \nso]it de incidente [i accidente grave. Se citeaz` frecvent edemul marcat [i

inflama]ia produs` de introducerea subcutan` a tuberculinei.

17

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

O reac]ie negativ` la PPD sugereaz` o afec]iune netuberculoas` dar nu excludediagnosticul de TB (10, 16).

4. Elemente imagistice de diagnostic \n tuberculoza copilului

Radiografia standard Radiografia pulmonar` este elementul care aduce cel mai frecvent \n discu]ie diagnosticul de TB

intratoracic` a copilului. Interpretarea imaginii radiografice, \n afara contextului epidemiologic, clinic [i biologic, poate fi o

surs` de eroare \n sensul supra sau subdiagnosticului radiologic.

Cum se face un examen radiologic corect?Urm`toarele cerin]e de baz` sunt necesare pentru un diagnostic radiologic corect (1):

- pe toate radiografiile toracelui trebuie s` existe criterii de identificare a pacientului: numele,vârsta [i data când a fost efectuat` investiga]ia;- la copil se prefer` radiografia standard \n locul MRF; se efectueaz` obligatoriu [i radiografie \ninciden]` lateral`;- folosirea unui regim de raze corespunz`tor (se evit` supra sau subexpunerea);- folosirea unui timp de expunere cât mai mic;- imobilizarea copilului \n momentul expunerii cu protejarea tiroidei [i a gonadelor;- expunerea se face:

1. |n ortostatism, la sfâr[itul unui inspir profund la copilul mare2. |n decubit [i la \nceputul plânsului la copilul mic;

- centrarea corect` a imaginii (s` fie vizibile vârfurile, bazele [i ]esuturile moi); - se recomand` compararea examenelor radiologice efectuate succesiv;- examinarea radiologic` se face \ntr-o manier` sistematic` identificând p`r]ile moi, diafragmul,modific`rile la nivelul sistemului osos, mediastin, sinusuri, hiluri, câmpuri pulmonare. Este bine ca citirea filmului s` fie f`cut` de cel pu]in doi speciali[ti, dintre care unul radiolog.

Modific`ri sugestive pentru tuberculoz`• Complexul primar este manifestarea clasic`, dar \n practic` imaginea complet` se \ntâlne[te

destul de rar. Complexul primar const` \ntr-o arie de condensare localizat` oriunde \n parenchimulpulmonar (afectul primar), acompaniat` de adenopatie mediastinal` unilateral`. Opacit`]ile

18

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

Se recomand` evitarea interpret`rii filmelor care nu asigur` o calitate corespunz`toare (subexpuse, supraexpuse, mi[cate, defectuos developate, necentrate etc.) sau f`r` date de identificare.

Figura 2 - Adenopatie hilar` bilateral` (radiografie de fa]` [i profil stâng)

parenchimatoase sunt mici, de 5 – 10 mm \ndiametru. Ele sunt uneori \nconjurate de o zon` maipu]in bine delimitat` (flou) (2).

Limfangita, inflama]ia c`ilor limfatice care facleg`tura dintre afectul primar [i adenopatie este maimult o no]iune anatomo-patologic` decâtradiologic`. Rar se pot pune \n eviden]` opacit`]iliniare care leag` afectul primar de adenopatie.

Adenopatia mediastinal` apare ca o opacitaterotund` sau ovalar`, situat` latero-traheal, sau hilar (3).

• Adenopatia este semnul cel mai frecvent\ntâlnit ca rezultat al infec]iei primare. |n mod normalganglionii hilari nu se v`d pe radiografiile standardavând un diametru de 0,3 – 0,6 cm.

Pentru sus]inerea diagnosticului de adenopatiehilar` este necesar` examinarea a dou` inciden]e:radiografia toracic` de fa]` [i de profil (Figura nr. 2).

Frecvent, nu apar leziuni parenchimatoase, cidoar o limfadenopatie mediastinal` unilateral`izolat`.

Ganglionii paratraheali [i hilari drep]i sunt cel mai frecvent interesa]i de infec]ia tuberculoas`, cutoate c` orice alt` combina]ie, inclusiv adenopatia hilar` bilateral` sau limfadenopatia mediastinal`izolat`, a fost semnalat`.

• Modific`rile parenchimatoase pulmonare pot \nso]i adenopatia hilar` sau pot fi de sinest`t`toare \n 1% din cazuri.

Modific`rile parenchimatoase \n tuberculoza primar` pot fi: - opacit`]i omogene, - opacit`]i nesistematizate, liniare, nodulare, - opacit`]i segmentare sau lobare, - opacit`]i multifocale (12-24% din cazuri).

19

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

Figura 3 – L`rgirea mediastinului superior printr-o opacitate policiclic` bine delimitat` (adenopatie paratraheal` dreapt`), opacitateparacardiac` dreapt` (3)

Figura 4 – Adenopatie hilar` bilateral` [i paratraheal`, opacitate cu bronhogram` aerian` LSD (radiografie de fa]` [i profil stâng)

• Atelectazia [i hiperinfla]ia:Sunt produse prin compresiunea bronhiilor de c`tre adenopatiile adiacente (9-30% atelectazie, 1-

5% hiperinfla]ie) (7). Ele apar mai frecvent la nivelul lobului mediu [i a lingulei. Au caracterele uneiatelectazii, se datoreaz` compresiunii de c`tre un ganglion limfatic asupra bronhiei lobare medii, maifrecvent, sau bronhiei lingulare (1, 8).

Obstruc]ia extrinsec` a c`ilor aeriene apare mult mai rar la grupa de vârst` 10–15 ani, datorit`cre[terii calibrului bronhiilor [i sc`derii prevalen]ei limfadenopatiei.

• Complica]ii ale fistulei gangliobron[ice. Radiologic, poate ap`rea ca o imagine de hipertransparen]`

\n zona hilului (caverna ganglionar`), datorit` goliriicon]inutului cazeos al ganglionului \n bronhie. Ca o consecin]`a devers`rii de cazeum \n bronhie pot ap`rea complica]ii:atelectazie datorit` obstru`rii bronhiei cu dopul de cazeumsau opacit`]i parenchimatoase datorate \ns`mân]`riiteritoriilor tributare bronhiei afectate cu Mt con]inu]i \ncazeum. Imaginea radiologic` poate fi de opacitatepneumonic` sau atelectatic`.

• Opacit`]i lichidieneSe \ntâlnesc \n pleureziile tuberculoase, fiind un aspect mai rar \ntâlnit la copiii cu vârsta sub 2 ani

[i mai frecvent la adolescen]i. Este de obicei unilateral` (88% din cazuri) (1).Pleurezia bilateral` apare doar \n 12-18% din cazuri [i ne oblig` s` ne gândim la alt` patologie.

• Aspectul miliar const` \n opacit`]i multiple, difuze de 1–3 mm. Distribu]ia lor este uniform`.Aspectul radiologic de TB miliar` este bine eviden]iat pe radiografia toracic` conven]ional` \n cele maimulte cazuri. Imaginea CT a tuberculozei miliare permite un diagnostic mai precoce. Sunt interesa]imai ales lobii superiori, dar orice alt` regiune din pl`mân poate fi afectat`.

Un alt aspect \ntâlnit sunt opacit`]ile macronodulare datorate conflu`rii opacit`]ilormicronodulare (10).

20

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

Figura 5 – Opacifierea \ntregului hemitorace drept cu\mpingerea mediastinului spre stânga (pleurezie a mariicavit`]i pleurale drepte)

Figura 6 – Opacit`]i micronodulare de intensitate subcostal` diseminate pe ambele câmpuri pulmonare.

• Modific`ri radiologice postprimare Sunt de obicei modific`ri ap`rute drept

consecin]` a sechelelor infec]iei cu Mt sau atuberculozei primare vindecate.

Se descriu: opacit`]i nodulare cu caracter fibrossau calcificat dispuse predominant \n zonelepulmonare apicale sau subapicale, calcific`riparenchimatoase sau cel mai frecvent hilare.

Cu cât vârsta pacien]ilor este mai mare cu atâteste posibil s` apar` manifest`ri radiologiceasem`n`toare cu tuberculoza adultului (formecavitare).

Gradul de confiden]` Aspectul radiografic al tuberculozei primare

este nespecific, putându-se confunda cu alteprocese infec]ioase pulmonare (11).

Aspectul care diferen]iaz` TB primar` de alteprocese infec]ioase este limfadenopatia care este absent` \n pneumonia bacterian`. La copiii cu TBprimar` 15% din radiografiile toracice conven]ionale pot fi normale. Limfadenopatia poate fi detectat`mai u[or prin CT.

Limitele examenului radiografic pulmonarderiv` din faptul c` (7):- de multe ori nu se pot asigura condi]iiletehnice pentru a efectua un examen decalitate;- reperele anatomice la copil, \n special celevasculare, pot fi adesea confundate cuadenopatii;- nu exist` decât foarte rar certificareaetiologiei tuberculoase.

S-a demonstrat prin citiri multiple,simultane, separate ale unor radiografii, pebaza c`rora se pusese diagnosticul deadenopatie tuberculoas`, c` \ntre cititoriconcordan]a, \n ceea ce prive[te diagnosticulde adenopatie, nu era mai mare de 60%. Acestlucru ar fi o dovad` c` \n 40% din cazuri eravorba de supradiagnostic.

Radioscopia pulmonar` este rar indicat` la copil datorit` iradierii mult mai mari, calit`]ii maislabe a imaginii (imaginile sub 2-3 mm nu sunt vizibile) [i faptului c` nu ofer` un document obiectiv [ide referin]`. Are avantajul c` examenul este dinamic [i c` se pot ob]ine rela]ii privind func]ia aparatuluirespirator, mi[carea diafragmului [i se pot decela leziuni ascunse de elemente anatomice (\n spatelecordului, al diafragmului, al coastelor etc.) (12).

21

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

Figura 7 - Aspect brohopneumonic: Opacit`]i macronodulare diseminate bilateral realizate prin \ns`mân]are bronhogen`

Figura 8 - Imagine cavitar` subclavicular drept

Examenul radiologic standard este de multe ori sursa de eroare, fie \n sensul supradiagnosticului, fie \n sensul subdiagnosticului. Citirea separat` a imaginilor radiologice de cel pu]in doi speciali[ti poate fi o solu]ie acceptabil` pentru evitarea acestor erori.

CT (tomografia computerizat`) (4-7)Examenul CT este de o utilitate deosebit` \n tuberculoza copilului, \ntrucât examenul radiologic

clasic are multe limite generate de condi]iile improprii de efectuare la copil, precum [i datorit`imposibilit`]ii discrimin`rii \ntre anumite repere anatomice normale [i modific`ri patologice (4).

Examenul CT are o sensibilitate remarcabil` \n ceea ce prive[te eviden]ierea adenopatiilor hilare[i mediastinale [i diferen]ierea lor de structurile vasculare cu care se confund` adesea. Se apreciaz` c`adenopatiile cu diametrul mai mare de 10 mm pot fi patologice (5).

Aspectul CT al ganglionilor \n cazul TB este descris ca o opacitate cvasi rotund`, care are laperiferie o zon` mai dens`, iar central densitate diminuat` (necroz` central`).

Pot fi eviden]iate, de asemenea,modific`rile bron[ice [i parenchimatoaseconsecutive compresiei sau erod`riiperetelui bron[ic de c`tre adenopatie.Stenozele [i alte modific`rimorfopatologice ale c`ilor aeriene aparca \ngust`ri neregulate [i \ngro[`ricircumferen]iare ale pere]ilor c`iloraeriene (6).

CT este o metod` sensibil` \nidentificarea afect`rii parenchimuluipulmonar [i a pleurei. Leziuni discretecare nu pot fi eviden]iate de radiografiastandard sunt eviden]iate de CT.

Sensibilitatea metodei \n eviden]iereaadenopatiilor traheobron[ice este multsuperioar` radiografiei standard.

CT este \ns` o metod` costisitoare [icare presupune o doz` important` de

iradiere pentru copil.

Rezonan]a Magnetic` Nuclear` (RMN)Nu are o aplicabilitate practic` pentru modific`rile parenchimatoase pulmonare dar, \n ceea ce

prive[te explorarea mediastinului, valoarea acestei metode o egaleaz` pe cea a CT. |n plus, RMN poatediscrimina \ntre adenopatii [i forma]iuni vasculare f`r` utilizarea substan]ei de contrast.

Este de asemenea util` \n diagnosticul tuberculozei osoase (13).

22

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

Figura 9 - CT toracic: Adenopatie hilar` dreapt`

Figura 10 – Aspect RMN: tuberculoz` vertebral` cu abces de psoas stång (16)

EcografiaMetoda nu este util` \n determin`rile pulmonare. Poate fi folosit` ca metod` de detectare a

colec]iilor pleurale, ghidare pentru toracocentez` sau pentru evaluarea afect`rii pericardului. Ecografiatransesofagian` câ[tig` tot mai mult teren \n explorarea mediastinului.

Evolu]ia radiologic` a leziunilor tuberculozei primare De multe ori o modificare radiologic` eviden]iat` nu poate da nici o rela]ie despre activitatea sau

inactivitatea leziunilor pe care le define[te. Diferen]ierea din punct de vedere radiografic \ntre boala activ` [i cea inactiv` poate fi f`cut` doar

urm`rind evolu]ia \n timp a leziunilor.Lipsa unor modific`ri radiologice pe o perioad` de 4-6 luni f`r` tratament indic` inactivitatea

acestora (1).Chiar dac` tratamentul este eficace, imaginea radiologic` modificat` poate persista pân` la 3 ani (9).

5. Diagnosticul diferen]ial radiologic al tuberculozei copilului

Diagnosticul diferen]ial al primoinfec]iei tuberculoase se refer` \n special la aspectele radiologice,\ntrucât celelalte manifest`ri clinice nu au nici o specificitate. Aspectul radiologic al tuberculozeicopilului este foarte greu de interpretat, \ntrucât: exist` \n mod natural o arie mai mare a hilurilorpulmonare, iar efectuarea radiografiilor se face de cele mai multe ori \n condi]ii improprii \ntrucâtcopilul mic nu respect` indica]iile operatorului, fiind \n general agitat [i nu execut` comenzile pentruca radiografia s` poat` fi executat` \n inspir profund (2, 3).

Totu[i, diagnosticul de primoinfec]ie pleac` de la modificarea radiologic`. Pentru acest motiv s-aapreciat c` diagnosticul diferen]ial radiologic este extrem de important. Cum cea mai frecvent`modificare radiologic` \ntâlnit` este adenopatia hilar` – mediastinal`, diagnosticul radiologic trebuief`cut \n primul rând \n aceast` categorie de modific`ri (2, 3).

Diagnosticul diferen]ial al opacit`]ilor hilare (1) poate fi f`cut cu o serie de afec]iuni dup` cumse arat` \n Tabelul 4:

23

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

DE RE}INUT:

- Diagnosticul de TB primar` necesit` o radiografie corect` din punct de vedere tehnic. Nu seinterpreteaz` radiografii efectuate incorect.

- Este necesar` o abordare sistematic` \n citirea filmului radiologic.- Se recomand` interpretarea radiografiei de cel pu]in doi speciali[ti.- Adenopatia hilar` este frecvent eviden]iat` indirect prin consecin]a compresiunii asupra c`ilor

respiratorii.- Imaginea cel mai frecvent \ntâlnit` \n TB primar` este limfadenopatia intratoracic` (hilar` sau

paratraheal` dreapt`), mai frecvent decât afectul primar.- Diagnosticul de adenopatie hilar` este mai bine sus]inut pe radiografia de profil.- Radiografia toracic` normal` este rar \ntâlnit` \n TB primar`.- Examenul CT este superior ca sensibilitate dar este costisitor [i iradierea este mare.- Interpretarea \n context epidemiologic ridic` gradul de specificitate al modific`rilor radiologice

(modific`rile radiologice la contac]i au un grad de specificitate mai mare).

|n cursul evolu]iei TB la copil pot ap`rea modific`ri radiologice \n sensul unor opacit`]iparenchimatoase pulmonare nesistematizate ca rezultat al progresiei infec]iei sau al unor manifest`ride hipersensibilitate, sau opacit`]i de tip pneumonic sau bronhopneumonic. Aceste opacit`]i trebuiediferen]iate \n principal de cele din infec]iile acute virale sau bacteriene care \ns` au adesea tablouclinic mai zgomotos [i se remit rapid sub tratament.

Apari]ia unei atelectazii impune bronhoscopia pentru a diferen]ia de un corp str`in intrabron[ic,dar [i de obstruc]ii bron[ice de alte cauze (procese tumorale, limfoame etc).

Prezen]a unor imagini cavitare, mai ales la copilul mare [i adolescent, trebuie s` sugereze [iposibilitatea unui chist hidatic evacuat sau a unor chiste bronhogenice congenitale, bule de emfizem,chiste aerice sau bron[iectazii chistice.

24

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

Tabelul 4 – Diagnosticul diferen]ial al opacit`]ilor hilare

Substrat morfologic Afec]iune Elemente de diferen]iere

Vasculare -Variante anormale ale arterei sau Radioscopie pulmonar`venei pulmonare principale Echocardiografie doppler-Vase pulmonare ectatice-{unturi stânga dreapta (DSV/ DSA)-Hipoplazia pulmonar` cu anevrismularterei pulmonare principale

Ganglionare Boli infec]ioase: bacteriene, virale, Ex. bacteriologic(adenopatiile hilare) bacterii atipice, micotice [i parazitare Remitere rapid` sub

tratament etiologic

Tumorale: bronhopulmonare Bronhoscopie,primitive, metastatice, boal` Hodgkin, ex. histopatologic,leucemii ex. hematologic

Sarcoidoza Afectare concomitent` cutanat`, ocular`, osteoarticular`, neurologic`.Angiotensin covertaza,biopsii diverse.

Fibroza intersti]ial` difuz` (FID) Clinic: dispnee progresiv` [i febr`. prin trac]iunea hilurilor [i dilatare de Sindrom func]ional respirator arter` pulmonar` (HTP) restrictiv. Biopsia pulmonar` [i

lavajul bronho-alveolar (LBA) auun aspect caracteristic

Hemosideroza pulmonar` idiopatic` Hemoptizii repetate, anemie(Acela[i mecanism ca la FID) feripriv` cronic` [i fibroz`

intersti]ial` difuz` |n sput` [i \n lichidul de LBAse eviden]iaz` siderofage

Infec]ii Pneumonii cu localizare hilar` Ex. bacteriologicbronho-pulmonare [i perihilar` Remitere rapid` sub

tratament etiologic

Opacit`]i proiectate \n Tumori mediastinale Bronhoscopiehil prin suprapunerea Hipertrofie de timus Echo dopplerunor structuri anatomice Anevrism de aort` ascendent` Rgr. toracic` de profilde vecin`tate Deform`ri vertebrale CT toracic

6. Examenul bacteriologic

Eviden]ierea Mt reprezint` „standardul de aur“ \n diagnosticul TB (33, 50, 82). Diagnosticulbacteriologic \n tuberculoza copilului este dificil [i laborios atât din cauza dificult`]ii de ob]inere aproduselor patologice de investigat (expectora]ie redus`) cât [i a caracterului paucibacilar alproduselor biologice (4, 7, 9). Contribu]ia laboratorului de microbiologie la diagnosticul [imanagementul tuberculozei implic` detectarea [i izolarea mycobacteriilor, identificarea speciilorizolate, precum [i testarea sensibilit`]ii tulpinilor la antituberculoasele majore (1-3, 5, 20).

Examenul microscopic [i cultura pe medii solide sau/[i lichide continu` s` r`mân` metodele derutin` \n identificarea mycobacteriilor (8, 21, 22, 37), cu toate c` metodele „rapide“ de identificare [iizolare a speciilor de mycobacterii bazate pe tehnici moleculare ar putea câ[tiga teren \n perspectiv`(21, 22, 25, 26, 80).

Prelevarea [i transportulProdusele supuse examin`rii pentru eviden]ierea Mt, \n func]ie de localizarea bolii, sunt: sput`,

aspirat bron[ic, aspirat gastric, lichid cefalorahidian, preparate histologice, urin` etc.Pentru un diagnostic bacteriologic corect trebuie urmate cu stricte]e procedurile standard \n to]i

timpii investiga]iei de laborator, \ncepând cu prelevarea, p`strarea, transportul [i prelucrareaproduselor patologice (4, 6, 7, 9, 83).

Pentru recoltarea produselor se folosesc recipiente standardizate (sterile pentru aspiratul gastric[i LBA), cu pere]i transparen]i, cu volum de 30-50 ml, cu diametru de 3-4 cm, având capac cu \nchidereprin \nfiletare.

Fiecare produs este etichetat pe fa]a lateral` a recipientului men]ionând numele, prenumele, data[i locul colect`rii. Fiecare produs va fi \nso]it de formularul standard pentru solicitarea tipului deexaminare (4, 7, 9), pe care trebuie completate corect [i complet toate datele solicitate.

Recipientele se transport` de la locul colect`rii la laborator \n cutii speciale, de plastic, \nchiseermetic. |n cazul unor distan]e mari \ntre locul recolt`rii [i laborator, se introduc \n l`zi izoterme.

Produse patologice \n diagnosticul tuberculozei la copil [i recomand`ri pentru prelevarea corect` a acestora

1. Sputa emis` spontan este mai u[or de prelevat de la copiii peste cinci ani care \[i potcoordona actul de expectora]ie.- Se recomand` ca recoltarea s` se fac` \n spa]ii special amenajate – „camere de recoltare“,prev`zute cu flux de aer natural sau artificial spre exterior, cu vizor pentru urm`rire de c`trecadrele sanitare a manevrelor efectuate de pacient, surs` de ap`, pahar de unic` folosin]`, prosopde hârtie sau [erve]ele, recipiente standardizate pentru recoltare, lamp` UV. |n dotarea acestorcamere de recoltare trebuie s` existe frigider, masc` [i m`nu[i de protec]ie pentru personalulsanitar.- Pentru un examen bacteriologic se recomand` recoltarea a trei specimene de sput`, depreferat din trei zile succesive, unul obligatoriu diminea]a la trezire (40, 43, 46, 51). |n situa]ia \ncare pacientul este domiciliat \n alt` localitate [i recoltarea nu se poate face \n 3 zile succesive,produsele pot fi recoltate \n aceea[i zi la intervale de 2-3 ore. - Dup` instruirea pacientului (40) conform protocolului din Anexa 1, se recolteaz` sputa subsupravegherea personalului medical instruit \n acest sens. Pentru ca rezultatele examenului delaborator s` poat` fi concludente, este necesar ca personalul medical s` verifice dac` produsulcolectat este expectora]ie ([i nu saliv`) [i s` \ncurajeze repetarea manevrelor pentru ob]inereaunui produs de calitate \n cazul \n care primele e[antioane nu au fost corespunz`toare.

2. Sputa indus`- Metoda se adreseaz` copiilor peste cinci - [ase ani care nu pot s` \[i coordoneze actul deexpectora]ie. Cea mai folosit` modalitate pentru inducerea sputei este inhalarea de solu]ie salin`3-15%, aerosolizat` [i inhalat` prin masc` special`. Procesul se realizeaz` tot \n camerele derecoltare (35, 43).

25

- Pentru copii sub 6 ani, recoltarea secre]iilor dup` inducerea sputei cu aerosoli se poate faceprin aspira]ia secre]iilor laringo-traheale cu ajutorul sondei naso-traheale. Acest aspirat se poateface [i f`r` inducerea sputei, \n cazul \n care pacientul are secre]ii dar nu le poate expectora.- Recoltarea se face \n recipiente standardizate, utilizând acelea[i metode de identificare ca [i lasputa spontan`; trebuie men]ionat` obligatoriu metoda utilizat` pentru inducerea sputei („sputaindus`“) pentru ca aspectul „apos“ al sputei s` nu fie confundat cu saliva [i s` fie \n consecin]`refuzat` de laborator ca „produs necorespunz`tor“ (35). - |nainte de aerosolizare, pacientul este instruit (37) conform protocolului din Anexa 2.- Recoltarea este supravegheat` de personalul medical.- Metoda este acreditat` cu un randament mai bun decât cel al aspiratului gastric: 33-40% (11,12, 35, 37, 43) sau aspiratului bron[ic (7, 10, 12, 13, 15, 34), având o sensibilitate care poate ajungepân` la 90% (35, 37, 43).- Pentru cre[terea eficien]ei se recomand` folosirea aparatului cu ultrasunete pentrunebulizarea a 5–6 ml/min din solu]ia salin` 3%, timp de 15 minute (35).

3. Când nu se poate ob]ine sput` indus` sau examinarea acesteia ofer` rezultate negative, darmodific`rile radiologice sugereaz` diagnosticul de TB pulmonar`, se poate folosi aspiratul bron[icsau lavajul bronho-alveolar, prelevate prin fibro-bronhoscopie (14, 16, 17, 77, 78). Dezavantajeleacestor tehnici de prelevare sunt:

- Sensibilitate mai mic` decât \n cazul sputei induse (36, 38, 39);- Mai greu acceptate de pacient; - Risc de transmitere a unor infec]ii nozocomiale (15, 17). Unii autori apreciaz` c` examenul secre]iilor ob]inute dup` efectuarea fibrobronhoscopiei,

prelevate \n perioada urm`toare efectu`rii acesteia („sputa de dup` bronhoscopie“), ar avea o eficien]`mai mare diagnostic` decât aspiratul \nsu[i.

4. Aspiratul gastric – Deoarece copiii \ntre 0-6 ani nu expectoreaz` ci \nghit secre]iile bron[ice,sucul gastric reprezint` un produs \n care se pot identifica frecvent Mt \n caz de TB pulmonar` (18).Metoda implic` manevre care nu se pot face decât \n condi]ii de spitalizare. Se prefer` spitalizarea dinseara precedent` recolt`rii (39).

- Condi]iile de instruire a personalul medical [i a pacientului sunt men]ionate \n Anexa 3.- Sensibilitatea metodei este de 33-40%, fiind mai mare la copiii pân` la doi ani [i sc`zând odat`cu vârsta (19, 39, 43, 77).

5. Prelev`ri bioptice - Examinarea ]esuturilor prelevate prin biopsie se poate face prin amprentare, triturare [i\ns`mân]are pe medii de cultur` sau prin examinarea microscopic` a preparatelor histologice. - Reprezint` metoda cu cea mai mare sensibilitate \n diagnosticul tuberculozei extrapulmonare(39).- Sensibilitatea este de 80% \n cazul adenopatiilor TB mediastinale (9, 40).- Specimenele se recolteaz` \n solu]ii nesaline. Se contraindic` utilizarea formolului sau a altorfixatori \n cazul \n care se inten]ioneaz` realizarea de culturi.

6. Alte produse: LCR, lichid pleural, urin`, produse ob]inute prin punc]ieSe prelucreaz` dup` o metodologie special`, fiecare dintre ele necesitând respectarea unor

condi]ii speciale.

Omogenizare [i decontaminare|n momentul sosirii \n laboratoare, specimenele se omogenizeaz` cu un agent mucolitic (de ex. N-

acetil-cysteina) [i se decontamineaz` (NaOH 1-2%). Se recomand` folosirea de decontaminan]i care s`nu afecteze viabilitatea mycobacteriilor (32).

26

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

EXAMENUL MICROSCOPICRelativ precis`, rapid` [i ieftin`, examinarea microscopic` a frotiului colorat Ziehl-Neelsen r`mâne

metoda uzual` de identificare a mycobacteriilor din produse biologice [i patologice (sputa emis`spontan [i indus`; aspirat bron[ic [i secre]ii laringo-traheale; aspirat gastric; LCR; urin`; lichid pleural,pericardic, peritoneal, sinoval; prelevate bioptice pulmonare, bron[ice, ganglionare etc.) (62-64, 67).

Examinarea microscopic` are [i importan]` epidemiologic` identificând sursele intens bacilifere(1, 32, 41) care sunt [i cele contagioase. Sensibilitatea metodei este \ns` redus`, rezultatele pozitiveindicând produse bogate \n bacili (peste 5.000-10.000 germeni/ml).

Sensibilitatea examenului microscopic al sputei depinde de mai mul]i factori: calitatea recolt`rii,tehnica microscopic`, nivelul endemiei tuberculoase \n teritoriul de unde provine pacientul,experien]a tehnicianului de laborator (42). |n func]ie de elementele de mai sus, sensibilitatea variaz`\ntre 22% - 80% (20-22).

Concentrarea germenilor con]inu]i \n produsul prelevat, prin centrifugarea acestuia, cre[tesensibilitatea metodei (41).

Microscopia are un grad \nalt de specificitate pentru identificarea mycobacteriilor, dar nu poateface discriminarea \ntre mycobacteriile tuberculoase [i netuberculoase (2, 9, 43, 49, 52, 70, 72).

Utilizarea microscopului cu fluorescen]` (colora]ia cu fluorocromi – auramin`, rodamin`) cre[tesensibilitatea metodei (41, 42, 52, 54, 55), permi]ând totodat` reducerea timpului necesar examin`riiunui frotiu.

Un examen microscopic pozitiv pentru BAAR nu certific` tuberculoza, \ntrucât, \n special \n cazulaspiratului gastric, este posibil ca germenii acido-alcoolorezisten]i identifica]i s` nu fie Mt.

Fenomenul de microscopie pozitiv` – cultur` negativ` poate s` apar` fie datorit` elimin`rii de Mtmor]i datorit` tratamentului antituberculos (2, 24), fie datorit` unor erori de laborator: interpretarea caBAAR a unor artefacte, medii de cultur` improprii, decontaminarea cu substan]e care altereaz`viabilitatea Mt (2, 78).

Rezultatele examenului microscopic \n colora]ia Ziehl-Neelsen se exprim` semicantitativ dup`cum urmeaz`:

EXAMENUL PRIN CULTUR~Considerat` „standardul de aur“ \n diagnosticul tuberculozei, cultura poate avea o sensibilitate

de 80-85% (40, 43, 52, 58-61) [i o specificitate de 98% (40, 43). Din p`cate, confirmarea prin culturi \ntuberculoza la copil nu dep`[e[te 28-30% (40, 43).

Sensibilitatea metodei depinde de num`rul de probe examinate: dac` la examinarea unui singurprodus este de aproximativ 80%, la trei produse examinate sensibilitatea poate cre[te pân` la 90% (76).Rezultatele se ob]in tardiv (3-8 s`pt`mâni) datorit` multiplic`rii lente a Mt (2, 43, 65, 71, 73).

Atunci când, din toate produsele \ns`mân]ate, o singur` cultur` este pozitiv` pentru Mt, aceastapoate fi interpretat` ca o posibil` contaminare de laborator, \n special \n situa]ia \n care cre[terea anecesitat timp \ndelungat [i cultura con]ine pu]ine unit`]i formatoare de colonii (23, 24). Din contr`, ocultur` pozitiv`, chiar \n aceste condi]ii, \n contextul unor elemente clinico-radiologice foarte sugestivepentru TB, poate fi considerat` drept proba de confirmare a diagnosticului.

Examenul prin cultur` are o sensibilitate mult mai ridicat` decât microscopia; el poate detecta Mtchiar dac` num`rul de germeni din produsul examinat este redus - numai 10 germeni/ml (40, 43). Dup`ob]inerea culturii se pot efectua [i testele de sensibilitate precum [i genotiparea.

27

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

Num`rul BAAR identifica]i Câmpuri microscopice Rezultat

examinate

Nu a fost observat nici un ≥100 BAAR NEGATIV

BAAR

1- 9 BAAR/ 100 cåmpuri 100 Se scrie num`rul exact

de BAAR/100 cåmpuri

10 – 99 BAAR/ 100 cåmpuri 100 BAAR POZITIV +

1 – 10 BAAR/cåmp ≥50 BAAR POZITIV ++

> 10 BAAR/cåmp ≥20 BAAR POZITIV +++

Mediile folosite pentru culturi pot fi solide, precum mediul Lowenstein-Jensen, Ogawa, Tebeglut(cu ou), Middlebrook 7H10, 7H11 (agar) sau lichide precum Middlebrook 7H12, Kirchner, Youmans (cuser de bou) (1, 52, 54, 55, 82, 84).

Pentru fiecare produs analizat se \ns`mân]eaz` trei tuburi cu mediu de cultur` (9 tuburi pentru 3produse).

Pentru enun]area rezultatelor culturilor pe mediul Lowenstein-Jensen se va folosi nota]iaconven]ional` prezentat` \n tabelul urm`tor:

IDENTIFICAREA MYCOBACTERIILOR PRIN TESTE RAPIDEFolosirea sistemelor de detec]ie rapid` a cre[terii bacteriene realizeaz` scurtarea duratei de

diagnostic cu dou`-trei s`pt`mâni. Costurile ridicate ale acestor sisteme le face greu accesibile \n ]`rilecare nu dispun de o finan]are corespunz`toare.

Din momentul ob]inerii culturii mycobacteriene [i pân` \n momentul realiz`rii testelorconven]ionale de identificare pot trece \ntre 3-6 s`pt`mâni (spre exemplu pentru realizarea testuluiproducerii de niacin` majoritatea autorilor recomand` utilizarea unor culturi de minimum 4s`pt`mâni) (30, 31). De aici interesul pentru metodele moderne rapide de identificare, prezentate \ncontinuare:

(1) Reac]ia de amplificare genic` (PCR, Polymerase Chain Reaction), poate permite identificarea \nmai pu]in de 24 ore a secven]ei de inser]ie IS 6110, altor secven]e de inser]ie, sau a genelor carecodific` ARN 16S specifice pentru complexul Mt (27-29, 42, 43, 60). Scurtarea intervalului de identificarea Mt, de la 3-8 s`pt`mâni (cât dureaz` cultivarea), la 2-3 zile (prin PCR) este un avantaj evident (66).Studii recente au ar`tat c` la 3,4% din tulpinile de Mt izolate \n România lipse[te secven]a IS 6110. |naceast` situa]ie, diagnosticul este posibil prin depistarea secven]ei Mt 308. (80)

|n literatur` sunt descrise modalit`]i de depistare a mycobacteriilor direct \n prelevate patologice,prin amplificarea genelor care codific` antigene majore (exemplu proteina de 65 kD), ARN 168 sausecven]a de inser]ie IS 6110 (34, 40, 70). Spre exemplu pentru diagnosticul limfadenitei tuberculoase, ADN-ul mycobacterian a fost detectat prin amplificare genic` \n celulele mononucleare periferice (43, 44, 47).

Cu ajutorul metodelor moderne au fost identificate anumite tulpini mycobacteriene, cu posibileimplica]ii din punctul de vedere al patogenit`]ii, deschizând noi capitole \n cercetarea fundamental`cu aplicabilitate practic` \n diagnosticul infec]iilor produse de microorganisme din genulMycobacterium. (85)

Rezultatele tehnicii de amplificare a ]intei moleculare prin metoda – PCR se interpreteaz` \ns` \ncontextul semnelor, simptomelor, precum [i al prevalen]ei tuberculozei \n teritoriul respectiv (43, 45,46). La copii, nu face distinc]ia \ntre infec]ie [i boal`.

Amplificarea ]intei moleculare prin metoda – PCR ribotipare identific` ADN-ul care codific` ARN-ul16S. Rezultatul se ob]ine \n 24 de ore (43, 47, 48, 58, 69, 75, 76).

(2) Sondele ADN identific` prin hibridare secven]e nucleotidice specifice unor mycobacterii. Truselecomerciale de tipul AccuProbe (Gen-Probe) identific` \n mai pu]in de 2 ore tulpini ale speciilor dincomplexele de M. tuberculosis sau M. Avium, precum [i tulpini de M. kansasii ori M. Gordonae (43, 47).

28

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

Cre[tere bacterian` cu caracter macroscopic Interpretaresugestiv pentru Mt Notarea rezultatelorAbsen]a coloniilor \n cele 9 tuburi Cultur` negativ`< 30 colonii Cultur` pozitiv`

Num`rul de colonii/ tub de cultur`30-100 colonii Cultur` pozitiv` +>100 colonii izolate Cultur` pozitiv` ++Colonii confluente Cultur` pozitiv` +++Suprainfec]ie pe dou` sau trei tuburi de cultur` Cultur` suprainfectat`

(3) Spoligotiparea (Spoligotyping) identific` \n 24 de ore profilul secven]elor spacer caracteristicecomplexului M. tuberculosis, dar nu poate diferen]ia M. bovis de M. bovis BCG (34, 43, 68, 70, 75, 76).Metoda se bazeaz` pe polimorfismul ADN din regiunea DR (direct repeat), propriu tulpinilor dincomplexul M. tuberculosis. Regiunea DR are un num`r de secven]e nucleotidice repetate (secven]e DR),identice, cu o lungime care variaz` \ntre 35-41 perechi de baze. |n contrast cu secven]ele DR, spacer-iisunt \n mod uzual prezen]i o singur` dat` la nivelul regiunii DR. Compararea regiunilor DR provenite dela tulpini diferite de Mt a ar`tat c` ordinea secven]elor spacer este \n general aceea[i, dar pot ap`readele]ii/inser]ii, ceea ce a condus la ideea utiliz`rii acestui fenomen \n vederea diferen]ierii tulpinilor (81).

(4) Analiza polimorfismului fragmentelor de restric]ie (RFLP, Restriction Fragment LengthPolymorphism) permite studierea profilului genomic (cu utilitate epidemiologic`) \n interval de numai48 de ore. Metoda const` \n determinarea (pornind de la ADN-ul cromosomial) num`rului [i respectivdimensiunii fragmentelor de restric]ie care con]in secven]a de inser]ie IS (6110) (34, 40, 70, 85). Aceast`secven]` variaz` de la o tulpin` la alta, \n func]ie de num`rul copiilor [i respectiv distribu]ia acestora lanivel genomic, [i este specific` complexului M. tuberculosis.

(5) Identificarea profilului acizilor mycolici: cromatografia lichidian` de \nalt` performan]` – HPLC –[i cromatografia gaz-lichid detecteaz` \n 24 de ore acizii mycolici specifici fiec`rei specii demycobacterii (2, 41, 46, 57, 61). Metoda se refer` \n special la identificarea mycobacteriilor \n lichidelepaucibacilare (LCR, lichid pleural) [i se bazeaz` fie pe detec]ia acidului tuberculostearic (23), fie pedetec]ia acizilor mycolici specifici fiec`rei specii de mycobacterii (21, 23, 25, 27), fie pe detec]ia 2-eicosanolului (23) sau adenozin-dezaminazei (24, 29, 56).

(6) Detec]ia respirometric` BACTEC necesit` 7-25 zile (85, 86). BACTEC este un sistem de detec]ieradiometric ce folose[te medii care con]in acid palmitic marcat cu 14C. Mycobacteriile catabolizeaz`acidul palmitic marcat [i elibereaz` 14CO2 cuantificat cu ajutorul sistemului automat (ex. BACTEC 460),pe o scal` etalonat` de la 0 la 999 (70, 71). Num`rul citit precizeaz` indicele de cre[tere (growth index,GI). Cu cât valoarea GI este mai mare, rata de cre[tere a mycobacteriilor \n mediu este mai mare.Sistemul utilizeaz` un mediu de tip Middlebrook 7H12, suplimentat sau nu cu o solu]ie antibiotic` cecon]ine polimixin` B, azlocilin`, acid nalidixic, trimetoprim [i amfotericin` B (PANTA). MediulMiddlebrook 7H12 are la baz` mediul 7H9 suplimentat cu catalaz`, albumin` [i hidrolizat de cazein`.Tuburile speciale folosite \n sistemul BACTEC sunt citite de 2-3 ori pe s`pt`mân` \n primele 2-3s`pt`mâni [i s`pt`mânal \n urm`toarele aproximativ 3-4 s`pt`mâni. Timpul necesar pozitiv`rii culturii\n acest sistem este mult mai mic comparativ cu cel necesar folosirii unui mediu solid. Pentru unelemycobacterii non-tuberculoase pozitivarea poate ap`rea \n mai pu]in de 7 zile, iar pentru Mt \n 4-25 dezile. Tot sistemul BACTEC poate identifica rapid Mt dac` utiliz`m p-nitroacetil-amino-beta-hidroxipropiofenona (testul NAP). Cu ajutorul sistemului BACTEC se pot face [i test`rile sensibilit`]ii laantibiotice [i chimioterapice, iar timpul necesar scade la mai pu]in de 10 zile, fa]` de cele 3 s`pt`mâninecesare unei antibiograme conven]ionale. |n sistemul BACTEC 9000 a fost eliminat riscul utiliz`rii unorsubstan]e radioactive (70, 71).

Metoda MB/BacT monitorizeaz` colorimetric multiplicarea mycobacterian` eliminânddezavantajele radiometriei. Tuburile cu mediu lichid (7H9), livrate de c`tre produc`tor, au fixate \npartea decliv` un detector colorimetric, a c`rui culoare vireaz` de la verde \nchis la galben, pe m`suraacumul`rii CO2 produs \n cursul metabolismului mycobacterian (70, 71). Un dispozitiv reflectometric\nregistreaz` la fiecare 10 minute lumina reflectat` la nivelul detectorului, care cre[te odat` cu virajulculorii acestuia. Atunci când multiplicarea bacterian` atinge o densitate de 106-107 germeni/ml.,aparatul semnaleaz` optic [i sonor pozitivitatea culturii. Mediului de cultur` i se adaug` \n prealabil osolu]ie cu factori care stimuleaz` multiplicarea germenilor („solu]ie de reconstituire“), iar \n cazulproduselor patologice contaminate cu flor` microbian` o mixtur` de antibiotice \n scopul preveniriisuprainfect`rii culturii. Sputa se omogenizeaz` de preferin]` folosind metoda cu NALC-NaOH. |ntuberculoza pulmonar`, rezultatul pozitiv se ob]ine \n medie cu 10 zile mai repede decât \n cazulfolosirii mediilor solide clasice. |n 20-25% din cazuri, semnalul pozitiv poate ap`rea \n 5-7 zile.

Aparatul MGIT 960 are un principiu de func]ionare asem`n`tor, cu o capacitate de incubare decirca 8000 de flacoane anual. Sistemul MB/BacT MGIT 960, utilizat \n România, se bazeaz` pe principiul

29

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

fluorimetric pentru a marca sc`derea concentra]iei oxigenului din mediul de cultur` (70, 71, 74).Prezint` dezavantajul c` nu poate discrimina \ntre mycobacteriile TB [i netuberculoase (43). |n sistemulMGIT 960 se poate efectua automat [i testarea sensibilit`]ii la antibiotice a tulpinilor mycobacterieneizolate (43, 70, 71, 74).

Teste de sensibilitate ale MtTestele de sensibilitate pentru Mt au importan]` deosebit` \n cazul suspiciunii de

chimiorezisten]`. Orice caz nou de TB la copil, la care anamneza identific` contactul cu eliminatori demycobacterii rezistente la medica]ia antiTB, prezint` un risc mare de chimiorezisten]` (65, 79).

E[ecurile la tratament, atunci când nu se datoreaz` erorilor terapeutice, indic` posibilitateachimiorezisten]ei.

|n cazurile de mai sus se recomand` efectuarea testelor de sensibilitate ori de câte ori s-aidentificat o cultur` pozitiv` pentru Mt.

|n România se recomand` efectuarea testelor de sensibilitate la toate culturile pozitive identificate cuocazia diagnosticului TB la copil. Testele de sensibilitate de rutin` se efectueaz` \n ]ara noastr` numaipentru Izoniazid` [i Rifampicin`, cu scopul de a identifica pacien]ii cu TB MDR. Ace[tia reprezint` ogrup` de risc foarte mare de cronicizare [i de dezvoltare a altor chimiorezisten]e. Testele desensibilitate (antibiograma) sunt grevate de o serie de erori care pot genera fie false rezisten]e, fie falsesensibilit`]i. Dintre cauzele erorilor men]ion`m: utilizarea de medii f`r` asigurarea calit`]ii acestora,erori de e[antionaj, lipsa de standardizare a inoculului ce poate induce fals` rezisten]` sau fals`sensibilitate.

Rezultatele testelor de sensibilitate trebuie interpretate \n contextul datelor anamnestice, alevolu]iei sub tratament [i al asigur`rii controlului de calitate a laboratoarelor.

30

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

DE RE}INUT:

- Examenul bacteriologic pentru eviden]ierea Mt este „standardul de aur“ \n diagnosticultuberculozei la copil [i adult.

- Randamentul examenului bacteriologic \n tuberculoza copilului este mai sc`zut decât la adult, datorit` produselor patologice paucibacilare [i dificult`]ii ob]inerii de produse adecvate examenului bacteriologic.

- Un examen bacteriologic const` din examinarea mai multor e[antioane (trei pentru sput`, dou` din aspiratul gastric).

- Din fiecare produs se recomand` a se efectua examen microscopic, cultur` [i antibiogram`.- Corectitudinea recolt`rii produsului asigur` un examen bacteriologic de calitate. Din acest

motiv se impune supravegherea recolt`rii produselor. - Pentru recoltarea produselor provenite din c`ile respiratorii se recomand` folosirea camerelor

de recoltare.- La copiii care nu expectoreaz` se poate recurge la examinarea aspiratului gastric [i/sau al sputei

induse [i aspiratului bron[ic.- Utilizarea sistemelor de detec]ie rapid` a mycobacteriilor are avantajul reducerii semnificative a

timpului pentru ob]inerea rezultatelor, dar costurile ridicate le fac greu utilizabile.

Anexa 1: Protocolul de instruire a pacientului pentru recoltarea sputei spontanePentru recoltarea sputei spontane, pacientul trebuie s` efectueze urm`toarele manevre:- Cl`tirea gurii cu ap` \n scopul \ndep`rt`rii resturilor alimentare.- Efectuarea a dou` inspira]ii profunde, urmate de re]inerea respira]iei dup` fiecare dintre eletimp de câteva secunde, apoi o a treia inspira]ie profund` urmat` de expir for]at. Aceast` manevr`declan[eaz`, de obicei, tusea, facilitând expectora]ia.- Recoltarea sputei \n recipient transparent (descris anterior) care se ]ine cât mai aproape deorificiul bucal.- |nchiderea recipientului prin \nfiletare, astfel \ncât s` nu se creeze aerosoli infectan]i.- Sp`larea mâinilor cu ap` [i s`pun.Se recomand` recoltarea [i prelucrarea a trei probe (\n 3 zile succesiv) pentru un control bacteriologic,

cel pu]in dou` sub supraveghere medical`, una dintre ele fiind sputa expectorat` spontan diminea]a.

Anexa 2: Protocolul de instruire a pacientului pentru recoltarea sputei induseSe explic` pacientului:- pentru ce se folose[te procedeul,- cum func]ioneaz` aparatul de aerosoli,- cum s` deschid` [i s` \nchid` recipientul de recoltare,- modalitatea de a expectora \n recipientul standardizat.

|n prealabil i se d` pacientului s` bea un pahar cu ap` (pahar de unic` utilizare).Pacientului i se recomand` s` \nceap` procedura numai dup` ce personalul medical a p`r`sit \nc`perea.Se instruie[te pacientul:- s` utilizeze aerosolii: inspir profund – expir pân` când se declan[eaz` tusea;- s` expectoreze \n recipientul standardizat [i etichetat anterior cu numele pacientului [i datarecolt`rii;- s` \nchid` recipientul [i s` \mpacheteze recipientul cu sput` \ntr-o pung` de plastic [i - s` \l depun` \n frigider.

Se instruie[te pacientul s` se ab]in` s` tu[easc` atunci când p`r`se[te \nc`perea [i s` \nchid` u[acamerei de recoltat la plecarea din \nc`perea \n care s-a aplicat [edin]a de aerosoli, pentru a reduceriscul transmiterii infec]iei la persoanele aflate \n afara camerei de recoltare.

Personalul medical care supravegheaz` recoltarea va interveni ori de câte ori va fi nevoie.

Anexa 3: Protocolul de instruire a personalului medical pentru recoltarea aspiratului gastric- Se recolteaz` diminea]a \nainte de prima mas`.- Se introduce sonda nazo-gastric` (de unic` utilizare) prin esofag \n stomac pân` când se poateaspira con]inutul gastric.- Se aspir` con]inutul gastric cu seringa.- Dac` secre]ia gastric` este insuficient` (mai pu]in de 5-10 ml), se instileaz` \n stomac 20-50 mlsolu]ie salin` steril`, aspirând. - Se colecteaz` \n recipientele standardizate, sterile [i etichetate.- Produsul se trimite rapid spre prelucrare la laborator cu men]iunea „aspirat gastric“.- Dac` nu este posibil` prelucrarea rapid`, se adaug` \n recipient 100 mg carbonat de sodiu.

Anexa 4: Protocolul pentru efectuarea lavajului bronho-alveolarTimpii obligatorii ai acestei tehnici de recoltare sunt:

- preanestezie (atropin` 1%, neuroleptice);- anestezie local`: xilin` 2% sau anestezie general`;- se practic` endoscopia bron[ic`;- se introduc frac]ionat 20-30 ml ser fiziologic pân` la un volum de 300 ml la o temperatur` de37º C, dup` care se aspir` imediat;- lichidul aspirat se recolecteaz` \n recipiente sterile, etichetate;- se transport` direct la laborator.

31

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

7. Utilitatea endoscopiei bron[ice \n tuberculoza copilului

Fibrobronhoscopia a p`truns \ntre mijloacele de investiga]ie ale tuberculozei la copil din\ncercarea de a aduce argumente suplimentare diagnostice (5, 8, 9).

Teoretic, prin fibrobronhoscopie se pot recolta secre]ii bron[ice pentru examenul bacteriologic,chiar dac` copilul nu coopereaz` la producerea sputei (3). Totu[i, TB copilului fiind paucibacilar`,propor]ia confirm`rilor bacteriologice din aspiratele bron[ice nu s-a dovedit superioar` altor metode,cum ar fi aspiratul gastric (1, 2, 4, 6).

Utilitatea fibrobronhoscopiei la copilul cu TB:- prelevarea de probe pentru diagnostic bacteriologic, citologic [i histologic (7, 10)- identificarea modific`rilor endobron[ice produse de leziunile TB primare (10):

• compresiunea extrinsec` produs` de adenopatia hilar` (lumen \ngustat, pinteni inter-bron[ici etala]i, uneori [i cu mucoas` bron[ic` congestiv`)

• identificarea fistulei ganglio-bron[ice, sub forma unui orificiu fistulos \nconjurat de burjonide ]esut de granula]ie, care pot obstrua bronhia. |n cazul fistulei ganglio-bron[ice, secre]iile aspirate prin fibrobronhoscopie au randament mare de confirmare bacteriologic`.

• identificarea sechelelor locale ce apar dup` vindecarea procesului acut: stenoze bron[ice cicatriceale, bron[iectazii care pot fi surs` de hemoptizii.

- diferen]ierea de alte situa]ii:• atelectazii prin corpi str`ini aspira]i• tumori bron[ice

- tratamentul unor complica]ii• obstruc]ia unei bronhii prin cazeum evacuat dintr-o fistul` sau prin ]esutul de granula]ie

exuberant peri-fistulos (7-9)La copil, bronhoscopia presupune o tehnic` agresiv` [i laborioas`, datorit` lipsei de cooperare,

totu[i ea r`mâne o metod` suplimentar` de diagnostic indispensabil` \n unele cazuri.Fibrobronhoscopia poate genera unele complica]ii imediate: - sângerare /epistaxis - 12.5% (8)- febr` - 3.1% (8)- stridor - edem subglotic - bronhospasm - leziuni ale limbii - leziuni ale epiglotei, laringelui, corzilor vocale.

Incidente/ Accidente:- spasm glotic [i bronhospasm la vârsta de 2-13 ani (9,10)- somnolen]` prelungit` [i diplopie la vârsta de 12-16 ani.

32

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

DE RE}INUT:

- Endoscopia bron[ic` este util` mai ales \n TB complicat` cu fistul` ganglio-bron[ic`- |n fistula ganglio-bron[ic` randamentul diagnosticului bacteriologic din aspiratul bron[ic este

mare- Fibrobronhoscopia este indispensabil` tratamentului complica]iilor locale: obstruc]ie bron[ic`

prin dop de cazeum sau ]esut de granula]ie.

8. Investiga]ia biochimic` [i imunologic`

De[i nu au o foarte mare specificitate, cu excep]ia, eventual, a unor teste imunologice, analizelebiochimice [i hematologice sunt utile pentru:

- evaluarea caracterului activ sau inactiv al tuberculozei, - aprecierea eficien]ei terapeutice (criteriul bacteriologic nefiind u[or de ob]inut),- evaluarea unor eventuale efecte secundare ale medicamentelor antituberculoase, - monitorizarea unor afec]iuni asociate (1-9).Urm`rirea marker-ilor biologici ai inflama]iei (reactan]ii de faz` acut`) arat`, ca [i \n alte boli

infec]ioase [i agresiuni inflamatorii, modific`ri ale: - VSH poate prezenta valori mari [i moderate ini]ial (5, 34) la peste 52% dintre pacien]i (valorilela copii diferen]iindu-se cu vârsta) care scad sub tratament, pe m`sur` ce boala se remite. Se parec` viteza de sedimentare a leucocitelor, VSL, are o valoare orientativ` superioar` (3, 5); - fibrinogenul seric este, de asemenea, nespecific; poate cre[te mult peste 300% \n formeleactive, mai ales cavitare [i scade lent \n cursul tratamentului;- proteina C reactiv`, atunci când este pozitiv`, poate constitui un element care confirm`activitatea bacilar`, dar nu o infirm` prin negativitate (3, 4, 6, 35).Datorit` dificult`]ilor \ntâmpinate \n diagnosticul tuberculozei la copil, se caut` noi markeri

imunologici care ar putea fi utiliza]i ca elemente de diferen]iere \ntre infec]ie [i \mboln`vire:• Dozarea anticorpilor antimycobacterieni de tip IgG [i IgM (Ag 60IgG, Ag 38kdaIgG,Agkp90IgA) are valoare relativ`, putând cel mult constitui argumente de apreciere a caracteruluievolutiv al procesului tuberculos. De[i se apreciaz` c` specificitatea unora dintre metodele dedepistare poate ajunge pân` la 80-100%, sensibilitatea lor este interpretabil`, f`când ca acesteteste s` piard` din importan]`, utilizându-se din ce \n ce mai rar (11). • Studii recente asupra antigenului MPT64 aplicat \n concentra]ie \nalt` sub form` de „patchtest“ se pare c` au putut face diferen]a \ntre „s`n`to[i“ [i „infecta]i“ (28).• Reagenul ESAT6, \n schimb, este prezent numai la Mt, nu [i la M. bovis [i BCG, astfel c` poate fiutilizat \n diagnosticul tuberculozei umane [i vaccinal \n tuberculoza bovin`. Este \nalt specificpentru infec]ia latent` (7, 8, 28, 30, 32).• Detec]ia in vitro a interferonului γspecific produs de limfocite T sensibilizate de c`tre antigenemycobacteriene (Testele QuantiFeron [i Elispot) par s` diferen]ieze infec]ia latent` de imunizareaBCG, dar nu au oficializare sub vârsta de 17 ani (28, 30-33).

33

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

DE RE}INUT:

- Marker-ii hematologici ai inflama]iei (VSH, fibrinogenul seric, proteina C reactiv`) nu auspecificitate pentru TB, dar sunt utili \n evaluarea caracterului activ sau inactiv al acesteia.

- Depistarea \n sângele bolnavilor cu TB a unor anticorpi specifici circulan]i are o valoarediagnostic` discutabil`. Metoda poate fi ameliorat` prin depistarea unor epitopi specifici afla]i \ncurs de cercetare.

- Diagnosticul serologic se utilizeaz` \n tuberculoza extrapulmonar`, pediatric`, la infecta]ii HIV, \ntuberculoza neconfirmat` bacteriologic, \ns` datorit` specificit`]ii discutabile nu reprezint` oprocedur` de rutin` [i nu substituie metodele conven]ionale.

- Dozarea interferonului γ specific (testele QuantiFeron [i Elispot) pare o tehnic` promi]`toare, \ns` pozi]ionarea acestor teste \n diagnosticul tuberculozei la copil necesit` studii suplimentare.

B. Algoritm de diagnostic al tuberculozei primare

A[a cum s-a men]ionat anterior, [i \n cazul TB - ca \n orice boal` infec]ioas` cu agent etiologiccunoscut, diagnosticul de certitudine este dat de punerea \n eviden]` a acestuia, dar cum acest lucrueste rar posibil la copil (1-21), diagnosticul pozitiv al TB primare trebuie s` foloseasc` [i alte argumente,dup` cum urmeaz`:

1. Contextul epidemiologic: • existen]a unei surse de infec]ie TB cunoscut` sau suspectat` [i posibilitatea unui contact intimprelungit sau repetat al copilului cu aceasta; dac` sursa nu este deja cunoscut`, depistarea ei faceobiectul AE ascendente; o anchet` efectuat` corespunz`tor poate descoperi sursa \n cel pu]in80% din situa]ii (4, 5).• depistarea infec]iei HIV (fie [i \n absen]a simptomatologiei) oblig` la verificarea co-existen]ei

infec]iei TB [i reciproc (20, 21).• existen]a altor factori de risc care pot favoriza transformarea infec]iei \n boal`:

- reziden]i sau angaja]i ai unor institu]ii considerate cu risc (leag`ne, centre de plasament, [coli corec]ionale, ad`posturi de noapte, spitale de cronici psihici, de dezintoxicare) sau caredeservesc categorii popula]ionale de risc,

- copii expu[i adul]ilor din categoriile considerate de risc (defavoriza]i social [i economic,etilici, droga]i),

- factori de risc care pot conduce la \mboln`virea patent` a celor deja infecta]i: imunosupresa]i(inclusiv HIV infecta]i), infec]ie TB recent` (sub 2 ani), mai ales la copii sub 5 ani, st`ri patologice asociate (diabet zaharat, cancer, insuficien]` renal`, ca[exie etc.), antecedente deTB incorect sau incomplet tratat`, dependen]i de droguri, etc. (20, 21).

2. Testul cutanat tuberculinic pozitiv: \n condi]iile obligativit`]ii vaccin`rii BCG la na[tere, \n]ara noastr`, testul tuberculinic cap`t` o valoare orientativ` interpretabil` \n contextul celorlalte criteriide diagnostic. Conven]ional se admite c`:

• reac]ia sub 9 mm semnific` o eventual` alergie post vaccinal` BCG (\n primii ani dup` na[tere)sau infec]ie cu mycobacterii netuberculoase;• reac]ia moderat`, 10-14 mm, semnific` infec]ia natural` cu Mt (mai ales \n contextepidemiologic); • reac]ia intens`, peste 15 mm (hiperergia), cu/f`r` ulcera]ii, flictene, nu semnific` tuberculozaactiv`, ci doar probabilitatea unui risc crescut de activitate lezional`;• absen]a reac]iei la tuberculin` nu infirm` TB primar`, la fel cum reac]ia pozitiv` nu confirm`decât infec]ia TB, f`r` a indica gradul de activitate;

3. Contextul clinic sugestiv:- tu[itor de peste 3 s`pt`mâni, f`r` alt` etiologie confirmat` [i f`r` r`spuns terapeuticsatisf`c`tor;- febr` sau subfebrilitate [i dispnee f`r` alte cauze;- deficit ponderal > 10 %;- apari]ia kerato-conjunctivitei flictenulare sau a eritemului nodos, adenopatiei periferice;- la copilul foarte mic se iau \n considerare: semne ale compresiei ganglio-bron[ice (tirajul saucornajul) sau hepatosplenomegalia, convulsiile, parezele sau alte semne meningo-encefaliticesugestive pentru disemin`rile miliare.

34

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

• o reac]ie pozitiv` surprins` la un copil (mai ales sub 5 ani) simptomatic respirator, sau \ncontact cu o surs` confirmat` sau suspectat` de TB, ridic` suspiciunea tuberculozei [i oblig` lainvestigarea \n acest sens.

4. Aspecte radiologice sugestive: Aspectul radiologic este cel mai frecvent invocat \n diagnosticul tuberculozei copilului.

Modific`rile radiologice, oricât de sugestive ar fi, nu ofer` certitudinea diagnostic` necesitând a fianalizate \n contextul celorlalte date.

Radiografia standard, de fa]` [i profil poate pune \n eviden]`:- elemente ale complexului primar, mai ales adenopatii hilare [i mediastinale, paratraheale,unice sau multiple, de obicei asimetrice, \n stadii evolutive diferite; - complica]ii ale acestora: atelectazii prin compresii bron[ice centrale, \nso]ite de hiperinfla]iecompensatorie [i modific`ri ale pozi]iei normale a mediastinului [i cupolelor diafragmatice; - opacit`]i parenchimatoase de tip bronhopneumonic micro sau macronodulare, sistematizatesau nesistematizate;- eventual, colec]ii lichidiene pleurale.

5. Examenul bacteriologic este singurul care poate oferi argumentul de certitudine etiologic`dar este pozitiv \ntr-un num`r redus de cazuri [i necesit` investiga]ii insistente din aspiratul bron[ic sausucul gastric. Deocamdat`, \n ]ara noastr`, nu se folosesc de rutin` metode mai noi, ultrarapide, dedetec]ie a mycobacteriilor pentru stabilirea diagnosticului de TB la copil.

6. Alte investiga]ii: examenul bronhoscopic poate pune \n eviden]` fistule ganglio-bron[ice,]esut de granula]ie sau obstruc]ii endo [i exogene (10-16,19).

Din cele relatate reiese c` de cele mai multe ori diagnosticul de TB la copil trebuie f`cut \n bazaunor criterii de suspiciune sau de probabilitate, ceea ce presupune coroborarea acestora, pentru a seelimina cât mai frecvent erorile de supra sau subdiagnostic.

|n Tabelul 5 sunt incluse o serie de criterii ce se iau \n discu]ie pentru diagnosticul de TB la copil.Se recomand` ca diagnosticul de TB s` fie acceptat dac` au fost identificate m`car 3 din cele 5 criterii.Chiar [i \n aceast` situa]ie diagnosticul de TB r`mâne tot de „probabilitate“. Singurul criteriu decertitudine este identificarea Mt prin cultur`.

35

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

De probabilitate (oricare 3 din urm`toarele): • Contact cu o surs` confirmat` sau suspectat` de TB• Simptome [i semne de TB persistente ca: tuse, febr`, sc`dere \n greutate, astenie, modific`ri

respiratorii, raluri la examenul pulmonar, limfadenopatii• Test tuberculinic pozitiv (> 10 mm)• Modific`ri radiologice ca limfadenopatii sau infiltrate• Examen histopatologic sugestiv pentru TBDe certitudine:• Culturi pozitive pentru Mt din aspiratul gastric sau alte produse

Tabelul 5 – Criterii de diagnostic \n TB copilului (21 modificat)

ALGORITM DE DIAGNOSTIC IN TUBERCULOZA COPILULUI|n practic`, problema diagnosticului de TB la copil se pune de obicei \n dou` circumstan]e:- copil care prezint` simptome ce pun [i problema etiologiei tuberculoase [i- copii contac]i cu bolnavi de TB.

|n aceste situa]ii procesul diagnosticului urmeaz` frecvent pa[ii ilustra]i \n algoritmul de mai jos.

ALGORITM DE DIAGNOSTIC |N TUBERCULOZA COPILULUI

36

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

ALG

OR

ITM

DE

DIA

GN

OST

IC |N

TU

BER

CU

LOZ

A C

OP

ILU

LUI (

con

tin

uar

e)

37Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

C. Primoinfec]ia tuberculoas`

1. Introducere: defini]ia tuberculozei primare

Interac]iunea dintre organismul indemn [i Mt r`mâne \n 70% din situa]ii indiferent` [i doar \n 30%din situa]ii se soldeaz` cu infectarea organismului. Infec]ia la rândul ei se men]ine latent` \ntr-opropor]ie de peste 90% din cazuri. Mai pu]in de 10% se transform` \n \mboln`vire precoce sau tardiv`(1-15, 20). Se constituie astfel dou` entit`]i clinice distincte care diferen]iaz` atitudinea terapeutic` [imonitorizarea tuberculozei:

a. Infec]ia cu Mt definit` prin r`spuns tuberculinic pozitiv, f`r` manifest`ri clinice, radiologice [ibacteriologice;b. Tuberculoz` boal`, activ` din punct de vedere clinic [i/sau bacteriologic/histologic [i/sauradiologic (20, 23, 24).Tuberculoza care apare consecutiv infec]iei, la persoane neinfectate anterior, este numit`

tuberculoz` primar`, fiind de obicei apanajul copiilor. Aceast` form` de TB \nsumeaz` ansamblulmodific`rilor biologice, anatomo-radiologice, imunologice [i eventual clinice provocate [i ap`rute \nurma primului contact cu Mt. (1-29, 35).

Tuberculoza care apare la distan]` de momentul infec]iei este numit` tuberculoz` secundar` [ieste rezultatul fie al reactiv`rii germenilor care au produs infec]ia ini]ial`, fie al suprainfec]iei exogenede la o surs` recent`.

|n condi]iile sc`derii inciden]ei TB, poate ap`rea tendin]a de deplasare a momentuluiprimoinfec]iei spre vârsta adolescen]ilor (29) [i adul]ilor tineri cu tablouri clinico-radiologice detuberculoz` primo-secundar` (1-29, 35).

Tuberculoza trebuie considerat` ca o boal` sistemic` [i nu una strict pulmonar`, ea fiind rezultatulunei ecua]ii cu dou` variabile: una reprezentat` de Mt [i cealalt` de gazda uman`, aflate sub influen]aa doi factori esen]iali: 1. patogenitatea microorganismului [i 2. capacitatea gazdei de a eliminamicroorganismul.

Ace[ti doi factori esen]iali pot \mbr`ca aspecte diferite, ceea ce explic` multiplele posibilit`]i deexprimare a infec]iei tuberculoase (1, 2, 4, 22, 24).

Diagnosticul tuberculozei [i clasificarea cazurilor de tuberculoz` au loc \n cadrul serviciilorspecializate \n controlul TB, dar terminologia este valabil` inclusiv pentru serviciile de asisten]`medical` primar` implicate \n controlul TB (20, 30-34, 36, 37).

Tuberculoza primar` poate \mbr`ca diverse forme de severitate \n func]ie de vârsta copilului,starea sa de imunizare \mpotriva Mt, starea sa nutri]ional`, asocierea altor maladii precum [iimportan]a contactului infectant. Astfel, infec]ia TB poate r`mâne \n stare latent` (primoinfec]ie ocult`)

38

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

sau poate c`p`ta forme de \mboln`vire variate: primoinfec]ia clinic manifest`, forme diseminate severe(miliara [i meningita tuberculoas`), forme extrapulmonare (TB ganglionar`, pleurezie, TB osoas`,peritonita TB). |n cele ce urmeaz` vor fi abordate pe rând aceste situa]ii.

2. Infec]ia tuberculoas`

Primoinfec]ia tuberculoas` este consecin]a interac]iunii dintre organismul indemn [i Mt [i secaracterizeaz` prin apari]ia [i persisten]a unei reac]ii tuberculinice pozitive ne\nso]ite de manifest`riclinice, radiologice sau bacteriologice (1-3). R`spunsul pozitiv la tuberculin` este asociat de obicei [i cuun context epidemiologic, adic` contactul copilului cu o surs` eliminatoare de bacili cunoscut`,confirmat` (1). Primoinfec]ia nu este o boal` [i nu trebuie tratat`.

Frecven]aAceast` situa]ie reprezint` 85%-90% din contingentul anual infectat. Diagnosticul este de obicei

retrospectiv sau accidental [i nu oblig` la tratament decât \n anumite situa]ii (1, 2, 4).Persisten]a bacililor \n stare dormant` \n leziunile cicatriciale este responsabil` de laten]a infec]iei

TB pentru zeci de ani (1). Laten]a bacililor „dorman]i“ \n leziunile sechelare, fapt atestat de persisten]a\ndelungat` a hipersensibilita]ii la tuberculin`, st` la baza reactiv`rii endogene \n condi]ii deimunosupresie (1). Persisten]a germenilor \n leziunile TB a fost demonstrat` chiar [i dup` negativareaprin chimioterapie a culturilor din sput`, dar [i \n ]esutul indemn pulmonar care continu` s` con]in`timp \ndelungat ADN bacilar \n cantit`]i semnificative (1). ADN-ul mycobacterian este re]inut nu numai\n macrofage ci [i \n alte celule fagocitare „nonprofesionale“ (1).

DiagnosticulDiagnosticul este legat de punerea \n eviden]` a virajului tuberculinic, respectiv a pozitiv`rii

reac]iei tuberculinice neurmate de o TB boal` (2, 3).Nu exist` un „standard de aur“ („golden standard“) pentru diagnosticul infec]iei tuberculoase

latente (3).Sensibilitatea [i specificitatea IDR la tuberculin` sunt greu de calculat (3).Examenul radiologic poate eviden]ia o imagine toracic` normal` sau sechele ale primoinfec]iei

(calcific`ri parenchimatoase sau hilare) (3). Virajul tuberculinic (pozitivarea testului tuberculinic) datorit` infec]iei naturale trebuie diferen]iat

de virajul postvaccinal, care \n condi]iile actuale de imunizare, prin vaccin liofilizat, este destul deintens [i se men]ine o perioad` mai \ndelungat` (2). Reac]ia tuberculinic` a virajului vaccinal are \ns` otendin]` de diminuare de la un an la altul, pe când cea de viraj natural poate prezenta o tendin]` lacre[tere (2).

O metod` nou` de diagnostic a infec]iei latente TB este cea de m`surare in vitro a produc]iei deinterferon γ de c`tre limfocitele T sensibilizate de antigene mycobacteriene (Quantiferon-TB-Gold).Testul are o mai mare specificitate [i poate discrimina \ntre reac]ia tuberculinic` postvaccinal` [i ceanatural` (1, 5, 6).

Evolu]ie [i prognosticAproximativ 90% din indivizii infecta]i vor r`mâne \n stadiul de infec]ie TB latent`, numai 10% din

persoanele infectate se vor \mboln`vi \n urm`torii ani. Cei mai mul]i se \mboln`vesc \n primii doi ani de lainfec]ie (2, 7). Oricând \n cursul evolu]iei sale infec]ia latent` se poate transforma \ntr-o TB primar`manifest`, poate da na[tere la forme miliare generalizate, aparent primitive sau chiar forme secundare (2).

|n momentul constituirii unui viraj tuberculinic nu putem [ti dac` el va r`mâne biologic ocult sauva lua calea unei TB primare manifeste, benigne sau maligne (2).

Riscul de transformare al infec]iei \n boal` depinde de vârsta, statusul nutri]ional, statusulbacteriologic al adultului, sursa [i intensitatea contactului.

39

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

Infec]ia TB latent`, definit` prin r`spuns pozitiv la tuberculin` [i aspect radiologic normal,reprezint` rezervorul principal al cazurilor viitoare de TB activ` la adult.

Infecta]ii cu risc crescut de transformare \n boal` manifest` sunt:- Contac]ii de TB permanent expu[i unor infec]ii repetate [i masive (8); - Convertorii sub 3 ani [i cei la pubertate (2, 9): la aproximativ 50% dintre sugarii infecta]i cu Mtinfec]ia se poate transforma \n boal` \n 3-9 luni (1). Evolu]ia este nefavorabil` spre TB activ` \ns`pt`mâni sau luni la copilul mic care este [i cel mai susceptibil la forme mortale de TB, miliara TB[i meningita TB (10, 11);- Cei co-infecta]i cu HIV (11-13);- Cei cu boli asociate preexistente [i intercurente, ce contribuie prin dezechilibrul metabolic [iimunologic al \ntregului organism: diabet zaharat, ulcer gastro-duodenal, bolile anergizante (tuseconvulsiv`, rujeol`, grip`, varicel`, hepatit`), tratamentele cu cortizon, imunosupresoare,citostatice, radia]ii, hipo [i hipertiroidismul, tulbur`ri hipofizare, spasmofilie, transplant de organe,hemodializa, neoplaziile, parazitozele digestive (1);- Cei expu[i unor factori socio-economici, ecologici, de habitat [i alimentari defavoriza]i.

3. Primoinfec]ia TB manifest` benign`

Aceast` form` este consecin]a infec]iei organismului, anterior indemn, cu Mt urmat` demanifest`ri clinice, radiologice [i eventual bacteriologice sugestive (1).

• Manifest`ri clinice: \n aceast` form` tabloul clinic este necaracteristic, de cele mai multe oricopilul fiind asimptomatic. Rar poate fi prezent` o stare subfebril`, care este pus` pe seama uneiinfec]ii respiratorii nespecifice, astenie, fatigabilitate, inapeten]`, sc`dere ponderal`, tuse (7-9).Aceasta nu are un caracter particular, iar examenul fizic pulmonar nu duce la decelarea unormodific`ri patologice. Persisten]a tusei [i a celorlalte manifest`ri clinice enumerate anteriorimpune efectuarea unei radiografii toracice, iar continuarea pe o perioad` de mai multes`pt`mâni a unui tratament antibiotic nespecific [i simptomatic poate temporiza depistareaprecoce a primoinfec]iei TB (10). Elemente clinice asociate care pot fi argumente valoroase pentrudiagnosticul de TB primar` sunt kerato-conjunctivita flictenular` sau eritemul nodos.

40

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

Risc \nalt Risc crescut Risc sc`zut

SIDA Diabet zaharat Infecta]ii f`r` factori

Infec]ia HIV Subponderalitate (<90% din de risc cunoscu]i

Transplant greutatea ideal`)

IRC (hemodializ`) Vârsta la momentul

Carcinom al capului [i gâtului infect`rii (<5ani)

Infec]ie recent` (<2ani)

Leziuni fibronodulare sechelare

Tabelul 6 - Ierarhizarea factorilor de risc de a dezvolta TB la infecta]ii cu Mt (1):

DE RE}INUT:

- Infec]ia TB este definit` prin reac]ia pozitiv` la tuberculin`, contextul epidemiologic pozitiv [iabsen]a modific`rilor radiologice [i clinice.

- Diagnosticul este frecvent retrospectiv [i nu oblig` la tratament decât \n anumite situa]ii.- Infec]ia TB latent` reprezint` rezervorul principal al cazurilor viitoare de TB activ` la adult.- Riscul de transformare al infec]iei \n boal` depinde de vârsta [i statusul nutri]ional [i iatrogen al

copilului, statusul bacteriologic al sursei [i intensitatea contactului.

• Radiografia toracic` este principala modalitate de depistare a TB primare prin eviden]iereaelementelor complexului primar (opacitate parenchimatoas` de 3-5 mm \nso]it` de adenopatiehilar` sau mediastinal` unilateral`). Examenul radiologic nu poate prevedea de la \nceput modulde evolu]ie al complexului, acesta putând fi la \nceput foarte zgomotos clinic [i dup` scurt timps` se resoarb` complet f`r` a l`sa vreo urm`, dup` cum poate lua o alur` grav` de la \nceput pân`la sfâr[it, sau s` prezinte un aspect clinico-radiologic benign pân` \ntr-un moment când datorit`unei cauze oarecare evolu]ia s` devin` dramatic` (2, 3).• IDR la PPD este de cele mai multe ori pozitiv`. IDR negativ` la un copil simptomatic impunerepetarea dup` 6 s`pt`mâni, când se poate surprinde virajul tuberculinic (16), care confirm`prezen]a infec]iei recente cu Mt. Interpretarea IDR este grevat` de reac]ia postvaccinal` BCG.• AE poate identifica \n anturajul copilului un adult cu TB pulmonar` activ`.• Confirmarea bacteriologic` este rar`, la circa 10% din cazuri, din aspirat bron[ic sau gastricsau sput` spontan`; bronhoscopia poate fi util` pentru obiectivarea modific`rilor endobron[icedate de adenopatia hilar`: compresii pe bronhii sau chiar fistul` gangliobron[ic` (5).

Primoinfec]ia cu complica]ii benigneAceast` form` clinic` apare atunci când complexul primar \n evolu]ie se complic` local, dar

simptomatologia r`mâne moderat`. Cele mai importante complica]ii sunt (6):- Congestia perifocal` (procese inflamatorii extensive benigne sau epituberculoze).Termenul relev` substratul morfologic al leziunii: proces de reac]ie al organismului \n perioada de

hipersensibilitate la Mt (12). Aceast` complica]ie ia na[tere \n urma unor tulbur`ri de ventila]ie produsede o perfora]ie gangliobron[ic`, urmat` de aspira]ia unui embolus infectat \n teritoriul unei bronhiisegmentare [i de apari]ia unei condens`ri juxtahilare. Clinic, simptomele sunt acelea[i: febr` joas`,tuse, uneori dispnee, astenie, dar exist` o discrepan]` cu imaginea radiologic` extins` [i relativomogen`. Examenul fizic pune \n eviden]` un sindrom de condensare, iar bronhoscopia estecaracteristic` datorit` semnelor de compresie, stenoz` bron[ic` cu sau f`r` fistule gangliobron[ice.Radiologic condens`rile pulmonare pot fi observate \n oricare segment sau lob sau \n segmente saulobi multipli cu toate c` sunt mai des implica]i lobii inferiori, lobul mediu [i lingula [i segmenteleanterioare ale lobilor superiori. Opacit`]ile parenchimatoase sunt de obicei omogene cu marginileimprecis conturate. Dac` opacitatea ajunge la scizur` aceasta va avea marginile bine determinate (2,3). Evolu]ia sub tratament antituberculos este favorabil`, realizându-se resorb]ie integral`. Ini]iereatardiv` a tratamentului sau incorectitudinea lui determin` sechele fibroase [i dilata]ii bron[ice (15).

- Pleurezia serofibrinoas` poate fi o complica]ie a complexului primar situat subpleural. Eaeste interpretat` ca o reac]ie de hipersensibilitate, cu evolu]ie favorabil` [i resorb]ie integral` [irapid`, chiar [i f`r` un tratament adecvat. Imaginea radiologic` \ns` nu pune diagnosticul deinfec]ie TB, fiind necesar` corelarea datelor clinice, epidemiologice [i paraclinice. Pleurezia TB estemai frecvent` \n TB primar` decât \n cea postprimar`. Este o form` comun` a tuberculozeiadolescentului [i a adultului tân`r.- Compresia gangliobron[ic` poate determina o stenoz` important` care se manifest` clinicprin tuse iritativ`, tiraj, cornaj, dispnee, wheezing. Atunci când se instaleaz` [i un mecanism desupap` se poate dezvolta un emfizem obstructiv, iar prin obstruc]ia complet` apar atelectaziisistematizate. Datorit` unor particularit`]i anatomopatologice, procesul se localizeaz` maifrecvent la nivelul lobului mediu. - Fistula gangliobron[ic` reprezint` o complica]ie pornit` de la ganglionul cazeificat [i fistulizat,dar manifest`rile majore sunt la nivelul bronhiei. La nivelul adenopatiei se produce un proces decazeificare care prin lichefiere determin` necrozarea bronhiei adiacente [i evacuare a cazeumului.Fistula poate fi considerat` o complica]ie sau o evolu]ie fireasc` spre vindecare a unei mase maride cazeum. Când \ntreaga mas` a fost evacuat`, fistula se \nchide [i totul reintr` \n normal. F`r` untratament corect procesul se poate relua de mai multe ori (fistula se \nchide [i se redeschide).Radiologic se constat` o dinamic` vie a imaginii radiologice: conturul masei ganglionare se [terge,devine difuz, dimensiunile scad. Este necesar` bronhoscopia, singura capabil` s` eviden]iezeorificiul fistulei (2, 3). Aspiratul bron[ic prin fibrobronhoscopie este valoros pentru examenulbacteriologic. La copiii mici deversarea unei cantit`]i mai mari de cazeum poate determinaobstruc]ie acut` bron[ic`, iar la copiii mai mari determin` o acutizare sau reapari]ia tusei.

41

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

- Caverna primar` poate apare la locul unde a fost infiltratul parenchimatos, dar este ocomplica]ie extrem de rar`. |n cele 2 cazuri descrise anterior exist` probabilitatea mai frecvent` de a pune \n eviden]` Mt \n

aspiratul gastric sau bron[ic, sau \n sput`. Uneori o bronhoscopie efectuat` la un adult poate eviden]iacicatrici de fistule f`r` ca anamneza s` scoat` \n eviden]` un episod acut.

Evolu]ie [i prognostic (7, 8): Primoinfec]ia cu complica]ii benigne are adesea o evolu]ie sprenormalizare, cu sau f`r` tratament, cu restabilirea complet`, f`r` sechele radiologice. Complica]iilelocale târzii rezult` din instalarea sechelelor:

- Comprimarea sau stenozarea unei bronhii lobare sau segmentare, de c`tre adenopatie, poatedetermina obstruc]ii bron[ice cu apari]ia wheezing-ului [i tirajului. - Bron[iectaziile din zonele mai pu]in ventilate se pot suprainfecta sau pot genera hemoptizii.- Cea mai caracteristic` form` de sechel` local` o reprezint` sindromul de lob mediu, caracterizat`radiologic prin atelectazie de lob mediu, calcific`ri hilare, iar clinic prin hemoptizie recurent` [isupura]ii.

Primoinfec]ia cu complica]ii grave|n cazul copiilor imunodeprima]i, \n caz de infec]ie masiv` sau la vârste foarte mici, primoinfec]ia

TB poate fi urmat` de diseminare masiv` pe cale bronhogen` sau hematogen` determinând formesevere de boal` (4).

Tuberculozele cazeoase extensive se produc prin diseminare bronhogen` de la nivelulelementelor complexului primar, de obicei prin fistulizare gangliobron[ic` (14). Radiologic se pun \neviden]` adenopatii hilare paratraheale sau paraaortice, opacit`]i parenchimatoase cu aspectpneumonic sau bronhopneumonic, cu pierdere de substan]` (aspect de miez de pâine), cu multiplecaverne recente. Tabloul clinic este de obicei grav cu stare general` alterat`, febr` neregulat`, astenie,inapeten]`, pierdere ponderal`, tuse productiv` cu expectora]ie mucopurulent`. Examenul fiziceviden]iaz` sindroame de condensare uni sau bilaterale, raluri subcrepitante. Frecvent, examenulbacteriologic pentru BK este pozitiv. Evolu]ia este grav` dar un tratament corect poate determinaregresia rapid` [i frecvent total` a leziunilor, pe când tratamentul introdus tardiv [i/sau incorectdetermin` evolu]ia rapid fatal` (13).

Diseminarea hematogen` cu punct de plecare de la elementele complexului primar poateconduce la dou` forme severe de boal`, care continu` s` reprezinte principala cauz` de mortalitateprin TB la sugar [i copilul mic, TB miliar` [i meningita TB, abordate \n capitole separate.

42

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

DE RE}INUT (11):

- Primoinfec]ia manifest` este reprezentat` de tuberculoza boal`, care asociaz` la reac]ia PPDmanifest`ri clinice [i radiologice compatibile.

- Elemente radiologice sugestive: - adenopatie hilar` [i opacit`]i parenchimatoase homolaterale- aspectul radiologic al tuberculozei post primare este heterogen: cavit`]i \n segmentul apical

[i posterior al lobilor superiori [i \n segmentul superior al lobilor inferiori. Adenopatia este rar`.- Elemente clinice sugestive: tuse persistent` de peste trei s`pt`mâni, sc`dere ponderal`,

subfebrilit`]i, eritem nodos, iar la copilul foarte mic se iau \n considera]ie tirajul, hepatosplenomegalia, convulsiile tonicoclonice, parezele, sugestive pentru diseminare miliar`.

- IDR pozitiv la tuberculin` la un copil nevaccinat BCG sau eviden]ierea unui viraj tuberculinicrecent

- Examen bacteriologic pozitiv \n caz de fistule gangliobron[ice datorit` faptului c` majoritatea celorlalte forme sunt paucibacilare. Criteriul bacteriologic are valoare redus` \n diagnosticul primoinfec]iei TB la copil.

- Bronhoscopia contribuie la diagnostic \n formele cu fistul` gangliobron[ic`.

4. Pleurezia tuberculoas`

IntroducerePleurezia tuberculoas` este consecin]a infec]iei cu Mt a spa]iului pleural, cu acumulare de lichid la

acest nivel.Este o entitate rar \ntâlnit` sub vârsta de 5 ani, fiind mai frecvent` la adolescent [i adultul tân`r (1-3).Pleurezia este considerat`, ca frecven]`, a doua form` de TB extrapulmonar` dup` adenopatia TB

(1). Ea complic` TB pulmonar` la 2-38% dintre copii (1-7). De cele mai multe ori determinarea pleural`survine la 6-12 s`pt`mâni dup` infec]ia primar` (8).

De[i evolu]ia \n sine a pleureziei este benign`, cu resorb]ie spontan` \n cele mai multe cazuri,diagnosticul corect [i terapia precoce sunt importante deoarece subiec]ii netrata]i au un riscsemnificativ crescut pentru reactivarea bolii pulmonare.

Exist` dou` variet`]i de afectare pleural` \n cadrul infec]iei TB: pleurezia exudativ` [i empiemul.Pleurezia exudativ` se dezvolt` precoce \n evolu]ia infec]iei TB, \n condi]iile \n care câteva bacterii

ajung [i \n spa]iul pleural prin unul din urm`toarele mecanisme:- ruptura unui focar subpleural- pe cale limfohematogen`- diseminare de vecin`tate de la un ganglion sau de la o vertebr` afectat` de infec]ia TB. |n spa]iul pleural, microorganismul produce un r`spuns de tip hipersensibilitate \ntârziat` prin

imunitate mediat` celular, având drept consecin]` acumulare de lichid de tip exudat (9, 10). Frecvent,aceast` form` de TB pleural` este asimptomatic`. La unii copii pleurezia TB se manifest` prin febr` [idurere toracic` (11).

Empiemul tuberculos este mult mai rar \n compara]ie cu pleurezia exudativ`. Acesta se dezvolt`tardiv \n evolu]ia infec]iei specifice [i rezult` prin invadarea spa]iului pleural de c`tre un num`r marede microorganisme care ajung la acest nivel prin ruptura unei caverne sau printr-o fistul`bronhopleural` (12).

Evaluare clinic`Rev`rsatul pleural TB este, cel mai frecvent, unilateral [i \n cantitate mic` sau medie, mai rar

masiv` (1, 2, 4, 13, 14).Relativ frecvent, pleurezia TB nu este diagnosticat` [i se rezolv` spontan. Uneori boala este

simptomatic`; debutul poate fi acut la 2/3 din cazuri. Tabloul clinic se manifest` prin modific`ri generale (febr` [i stare general` alterat`) [i manifest`ri

locale (durere toracic`, tuse neproductiv`). Dac` rev`rsatul pleural este abundent, tabloul clinicinclude: dispnee, matitate la percu]ie, diminuarea/abolirea murmurului vezicular.

Evaluare paraclinic`Intradermoreac]ia la PPD este pozitiv` la mai mult de 75% dintre bolnavi (1, 14-17), dar poate fi [i

negativ`, ceea ce nu permite excluderea etiologiei bacilare numai pe acest criteriu.Lichidul pleural ob]inut prin toracocentez` este serocitrin. Concentra]ia proteinelor este >3 g%

(14, 19, 20),1 concentra]ia de glucoz` este < 0,60 g/l (18, 20). Num`rul de leucocite este >1000/mm3;citologia lichidului pleural eviden]iaz` preponderen]a limfocitelor (>50%) dar, uneori, \n stadiiincipiente, pot predomina neutrofilele (17, 18). Microscopia direct` pentru BK este de obicei negativ`.Culturile pun \n eviden]` bacilul tuberculozei la 12-30% dintre bolnavi (9, 16, 18, 21-23).

Unele metode noi pot contribui la formularea diagnosticului de pleurezie TB:- Cre[terea concentra]iei ADA (adenozin-dezaminaza) \n lichidul pleural (≥40 U/L cu metodaGiusti) este predictibil` pentru etiologia TB, cu o sensibilitate de 90-100% [i o specificitate de 89-100% (14, 24-31). ADA are rol central \n proliferarea [i diferen]ierea limfocitelor, \n special alimfocitelor T. ADA ar putea fi un marker al imunit`]ii mediate celular, implicat` \n reac]ia dehipersensibilitate \ntârziat`.

43

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

1Cånd nivelul proteinelor \n lichidul pleural are valori apropiate de 3g/100 ml diferen]ierea dintre transudat [i exudat este posibil` \n func]iede criteriile Light (13). Lichidul pleural este exudat dac` sunt prezente unul sau mai multe din urm`toarele criterii:- raportul proteine lichid pleural/ proteine serice > 0,5;- raportul LDH lichid pleural/ LDH seric > 0,6;- LDH pleural mai mare cu 2/3 \n raport cu limita superioar` \nregistrat` \n ser.

- Cre[terea interferonului γ \n lichidul pleural are o sensibilitate bun` (89-99%) pentrudiagnosticul de pleurezie TB (14, 32). Nu sunt suficiente studii despre valoarea acestui test pentrudiagnostic [i metoda este costisitoare.- PCR (Polymerase chain reaction) are sensibilitate redus` (42-81%) pentru diagnostic [i estecostisitoare (17, 33-35).

Punc]ia biopsie pleural` este metoda cea mai valoroas` pentru precizarea diagnosticului depleurezie TB (16, 20, 36-38). Prin biopsie pleural` se ob]ine un fragment de pleur` parietal`, careprelucrat histopatologic [i bacteriologic poate oferi frecvent certitudinea etiologiei TB (41, 45).Culturile din ]esutul prelevat prin biopsie eviden]iaz` agentul patogen la 60% din probe (1). La peste70% din cazuri examenul histologic din fragmentul pleural prelevat prin punc]ie eviden]iaz`granuloame cu celule gigante Langhans, celule epitelioide [i limfocite.

Punc]ia biopsie pleural` este contraindicat` la bolnavii cu diateze hemoragice (39, 40, 47); deaceea, prealabil punc]iei, se evalueaz` hemostaza.

Tehnica punc]iei biopsie pleural`: la copilul mare, punc]ia se realizeaz` cu pacientul a[ezat, cucoatele pe speteaza scaunului. Copilul de vârst` mic` este ]inut cu spatele c`tre operator [i imobilizatde un ajutor. Locul ales pentru punc]ie (\n plin` matitate lichidian`) este antiseptizat cu alcool; se practic` anestezie local` cu xilin` 1%, strat cu strat, p`trunzând cu acul perpendicular pe torace,razant cu marginea superioar` a coastei care delimiteaz` inferior spa]iul intercostal respectiv. Dup`efectuarea unei mici bre[e la nivelul pielii, se introduce acul de biopsie pleural` pân` când vârfulacestuia dep`[e[te pleura parietal` (39, 40). Modalitatea de prelevare a fragmentului de pleur` difer` de la ac la ac, fiind folosite truse speciale: Abrams, Cope, Vim-Silverman [i, \n România, aculStoicescu-Bercea, care este prezentat \n figura de mai jos.

Majoritatea acelor sunt prev`zute cu sisteme asem`n`toare de prelevare a ]esutului pleural. Uneleace de biopsie au, de asemenea, robine]i care permit blocarea absorb]iei aerului \n cavitatea pleural` [idrenarea lichidului prin aspira]ie. Dup` verificarea pozi]iei vârfului acului \n cavitatea pleural`, seprocedeaz` la retragerea acului pân` când orificiul lateral al extremit`]ii distale a acestuia ajunge lanivelul peretelui toracic [i medicul \ntâmpin` rezisten]` la retragerea sa. Prin manevrarea acului-cu]it(ghilotin`) se recolteaz` fragmentul de ]esut pleural parietal, care are cca 2-3 mm diametru. La bolnaviicu pleurezie TB, culturile din fragmentele de pleur` triturat` eviden]iaz` Mt la o propor]ie \nsemnat` decazuri, dar care nu dep`[e[te 30-40%. Examenul histopatologic din fragmentul pleural prelevat prinbiopsie eviden]iaz` foliculi tuberculo[i, de obicei cazeifica]i la aproximativ 70 - 80% din cazuri (43-45, 48).

Complica]iile sunt rare (1-2% din cazuri): pneumotorax (46), hemoragie pleural` prin rupereaarterei intercostale sau lezarea vaselor de neo-forma]ie (48), emfizem subcutanat (44), sincop` vagal`(\n special la tinerii anxio[i [i emotivi) (42), infec]ie secundar` a lichidului pleural (48).

Când punc]ia bioptic` a r`mas f`r` rezultat sau nu a putut fi efectuat`, prelevarea de fragmentepleurale prin toracoscopie video-asistat` poate asigura diagnosticul \n condi]ii superioare, \ntrucâtob]inerea fragmentelor se face prin vizualizare direct`. Aceasta pune \n eviden]` granuloame miliarealb g`lbui pe suprafa]a pleurei, mai evidente la apex (49, 50).

44

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

Figura 11 –Ac pentru punc]ie bioptic` pleural` (Stoicescu-Bercea)

Prin combinarea examin`rii lichidului pleural (citologie, frotiu [i culturi) [i prin biopsie pleural`(examen histologic [i culturi) diagnosticul de pleurezie TB este posibil la 80-90% dintre pacien]i (21, 51-55).

Diagnosticul imagistic Radiografia toracic` standard \n pleurezia TB nu aduce informa]ii utile diagnosticului etiologic,

deoarece de obicei nu sunt vizibile leziuni la nivelul parenchimului pulmonar (56).De cele mai multe ori rev`rsatul pleural este unilateral, de volum variabil. Când cantitatea de lichid

este mic`, ultrasonografia este superioar` radiografiei standard \n estimarea volumului lichidian [i \nghidarea toracocentezei (57, 58).

Tomografia computerizat` eviden]iaz` la majoritatea cazurilor: \ngro[area pleurei, infiltrateparenchimatoase pulmonare, zone de atelectazie [i adenopatie hilar` sau mediastinal`. Aceast`investiga]ie nu este indicat` sistematic, practicându-se doar la cazurile de pleurezie tuberculoas`complicat` (59).

Diagnostic pozitivDiagnosticul etiologic de certitudine al pleureziei TB la copil este dificil deoarece: - 1/4 din bolnavi au IDR-PPD negativ (9)- rezultatele bacteriologice sunt pozitive \n propor]ie redus` < 25% (60)- f`r` tratament pleurezia tuberculoas` se rezolv` de cele mai multe ori spontan (61)- practicarea punc]iei bioptice pleurale nu se face pe scar` suficient de larg`.

Diagnosticul de pleurezie tuberculoas` se poate formula dac` la prezen]a de lichid \n cavitateapleural` se adaug` unul dintre urm`toarele criterii (1):

a. culturi pozitive pentru BK pe frotiu din sput`, aspirat gastric, lichid pleural sau ]esut pleural ob]inut prin biopsie;

b. ]esutul pleural ob]inut prin biopsie eviden]iaz` aspect de granulom epitelioid (folicultuberculos);|n cazul \n care la lichidul pleural se adaug` unul dintre criteriile c sau d, pleurezia poate fi socotit`probabil tuberculoas`:

c. IDR-PPD pozitiv [i cel pu]in una din urm`toarele modific`ri: limfocitele \n lichidul pleural > 50%, lichid pleural cu caracter de exudat (proteine > 3g% sau LDH > 200 U/L) sau concentra]ie crescut` de adenozin-dezaminaz` (> 40U/L);

d. dispari]ia radiologic` a lichidului pleural \n urma tratamentului antituberculos.

Diagnostic diferen]ial (Tabelul 7)Acesta trebuie f`cut cu alte cauze de rev`rsat pleural serocitrin [i cu caractere de exudat:- pleurezii de cauz` infec]ioas` netuberculoase (bacteriene sau virale);- rev`rsate pleurale asociate supura]iilor subdiafragmatice;- pleureziile din bolile de colagen (reumatism articular acut, lupus eritematos sistemic);- pleurezii neoplazice.

45

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

46

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

Tip rev`rsat pleural Elemente de diagnostic diferen]ial

Citologie Bacteriologie Biopsie Examenelichid pleural lichid pleural pleural` speciale

Transudat Lichid Lichid steril Non Echografie(insuficien]` cardiac`, ciroz`, paucicelular diagnostic` cord [.a.sindrom nefrotic, etc.) (nu este

indicat`)Proteine < 3 g/dlProt pl/prot sg < 0,5LDH pl < 200 u/lLDH pl/ LDH sg < 0,6

Exudat Tuberculoz` > 50% Ly identif Mt granuloame ADA pl >specifice 40 u/l

Proteine > 3 g/dl Para- predom. PMN ± flor` non- ex.bact.sput`Prot pl/prot sg > 0,5 pneumonic nespecific` diagnostic`LDH pl > 200 u/l Viral predom Ly lichid steril non- serologieLDH pl/LDH sg > 0,6 diagnostic` pozitiv`

Din supura]ii predom. PMN lichid steril non- echosubdiafragm. diagnostic` abdomen,

CT abdomenBoli colagen nespecific` lichid steril ± specific` serologie

(elemente pozitiv`de vasculit`) (RAA, LES)

Pleurezie citologie lichid infiltra]ie markeri neoplazic` tumoral` steril neoplazic` tumorali

Tabelul 7 - Elemente de diagnostic diferen]ial al pleureziei tuberculoase

ADA = adenozin-dezaminaza, Ly = limfocite, PMN = polinucleare neutrofile, RAA = reumatism articularacut, LES = lupus eritematos sistemic, CT = tomografie computerizat`, LDH = lactic-dehidrogenaza

DE RE}INUT:

- Pleurezia TB este deseori asimptomatic` [i nu este diagnosticat`. La bolnavul simptomatic boalase manifest` prin febr`, durere toracic` [i tuse.

- IDR-PPD este pozitiv` la > 75% dintre bolnavii cu pleurezie TB; reac]ia negativ` nu poate exclude\ns` diagnosticul de TB.

- Toracocenteza \n scop diagnostic este obligatorie la orice bolnav la care se suspecteaz` pleurezieTB. Lichidul pleural este un exudat \n care predomin` limfocitele (> 50%). Microscopia direct`este de obicei negativ`, iar culturile pun \n eviden]` Mt doar la 12-30% din pacien]i. Valorilecrescute ale adenozin-dezaminazei (≥ 40 U/L) sunt predictibile pentru etiologia tuberculoas` apleureziei.

- Punc]ia biopsie pleural` este metoda de elec]ie pentru diagnosticul de pleurezie TB. Examenulhistologic eviden]iaz` granuloame cazeoase la peste 70% din cazuri .

- Asocierea rezultatelor oferite de analiza lichidului pleural [i a ]esutului pleural ob]inut prinbiopsie cre[te acurate]ea diagnosticului.

5. Tuberculoza miliar`

La to]i bolnavii cu infec]ie tuberculoas` \n perioada de incuba]ie, Mt din complexul primardisemineaz` limfohematogen la distan]` \n diferite organe: ficat, splin`, pl`mân etc.

Tabloul clinic produs de diseminarea limfohematogen` depinde de r`spunsul imun al gazdei [i devirulen]a [i cantitatea bacililor elibera]i (1). Diseminarea limfohematogen` se poate manifesta prin dou`scenarii clinice:

1. diseminarea limfohematogen` ocult` (miliara rece): situa]ia cea mai frecvent`, reprezint` infec]iatuberculoas` asimptomatic`; uneori, leziunile metastatice se pot dezvolta dup` luni sau ani fa]` deinfec]ia ini]ial` (2);

2. tuberculoza miliar`Tuberculoza miliar` se produce \n condi]iile \n care o cantitate mare de bacili tuberculo[i se

elibereaz` \n torentul sanguin producând leziuni \n dou` sau mai multe organe, leziuni care pot progresaspre necroz` [i cazeificare. Tuberculoza miliar` este o boal` sistemic`.

Factorii de risc pentru tuberculoza miliar` sunt: malnutri]ia, rujeola, varicela, HIV, corticoterapia dedurat`, terapia imunosupresoare, standardul socio-economic sc`zut (4, 6, 8).

De cele mai multe ori, ea este o complica]ie precoce a infec]iei primare, care survine \n primele 3-6 luni dup` infec]ia ini]ial`. Aceast` form` de TB este mai frecvent` la sugar [i copilul mic. Rar, poate s`apar` la adolescent [i la adultul vârstnic, situa]ie \n care diseminarea se produce dintr-o leziune primar`pulmonar` „vindecat`“.

Procentul de TB miliar` din totalitatea formelor de TB pediatric` variaz` mult de la un autor la altul,\ntre 0,96%-8,3% (3-6). La copil, tuberculoza miliar` se \ntâlne[te cu predilec]ie \n primii 3 ani de via]` (6).

Modific`rile anatomopatologice difer` \n func]ie de susceptibilitatea ]esuturilor la baciliituberculozei. Mt stimuleaz` dezvoltarea la nivelul ]esuturilor a foliculilor TB cu dimensiuni cuprinse \ntre2 mm [i câ]iva centimetri, \n func]ie de organul afectat. Tuberculii sunt mai mari [i mai numero[i \npl`mân, splin`, ficat [i m`duva osoas` [i de dimensiuni mai mici \n miocard, pancreas [i creier.

Tabloul clinic depinde de intensitatea disemin`rii Mt. Rareori debutul este brusc, cu tablou clinic sever, dezvoltat \n câteva zile. Cel mai frecvent, debutul

este subacut [i se manifest` prin inapeten]`, pierdere ponderal`, febr`, alterarea st`rii generale (4, 6-8).|n perioada de debut examenul obiectiv nu pune de, obicei, \n eviden]` modific`ri. |n decurs de câtevas`pt`mâni poate s` apar` hepatosplenomegalia [i adenopatia generalizat` (4, 6-8). Aceste semne [isimptome evolueaz` [i sunt prezente, de obicei, cu câteva s`pt`mâni \naintea preciz`rii diagnosticului.

Simptomele [i semnele \ntâlnite \n cursul dezvolt`rii miliarei tuberculoase sunt cel mai frecvent tuse[i febr`, pierdere \n greutate, inapeten]`, diaree [i v`rs`turi, dispnee, transpira]ii nocturne,hepatomegalie, splenomegalie, adenopatie, meningit` (6, 8).

Meningita tuberculoas` este prezent` la bolnavii cu TB miliar` \n propor]ie variabil`: 19% - 47% (4,6, 7, 9).

Elemente de diagnostic [i investiga]ii complementareContext epidemiologic sugestiv – anamneza pune \n eviden]` contactul cu un adult cu TB \n 35-

70% din cazuri (4, 6, 8, 10). Procentul real al contac]ilor este \ns` mult mai mare.Intradermoreac]ia la tuberculin` efectuat` \n stadiile precoce ale tuberculozei miliare poate fi

negativ` (\n 32-74% din cazuri, \n func]ie de autor) (4, 6-8, 11). Asocierea dintre anergia la tuberculin` [iseveritatea infec]iei tuberculoase este bine cunoscut` (9). Inciden]a crescut` a anergiei la tuberculin` arfi datorat` severit`]ii bolii sau unor erori de tehnic` de testare (8). Prin urmare IDR la tuberculin`negativ` nu exclude diagnosticul de TB miliar`. Majoritatea copiilor cu intradermoreac]ie negativ` latuberculin` devin pozitivi pe parcursul evolu]iei bolii, concomitent cu ameliorarea clinic` ob]inut` printratament (6-8).

O posibil` explica]ie pentru care tuberculoza miliar` se poate dezvolta [i la copiii vaccina]i esteexpunerea constant` de lung` durat` a acestora la o surs` domiciliar` (6).

Radiografia toracic` standard poate fi normal` \n primele s`pt`mâni de evolu]ie deoareceleziunile miliare au dimensiuni foarte mici.

47

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

|n decursul primelor 3-4 s`pt`mâni dup` debut, radiografia toracic` pune \n eviden]` micronodulibine contura]i, cu dimensiunea de 2-4 mm, disemina]i \n ambele câmpuri pulmonare. Pot fi vizibileradiologic [i alte modific`ri ale tuberculozei primare - adenopatie hilar` sau mediastinal`, \n propor]ievariabil` (6, 11).

Tomografia computerizat` cu rezolu]ie \nalt` poate pune \n eviden]` noduli de dimensiuni foartemici la nivelul parenchimului pulmonar, pe care radiografia toracic` standard nu-i eviden]iaz`\ntotdeauna (12).

Examenul fundului de ochi poate pune \n eviden]` tuberculi coroidieni. Diferitele studiimen]ioneaz` valori foarte diferite (5%-87%) pentru inciden]a tuberculilor coroidieni la copilul cu miliar`TB (8, 13).

Testele func]ionale hepatice pot fi modificate prin afectarea hepatic` simultan`. Se \nregistreaz`valori crescute pentru nivelul seric al bilirubinei, aspartat aminotransferazei [i alanin aminotransferazei (6).

Biopsia hepatic` [i ganglionar` pot indica modific`ri histologice compatibile cu diagnosticul deTB. Culturile din fragmentele ob]inute prin biopsie sunt deseori pozitive.

Mt se poate dezvolta pe mediile de cultur` din diferitele produse patologice prelevate: aspiratgastric, LCR, sput`, aspirat bron[ic ob]inut prin bronhoscopie, urin`, m`duv` osoas`, fragment de ficatsau ganglion ob]inute prin biopsie.

DiagnosticTabloul clinic ini]ial este nespecific, putând fi pus pe seama altor infec]ii respiratorii. Diagnosticul de TB miliar` trebuie suspectat la orice copil cu febr` prelungit` de etiologie

necunoscut`, sta]ionare sau sc`dere \n greutate, tuse persistent` nonresponsiv` la tratament, contact cubolnav de TB [i modificare radiologic` sugestiv`.

Punc]ia lombar` [i examenul fundului de ochi sunt obligatorii la orice copil cu TB miliar`, deoarecese pot asocia localiz`ri [i la nivel meningeal [i/sau ocular.

48

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

DE RE}INUT:

- Modific`rile clinice ale tuberculozei miliare sunt nespecifice: febr`, tuse, inapeten]`, sc`dere \ngreutate, hepatomegalie, splenomegalie, adenopatie.

- Meningita TB este prezent` \n propor]ie variabil` (19%-37%) [i reprezint` un factor de prognostic nefavorabil.

- IDR-PPD poate fi negativ \n stadiile ini]iale de evolu]ie ale tuberculozei miliare [i \n formele gravede boal`.

- De[i radiografia toracic` standard reprezint` principalul criteriu de diagnostic, \n stadiile ini]iale ale bolii aspectul radiologic poate fi normal.

- Mt poate fi pus \n eviden]` \n aspiratul gastric, sput`, LCR, urin`, m`duva osoas`, fragment de]esut hepatic sau ganglionar ob]inut prin biopsie. Confirmarea bacteriologic` este greu deob]inut la copil.

- Punc]ia lombar` [i examenul fundului de ochi se impun la orice copil cu tuberculoz` miliar`. - Diagnosticul de miliar` TB necesit` coroborarea datelor clinice cu cele epidemiologice,

imunologice (IDR-PPD), bacteriologice [i histologice.

7. Meningita tuberculoas`

Meningita tuberculoas` sau meningoencefalita TB este inflama]ia acut` produs` de localizarea Mtla nivelul meningelui, straturilor cerebrale superficiale [i al plexurilor coroide (1).

Inciden]a meningitei tuberculoase la copii este un important indicator al evolu]iei endemieituberculoase (2).

S-a dovedit c` \ntre num`rul de cazuri de meningit` raportate la grupa de vârst` 0-4 ani [i risculanual de infec]ie exist` un raport constant; s-a stabilit o corela]ie cu prevalen]a surselor de infec]iebacilar` (3).

EtiopatogenieLocalizarea Mt pe meninge [i encefal este urmarea unei disemin`ri hematogene, care apare

curând dup` primoinfec]ie \n perioada de formare a complexului primar \n primele 6 luni sau rar,diseminarea se face mai târziu, având originea \n leziunile diferitelor organe intra- sau extratoracice.Stimulii care determin` rede[teptarea focarelor latente depind de imunocompeten]a gazdei (4).

Leziunile meningeale sunt multiple, difuze, cu embolizare la nivelul vaselor mici corticale (5, 6).Leziunile de la nivelul plexurilor coroide [i ale meningelor produc hipertensiunea LCR [i dilatareaventriculilor (3, 8). Leziunile de arahnoidit` sunt responsabile de alter`rile traseelor nervoase (11).

SimptomatologieLa copilul mic simptomele sunt nespecifice [i necaracteristice.Faza de debut – poate fi insidioas`, cu febr`, v`rs`turi, constipa]ie sau diaree, apar apoi modific`ri

de comportament, cefalee, somnolen]`, inapeten]`, iar obiectiv se constat` sindromul meningian curedoare de ceaf` [i semnele Kerning, Brudzinski prezente (4).

Faza de stare – simptomele se accentueaz` [i apar: - fotofobie,- hipersomnie,- tulbur`ri psihice,- convulsii de tip Jacksonian (24%),- paralizii ale membrelor,- paralizii de nervi cranieni, cu strabism [i diplopie,- tulbur`ri sfincteriene (9),- sindrom de hipertensiune intracranian`: v`rs`turi, convulsii, tulbur`ri de puls, bombareafontanelei.

La copilul mareFaza de debut: apetit sc`zut, curb` ponderal` sta]ionar` sau descendent`, stare subfebril`,

modific`ri de caracter [i comportament: iritabilitate, cu perioade de afectivitate [i indiferen]`.Faza de stare – semne de irita]ie meningeal`, cefalee intens` [i tenace, dureri musculare [i

articulare. Semne meningeale prezente – semne de hipertensiune intracranian`: v`rs`turi, tulbur`ri deritm respirator, somnolen]` profund` cu privire fix` [i pupile dilatate (10).

Contracturile pot fi scoase \n eviden]` prin urm`toarele semne:- semnul de rigiditate al cefei = tentativa de a flecta capul pe trunchi nu reu[e[te;- semnul Brudzinski = tentativa de a flecta capul pe trunchi declan[eaz` o flectare a gambelor pecoapse;- semnul Kerning I = tentativa de a flecta trunchiul pe bazin determin` flectarea gambelor;- semnul Kerning II = tentativa de a flecta pe bazin membrele inferioare \n extensie determin`flexiunea lor. (11)

Context epidemiologic- contact de TB \n familie sau anturaj.- formele diseminate [i cazeificante la copilul mic;- orice form` de TB primar` care prezint` intercurent o boal` anergizant`; - orice form` de TB care evolueaz` sub tratament cu sindrom febril (4, 12, 32);

49

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

Elemente de laborator• Lichidul cefalorahidian (LCR) ob]inut prin punc]ie lombar` sau suboccipital`: aspect clar, ap`de stânc` \n 67% din cazuri, u[or opalescent (blocaj medular), presiune crescut`.- Celule \ntre 200-500/mm3, ini]ial crescute celulele neutrofile; la 72 de ore predomin` limfociteleadulte \n propor]ie de 80-90% [i polinucleare neutrofile intacte [i nealterate 10-15% (13).- Albumina crescut`, peste 100 mg% (când dep`[e[te 3 gr% – suspect blocaj medular) (3, 14);- Reac]ia Pandy – intens pozitiv`; - L`sat \n eprubet` timp de 16-24 de ore, LCR formeaz` v`l fin (3, 11);- Glicorahie – sc`zut` la 90% din cazuri (mai mic` de 30 mg%). - Clorurorahie – sc`zut` la mai pu]in de 500 mg%: men]inerea constant sc`zut` sub tratamentsemnific` un prognostic prost. Sc`zut` frecvent \n cazurile care evolueaz` cu v`rs`turi (9).

Evolu]ia modific`rilor cito-chimice ale LCR - cu cât se normalizeaz` mai repede cu atât diagnosticul de meningit` tuberculoas` este maipu]in probabil (6);- persisten]a \ndelungat` a modific`rilor patologice cito-bio-chimice este un indiciu pre]ios \nfavoarea etiologiei tuberculoase a meningitei (17).

• Examen bacteriologicExamenul microscopic \n LCR pentru Mt este pozitiv \n aproximativ 10% din cazuri.Cultura este pozitiv` din LCR \n propor]ie care variaz` \n 12-80% din cazuri (3, 6, 15) Sunt utile o serie de metode care s` asigure un diagnostic cât mai precoce prin analiza LCR:- identificarea mycobacteriilor prin tehnici cromatografice (16);- determinarea TNFα (17);- testul ATP – bioluminescen]ei (16);- detec]ia antigenelor specifice ale mycobacteriilor;- reac]ia de polimerizare \n lan] (PCR) pozitiv` \n 70% din cazuri (16);- detec]ia anticorpilor specifici, anti-antigene mycobacteriene (17);- determinarea activit`]ii adenozin-dezaminazei \n LCR (peste 15 ui/l) (18).

Alte investiga]ii: • Radiografia toracelui poate fi normal` sau se poate pune \n eviden]` prezen]a unor imaginicare sugereaz` elemente ale primoinfec]iei ca: adenopatii hilare, forme extensiv inflamatorii saumiliare (30% din cazuri) (9, 19).• Examenul fundului de ochi este dificil la copilul mic, util la adolescen]i – poate eviden]iatuberculi coroidieni caracteristici sau staz` papilar`, atrofie optic`, edem papilar (1).• Testul cutanat tuberculinic este pozitiv \n 60% din cazuri, negativ \n formele grave (anergie\n 40% cazuri) (11). |n cazul infec]ei HIV, meningita tuberculoas` apare \n fazele tardive aleimunodepresiei, atunci cand num`rul de limfocite CD4 este mai mic de 100/mm3 (20).• Tomografia computerizat` toracic` este util` pentru diagnosticul precoce, putând pune \neviden]` modific`ri sugestive invizibile pe radiografia clasic`. Este de asemenea util` \nmonitorizarea [i evaluarea r`spunsului terapeutic (1, 21). Tomografia computerizat` cerebral`eviden]iaz` hidrocefalie la 75% din copiii cu meningit` (6, 22). Tuberculomul cerebral la copilreflect` un r`spuns imunologic activ [i poate fi prezent \n 17% din cazuri (6, 23, 24).• Rezonan]a magnetic` poate eviden]ia modific`ri meningiene bazilare, infarctizare, edemulcerebral cât [i apari]ia hidrocefaliei [i a tuberculomului cerebral (22, 25, 26).Tomografia computerizat` [i rezonan]a magnetic` pot aduce argumente \n diferen]iereameningitei tuberculoase de cea viral`, piogen`, fungic` (27, 28).

Exudatul bazal, arterita necrozant` sau obliterant`, infarctul cerebral sunt mai frecvente la copildecât la adul]i (6, 29).

50

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

Diagnosticului diferen]ial al meningitei tuberculoase, atunci când lipsesc alte elementeepidemiologice, clinico-radiologice, se bazeaz` \n mare m`sur` pe caracteristicile lichiduluicefalorahidian (Tabelul 8)

PrognosticPrognosticul depinde de: starea general` de la internare, precocitatea diagnosticului, vârst`, de

alte localiz`ri, asocieri morbide, starea de nutri]ie [i prezen]a hipertensiunii intracraniene (6).Prognosticul este influen]at [i de vârst`, [i de precocitatea \nceperii tratamentului.Stadializarea clinic`:- stadiul I – ra]ional, f`r` semne neurologice de focar sau hidrocefalie;- stadiul II – prezen]a semnelor neurologice de focar, f`r` modific`ri ale senzitivit`]ii;- stadiul III – semne neurologice majore (paraplegie, tetraplegie, convulsii, mi[c`ri involuntare),cu alter`ri severe ale senzitivit`]ii.

Dac` tratamentul este \nceput \n stadiul I, mortalitatea este foarte sc`zut`, \n timp ce \n stadiile II[i III, 15-30% din bolnavi decedeaz`, [i numai 30% se vindec` f`r` sechele neurologice (13, 30).

Infarctul bazal [i hemoragia periventricular`, eviden]iabile prin CT sunt factori de prognostic grav(7, 31).

Inciden]a sechelelor majore neurologice este apreciat` la 55% din cazuri (7, 8).Anergia tuberculinic` are un prognostic defavorabil (20).Pozitivarea tuberculinic` dup` \nceperea tratamentului are un prognostic favorabil, eviden]iind

restaurarea ap`r`rii imunitare a organismului (20).Mortalitatea \n meningitele tuberculoase este estimat` la 15-30% (12).

51

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

Etiologie Presiune Celule/mm3 Proteine Glicorahie Examen mm H2O mg% mg%/ml bacteriologic

LCR normal 70-200 0-5 limf. 20-45 50-75 -Tuberculoz` Crescut` 50-500 limf. 45-500 0-45 Examen direct

negativCulturi pozitivela 12-30%

Virale Normal` 0-2000 limf. Normale 45-100 Negativsau crescut` sau crescute

Bacteriene insuficient Crescut` 500-2000 limf. 50-1000 0-45 Germeni la ex. directtratate polinucleare [i cultur`

alterateMeningococ Crescut` 200-500 Normale Normal` Sediment

polinucleare meningococ intra-alterate [i extracelular

Meningite aseptice, Normal` Crescute Normale Normal` Negativtraumatisme abcese sau crescute[i tromboz`Toxoplasmoz` Crescut` 50-500 Crescute Normal` Serologie pozitiv`congenital` monocite sau crescut`Com` diabetic` Normal` Normale Normale Crescut` -

sau crescuteMeningisme Normal` Normale Normale Normal` Negativ

sau crescuteSifilis Crescut` 10-500 limf. 45-400 15-75 Serologie pozitiv`Scleroz` multipl` Normal` Normale Normale Normal` Gamaglobuline

sau crescut` sau crescute sau crescute crescute

Tabelul 8 – Criterii de diagnostic diferen]ial al meningitelor cu lichid clar la copil (32)

D. Tuberculoza extrapulmonar`

Tuberculoza extrapulmonar` cuprinde toate formele de TB \n care leziunile specifice produse deboal` se dezvolt` ([i) \n afara pl`mânilor:

- miliara TB;- meningita TB;- pleurezia TB;- limfoadenopatia TB;- tuberculoza seroaselor (pericardita, ascita); - tuberculoza osteo-articular`; - tuberculoza urogenital`.Unele forme de TB intratoracic` (pleurezia, adenopatia hilar` [i mediastinal`) sunt incluse

conven]ional \n categoria TB extrapulmonare. Acest tip de leziuni pot evolua ca localizare de sinest`t`toare sau simultan cu localizarea pulmonar`.

Adenopatia hilar` singular` este acceptat` totu[i ca satelit` unei localizari pulmonareneidentificate.

Urm`toarele manifest`ri clinice sugereaz` posibilitatea unei tuberculoze extrapulmonare cândse impun investiga]ii pentru excluderea sau confirmarea tuberculozei extrapulmonare (1):

- adenopatia laterocervical` sau periferic` nedureroas`, care evolueaz` spre fistulizare;- gibozitate cu debut recent;- meningit` cu debut subacut sau cu hipertensiune intracranian`, nonresponsiv` la tratamentulcu antibiotice;- rev`rsat pleural cu lichid clar, cu debut acut sau subacut;- rev`rsat pericardic;- ascit`;- tumefac]ie articular` nedureroas`;- conjunctivita flictenular`, eritem nodos.

1. Limfoadenopatia TB periferic` (2, 3)Este mai frecvent` \n ]`rile cu prevalen]a crescut` a TB.Sunt afecta]i, de regul`, ganglionii cervicali, foarte rar cei axilari sau inghinali. De obicei este

afectat un singur ganglion sau un lan] ganglionar.

52

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii DE RE}INUT:

- Tipul [i extensia leziunilor depind de amploarea infec]iei meningeale [i de virulen]a baciluluiprecum [i de r`spunsul imun al gazdei.

- Formele diseminate [i cazeificante, precum [i orice form` de tuberculoz` care evolueaz`, subtratament, cu sindrom febril se \nso]esc mai frecvent de meningit`.

- Punc]ia lombar` sau suboccipital` este obligatorie la orice copil cu suspiciune de meningit`. - Lichidul cefalorahidian are un aspect clar, ap` de stânc`, cu predominen]` de limfocite adulte

(80-90%) [i celularitate mic` (200-500 mm3). Examenul bio-chimic eviden]iaz` albumina mai mare de 100 mg%, glucoza sc`zut` sub 40 mg%, cloruri sc`zute sub 500 mg%.

- Microscopia direct` din LCR este negativ` \n 90% din cazuri, iar culturile sunt pozitive la 12-30% din pacien]i.

- Persisten]a \ndelungat` a modific`rilor patologice, citobiochimice este un indiciu \n favoarea etiologiei tuberculoase a meningitei.

- Tomografia computerizat` este util` pentru diagnosticul precoce, monitorizarea [i evaluarea r`spunsului terapeutic.

- Prognosticul depinde de starea general` de la internare, diagnosticul precoce \n primele 7-10 zile de boal`, precocitatea \nceperii tratamentului, stadializarea clinic`, asocieri morbide, stare de nutri]ie [i prezen]a hipertensiunii intracraniene.

La debut ganglionul/ganglionii, cu dimensiune > 2 cm, sunt duri, nedurero[i, nu ader` lategumente sau la ]esuturile din profunzime. |n evolu]ie, dup` s`pt`mâni sau luni de zile, ganglionul \[im`re[te volumul, dezvolt` inflama]ie \n jur, devine fluctuent [i poate fistuliza. Supura]ia are caracterpersistent.

Diagnosticul se stabile[te prin examenul histologic al produsului recoltat prin punc]ieganglionar` sau al ]esutului ganglionar ob]inut prin biopsie precum [i prin examenul bacteriologic alsecre]iilor care dreneaz` prin fistul`. Ini]ial se recomand` punc]ie ganglionar` [i dac` rezultatul esteincert se recomand` biopsie.

Diagnosticul diferen]ial se impune cu:- adenitele infec]ioase de alt` etiologie: stafilococic` (cauza cea mai frecvent`), streptococic`, cumycobacterioze atipice, boala ghearelor de pisic`, infec]ii HIV etc.;- limfoame;- sarcoidoza.Tratamentul se efectueaz` cu scheme asem`n`toare cu cele utilizate \n tuberculoza pulmonar`,

dar de obicei durata este mai lung`.

2. Tuberculoza osteo-articular` (2, 3)La copil TB osteo-articular` se dezvolt` \n general \n primii 3 ani dup` infec]ia primar`. Cel mai

frecvent este afectat` coloana vertebral`.

a) Tuberculoza coloanei vertebrale (/boala Pott)Tuberculoza coloanei vertebrale are poten]ial de gravitate deoarece prin modific`rile de static` [i

compresiune asupra m`duvei spin`rii poate produce sechele neurologice.Procesul lezional \ncepe la nivelul unui disc intervertebral [i difuzeaz` spre corpii vertebrali

adiacen]i cu formarea \n timp a unui abces paravertebral (abcesul rece), care poate difuza spremediastin [i \n spa]iul retroperitoneal. Leziunile corpilor vertebrali pot produce angularea [i deplasareaacestora cu compresiune medular` [i deformarea coloanei (cifoz`).

Precoce se manifest` prin rigiditate [i dureri la nivelul coloanei vertebrale cu iradiere \n um`r,membre inferioare sau spa]iile intercostale.

|n stadii mai avansate de evolu]ie, dac` nu a fost instituit tratamentul specific, se constat`deformarea coloanei (cifoz`), manifest`ri neurologice (pareze, paralizii la nivelul membrelor).

Uneori abcesul poate drena \n regiunea inghinal`, modificare considerat` patognomonic` pentrudiagnosticul de TB de coloan` vertebral`.

Radiografia coloanei vertebrale eviden]iaz` \ngustarea spa]iilor intervertebrale, eroziuni lanivelul corpilor vertebrali cu tasarea [i reducerea \n volum (aspect cuneiform).

Diagnosticul diferen]ial se impune cu boli degenerative ale discului vertebral, spondilite de alt`etiologie (stafilococic`, bruceloz`), metastaze.

b) TB articular`Sunt afectate cu predilec]ie articula]iile mari ([old,

genunchi, um`r, cot).De regul` este afectat` o singur` articula]ie.La debut se manifest` prin tumefierea articula]iilor cu

limitarea mobilit`]ii, dar f`r` durere, hiperemie, c`ldur`local`.

|n evolu]ie, dac` nu a fost instituit tratamentulantituberculos, se produc leziuni osoase extinse cufistulizare [i compromiterea definitiv` a func]iei articula]iei.

Radiografia osteo-articular` pune \n eviden]` leziunila nivelul epifizelor.

Diagnosticul diferen]ial se impune cu artrita septic` [iboli degenerative articulare.

53

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

Figura 11Leziuni la nivelul epifizelor (4)

3. Tuberculoza abdominal` (2, 3)a) TB peritoneal` se poate dezvolta \n paralel cu evolu]ia limfadenitei TB retroperitoneale sau

mezenterice. Lipse[te hipertensiunea portal`. Lichidul ob]inut prin paracentez` este clar serocitrin, cucon]inut bogat \n proteine [i limfocite. Laparoscopia eviden]iaz` granuloame necrozate pe suprafa]aperitoneului. Diagnosticul se confirm` prin punc]ie bioptic` peritoneal` sau prin laparoscopie cu careocazie se poate vizualiza aspectul macroscopic sugestiv (elemente granulomatoase multiple peperitoneu) [i se pot face prelev`ri bioptice. Aderen]ele peritoneale rezultate din agresiunea leziunilortuberculoase pot crea blocuri tumorale care dau aspectul de „peritonit` plastic`“.

b) TB intestinal`, excep]ional` la copil, afecteaz` \n special zona ileo-cecal` [i se manifest` prinobstruc]ie intestinal`, mase abdominale [i formare de fistule.

Miliara TB, meningita TB [i pleurezia TB sunt prezentate \n capitole separate.TB renal` [i urogenital` sunt mai rar \ntâlnite la copil.

E. Tuberculoza [i infec]ia HIV / SIDA la copil

IntroducereInfec]ia cu virusul imunodeficien]ei umane (HIV) se produce prin transmitere vertical` (de la

mama infectat`) sau prin transmitere orizontal` (produse de sânge, instrumentar medical, pe calesexual`).

Infec]ia cu HIV produce depresia mecanismelor imune de ap`rare. |n aceste condi]ii, persoaneleinfectate HIV au o susceptibilitate crescut` pentru diferite infec]ii care nu apar la persoaneleneinfectate HIV. Aceste infec]ii de acompaniament se numesc infec]ii oportuniste.

|n infec]ia HIV se produce depresia imunit`]ii celulare datorit` reducerii num`rului celulelor T-helper (CD4), cu sc`derea produc]iei de citokine [i reducerea capacit`]ii func]ionale a macrofagelor (1-3).

Infec]ia HIV este cel mai mare factor de risc pentru dezvoltarea tuberculozei boal` la o persoan`infectat` cu Mt (4).

Infec]iile date de mycobacterii (tuberculoase sau netuberculoase) sunt frecvent \ntâlnite la copiiicu infec]ie HIV. Manifest`rile tuberculozei la copiii infecta]i HIV, dar f`r` imunodepresie, sunt, de celemai multe ori, similare cu cele de la copiii neinfecta]i HIV.

Deoarece \n România TB are caracter endemic, aceasta ocup` unul dintre primele locuri \nstructura etiologic` a infec]iilor oportuniste la copiii cu SIDA (5, 6).

Riscul de TB boal` la copiii cu infec]ie HIV este de 4-8 ori mai mare fa]` de copiii seronegativipentru HIV.

Bacilul tuberculos este un germene patogen a c`rui dezvoltare este favorizat` de deficitulimunit`]ii celulare [i, deci, tuberculoza este agravat` de infec]ia HIV (7). La copiii cu infec]ie HIV, infec]iatuberculoas` este adesea rezultatul unei infec]ii recente care progreseaz` de obicei c`tre boal` (8). Lacopiii mari [i adolescen]i tuberculoza activ` poate fi rezultatul fie al reactiv`rii, fie al unei infec]iiprimare (8, 9).

Tuberculoza accelereaz` evolu]ia nefavorabil` a infec]iei HIV.La copilul infectat HIV, \n special la cei la care nu au ap`rut fenomene de imunodepresie,

tuberculoza se poate vindeca, utilizând acelea[i medicamente antiTB [i aceea[i durat` a tratamentuluica la copilul f`r` infec]ie HIV.

Circumstan]e \n care se suspecteaz` infec]ia HIV la un bolnav cu TB1. Semne [i simptome sugestive pentru infec]ia HIV (10, 11):- pierdere marcat` \n greutate;- diaree cu durat` > 1 lun`;- dureri la degluti]ie (produse de candidoza esofagian`);- dermatita generalizat` pruriginoas`;- adenopatie generalizat`, cu durat` > 3 luni;- infec]ie extins` cu herpes-Zoster.

54

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

2. Istoric sugestiv pentru infec]ia HIV:- pneumonii recurente;- herpes-Zoster;- tratamente parenterale, administrare de sânge sau de produse de sânge;- infec]ii transmise sexual;- partener sexual infectat HIV.

3. Modific`ri de laborator sugestive pentru infec]ia HIV:- anemie, leucopenie sau trombocitopenie f`r` o cauz` aparent`;- bacteriemie.

4. Confirmarea infec]iei HIV:Suspiciunea infec]iei HIV impune efectuarea testului ELISA pentru aceast` infec]ie. La cei cu

test ELISA pozitiv, pentru confirmare, se efectueaz` testul Western Blott.

Diagnosticul de tuberculoz` la copilul cu infec]ie HIV cunoscut`Orice copil cu infec]ie HIV cunoscut` are risc crescut pentru TB [i va fi testat pentru TB.

Diagnosticul de tuberculoz` este dificil la copilul infectat HIV deoarece:- exist` o serie de semne [i simptome comune \n cele dou` boli: sc`dere \n greutate, inapeten]`,febr` prelungit`, tuse persistent` (11, 12);- \n infec]ia HIV se dezvolt` frecvent manifest`ri clinico-radiologice pulmonare cu evolu]ietrenant`: pneumonia cu Pneumocystis carinii (cu denumirea actual` de Pneumocystis jiroveci),pneumonia intersti]ial` limfoid`, alte pneumonii bacteriene sau virusale.

Particularit`]i de diagnostic [i evolu]ie:- Intradermoreac]ia la tuberculin` are semnifica]ie dac` diametrul indura]iei este ≥ 5 mm. Dac`testul cu 2 u PPD este negativ, se va repeta cu 10 u PPD (13, 14). |n stadiile ini]iale ale infec]iei cuHIV testul tuberculinic este pozitiv la 90% din cazuri. |n formele avansate de boal` testultuberculinic este pozitiv doar la 30% (15, 16).- Copiii HIV pozitivi neinfecta]i TB vor fi testa]i tuberculinic anual (18).- La copiii cu coinfec]ie HIV – TB, tuberculoza extrapulmonar` este mai frecvent`, \nregistrându-sela peste 25% din cazuri (17).- |n condi]ii de imunosupresie avansat` (limfocite CD4 < 100/mm3) exist` un risc mai marepentru dezvoltarea de TB miliar` [i meningit` TB (19, 20). - Cu cât gradul imunosupresiei este mai avansat, cu atât aspectul radiologic pulmonar este maipu]in sugestiv pentru diagnosticul de TB (21, 22, 19).- Tuberculoza la copilul infectat HIV are deseori o evolu]ie particular`, deoarece se asociaz`frecvent cu alte infec]ii pulmonare sau extrapulmonare (5, 17).

Infec]ia cu alte mycobacterii la copilul cu SIDA Majoritatea determin`rilor pulmonare ale mycobacteriozelor atipice sunt produse de Complexul

Mycobacterium Avium – MAC (23-26). Acest complex cuprinde urm`toarele bacterii: Mycobacteriumavium, Mycobacterium intracelularae [i Mycobacterium scrofulaceum. Aceste bacterii sunt germenioportuni[ti, cu virulen]` sc`zut`, dar care pot produce infec]ii diseminate la copilul infectat HIV.

Aproximativ 90% dintre infec]iile pulmonare cu MAC sunt produse de Mycobacterium intracelularae.Bacteriile complexului MAC colonizeaz` frecvent tractul respirator cu mult timp \naintea apari]iei

semnelor de infec]ie cu aceste bacterii (27).Simptomatologia de debut \n coinfec]ia HIV-MAC este nespecific`: anorexie, sc`dere ponderal`,

febr`, dureri abdominale. Aceste manifest`ri de debut sunt deseori atribuite infec]iei HIV (28, 29).Progresiv se instaleaz` dispneea \nso]it` de febr`, tuse, transpira]ii nocturne (30). Lipsesc modific`rilestetacustice pulmonare.

55

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

Aspectul radiologic este foarte variabil: aspect normal, infiltrat intersti]ial difuz, aspectreticulonodular difuz, infiltrate heterogene bilaterale, cavit`]i (31-34).

Diagnosticul se bazeaz` pe eviden]ierea MAC \n lichidul de sp`l`tur` gastric`, aspirat bron[ic,sânge, m`duv` osoas`, ]esut recoltat prin biopsie din ganglioni, ficat (35).

56

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

DE RE}INUT:

- Copilul cu HIV are risc crescut pentru infec]ia TB. Ace[ti copii trebuie testa]i anual la tuberculin`.- La un bolnav TB se suspecteaz` infec]ia HIV \n prezen]a urm`toarelor modific`ri: pierdere

marcat` \n greutate; diaree trenant`; adenopatie generalizat` cu durata > 3 luni; dermatit`generalizat` pruriginoas`; infec]ie extins` cu herpes-Zoster; pneumonii recurente; anemie,leucopenie sau trombocitopenie f`r` o cauz` aparent`.

- Suspiciunea este sus]inut` de urm`toarele circumstan]e antecedente de risc pentru infec]ia HIV: tratamente parenterale, administrare de sânge sau produse de sânge, partener sexual infectat cu HIV.

- La copilul infectat cu HIV diagnosticul de TB este dificil deoarece:• exist` o serie de manifest`ri clinice comune celor 2 boli;• sunt frecvente complica]iile pulmonare produse de al]i agen]i infec]io[i sau cele din cadrul

pneumoniei intersti]iale limfocitare.- La copilul infectat HIV au semnifica]ie de alergie tuberculinic` dimensiunile indura]iei ≥ 5mm.- Sc`derea important` a limfocitelor CD4 favorizeaz` trecerea TB de la forme tipice localizate la

forme diseminate.- Adesea, \n cursul evolu]iei TB, la pacien]ii infecta]i HIV se produce bacteriemie cu Mt, motiv

pentru care culturile din sânge pot fi pozitive.- Rezultatele investiga]iei bacteriologice pentru tuberculoz` la bolnavii cu coinfec]ie HIV-TB sunt

deseori negative, deoarece leziunile TB se dezvolt` foarte rapid, \nainte ca Mt s` poat` fi elimina]i[i eviden]ia]i \n produsul patologic.

III. Tratamentul tuberculozei la copil [i adolescent

Tratamentul tuberculozei la copil [i adolescent respect` acelea[i principii [i folose[te acelea[imijloace ca [i tratamentul tuberculozei adultului, prezentând \ns` [i particularit`]i specifice.

1. Scopurile tratamentului

Scopurile tratamentului sunt (1, 4, 8, 12):- vindecarea cazului;- reducerea riscului de recidive;- prevenirea deceselor;- prevenirea instal`rii chimiorezisten]ei Mt;- prevenirea complica]iilor;- stoparea transmiterii bolii. La copil acest element se g`se[te pe ultimul loc, [tiut fiind c` laaceste vârste se dezvolt` mai ales forme necontagioase de boal`.

Principiile care se impun pentru cre[terea eficien]ei terapiei [i prevenirea instal`riichimiorezisten]ei (1, 4, 8, 12):

- terapie standardizat`;- terapie etapizat` (regimuri bifazice): faza de atac (ini]ial` sau intensiv`) [i faza de continuare;- asocierea medicamentelor tuberculostatice;- regularitatea [i continuitatea administr`rii;- individualizarea terapiei.

La copil, schema terapeutic` va avea \n vedere anumite particularit`]i corelate cu vârsta (5, 12,13) [i anume:

- boala este consecin]a primo infec]iei TB;- sunt mai frecvente – \n compara]ie cu alte categorii de vârst` – formele extrapulmonare, motivpentru care se vor folosi medicamente cu penetrabilitate bun` \n diverse ]esuturi [i care aucapacitatea de a traversa meningele;- formele cele mai frecvente de boal` sunt cele cu leziuni cazeoase \nchise [i cu num`r relativmic de Mt, riscul instal`rii chimiorezisten]ei \n condi]ii de tratament incorect fiind mai mic decâtla adult;- la copil, \mboln`virile cu Mt rezistente se produc cu tulpini dobândite de la adult(chimiorezisten]a primar`/ini]ial`);- copilul, \n compara]ie cu adultul, tolereaz` doze mai mari/kg greutate corporal` [i dezvolt` mairar reac]ii adverse. Cele mai frecvente reac]ii adverse la copil sunt cele hepatice [i se \nregistreaz`\n special la malnutri]i, când doza de izoniazid` dep`[e[te 10 mg/kg/zi;- la vârste mici, dozarea este dificil`, deoarece nu exist`, \n general, forme de prezentarepediatrice, motiv pentru care se recurge de multe ori la sf`râmarea sau preg`tirea magistral` aunor suspensii, ceea ce comport` riscul unei biodisponibilit`]i necorespunz`toare.

2. Medicamente antituberculoase de prim` linie (esen]iale)

Medicamentele antiTB esen]iale folosite \n terapia copilului sunt identice cu cele utilizate la adult.Din categoria medicamentelor antiTB de prim` linie fac parte: izoniazida, rifampicina,

pirazinamida, streptomicina [i etambutolul. Aceste medicamente au urm`toarele propriet`]iimportante:

- majoritatea au ac]iune bactericid`;- capacitate de sterilizare;- capacitate de a preveni instalarea chimiorezisten]ei.

57

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

Izoniazida [i rifampicina sunt active pe toate popula]iile de Mt sensibile [i au capacitateabactericid` cea mai puternic`. |n plus, rifampicina are cea mai intens` activitate de sterilizare.Pirazinamida [i streptomicina au capacitate bactericid`. Pirazinamida este activ` numai \n mediul acid.Streptomicina ac]ioneaz` asupra Mt \n faza de multiplicare rapid`. Etambutolul se utilizeaz` \n asocierecu alte medicamente antiTB pentru prevenirea apari]iei tulpinilor chimiorezistente.

OMS nu recomand` regimuri bis`pt`mânale deoarece exist` un risc crescut de e[ec terapeutic. Lapacien]ii HIV pozitivi trata]i bis`pt`mânal, riscul de e[ec sau de recidive cu tulpini chimiorezistente larifampicin` este mare.

58

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

Medicamentul Forma de prezentare Mod de Cale de Ritm de administrareac]iune admin. 7/7 2/7 3/7

(mg/kg) (mg/kg) (mg/kg)

Izoniazida (H) tb. de 100 mg [i 300 mg; bactericid oral/i.m./i.v. 5-10 15 10sol. apoas` (100 mg/ml)

Rifampicina (R) cps de 150, 300 mg bactericid oral 10-20 10-20 10-20

Etambutol (E) tb. de 400 mg, bacteriostatic oral 15-25 30-50 30-50cps de 250 mg

Streptomicina sol. apoas`, flacon de 1 g bactericid i.m., i.v. 15-30 15 15(S)

Pirazinamida tb. de 500 mg bactericid oral 20-30 50 35(Z)

Tabelul 9 – Medicamente antiTB esen]iale, mod de ac]iune, forme de prezentare, cale de administrare,dozaj \n func]ie de ritmul de administrare (3-5, 7, 8, 12-14, 16, 19, 20, 26, 34, 39)

Medicamentul Doza

7/7 3/7 2/7

Izoniazida 300mg 900mg 900mg

Rifampicina 600mg 600mg 600mg

Pirazinamida 2000mg -

Etambutol 1500 mg - -

Streptomicina 1g 1g 1g

Tabelul 10 – Dozele maxime admise la medicamentele anti TB

3. Regimuri terapeutice

|n terapia pediatric` a TB, comparativ cu schemele terapeutice folosite la adult, exist` anumiteparticularit`]i \n ceea ce prive[te alegerea medicamentelor [i dozajul acestora:• etambutolul nu este recomandat la vârste mici, deoarece la aceast` vârst` copilul nu sesizeaz`modific`rile func]iei vizuale; etambutolul \n doze de 15 mg/kg/zi este bine tolerat dup` vârsta de5 ani. |n compara]ie cu streptomicina, care administrat` injectabil este dureroas`, etambutolul are[i avantajul administr`rii orale; sunt autori care men]ioneaz` c` la copil tulbur`rile de vederesecundare administr`rii orale a etambutolului sunt reversibile, recomandând utilizarea acestuia(46, 47);• \n meningita TB se folose[te streptomicina \n locul etambutolului, deoarece acesta nu traverseaz`bariera meningeal`;• \n TB miliar`, meningita TB [i TB osoas` durata tratamentului este mai lung`, atingând [i 12 luni.

Pentru a facilita comunicarea pe plan interna]ional, au fost stabilite coduri/simboluri carepermit identificarea regimurilor terapeutice, asocierea de medicamente recomandate etc.

Un regim terapeutic are dou` faze: o faz` ini]ial`/intensiv` [i una de continuare. Cifra plasat`\naintea fazei reprezint` durata acesteia \n luni. Num`rul ce apare subscris indic` num`rul de dozepe s`pt`mân`. Dac` acest num`r nu exist`, \nseamn` c` tratamentul se administreaz` zilnic (sau6 din 7 zile, excluzând duminica).Exemplu: 2HRZE/4HR3

• faza ini]ial` dureaz` dou` luni; \n aceast` faz` se administreaz` zilnic izoniazida [i rifampicina,asociate cu pirazinamida [i etambutolul, \n forme de prezentare [i administrare separat`;• faza de continuare dureaz` 4 luni; \n aceast` faz` se continu` administrarea izoniazidei [irifampicinei, cu un ritm de administrare de 3 ori/s`pt`mân`.

Simboluri folosite \n schema de tratament

59

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

Regimurile terapeutice pentru tratamentul TB la copil sunt identice cu cele ale adultului, ceea cediminueaz` erorile de prescriere [i amelioreaz` complian]a la tratament.

Aceste regimuri sunt bine tolerate. Este recomandat un supliment de piridoxin` (10mg/zi) la copiiimalnutri]i, la cei care din considerente etnice nu consum` lapte sau carne, precum [i la diabetici.

Exist` diferen]e relativ mici \ntre recomand`rile OMS, IUATLD, BTS [i cele ale CDC/ATS [i AAP.OMS, IUATLD [i BTS nu recomand` administrarea bis`pt`mânal`, de[i aceasta este recomandat` \nStatele Unite (5, 7, 8, 12, 14, 16, 24, 26, 34).

4. Spitalizarea (12, 15, 40)

Toate cazurile suspecte de TB necesit` câteva zile de spitalizare \n vederea recolt`rii suculuigastric pentru examenul bacteriologic, ca [i pentru ini]ierea tratamentului sub supraveghere medical`,\n scopul depist`rii [i trat`rii unor eventuale reac]ii adverse.

|n general, tuberculoza copilului nu necesit` internare decât pentru asigurarea tratamentuluiformelor grave, al pacien]ilor contagio[i sau pentru asigurarea tratamentului sub direct` observare, cândacesta nu poate fi supravegheat \n familie. Intern`rile de lung` durat` au implica]ii \n ceea ce prive[tecosturile nejustificate, efectele psihosociale prin separarea mam`-copil, dezvoltarea improprie a copilului.

TB pulmonar` manifestat` prin adenopatie, cu sau f`r` afect primar, precum [i adenopatiaperiferic` TB nu necesit` internarea de durat`.

Internarea se impune \n urm`toarele situa]ii:- TB pulmonar` extins` cu BAAR +;- Tuberculoza cavitar`;- TB extrapulmonar` cu risc vital.

La cei cu bacteriologie pozitiv` se impune izolare pân` la negativarea microscopic` a sputei.

Criterii de externare:- clinice: ameliorarea tusei, rezolu]ia febrei, cre[tere \n greutate;- bacteriologic: negativarea sputei.

Modific`rile radiologice pulmonare involueaz` foarte lent. Uneori trec 2-3 ani pân` lanormalizarea aspectului radiologic. Prin urmare, aspectul normal al radiografiei toracice nu reprezint`un criteriu de externare.

|naintea extern`rii este anun]at medicul din serviciul ambulatoriu care va asigura medicamentelenecesare la domiciliu [i va stabili persoana care va supraveghea tratamentul.

60

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

Forme de boal` Categoria [i regimul de tratament

- TB pulmonar` cu BAAR pozitiv Categoria I- TB pulmonar` cu BAAR negativ, dar cu leziuni 2 HRZE7/ 4 HR7 sau 3

parenchimatoase extinse (miliar`, opacit`]i segmentare/lobare) (zilnic sau de 3 ori pe s`pt`mân`)- TB extrapulmonar` sever` (TB diseminat`, TB peritoneal`,

TB osteo-articular`, pericardita TB)

- Meningita TB Categoria I 2 HRZS7/6-10HR3

- TB pulmonar` cu BAAR –negativ` microscopic Categoria III*- forme pu]in grave de TB extrapulmonar` (adenopatii 2 HRZ7/ 4 HR7 sau 3

periferice, limfadenopatii mediastinale) (zilnic sau de 3 ori pe s`pt`mân`)

Tabelul 11 – Categorii de tratament \n func]ie de forma de boal`

* Pentru ]`rile \n care prevalen]a chimiorezistentei la H este de 4%, se recomand` Categoria I de tratament [i la cazurile care nu \ndepinesccondi]iile de \ncadrare \n aceast` categorie

5. Monitorizarea tratamentului (5, 8, 12, 33)

Se face periodic, asem`n`tor TB adul]ilor, prin:• examenul bacteriologic al sputei sau produsului de lavaj gastric la dou`, cinci [i [ase luni de

la ini]ierea tratamentului (dac` a fost un caz definit de TB pulmonar`);• examenul radiologic pulmonar: modific`rile radiologice involueaz` foarte lent sub

tratament eficient. Persisten]a unor imagini patologice la sfâr[itul tratamentului nu trebuie s`reprezinte motiv de prelungire a acestuia, [tiut fiind c` normalizarea imaginii toracice se poateuneori constata de-abia la 2-3 ani dup` terminarea tratamentului. Examenul radiologic se repet` la 2-3 luni [i \nainte de \ntreruperea tratamentului.Monitorizarea tratamentului se face de c`tre medicul pneumoftiziolog de la DPF teritorial.

Utilizarea medicamentelor anti TB combinate \n doze fixe este dificil` datorit` imposibilit`]ii deadministrare a dozelor corecte, mai ales la copiii cu greutate mic`.

6. Metodologia DOTS (tratament sub direct` observare)

Tratamentul sub direct` observare are drept scop asigurarea efectu`rii terapiei complete [icorecte (ritm [i durat` de administrare) la domiciliu (5, 7, 8, 12, 14). Directa observare a tratamentuluise impune deoarece, datorit` duratei sale lungi [i a absen]ei simptomelor \n multe cazuri, exist` un risccrescut de noncomplian]`.

Pentru tratamentul strict supravegheat este folosit` o persoan` numit` observator, caresupravegheaz` cum copilul bolnav \nghite tabletele recomandate. Observatori pot fi:

- personalul medical: medic de familie, asistent medical de familie, asistent medical comunitar;- voluntari instrui]i \n prealabil [i a c`ror activitate este controlat` periodic, mediatoriicomunitari;- \nv`]`tori, educatori, asistenta medical` [colar` pentru copiii care frecventeaz` [coala saugr`dini]a.

Acolo unde nu se poate asigura tratamentul de c`tre un cadru medical, se poate administratratamentul de c`tre un membru al familiei instruit \n acest sens. S-a constatat c` membrii familiei suntcei mai susceptibili la a renun]a la tratament atunci când copilul se simte bine [i/sau are reac]ii adversela medicamente.

Observatorii, \n special voluntarii, vor fi instrui]i pe baza recomand`rilor Programului Na]ional deControl al Tuberculozei (40). Vor fi definite cu exactitate sarcinile referitoare la modul de administrare,reac]iile adverse, conduita \n condi]iile \n care bolnavul refuz` tratamentul.

Observatorul trebuie s` fie agreat atât de familie cât [i de c`tre copil. El trebuie s` aib` o atitudineblând` [i prietenoas`. Confiden]ialitatea [i acceptul pacientului [i p`rin]ilor acestuia pentrusupravegherea tratamentului sunt aspecte deosebit de importante \n efectuarea corect` atratamentului.

Medicamentele se afl` la observator [i acesta le administreaz` bolnavului cu ocazia fiec`rei prizeterapeutice.

|n cazul \ntreruperii tratamentului din motive obiective (lipse[te de la domiciliu) se vor recuperadozele pierdute.

Pentru ameliorarea complian]ei la tratament se poate face apel la voluntari din aceea[i etnie, cuacelea[i caracteristici culturale, se poate recurge la „cadouri“, precum c`r]i de colorat, creioane colorate,juc`rii, \mbr`c`minte. Se vor acorda lunar, \n limita posibilit`]ilor, tichete pentru transportul \n comun,tichete de alimente, dac` pacien]ii se dovedesc cooperan]i. Dac` sunt disponibile, se pot administramedicamente combinate \n doze fixe care au \ns` o utilizare restrâns` la copii, fapt explicat de dificultateastabilirii dozelor corecte, mai ales \n cazul copiilor cu greutate mic` [i/sau se vor folosi forme deadministrare agreate de copii, precum suspensii preparate extemporaneu. Trebuie men]ionat c`p`strarea acestor solu]ii timp \ndelungat le scade eficacitatea (16, 23-25, 29-32, 34, 36-39).

61

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

7. Reac]ii adverse la tuberculostatice (5, 7, 8, 12-14, 33, 39)

Reac]iile adverse la tuberculostatice sunt mai rare la copil decât la adult. |naintea ini]ieriitratamentului nu este necesar` investigarea special` a func]iei hepatice, dac` \n antecedentelecopilului nu se men]ioneaz` o boal` hepatic`. Urm`toarele reac]ii adverse sunt mai frecvent citate:

• gre]urile [i v`rs`turile pot fi secundare intoleran]ei digestive sau hepatotoxicit`]ii; dac` apar,se va efectua controlul func]iei hepatice; dac` intoleran]a digestiv` nu este secundar`hepatotoxicit`]ii, se va schimba ora administr`rii sau se va ad`uga o mas`;• rash-ul se poate manifesta prin diferite leziuni elementare (placarde eritematoase, macule,papule, vezicule) cu caracter pruriginos sau poate avea caracter pete[ial;• rash-ul pruriginos, dac` nu este intens [i nu influen]eaz` calitatea vie]ii, se va trata cuantihistaminice. Dac` este generalizat se va \ntrerupe administrarea medicamentelor dup` care sevor reintroduce treptat, câte un medicament la interval de 2-3 zile, \n ordinea R, H, E [i Z. Dac`reapare rash-ul, va fi \nlocuit medicamentul incriminat. Dintre diferitele tuberculostatice Zproduce cel mai frecvent rash pruriginos;• rash-ul pete[ial apare cel mai frecvent datorit` R [i este secundar trombocitopeniei; dac`num`rul trombocitelor este sc`zut, se \ntrerupe R;• hepatita medicamentoas` este atestat` de cre[terea AST de 3 ori, \n condi]iile asocieriisimptomelor clinice (sindrom dispeptic, icter) sau când AST cre[te de 5 ori la pacientulasimptomatic; se \ntrerupe medica]ia administrat` [i se va relua \n condi]ii \n care AST nudep`[e[te de dou` ori limita superioar` a normalului; vor fi folosite medicamentele care aureputa]ia unor efecte hepatotoxice minime.

8. Interac]iunea cu alte medicamente (7)

Foarte rar diferitele medicamente asociate terapiei cu tuberculostatice modific` concentra]iamedica]iei antiTB.

Tuberculostaticele care influen]eaz` mai frecvent concentra]ia seric` a altor medicamente sunt:• Rifampicina- scade activitatea unor antibiotice (doxiciclin`, cloramfenicol), a levotiroxinei;- reduce concentra]ia seric` a corticosteroizilor, benzodiazepinelor, fenitoinei, digoxinei,nifedipinei, propranololului, enalaprilului, teofilinei.• Izoniazida- influen]eaz` metabolizarea unor anticonvulsivante: fenitoin, carbamazepin`;- cre[te activitatea toxic` a acetaminofenului, teofilinei;- cre[te concentra]ia seric` a diazepamului.• Ciprofloxacina spore[te activitatea toxic` a teofilinei.

9. Medica]ia adjuvant`

1. Corticosteroizii• indica]ii:- meningit`, miliar`, adenopatie bron[ic` complicat`, pericardit`, pleurezie cu cantit`]i mari delichid;- alte forme grave de TB.• eficien]a: amelioreaz` supravie]uirea [i poate reduce amploarea sechelelor;• la copiii cu TB-HIV pozitivi corticoterapia poate favoriza infec]iile oportuniste;• doze: 2 mg/kg/zi, f`r` a dep`[i 60 mg/zi;• durata: terapia continu` 3-4 s`pt`mâni, cu reducerea progresiv` a dozei \n urm`toarele dou`s`pt`mâni [i \ntrerupere.

62

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

Not`: Toate pleureziile, indiferent de etiologie, se pot resorbi sub corticoterapie \n faza ini]ial` abolii. Corticoterapia poate fi utilizat` \n cazul \n care exist` certitudine de diagnostic, altfel poate creaconfuzii dac` este administrat` simultan cu medicamentele antituberculoase.

2. Piridoxina- indica]ii: malnutri]i, sugari, copii care nu primesc \n alimenta]ie lapte [i carne;- doza: 10-20 mg/zi;- durata: 2-3 s`pt`mâni

3. Alimenta]ie adecvat` vârstei, f`r` restric]ii

4. Kinetoterapia indicat` \n special \n pleurezia TB, pentru prevenirea unor vicii de pozi]ie

10. Tratamentul unor forme speciale de TB extrapulmonar` la copil

1. Meningita TBEtambutolul [i streptomicina au o penetrabilitate redus` la nivelul meningelui. Penetrabilitatea

acestora este ameliorat` \n condi]iile meningelui inflamat. Din aceste motive, aceste medicamente sevor utiliza doar \n situa]ii de necesitate [i \n special \n faza ini]ial`. H: 15 mg/kg/zi, P: 40 mg/kg/zi, R: 20mg/kg/zi, S: 40 mg/kg/zi, E: 20 mg/kg/zi.

Pentru ob]inerea unor concentra]ii eficiente \n LCR [i \n ]esuturile intracraniene se recomand`folosirea unor doze mai mari:

- \n faza ini]ial`, pe o perioad` de dou` luni, se recomand` 4 tuberculostatice: H, R, Z, E sau S; \nfaza de continuare se recomand` 4-10 luni, dou` tuberculostatice: H, R.Corticoizii se recomand`, de rutin` sub form` de prednison, 2 mg/kg/zi (nedep`[ind 60 mg/zi) pe

o perioad` de 3-4 s`pt`mâni, dup` care se reduce progresiv doza, cu \ntreruperea tratamentului \n 1-2 s`pt`mâni. |n formele foarte grave doza de prednison poate fi crescut` la 4 mg/kg/zi (f`r` a dep`[i60 mg/zi) deoarece R scade nivelul seric al prednisonului.

Pentru reducerea hipertensiunii intracraniene se recomand`:- pozi]ie ridicat` a extremit`]ii cefalice;- manitol 1g/kg, i.v., administrat pe o perioad` de o or` (nu se repet` doza);- furosemid 1 mg/kg, i.v. (nu se repet` doza);- evitarea supra\nc`rc`rii volemice printr-un aport (oral [i i.v.) care s` nu dep`[easc` necesarullichidian corespunz`tor vârstei [i greut`]ii.

La cei la care s-a dezvoltat hidrocefalia se recomand`:- acetazolamida, oral, 100 mg/kg/zi, \n 3 subdoze (f`r` a dep`[i 1 g/zi);- furosemid, oral, 1-2 mg/kg/zi, \n doz` unic` pentru o perioad` de 4-6 s`pt`mâni.

Tratamentul convulsiilor:- pentru oprirea crizei convulsive: diazepam, i.v., 0,2-0,3 mg/kg/zi sau intrarectal, 0,4-0,5mg/kg/doz`;- pentru profilaxie: fenobarbital, per os, 5-10 mg/kg/zi \n dou` subdoze, timp de 14 zile.

2. Pericardita TBSe recomand` terapie cu faza intensiv` incluzând 4 tuberculostatice (H, R, Z, S sau E), timp de dou`

luni, apoi faza de continuare timp de 4 luni cu H [i R, zilnic sau 3/7.Dac` prin cantitatea mare de lichid se produce tamponad` cardiac` se recomand` drenajul

cavit`]ii pericardice. |n evolu]ie, dac` se dezvolt` pericardita constrictiv` este indicat` pericardectomie.

3. TB osteoarticular`Tratament cu faza intensiv` cuprinzând 4 tuberculostatice (H, R, Z, E) timp de 2 luni [i tratament

de continuare cu H, R \n urm`toarele 7-10 luni.Uneori este necesar tratamentul chirurgical sau ortopedic.

63

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

4. TB diseminat` (inclusiv miliar`)Tratament cu 4 medicamente pentru o perioad` de 6-9 luni.|n TB miliar` este indicat` corticoterapia, dup` aceea[i schem` ca cea recomandat` \n meningit`.

11. Terapia \n situa]ii speciale

1. Tuberculoze la copilul cu infec]ie HIV (3, 5, 7, 10, 12, 14, 16, 39)Principii:- tratamentul tuberculozei are prioritate \n raport cu tratamentul antiretroviral;- r`spunsul terapeutic cel mai bun se ob]ine dac` schema terapeutic` include H [i R; R esteindicat` pe toat` durata tratamentului;- pe parcursul tratamentului exist` riscul infec]iilor oportuniste, motiv pentru care se vaadministra tratament profilactic cu cotrimoxazol.

Tratamentul antiTBDurata tratamentului:- TB pulmonar`: 6-9 luni;- TB extrapulmonar`: 12 luni.Scheme terapeutice:- cura de atac: 2HRZ7;- cura de \ntre]inere: 4-10 HR7 sau 3/7 .

Profilaxia cu cotrimoxazol prelunge[te supravie]uirea [i reduce complica]iile infec]ioaserespiratorii:

• doza: 5-7 mg/kgc, cu un maximum de:- < 5 ani: 240 mg/zi- > 5 ani: 480 mg/zi.

Terapia antiretroviral` cu activitate \nalt`:- rifampicinele reduc nivelul seric (cu 20-80%) al medicamentelor antiretrovirale;- \ntrucât rifampicinele au cea mai mare eficien]` \n tratamentul TB la copiii infecta]i cu HIV, serecomand` amânarea medica]iei antiretrovirale cu dou` luni sau pân` se \ncheie cura cutuberculostatice;- \n situa]iile \n care terapia cu antiretrovirale a fost \nceput` anterior diagnosticului de TB, se vorasocia cele dou` terapii, având \n vedere interac]iunea dintre R [i antiretrovirale.- rifabutina poate fi administrat` \n doza de 10-20 mg/kc/zi, \n locul rifampicinei, la pacien]ii care

primesc terapie antiretroviral` cu NNRTI [i /sau IP.

2. TB cu tulpini rezistente la medica]ia antituberculoas` (1, 3, 5, 7, 8, 16, 39, 46)- rezisten]a la medica]ia antituberculoas` este consecin]a erorilor de prescriere sau anoncomplian]ei;- deoarece rata de vindecare este < 50%, este esen]ial` prevenirea instal`rii rezisten]ei;- rezisten]a poate fi izolat` (monorezisten]`) sau pentru mai multe medicamente(multirezisten]`);- cel mai frecvent se \nregistreaz` rezisten]a pentru H [i/sau rifampicin`;- \n cazul monorezisten]ei la H:

❑ dac` rezisten]a este cunoscut` de la ini]ierea terapiei, se adaug` etambutolul ca al patrulea medicament \n faza intensiv`, iar faza de continuare se va prelungi cu 2-3 luni;

❑ dac` rezisten]a la H se descoper` \n cursul tratamentului, se recomand` asocierea altor dou` tuberculostatice precum: etambutol, aminoglicozide, etionamid`/protionamida, fluorochinolone (cu rezerve la copil).

• multirezisten]a la medica]ia antituberculoas`:

64

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

- este consecin]a transmiterii unei tulpini rezistente de la adult;- se administreaz` 3 sau mai multe medicamente anti TB eficiente pentru tulpinile izolate [itestate prin antibiogram` [i neutilizate anterior chiar la cazul surs`;- tratamentul dureaz` 12 luni sau mai mult;- la tulpinile izolate de la copil sau de la sursa de infec]ie care sunt sensibile, se indic`medicamentele anti TB esen]iale;- dac` exist` sensibilitate pentru etambutol se va prefera acest medicament, deoarece \n dozemari (25 mg/kg/zi) are efect bactericid.

3. Tuberculoza [i sarcina (7, 8, 12, 16)Dac` adolescentele bolnave de TB sunt [i \ns`rcinate li se administreaz` medicamentele antiTB

esen]iale (HRZE), exceptând streptomicina, care este ototoxic` pentru fetus [i nu este indicat` \nsarcin`. Gravida va primi [i 10-20 mg piridoxin`/zi. Instituirea tratamentului antituberculos nureprezint` o indica]ie pentru avortul terapeutic.

Al`ptarea este permis`, tân`ra mam` ne\ntrerupând tratamentul antiTB.Nou-n`scutului i se recomand` \n mod profilactic izoniazida pentru minimum trei luni dup`

momentul vindec`rii mamei. Vaccinarea BCG a nou-n`scutului va fi amânat` pân` dup` terminareachimioprofilaxiei. Nou-n`scutul va primi piridoxin`.

4. Contracep]ia oral` \n TB (8, 12)Rifampicina interac]ioneaz` cu medica]ia contraceptiv` oral` sc`zând [ansa de protec]ie a

anticoncep]ionalelor.O adolescent` bolnav` de TB care are via]` sexual` trebuie sf`tuit` s` utilizeze dou` mijloace

contraceptive dintre care unul mecanic.

5. TB [i bolile hepatice (7, 8, 12, 14, 16, 39)H, R [i Z au efecte hepatotoxice. Dintre acestea Z are cea mai mare activitate hepatotoxic`. Din

acest motiv, la bolnavii cu afec]iuni hepatice, nu se va administra Z.Terapia antiTB la bolnavul hepatic include HR [i alte dou` chimioterapice f`r` hepatotoxicitate

(exemplu: S [i E).Nu exist` consens terapeutic pentru hepatita viral` acut`. Unii autori recomand` \ntreruperea

tratamentului antiTB pân` la vindecarea hepatitei, al]ii recomand` pentru faza ini]ial` 3SE7 [i pentrufaza de continuare 6-9HE7.

65

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

Medicamente Mod Doza medie / Min. Max. Forma de prezentare

de rezerv` de ac]iune zi (mg/kg) (mg) (mg)

Amikacin Am bactericid 15-30 750 1000 sol. apoas`, fiole de 500 mg /

|n doz` unic` 1g; i.m., i.v.

Capreomicin Cm bactericid 15-30 750 1000 sol. apoas`, fiole de 1g; i.m., i.v.

Cicloserina Cs bacteriostatic 10-20 500 750 caps. (250 mg)

Etionamida Et bactericid 10-20 500 750 tb. (250 mg)

Kanamicina Km bactericid 15 750 1000 sol. apoas`, flac. 0,5/1g

PAS bacteriostatic 150 8 g 12 g granule \n pachete de 4 g;

sol. apoas` pentru administrare i.v.

Protionamida Pt bactericid 10-20 500 750 tb. (250mg / 500mg)

Ciprofloxacin Cx bactericid 10-20 1000 1500 tb. / caps (250mg / 500mg)

Ofloxacin O bactericid 7,5-15 600 800 caps / tb. (200 mg)

Tabelul 12 – Medicamente antiTB de rezerv` (de linia a doua) (OMS)

6. TB la bolnavul cu insuficien]` renal` (3, 7, 8, 12, 16, 39)H, R [i Z se administreaz` \n doze normale.S [i E se elimin` pe cale renal`, motiv pentru care se vor folosi doze mici (\n func]ie de clearance-ul

creatininic) [i se va monitoriza func]ia renal` pe durata tratamentului cu aceste medicamente.Acestor pacien]i li se recomand` administrarea bis`pt`mânal` a Z, E [i S.La bolnavii hemodializa]i, medica]ia antiTB se administreaz` imediat dup` [edin]a de

hemodializ`.

66

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

DE RE}INUT:

- Pentru tratamentul TB la copil se folosesc acelea[i scheme ca la adult.- Durata tratamentului antiTB este de cel pu]in 6 luni. - Se folosesc asocieri de dou` sau mai multe medicamente. - Pentru faza intensiv` a tratamentului se recomand` minimum 3 medicamente.- Spitalizarea nu este recomandat` de rutin` la copil. Nu este recomandat` spitalizarea de lung`

durat` a bolnavilor cu TB pulmonar`, deoarece ace[tia devin necontagio[i la scurt timp dup`\nceperea tratamentului. Durata intern`rii depinde de gravitatea afec]iunii, imposibilitatea administr`rii sub direct` observare \n ambulatoriu a tratamentului [i alte condi]ii speciale.

- Tratamentul la domiciliu va fi administrat sub directa observare a unei persoane special instruite \n acest sens. Administrarea medica]iei de c`tre membrii familiei se admite numai dup` oinstruire riguroas` prealabil`, dup` semnarea unui document de responsabilizare a p`rin]ilor, \n cazul \n care nu exist` alte solu]ii.

- Pe parcursul tratamentului se recomand` asocierea piridoxinei 10-20 mg/zi pe o perioad` de2-3 s`pt`mâni.

- Corticoterapia este indicat` \n meningit` [i miliar`. |n cazul pericarditei [i pleureziei nu seadministreaz` corticoterapie. Administrarea corticoterapiei poate falsifica diagnosticul – toatepericarditele [i pleureziile se resorb \n faza ini]ial` sub corticoterapie. Corticoizii NU SUNTtuberculostatice!

- Tuberculoza cu tulpini Mt chimiorezistente este transmis`, de cele mai multe ori, de c`tre adult.Aceast` form` de boal` necesit` tratament \n centre specializate. Alegerea medicamentelor va fi efectuat` dup` antibiograma tulpinilor izolate [i validate de un laborator de referin]`.

- |n TB la copilul infectat HIV are prioritate terapia antiTB. Tratamentul antiretroviral va fi amânatcu cel pu]in 2-3 luni, dac` infec]ia HIV permite acest lucru.

- Dac` adolescentele bolnave de TB sunt [i \ns`rcinate, li se administreaz` medicamentele anti TBesen]iale (HRZE) exceptând streptomicina. Al`ptarea este permis` f`r` ca mama s` \ntrerup` tratamentul antiTB.

- Adolescentele bolnave de TB care au via]` sexual` trebuie s` foloseasc` dou` mijloace decontracep]ie.

12. Medicamente anti TB de prima linie (detalii)

Izoniazida, hidrazida acidului izonicotinic, are efecte intens bactericide pe bacilii tuberculo[i \ncurs de replicare.

Rapid absorbit`, difuzeaz` \n toate fluidele [i ]esuturile. Timpul de \njum`t`]ire plasmatic`,determinat genetic, variaz` de la 1 h la acetilatorii rapizi, la mai mult de 3 h, la acetilatorii len]i; esteexcretat` prin urin` \n 24 de ore sub forma unor metaboli]i inactivi. Se administreaz` pe cale oral`, darpoate fi aplicat` [i prin injec]ii intramusculare sau intravenoase.

Precau]ii: Se recomand` monitorizarea transaminazelor hepatice, mai ales \n cazul unei afec]iunihepatice preexistente. Cre[terea transaminazelor de 2-5 ori este deseori \ntâlnit`, dar nu necesit`\ntreruperea tratamentului dac` examenul clinic [i alte teste biochimice sunt normale. La pacien]ii curisc de neuropatie periferic` – malnutri]i, diabetici, la adolescen]ii cu diete inadecvate, copii dinminorit`]ile etnice care nu consum` lapte sau carne - se adaug` vitamina B6 10 mg/zi. |n comunit`]iles`race vitamina B6 ar trebui administrat` de rutin`.

Medicamentele antiTB interac]ioneaz` cu anticonvulsivantele utilizate \n epilepsie, de aceeadozajul acestor medicamente trebuie sc`zut \n cazul asocierii cu H (fenitoin, carbamazepin`).Absorb]ia H este diminuat` de Al(OH)3.

Supradozarea se manifest` prin grea]`, v`rsaturi, vertij, tulbur`ri de vedere, tulbur`ri de vorbire ceapar la 30 de minute pân` la 3 h de la administrarea supradozei.

Otr`virea masiv` e urmat` de coma precedat` de detresa respiratorie [i stupor. Pot ap`rea deasemenea crize convulsive severe. Provocarea v`rs`turii [i lavajul gastric, c`rbunele activ,anticonvulsivantele [i solu]ia de bicarbonat de sodiu i.v. sunt eficiente dac` sunt aplicate la scurt timpdup` ingestie; poate fi aplicat` [i hemodializa. Vitamina B6 se adaug` pentru a preveni crizeleconvulsive. Adolescen]ii pot prezenta hepatite cronice mai frecvent decât copiii.

Rifampicina este derivat semisintetic al rifamicinei, antibiotic macrociclic complex ce inhib`sinteza ARN-ului la un num`r mare de agen]i microbieni. Are ac]iune bactericid` [i efect sterilizantputernic asupra Mt atât \n mediu intra cât [i extracelular. Este liposolubil` [i este rapid absorbit` dup`administrarea oral`, distribuindu-se \n toate ]esuturile [i lichidele organismului; penetreaz` meningeleinflamat atingând concentra]ii semnificative \n LCR. Reciclat` \n circula]ia enterohepatic`, metaboli]iiforma]i prin acetilarea hepatic` se elimin` prin fecale.

Dezvolt` rapid rezisten]`, de aceea se administreaz` \n asociere cu alte medicamenteantimicrobacteriene. Se administreaz` cu 30 de minute \nainte de prânzuri (luat` concomitent cualimentele, absorb]ia sa scade). E posibil ca fenomenul s` nu fie semnificativ iar alimentele s` reduc`intoleran]a la acest medicament.

La reluarea tratamentului cu R trebuie avute \n vedere anumite precau]ii \ntrucåt poate s` seinstaleze IRA prin reac]ii imunologice, hemoliz`, trombocitopenie, leucopenie, flu-like syndrome [ireac]ii de hipersensibilitate. Acestea sunt rare la copii, apar mai ales \n administrare intermitent`,situa]ie \n care R se \ntrerupe definitiv.

R este bine tolerat` dac` se respect` dozele recomandate, altminteri poate s` apar` intoleran]`digestiv` sever`. Produce colorarea \n oranj a secre]iilor.

R are rol de inductor enzimatic hepatic, de aceea uneori dozele de medicamente metabolizate \nficat trebuie crescute (corticosteroizi, contraceptive orale, hipoglicemiante orale, anticoagulante orale,fenitoin, cimetidin`). Medicamentele curente antiretrovirale (NNRTI sau PI) interac]ioneaz` cu R putândduce la ineficien]a tratamentului antiretroviral, al celui tuberculos sau la risc crescut dechimiotoxicitate. |n caz de supradozare, lavajul gastric este util aplicat \n primele ore dup` ingestie.Dozele mari de R deprim` SNC-ul; nu exist` antidot specific [i tratament de sus]inere.

Pirazinamida este analog sintetic de nicotinamid`, slab bactericid pe Mt, dar cu activitatesterilizant` puternic` mai ales \n mediul acid din interiorul macrofagelor [i \n zone de inflama]ie acut`.

Se absoarbe bine din tractul digestiv [i este rapid distribuit` \n organism; este metabolizat hepatic[i eliminat pe cale urinar`.

Precau]ii la pacien]ii cu diabet zaharat – glicemia poate varia mult. Poate exacerba guta. Dintrereac]iile adverse: intoleran]ele gastrointestinale, cre[terile moderate ale transaminazelor serice,

67

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

hepatotoxicitatea sever` sunt rare – mai ales la copii, ca [i hiperuricemia, de cele mai multe oriasimptomatic`. Artralgiile la nivelul umerilor cedeaz` la analgetice. Administrarea intermitent` a Zdiminueaz` atât hiperuricemia cât [i artralgiile.

Supradozajul poate declan[a insuficien]` hepatic` acut` [i hiperuricemie; tratamentul estesimptomatic. Declan[area v`rs`turii [i lavajul gastric practicate \n primele ore dup` ingestie suntvaloroase. Nu exist` antidot sau tratament de sus]inere.

Pirazinamida are rol major \n perioada ini]ial` a regimurilor de scurt` durat` cu maxim efect \nprimele dou` luni de tratament.

Streptomicina – antibiotic aminoglicozidic derivat din Streptomyces griseus folosit [i \ntratamentul infec]iilor cu bacterii gram negative sensibile. Nu se absoarbe la nivelul tractului intestinal,dar dup` administrarea intramuscular`, difuzeaz` repede la nivelul extracelular din ]esuturi, atingândconcentra]ii bactericide, mai ales \n cavernele TB. P`trunde pu]in \n LCR, dar penetra]ia cre[te prinmeningele inflamat. Este excretat` nemetabolizat` prin urin`.

Precau]ii: reac]ii de hipersensibilitate care, dac` apar (cel mai frecvent \n prima s`pt`mân` detratament), oblig` la \ntreruperea imediat` a adiminstr`rii medicamentului. Ulterior se poate \ncercadesensibilizarea. Este evitat` folosirea ei la copii din cauz` c` administrarea este dureroas` [i poatedeclan[a leziuni auditive ireversibile; [i pacien]ii cu afec]iuni renale sunt vulnerabili, de aceeamonitorizarea func]iei renale este necesar` pentru a putea reduce dozele dac` este cazul. Se evit`administrarea \n cursul sarcinii (traverseaz` placenta [i cauzeaz` leziuni de nerv VIII [i nefrotoxicitate laf`t). Reac]ii adverse: injec]iile sunt dureroase; pot ap`rea abcese sau noduli la locul inject`rii.

Reac]iile alergice pot fi severe [i se \ntâlnesc frecvent; func]ia acustico-vestibular` este destul derar afectat`. Streptomicina este mai pu]in nefrotoxic` decât alte aminoglicozide dar func]ia renal`trebuie controlat`. Interac]ioneaz` cu alte medicamente oto [i nefrotoxice (alte aminoglicozide,cefalosporina, furosemid, vancomicina).

Supradozarea necesit` hemodializ`, nu exist` antidot sau tratament de sus]inere.Streptomicina este bine tolerat` de copii; se asociaz` H [i R \n formele severe de TB; administrarea

poate fi \ntrerupt` dup` 1-3 luni, dac` ameliorarea clinic` este evident`.

Etambutolul este congener sintetic al 1,2 etan diaminei, activ pe Mt, M. bovis [i alte mycobacterii,utilizat \n asociere cu alte tuberculostatice pentru a preveni instalarea chimiorezisten]ei. Absorbit printractul digestiv, este eliminat prin urin` par]ial nemodificat [i ca metabolit inactiv hepatic; 20% esteeliminat prin fecale, nemodificat.

Precau]ii: poate declan[a tulbur`ri de vedere sau de percep]ie a culorilor; este necesar` [ievaluarea func]iei hepatice \nainte de \nceperea tratamentului. Se poate utiliza \n sarcin`.

Efecte adverse: nevrita optic` declan[at` de doze inadecvate reversibil` dac` se opre[te imediattratamentul; rareori apar semne de nevrit` periferic`. Supradozajul se trateaz` cu declan[areav`rs`turii sau lavajul gastric aplicate precoce. Uneori este necesar` dializa renal`. Nu are antidotspecific [i nici nu beneficiaz` de tratament suportiv. Nu este recomandat, de rutin`, la copiii sub 5 anila care testele de discriminare a culorilor nu se pot efectua. Administrarea se limiteaz` la [colari [iadolescen]i atunci când se suspecteaz` o TB MDR sau se poate introduce \n schemele terapeuticeatunci când exist` forme severe de TB.

68

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

IV. Profilaxia tuberculozei la copil

A. Profilaxia medicamentoas` a tuberculozei (1-72)

Dup` categoria de pacien]i c`reia i se adreseaz`, profilaxia medicamentoas` a TB poate fi:

• Profilaxie primar` (chimioprofilaxia – CSS) ce vizeaz` protec]ia celor neinfecta]i dar expu[icontagiului, \n special copiii sub 5 ani (1-15, 62, 66, 67);

Profilaxia medicamentoas` a infec]iei TB se justific` numai \n contextul unor programe eficientede control, care asigur` depistare eficient` a cazurilor noi [i tratamentul corect al cazurilor active. |n cazcontrar riscul de infec]ie r`mâne ridicat [i eficien]a CSS este diminuat`. Nu se justific` cheltuieliexagerate pentru CSS când rata de vindec`ri este sub 85% (1-15, 19, 24, 26, 27, 52, 61).

• Profilaxie secundar` (chimioterapie preventiv` – CTP) ce vizeaz` prevenirea evolu]iei spre boal`manifest` la cei deja infecta]i.

Eficacitatea monoterapiei preventive cu H a fost demonstrat` atât experimental, cât [i pe studiiclinice controlate la oameni. Rezultatele au ar`tat c` aceasta asigur` un grad de protec]ie variabil,mergând de la nesemnificativ pân` 60-70% dup` 6 luni. Dac` se continu` administrarea zilnic` pân` la12 luni, procentul protec]iei se poate ridica la 90-93%. Dac` nu se produce o reinfec]ie, efectulprotector poate dura toat` via]a (3, 5, 7-10,12-14,16, 20, 23, 27, 54, 60).

Tratamentul infec]iei TB nu are un raport cost beneficiu mai bun decât tratamentul cazuriloractive simptomatice, astfel c` acesta trebuie s` se adreseze ]intit unor categorii popula]ionale curisc [i nu nediscriminatoriu (24, 26-28, 33, 61-66). Se consider` important [i beneficiul pentrucomunitate, deoarece preven]ia cazurilor de TB stopeaz` transmiterea ulterioar` a infec]iei (24-28, 33,61-63, 65-68).

• Etapele prealabile ini]ierii profilaxiei medicamentoase (18, 26, 52, 60-63, 65-67):- deoarece exist` riscul select`rii de tulpini mutante rezistente prin administrarea monoterapiei,trebuie exclus` posibilitatea TB-boal` prin: examen clinic, radiologic [i bacteriologic (mono saubiterapia este incompatibil` cu tratamentul corect al TB active, când num`rul de bacili este crescut).

- evaluarea efectelor secundare posibile: recomand`rile de utilizare ale H sunt bazate pe compara]iadintre riscul afect`rii hepatice [i efectul benefic poten]ial pe toat` via]a pentru prevenirea TBboal` (24, 27, 61). Se consider` grupe cu risc crescut pentru toxicitate hepatic`:

❑ folosirea cronic` a altor medicamente (fenitoin, carbamazepin`), ❑ istoric de administrare anterioar` de H cu efecte secundare: cefalee, ame]eli, grea]`,

afec]iuni cronice hepatice, ❑ neuropatie periferic` (DZ), ❑ infec]ia HIV simptomatic`.

La ace[tia se monitorizeaz` lunar func]ia hepatic` (18, 24, 26, 27, 52, 60-67).- evaluarea riscului de noncomplian]`. |mbun`t`]irea complian]ei la profilaxia medicamentoas`vizeaz`:

❑ administrarea supravegheat`, ❑ informarea [i educa]ia, ❑ cre[terea motiva]iei, ❑ simplificarea administr`rii prin monodoze (51), ❑ asisten]` social`.

|n cazul copiilor, medicamentele pot fi \ncredin]ate mamei sau unui apar]in`tor/supraveghetorinstruit special (32, 60, 66, 67).

69

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

Infec]ia TB recent` descoperit` la un copil sub 5 ani constituie indica]ie de profilaxiemedicamentoas`.

• Profilaxia medicamentoas` const` \n monoterapie cu H. La copii, se recomand` doza de 5 mg/kgc/zi, sau 200mg/m2 suprafa]` corporal`, maximum 300 mg/zi, timp de 6 luni, sau intermitent,bi sau tris`pt`mânal câte 15 mg/kgc, maximum 600 mg/zi (24, 31, 62). H este eficient` numai pemycobacteriile active metabolic sau \n multiplicare (17).

|n cazul unui contact cu surs` bK H rezistent`, profilactizarea poate fi efectuat` cu R 10-20 mg/kgc/zi sau H + R cu o durat` de 6-12 luni (12, 24, 26, 27, 34, 39, 59, 62, 66, 67).

Exist` situa]ii speciale \n care contac]ii cu surse eliminatoare de Mt chimiorezistente punprobleme deosebite care se solu]ioneaz` individualizat.

Se recomand` asocierea piridoxinei (vit. B6) sugarilor al`pta]i la sân, copiilor cu diet`caren]at` proteic, infecta]ilor HIV, celor cu manifest`ri parestezice periferice (62).• Contraindica]iile profilaxiei cu H vizeaz`:

- TB activ`,- reac]iile adverse grave la H, - antecedente de profilaxie corect` (52, 62, 67), - boala hepatic` cronic` grav` sau semne clinice [i biologice de hepatit` activ` (24, 55-59, 68-71).

• Profilaxia medicamentoas` la nou-n`scutul din focar tuberculosPrevenirea infec]iei [i a bolii la noul n`scut este corelat` strict cu controlul TB la mam`. Conform

recomand`rilor OMS [i IUATLD, \n cursul sarcinii survenit` la o femeie cu TB activ` se poate administrachimioterapia standard \n cur` scurt`, \n condi]ii de siguran]` pentru f`t, pentru toate medicamenteleantituberculoase de prim` linie, mai pu]in S, deoarece aceasta poate determina (la fel ca toateaminoglicozidele) toxicitate renal` (24, 26, 27, 61, 64, 72). Prin administrarea medicamentelor la mam`,concentra]iile mici ale acestora realizate \n laptele matern sunt bine tolerate de c`tre sugari, \ns` nupot asigura un nivel terapeutic sau profilactic adecvat (15, 27, 61, 64,72).

|n func]ie de statusul bacteriologic [i terapeutic al mamei la na[tere sau al altei surse contagioasedomiciliare se adopt` urm`toarele atitudini (vezi [i algoritm cap. BCG):

- dac` mama este contagioas` sau are o form` diseminativ` (meningit`, miliar`, TB osoas` etc.)nou-n`scutul este controlat pentru excluderea TB congenitale [i izolat \n vederea chimioterapieistandard sau numai a profilaxiei, pân` la conversia bacteriologic` matern` (24, 64, 66). Dac`sugarul a r`mas neinfectat dup` 3 luni de profilaxie (IDR negativ`) poate fi vaccinat BCG, saucontinu` profilaxia cu 3H7, dac` IDR s-a pozitivat;- \n condi]iile \n care nou-n`scutul nu poate fi izolat va fi supus profilaxiei medicamentoase ladomiciliu [i reevaluat dup` 3 luni, urmând etapele de mai sus;- dac` mama sau sursa contagioas` se afl` de cel pu]in 6 s`pt`mâni sub chimioterapie standard[i sunt negativate bacteriologic, nou-n`scutul va fi vaccinat BCG \n maternitate [i inserat familialf`r` tratament; mama poate al`pta (1-3, 18, 19, 21, 27, 36, 50, 54, 60, 64, 66, 72).Aceea[i strategie \ncurajeaz` chimioprofilaxia copiilor contac]i neinfecta]i din focare, [i nu

vaccinarea lor BCG, efectul protector al primei fiind mult mai prompt, fa]` de intervalul de 1 - 3 luni câtdureaz` imunogeneza vaccinal` (3-49).

70

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

Chimioprofilaxia dubl` sau cu mai multe medicamente este, \n principiu, interzis`.

ALGORITMUL PROFILAXIEI MEDICAMENTOASE

71

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

DE RE}INUT:

- De[i supus` controversei, profilaxia medicamentoas` vizeaz` \n special copiii sub 5 ani, contac]ineinfecta]i ai bolnavilor contagio[i, precum [i pe cei infecta]i (dar nu \mboln`vi]i), \n scopulpre\ntâmpin`rii evolu]iei infec]iei spre boal` activ`.- Profilaxia infecta]ilor se adreseaz` ]intit unor categorii de persoane [i nu nediscriminatoriu.- Raportul cost/beneficiu al profilaxiei medicamentoase este negativ \n condi]iile unei endemiimari [i al unei rate de vindecare sub 85%.- Nou-n`scu]ii din mame contagioase, care nu pot fi izola]i de focar, sunt supu[i profilaxiei [i abia\ntr-o etap` ulterioar` sunt vaccina]i BCG, dac` testul tuberculinic se men]ine negativ.- Eficien]a profilaxiei medicamentoase este variabil`, func]ie de durata administr`rii, schema detratament, contextul epidemiologic, absen]a reinfect`rii, terenul pacientului, complian]`, efectesecundare.- Monoterapia cu H recomand` 5mg/kgc/zi (300 mg/zi), sau 200mg/m2 suprafa]` corporal` sau15mg/kgc bi sau tris`pt`mânal, timp de 6 luni.- Contraindica]iile profilaxiei cu H vizeaz` TB activ`, antecedentele profilactice corecte, reac]iileadverse la H, hepatita activ` sau alte boli hepatice grave.- Pe lâng` monoterapia cu H se accept` [i asocieri de tuberculostatice dictate de antibiogramasursei contagioase sau de decizia colectiv` adoptat` pe baza unor argumente obiective.

B. Profilaxia vaccinal` antituberculoas` (BCG)

Vaccinarea BCG este o metod` de imunizare activ` prin care se realizeaz` o profilaxieantituberculoas` relativ`, care nu \mpiedic` infectarea cu Mt [i nu \ntrerupe lan]ul epidemiologic albolii, ci protejeaz` \mpotriva transform`rii infec]iei \n boal` (1-12, 18, 19, 23, 40, 45, 57). Este unanimacceptat c` imunitatea vaccinal` previne doar diseminarea hematogen` (bacilemia), metastazelepostprimare [i cre[te capacitatea de rezisten]` la suprainfec]ia ulterioar` exogen` (1-12, 18, 19, 23, 43-52, 66, 67).

Factorii care condi]ioneaz` politica vaccinal` sunt: prevalen]a tuberculozei multi-drog rezistente,prevalen]a infec]iei HIV, posibilitatea de transmitere nosocomial` a tuberculozei, migra]ia [i liberacircula]ie a popula]iei (22, 45, 46, 57, 67, 78, 86, 93). Grupul de studii OMS asupra principiilor utiliz`riiBCG recomand` ca acesta s` fie folosit \n continuare \n lupta antituberculoas` (al`turi de depistarea [itratarea prompt` a cazurilor de TB), iar \n ]`rile \n care tuberculoza are prevalen]` ridicat`, ca \nRomânia, vaccinarea BCG s` fie practicat` la o vârst` cât mai precoce (17, 25, 45, 51, 57, 67, 78, 84, 93,95). }`rile cu inciden]` sc`zut`, cu RAI (risc de infec]ie anual`) sub 1%, nu recomand` vaccinarea (SUA,unele ]`ri vest europene) (55, 93).

OMS recomand` sistarea vaccin`rii de mas` numai atunci când: ❑ inciden]a meningitei tuberculoase la copiii sub 5 ani devine inferioar` la 1 caz la zece milioane[i ❑ rata anual` a cazurilor pozitive este sub 5% (55, 78, 88, 90, 93, 96).

1. Imunogeneza [i protec]ia vaccinal`

Tulpina vaccinal` – bacilul Calmette-Guerin – a fost ob]inut` pornind de la Mycobacterium bovis;bacilii bovini atenua]i prezen]i \n vaccin sunt nepatogeni pentru om, dar \[i p`streaz` propriet`]ileantigenice, determinând imunizarea [i instalarea alergiei tuberculinice la persoanele vaccinate, similarcu „tiparul“ infec]iei naturale (92, 95, 97). Nu exist` o corela]ie m`surabil` strict` \ntre IDR postvaccinal`[i imunitate sau protec]ie vaccinal` (31, 32, 53-55, 60-62, 65-67, 80, 82).

Rezultatele numeroaselor studii efectuate \n cei peste 80 de ani de utilizare, referitoare lacapacitatea protectiv` a vaccinului BCG, sunt contradictorii, variind \n limite extrem de largi: de la 0%pân` la 80% (41, 44, 55, 61, 67, 88, 92, 95, 96).

Gradul de protec]ie privind transformarea infec]iei \n boal` variaz` \n func]ie de termenii lua]i \nconsiderare: reduce riscul de \mboln`vire cu 46-100% \n meningit` [i miliar`, cu 53-74% la contac]iifocarelor cunoscute, iar la adolescen]i [i adul]i tineri cu 77% (13, 57).

Mortalitatea total` este redus` cu 6% prin vaccinarea BCG.Controversele asupra eficacit`]ii BCG deriv` din faptul c`:

- nu previne primoinfec]ia - nu previne reactivarea infec]iei latente- nu influen]eaz` tuberculoza pulmonar` a adul]ilor; de altfel, efectul pe termen lung asupravaccina]ilor din anii ’40 este \n observa]ie (13, 57).

Explica]ii ale gradului variabil de protec]ie au fost date prin: - varia]ii ale tulpinilor vaccinale utilizate; - diferen]e genetice [i nutri]ionale ale popula]iei; - expunere solar`; - p`strarea defectuoas` a vaccinului; - expunere la mycobacterii atipice din mediu (13, 43).

72

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

|n cazul contac]ilor din focar TB, o reac]ie tuberculinic` >10 mm se consider` infec]ie natural`.

2. Indica]iile vaccin`rii

|n România, vaccinarea BCG vizeaz` obligatoriu doar nou-n`scu]ii (39), la vârsta de 4-7 zile(dac` nu exist` contraindica]ii), odat` cu externarea din maternitate [i f`r` testare tuberculinic`prealabil`. Dac` din varii motive nou-n`scutul nu a putut fi vaccinat \n maternitate [i nu prezint`contraindica]ii, urmeaz` s` fie recuperat vaccinal de c`tre maternitate, prin intermediul medicului defamilie, pân` la vârsta de 3 luni, f`r` testare tuberculinic`.

De[i prematuritatea [i malnutri]ia protein-caloric` nu mai reprezint` contraindica]ii (4, 52, 59),este prudent s` se temporizeze vaccinarea pân` la recuperarea greut`]ii minime de 2500 g.

Controlul form`rii cicatricii postvaccinale (CPV) se efectueaz` dup` vârsta de 6 luni a sugarului [inecesit` refacerea vaccin`rii la cei cu cicatrici <3 mm sau absente. Refacerea vaccin`rii se poate efectuapân` la vârsta de 1 an numai dup` prealabila testare PPD, p`strând un interval de 30 de zile fa]` deorice alt` vaccinare (32, 34, 35, 57, 67, 90). Cei cu r`spuns pozitiv la PPD nu se revaccineaz`.

Revaccinarea la copiii mai mari [i adolescen]i nu se justific` (33, 36, 43-60, 68, 78, 83-86, 88, 93-96).Revaccinarea s-a sistat [i \n România (38, 39).

Situa]ii particulare:• pentru nou-n`scu]ii \n focare de tuberculoz` se pot adopta urm`toarele atitudini (vezialgoritm):- vaccinarea BCG \n maternitate, urmat` de izolarea acestora pe o perioad` de minimum dou`luni, pân` la instalarea imunit`]ii vaccinale, având \n vedere c` vaccinarea BCG [i chimioterapiasunt incompatibile, ultima inhibând reac]ia imunologic` a vaccinului (3,13, 20, 22-24, 39-49, 57);dac` sursa contagioas` se afl` deja sub tratament de minimum 6 s`pt`mâni, nou-n`scutulvaccinat poate fi inserat familial, f`r` tratament specific; - atunci când izolarea nu poate fi realizat`, se temporizeaz` vaccinarea \n favoareachimioprofilaxiei (H7) pentru o perioad` de 3 luni [i abia \ntr-un al doilea timp se efectueaz`vaccinarea, dac` testarea tuberculinic` r`mâne negativ`. Dac` IDR devine pozitiv` (f`r` s` seinstaleze TB activ`) continu` profilaxia medicamentoas` (3 H7), sau se instituie tratamentantituberculos dac` s-a produs \mboln`virea (3, 35, 39, 95).• pentru copiii contac]i neinfecta]i din focare se recomand` chimioprofilaxia, [i nu vaccinarealor BCG, efectul protector al primei fiind mult mai prompt, fa]` de intervalul de 1-3 luni cât dureaz`imunogeneza vaccinal` (3-49, 84, 88, 93, 94).

Vaccinarea BCG a copiilor neinfecta]i din focarul bacilar este rezervat` doar situa]iilor \n carechimioprofilaxia nu poate fi efectuat` (intoleran]` sau/[i chimiorezisten]` cunoscut`) [i cucondi]ia izol`rii copilului pân` la instalarea protec]iei vaccinale, adic` minimum dou` luni (22, 44-54, 57, 67, 84, 88, 94). • nou-n`scu]ii HIV pozitivi f`r` imunodepresie (asimptomatici), mai ales \n zonele cu endemieridicat` de TB, pot fi vaccina]i (1, 2, 4, 41, 44-48, 50, 57, 67-69, 78, 79, 95).

73

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

3. Op]iuni profilactice pentru nou-n`scut \n focar TB

1) CAZ NETRATAT, DESCOPERIT ODAT~ CU NA{TEREA COPILULUI

2) CAZ CUNOSCUT AFLAT SUB DOTS DE MINIMUM 6 S~PT~MÂNI

3) CAZUL SURS~ SAU NOU N~SCUTUL NU POT FI IZOLA}I

4. Tehnica vaccin`rii BCG (4-12, 19, 95):

|n România, vaccinarea BCG se efectueaz` cu tulpina IC-65 (derivat`, ca toate cele aflate \n uz, dincea original` Calmette-Guérin) produs` de Institutul „I. Cantacuzino“ din Bucure[ti, echivalent` tulpiniiCopenhaga 1331 [i aprobat` de OMS (43-45, 95).

Vaccinul este livrat \n dou` fiole separate: o fiol` vidat`, care con]ine pulberea liofilizat` vaccinal`;a doua fiol` care con]ine mediu lichid special Sauton \n solu]ie protectoare de glutamat de sodiu 1,5%,pentru realizarea suspensiei vaccinale. Odat` reconstituit, vaccinul are o concentra]ie de 1 mg/ml BCG.Produsul con]ine aproximativ 4-5 milioane de germeni/1g de vaccin.

Vaccinarea se efectueaz` numai de c`tre personal mediu special instruit sub responsabilitateamedical` [i legal` a medicului. Fiola vidat` \n care se g`se[te pulberea vaccinal` se deschide subprotec]ia foliei plastice existente \n ambalaj pentru a preveni r`spândirea con]inutului la p`trundereaaerului \n fiol`, dup` care se dizolv` cu 2 ml mediu Sauton anexat. Suspensia ob]inut`, clar opalescent`,se barboteaz` cu ajutorul seringii pân` la omogenizare [i se utilizeaz` \n maximum 30 de minute. Fiolacon]ine aproximativ 20 de doze vaccinale, dar pierderile pe ac \mpiedic` efectuarea unui num`rechivalent de vaccin`ri. Produsul neutilizat se inactiveaz` [i se arunc`.

74

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

BCG \nmaternitate

Acas` f`r`tratament

Izolarea nn. \n afara focarului 2-3 luni(pån` la negativarea sursei)

BCG \nmaternitate

Acas` f`r`tratament

Pentru men]inerea viabilit`]ii germenilor \n preparat - factor esen]ial al unei vaccin`ri reu[ite -p`strarea vaccinului este obligatorie la \ntuneric [i 4°C, \n caz contrar degradându-se [i putândconduce la e[ecuri vaccinale.

Vaccinarea const` \n injectarea strict intradermic` a 0,1 ml (0,1 mg BCG) suspensie vaccinal`, \ntreimea superioar` a bra]ului stâng - fa]a postero-extern`, dup` dezinfec]ia tegumentelor. Dac`tehnica a fost corect` se ob]ine o papul` cu diametrul de 5-6 mm cu aspect de „coaj` de portocal`“,care nu se tamponeaz`.

5. Evolu]ia reac]iei post-vaccinale

Majoritatea celor corect vaccina]i (~90%) dezvolt` \n urm`toarele 1-3 s`pt`mâni la locul inject`riiun nodul ro[u violaceu cu baza u[or indurat`. Acesta se poate transforma \n pustul` care ulcereaz` [icare formeaz` ulterior o crust`, dup` care regreseaz` spontan \n 2-3 luni, l`sând \n urm` o cicatrice(CPV) ini]ial violacee, apoi alb sidefie, permanent`, care deniveleaz` tegumentul, având diametrul de3-6 mm.

CPV poate lipsi la aproximativ 10% din cei vaccina]i (26, 37). Lipsa de formare a CPV este asociat`cu precocitatea efectu`rii vaccin`rii (de exemplu, \n primele 48 h de la na[tere), iar absen]a ei nuechivaleaz` cu absen]a protec]iei vaccinale, fapt confirmat in vitro de testul de inhibare a migr`riileucocitelor (59). La nivelul reac]iei vaccinale nu se aplic` nici un fel de tratament local.

Dup` 6-8 s`pt`mâni se instaleaz` alergia postvaccinal` (IDR pozitiv` – viraj tuberculinicpostvaccinal). Instalarea alergiei depinde de: calitatea vaccinului [i corectitudinea tehnicii vaccinale,condi]iile de p`strare (la 4º C [i \ntuneric) [i manipulare a vaccinului, respectarea termenului devalabilitate al produsului [i a timpului scurs de la reconstituirea suspensiei [i utilizarea ei (41, 57).Dimensiunea IDR nu este concordant` cu gradul de protec]ie vaccinal` [i nu este un indicatorfidel al acesteia (31, 32, 53, 54, 60-62, 65, 66, 80, 82, 91, 94).

Dac` se respect` tehnica prezentat`, aproximativ 90% din vaccin`ri sunt reu[ite, iar riscul de\mboln`vire va fi redus de 3-4 ori la popula]ia vaccinat` pentru o perioad` de 3 - 10 ani (1-16, 66-68,88).

Criteriile de apreciere a eficacit`]ii vaccin`rii sunt: - CPV > 3 mm, - r`spunsul pozitiv la testarea PPD (viraj tuberculinic postvaccinal), - gradul de cuprindere vaccinal` a nou-n`scu]ilor: trebuie s` tind` c`tre 100% (44-47, 52, 60, 95).

6. Complica]iile postvaccinale

Sunt rare, dar nu imposibile (56-58, 68-76, 84, 87, 88, 95). Mai frecvent pot s` apar`:- ulcera]ii trenante ale pustulei vaccinale, care pot dura pân` la câteva luni, sau chiar abcessubcutan, care necesit` tratament conservativ, antiflogistic (toaletare cu rivanol 1%), f`r` arecurge la incizie sau aplic`ri de antibacilare; pot fi urmate de cicatriz`ri cheloide;- limfadenite satelite supurative, care fistulizeaz` de obicei spontan [i se trateaz` prin drenaj [itratament nespecific; folosirea local` sau sistemic` a antibacilarelor nu se justific` (57);- reac]iile nespecifice de tip vasculitic, ca eritemul nodos, kerato-conjunctivita, reac]ii lupoide,precum [i disemin`rile miliare sunt descrise rarisim, la fel ca [i osteitele sau osteomielitele post-vaccinale (56, 57, 68-74), [i vizeaz` de obicei sugarii cu deficite imunologice grave. Astfel decomplica]ii au fost descrise \n Finlanda [i Suedia \n rela]ie cu tulpinile Paris [i Copenhaga (30, 55, 57);- boala BCG sistemic`, considerat` anterior rarisim` (un caz la un milion), pare totu[isubestimat`. A fost semnalat` \n anii ’90 \n leg`tur` cu deficite imunologice grave (defecte alereceptorului 1 al γ interferonului, defecte ale IL12 [i receptorului ei, SIDA). Toate complica]iile sistemice ale BCG se trateaz` ca [i TB activ` grav`, cu scheme care NU

includ Z - la care M. bovis este rezistent natural (15, 27, 30, 57, 67-69, 79, 87, 95).Ca orice produs vaccinal cu germeni vii (chiar dac` sunt atenua]i), BCG este \n aten]ia forurilor

interna]ionale de supraveghere a purit`]ii [i siguran]ei folosirii lui (75, 76, 78).

75

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

7. Contraindica]iile vaccin`rii [i recuper`rii vaccinale BCG

Acestea pot fi:1. contraindica]ii temporare: - starea febril` - leziunile tegumentare eruptive - infec]ia HIV simptomatic` - imunodeficien]e congenitale - imunodeficien]e dobândite (leucemii, limfoame, neoplazii generalizate)- tratamente imunosupresoare (corticosteroizi, agen]i alkilan]i, antimetaboli]i, iradiere) - sarcina (95).

2. contraindica]ii definitive: - reac]ia pozitiv` la tuberculin` - antecedentele bacilare confirmate (9, 10, 68).

8. Vaccinuri noi, experimentale

Exist` \n studiu la ora actual` mai multe solu]ii de \mbun`t`]ire a tradi]ionalului vaccin BCG (17,45), precum [i de \nlocuire a lui cu infrastructuri genetice nepatogene, capabile de stimulareimunologic` (43, 63-65, 67). Utilizarea vaccinurilor genetice la oameni este condi]ionat` de ob]inereasiguran]ei administr`rii: de a nu deveni oncogenetice [i de a nu determina boli autoimune (63).Momentan ele nu au avizul organismelor interna]ionale de aplicare \n mas` (45).

76

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

DE RE}INUT:

- Vaccinarea BCG este o metod` de imunizare activ` specific` ce previne doar starea de bacilemie,metastazele postprimare [i cre[te capacitatea de rezisten]` la suprainfec]ia exogen`, dar nu\mpiedic` infectarea cu Mt [i nici nu \ntrerupe lan]ul epidemiologic al bolii.

- Vaccinarea BCG este obligatorie \n România la nou-n`scu]i la externarea din maternitate, dac` nu exist` contraindica]ii. |n acest caz vaccinarea se face f`r` testare tuberculinic` prealabil`.

- Refacerea vaccin`rii BCG vizeaz` doar sugarii de 6-12 luni f`r` CPV sau cu CPV < 3mm, dup` prealabil` testare tuberculinic`.

- Riscul de \mboln`vire este redus de 3-4 ori la popula]ia vaccinat` pe o perioad` de 3-10 ani, dargradul de protec]ie prezint` varia]ii individuale mari (\ntre 0 [i 80%), \n func]ie de vârst`, contextepidemiologic, teren biologic; vaccinarea reduce mortalitatea total` cu ~6%.

- Complica]iile vaccin`rii BCG sunt rare [i au drept cauze posibile erorile de tehnic` [i deficiteleimunologice ale nou-n`scutului.

- Contraindica]iile temporare ale vaccin`rii [i recuper`rii BCG sunt: starea febril`, leziuniletegumentare eruptive, bolnavi cu infec]ie HIV simptomatic`, corticoterapia sau alt tratamentimunosupresiv. Malnutri]ia proteincaloric` [i prematuritatea nu mai constituie o contraindica]ie, ca de altfel [i infec]ia HIV asimptomatic`, mai ales \n zonele cu endemie de tuberculoz` ridicat`.

- Contraindica]iile definitive sunt reac]ia pozitiv` la tuberculin` [i antecedentele bacilare confirmate.

C. Lupta \n focar

1. Ancheta epidemiologic`

Defini]ieAncheta epidemiologica (AE) este un element de strategie \n controlul TB recomandat de OMS [i

IUATLD, al`turi de tratamentul prompt [i corect al bolnavilor diagnostica]i cu TB, profilaxia contac]ilor[i infecta]ilor [i educa]ia pentru s`n`tate a bolnavilor [i popula]iei receptive (1-3).

AE reprezint` complexul de m`suri [i ac]iuni care urm`re[te descoperirea a cât mai multepersoane care fac parte dintr-un lan] de transmisie a infec]iei (bolii), [i a rela]iilor de cauzalitate dintreele (4). Aceasta este ancheta epidemiologic` de filia]ie (5).

ObiectiveAE urm`re[te:- depistarea cât mai rapid` a persoanelor infectate (\n special copii), precum [i a celor cu semnede boal` aflate \n contact cu un caz index (6);- investigarea [i instituirea tratamentului preventiv sau curativ \n cel mai scurt timp;- descoperirea precoce a cazurilor adi]ionale pentru \ntreruperea lan]ului epidemiologic. AE de grup sau teritorial` prive[te fenomenul epidemiologic dintr-un teritoriu sau dintr-o

colectivitate de indivizi mai larg` ori mai restrâns` (7).

|n func]ie de obiectivul propus, AE poate fi (1, 2):• Ascendent` (AEA) – se aplic` \n cazul diagnostic`rii unui caz de TB la copil pentru identificarea

sursei de infec]ie (8, 9).Principala surs` de infec]ie TB o reprezint` bolnavul de TB, de regul` localizat` pulmonar, care

elimin` Mt (cel mai frecvent prin tuse [i expectora]ie, dar [i prin vorbit [i str`nut, cântat etc.) (10, 11).Cel mai frecvent, sursa pentru copilul mic infectat este intrafamilial`, intradomiciliar` (12-14).Sursa copilului mare se poate afla extradomiciliar, \n colectivit`]ile pe care le frecventeaz` (15).Cei mai contagio[i sunt bolnavii care elimin` cantit`]i mari de bacili (microscopie pozitiv`) (10, 16, 17).

• Descendent` (AED) – AED se declan[eaz` la confirmarea oric`rui caz de TB pulmonar` (2) cuscopul de a depista persoanele (inclusiv copii) infectate sau \mboln`vite de o anumit` surs` (caz index)(8, 9, 18).

Cele dou` tipuri de anchet`, ascendent` [i descendent`, practic, sunt intricate. Când anchetaascendent` descoper` sursa, aceasta va fi tratat` ca un caz nou, declan[ându-se o anchet`descendent` pentru a se identifica [i alte cazuri infectate [i/sau \mboln`vite.

Uneori este destul de dificil de realizat descoperirea sursei, ea putându-se afla extradomiciliar (8).Mai multe viraje tuberculinice depistate \ntr-o colectivitate de copii reprezint` un semnal de alarm`,impunând declan[area unei AE ascendente vizând adul]ii (personalul institu]iilor).

Metodologia AEAE se declan[eaz` \n maximum 72 de ore de la anun]area unui nou caz de TB.Ancheta se recomand` a fi efectuat` de c`tre re]eaua de medicin` primar` sub coordonarea

medicului epidemiolog \n colaborare cu cabinetul de pneumoftiziologie teritorial. Este un act medicalcolectiv [i are caracter integrat (5).

TB fiind o boal` cu declarare nominal`, AE respect` reguli stricte de desf`[urare \n timp -maximum 30 de zile (5).

Continuarea anchetei este necesar` chiar [i \n situa]ia izol`rii cazului index deoarece se mai potdescoperi noi \mboln`viri sau infec]ii ( viraje tuberculinice) \n urm`toarele luni (8).

AE folose[te datele anamnestice [i investiga]ii specifice (IDR, ex. radiologic) \n scopul stabiliriicronologiei [i filia]iunii \mboln`virilor (8).

77

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

Anamneza:AEA: \n cazul unui copil suspectat de TB, identificarea anamnestic` a contactului cu un adult

suspectat sau confirmat cu TB activ` reprezint` o important` informa]ie epidemiologic` pentrudiagnostic (19).

AED: la orice caz nou depistat de TB pulmonar` la un adult, trebuie identifica]i copiii din focar.Copiii mici afla]i \n contact apropiat cu un caz pozitiv la microscopie prezint` risc crescut de infec]ie sauboal` TB.

Se consider` contact al unui bolnav de TB persoana care st` \n preajma acestuia, la distan]anecesar` unei conversa]ii, o durat` de cel pu]in 4 ore (2, 21).

Contactul poate fi:❑ intradomiciliar – persoana care convie]uie[te cu bolnavul. Riscul de infec]ie este cu atât maimare cu cât contactul a fost mai strâns (apropiat) [i mai prelungit, ca \n cazul rela]iei sugarului [ia copilului mic cu mama sau alt` persoan` care \l \ngrije[te la domiciliu. ❑ extradomiciliar – persoana care a venit \n contact cu un bolnav mai mult de o zi, \n ultimele 3luni anterioare diagnostic`rii (2).Riscul de transformare a infec]iei \n boal` este mai crescut la copiii sub vârsta de 5 ani decât

pentru copiii mai mari. La sugari, transformarea infec]iei \n boal` se poate produce \n câtevas`pt`mâni. |n cazul copiilor mai mari de 5 ani, \mboln`virea poate surveni \n primii doi ani de la infec]ie.

Investiga]ii:- |n func]ie de vârst`, contac]ii sunt controla]i prin: IDR la 2 u.i. PPD la cei sub 19 ani (2). |n cazul unuirezultat pozitiv al testului, controlul se completeaz` cu examen radiologic toracic. Cei simptomatici,dar cu test PPD negativ, vor fi controla]i radiologic [i dac` nu prezint` modific`ri se retesteaz`tuberculinic la 3 luni (18). Pentru contac]ii simptomatici se recomand` [i examen bacteriologic.Pentru alte situa]ii vezi algoritmul de la subcapitolul Profilaxia medicamentoas` (pag. 71).

|n prima etap` a AE vor fi examina]i contac]ii cei mai apropia]i (membrii familiei), anchetaextinzându-se treptat la celelalte categorii de contac]i (extradomiciliari, colectivitate) (20).

78

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

Un test tuberculinic pozitiv confirm` infec]ia, nu boala.

Evaluarea calit`]ii AE certific` eficacitatea acesteia. Pentru evaluare se folosesc o serie deindicatori:

- de promptitudine: apreciaz` intervalul de timp mediu de la diagnostic pân` la declan[area AE(recomandat sub 3 zile) [i procentul anchetelor declan[ate la un interval mai mare de 3 zile. Secalculeaz` pe minimum 25 de cazuri.- num`rul mediu de contac]i identifica]i pentru un bolnav \nregistrat – recomandat 4-5 contac]ipentru un bolnav \nregistrat.- procentul contac]ilor examina]i din cei identifica]i – recomandat peste 90%.[contac]i controla]i/contac]i identifica]i x 100]- procentul surselor depistate din anchetele efectuate la copii – procentele diferite \n func]ie devârsta copilului.[num`r AE cu surse identificate/num`r AE la copii analizate x 100]

2. Transmiterea Mycobacterium tuberculosis c`tre [i de la copii [i adolescen]i

Transmiterea tuberculozei de la adult

Sursa de bacili tuberculo[i este aproape \ntotdeauna adultul bolnav de TB. Tuberculoza estetransmis` aproape \n exclusivitate pe calea aerului (1). Caracteristicile pacien]ilor care se coreleaz` cucontagiozitatea au fost studiate \n am`nunt (Caseta 1) (2, 3). Riscul de a inhala o singur` pic`tur`infectat` este crescut dac` durata contactului cu pacientul contagios este mai lung`, dac` rata\ndep`rt`rii pic`turilor infec]ioase din aer este sc`zut` sau dac` generarea de particule infec]ioase estemai mare (4, 5). Frecven]a [i for]a tusei au fost de asemenea asociate cu contagiozitatea (6).

Pentru a putea cultiva bacilituberculo[i din secre]iile respiratorii estenevoie de aproximativ 1000 de baciliprezen]i pe mililitru (1). Pentru a detectabacilii prin microscopie direct` a sputeieste nevoie de prezen]a a 30.000 pân` la50.000 de bacili pe mililitru. Pacien]ii cucavit`]i pulmonare sau cu infiltrate extinseale lobului superior, \n special cei cuafectare bilateral`, au concentra]ii maimari de bacili \n secre]iile lor respiratorii. Afost dovedit c` exist` o corela]ie \ntrecontagiozitate [i concentra]ia de baciliviabili \n secre]iile respiratorii (1, 7-9).

79

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

DE RE}INUT:

- AE este un element important de strategie \n controlul TB.- Metodologia AE se refer` la utilizarea anamnezei pentru identificarea contac]ilor [i la utilizareaunor investiga]ii specifice [i nespecifice (IDR la PPD, examen radiologic, examen bacteriologic).- AE poate fi ascendent` pentru identificarea surselor (cel mai frecvent utilizat` pentru\mboln`virile TB la copii) sau descendent` (utilizat` pentru copii eliminatori de bacili – \n specialcopii mari – [i \n cazul adul]ilor).- Calitatea AE se verific` prin evaluarea unor indicatori: timpul scurs de la depistarea cazului pân`la declan[area anchetei, num`rul mediu de contac]i identifica]i pentru un bolnav \nregistrat,procentul contac]ilor examina]i din cei identifica]i, procentul surselor depistate din ancheteleefectuate la copii.

Caseta 1. Factori lega]i de pacient care sporesctransmiterea Mt

- Sput` pozitiv`*- Cavitate pulmonar` sau infiltrat extins al lobuluisuperior- Tuse puternic`/frecven]a tusei- Nu doresc/nu pot s` acopere gura atunci cândtu[esc- Manevre de expir for]at – cântat, strigat- Sput` cu volum crescut/vâscozitate sc`zut`- Durat` prelungit` a simptomelor respiratorii- F`r` tratament sau cu tratament inadecvat*testul pozitiv al con]inutului gastric nu a fost corelatcu infec]iozitate la copii.

Un subiect cu implica]ii majore pentru controlul tuberculozei este tuberculoza nosocomial`(transmiterea \n cursul spitaliz`rii de la bolnavii afla]i \n tratament). O revizie recent` de literatur` aajuns la concluzia c` \n rândul pacien]ilor ale c`ror secre]ii respiratorii erau ini]ial negative microscopic[i pozitive \n culturi, dup` dou` s`pt`mâni de terapie nu mai erau detectabili bacili viabili (1).

|n general se admite c` dup` dou` s`pt`måni de tratament pacien]ii devin necontagio[i (1, 10-14).

Transmiterea de la copiiPentru a determina contagiozitatea copiilor cu TB trebuie examinat mediul \n care contagiunea

de la copil poate fi separat` de contagiunea de la o surs` adult`. O serie de rapoarte din orfelinatele dinEuropa, din prima jum`tate a secolului XX, au remarcat un fenomen comun: atunci când un adult carelucra \n orfelinat avea TB pulmonar`, frecvent câ]iva sau chiar mai mul]i copii se \mboln`veau deasemenea de TB, dar când un singur copil din orfelinat avea TB, nici un alt copil nu dezvolta TB (17, 18).Totu[i, multe rapoarte sus]in transmiterea Mt \n sec]iile sau spitalele pentru copii (19-30). |n toateaceste cazuri, originea epidemiei a fost fie un adult angajat al acestor unit`]i, fie un adult care a vizitatspitalul, iar uneori p`rintele unui copil suspectat de TB. De asemenea, este evident din aceste rapoartec` expunerile poten]iale \ntr-o unitate sanitar` de pediatrie pot perturba extrem de mult activitateaobi[nuit` din unitate din cauza timpului, efortului [i costurilor realiz`rii unei investiga]ii a contac]ilor [ianxiet`]ii create \n rândul personalului, p`rin]ilor, pacien]ilor [i administratorilor.

Sunt pu]ine cazuri raportate de posibil` transmitere a Mt de la un copil la al]i indivizi (29-36).Rapoarte recente discut` transmisia de la un copil de 9 ani, [i respectiv de la unul de 7 ani, \n mediuldin familiile, [colile [i gr`dini]ele lor (31, 32). Ambii copii aveau afec]iunea pulmonar` extins`, tuseputernic` productiv` [i sput` pozitiv`. Pe scurt, ei aveau TB tipic` adultului (neobi[nuit` de regul` \ncazul copiilor).

|n rezumat, copiii cu TB primar` tipic` – tuberculoza care apare ca o complica]ie direct` a infec]ieiini]iale – sunt rar, sau poate niciodat`, contagio[i pentru al]i indivizi. Acei pu]ini copii care aucaracteristicile TB de tip adult – prezen]a unei cavit`]i sau infiltrat extins al lobului superior observabileprin radiografie, tuse frecvent` [i productiv` sau prezen]a bacililor \n sput` detectat` prin microscopie– trebuie s` fie considera]i poten]ial contagio[i [i plasa]i \ntr-un mediu protejat corespunz`tor.

M`suri de control \n unit`]ile sanitare|n 1994, CDC (Centers for Disease Control and Prevention) a publicat un ghid pentru a veni \n

ajutorul unit`]ilor sanitare pentru a diminua transmiterea Mt (37). Elementul de pornire pentru toate institu]iile ar trebui s` fie un program de control al TB, care s`

specifice m`surile care trebuie s` fie \ntreprinse \n general [i \n cât mai multe situa]ii specifice posibilde anticipat. Elementele m`surilor de control se \mpart \n 3 p`r]i: administrative, tehnice [i de controlal protec]iei personalului (Caseta 2). Un element important al controlului administrativ este men]inereaunui nivel \nalt de suspiciune pentru TB \n rândul pacien]ilor cu risc \nalt, care sunt interna]i sau trata]i\n unitatea sanitar`. Alte elemente de control administrativ includ disponibilitatea testelor dediagnostic, \n special teste rapide care permit depistarea imediat` a persoanelor cu TB sau a celor caresunt posibil infectate. Unitatea sanitar` trebuie s` aib` medii protejate pentru procedurile cu risc \naltcum ar fi inducerea sputei [i bronhoscopia. Aceast` arie include procedurile generale dedecontaminare pentru a evita fie culturile fals pozitive, fie transmiterea Mt de pe bronhoscoape sau altechipament.

Controlul tehnic reprezint` acele aspecte ale spa]iului fizic [i ale circula]iei aerului care asigur`orientarea pic`turilor poten]ial infectate departe de lucr`torii sanitari [i de al]i pacien]i. {tiin]aorient`rii aerului include ventila]ia, amestecul aerului, direc]ionarea fluxului de aer folosind presiuneanegativ` [i pozitiv` [i circula]ia fluxului de aer. Este stabilit cert c` folosirea presiunii negative \ncamerele de izolare cu ventila]ie corespunz`toare descre[te semnificativ riscul de transmitere a Mtc`tre angaja]ii spitalului (48, 49). Atunci când nu sunt posibile m`suri corespunz`toare de control alventila]iei aerului, alte m`suri, cum ar fi radia]iile ultraviolete [i filtrele cu \nalt` eficien]` sunt adjuvan]iutili pentru dezinfectarea aerului pentru a preveni infec]ia. Un alt aspect al controlului tehnic estemen]inerea unei protec]ii corespunz`toare \n arii specifice ale spitalului cum ar fi sala de autopsie,

80

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

laboratorul bK, aria de p`strare a specimenelor, unde aerosolizarea necorespunz`toare a materialelorinfectate poate duce la infectarea angaja]ilor spitalului.

Cel de al treilea element de control al TB este protec]ia personal`. Cea mai evident` metod` estefolosirea unei m`[ti personale pentru a preveni ca pic`turile [i alte particule infectate s` p`trund` \npl`mâni \n cursul respira]iei (40). Pe lâng` folosirea unei m`[ti corespunz`toare din punct de vedere alputerii de filtrare, institu]iile trebuie s` dezvolte programe pentru a asigura adaptarea acestor m`[tidiferitelor m`rimi [i forme ale fe]ei angaja]ilor.

M`suri de control \n unit`]ile de pediatrieRiscul transmiterii Mt \n unit`]ile de pediatrie „pare“ s` fie \n general foarte sc`zut. Din cauza

costurilor, multe dintre m`surile recomandate pentru unit`]ile de adul]i sunt dificil de implementat \nabsen]a unor dovezi c` exist` o problem` sau o poten]ial` problem` (41-45). Un studiu publicat recenta trecut \n revist` experien]a controlului TB la spitalul de copii din Cincinnati (41). \n decurs de 4 ani, 20de copii suspecta]i de TB au fost interna]i \n spital. Trei copii cu TB pulmonar` au fost interna]i f`r`m`suri de izolare respiratorie, posibil expunând 9 pacien]i [i 42 de angaja]i; cu toate acestea nici unuldintre ace[ti indivizi nu s-a infectat [i nu a dezvoltat boala. Rata conversiei testului IDR \n rândulangaja]ilor spitalului a fost 1,9 la 1000 de angaja]i-pacien]i \ngriji]i pe an. Nu a existat nici o dovad` cavreuna dintre aceste conversii ale testului cutanat a fost rezultatul expunerii la un copil \n spital.

Un aspect foarte important al controlului TB \n unit`]ile pediatrice este posibilitatea transmiteriiTB de la adul]ii care \nso]esc sau viziteaz` copilul \n spital. Câteva studii au documentat transmitereaMt de la un vizitator la un angajat al spitalului [i rar la copiii din spital (27-28). Acest fenomen are oimportan]` special` pentru copiii suspecta]i de TB [i este legat de fiziopatologia TB pediatrice.Perioada de incuba]ie la copii este scurt`, adesea de doar câteva luni. Cazul surs` de infec]ie esteposibil s` nu fie \nc` diagnosticat cu TB de[i simptomele bolii sunt prezente. Un p`rinte sau un vizitatoral copilului poate s` fie persoana cu TB contagioas` [i care nu a fost \nc` descoperit`.

La spitalul de copii din Texas, din 1992 pân` \n 1998, 59 de copii suspecta]i de TB au fost interna]i\n spital (46). Ca parte a m`surilor de rutin` pentru controlul TB, tuturor adul]ilor care au \nso]it ace[ticopii la spital li s-a f`cut o radiografie pulmonar` la internare, pe cheltuiala spitalului. Din cei 105contac]i adul]i care au fost investiga]i \n aceast` manier`, 16 (15%) au avut anomalii ale radiografieicompatibile cu TB pulmonar` activ`. |n final, 14 din ace[ti 16 adul]i au avut culturi din sput` pozitive [imajoritatea au avut sput` pozitiv`. Prin urmare, pentru aproape fiecare 1 copil din 4 interna]i cu TB, unadult care \l \nso]ea avea boala poten]ial infec]ioas` [i nu fusese recunoscut` anterior. Prin realizarea

81

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

Caseta 2. M`suri de control pentru a limita r`spândirea nozocomial` a TB:Administrative- plan de control al TB- „Gândi]i-v` la TB!“- Screening pentru simptome de TB contagioas`, radiografii, epidemiologie- Capacitate excelent` a laboratorului – teste rapide- Proceduri/manevre cu risc \nalt desf`[urate \n mediu protejat- Decontaminare – cur`]enie, dezinfec]ieTehnice- Camere de izolare – \n ambulatoriu [i \n spital – ventila]ie, presiune negativ`, circuite- Filtre HEPA - Radia]ii ultraviolete- Proceduri [i \nc`pere pentru autopsie- Proceduri [i design al laboratoruluiProtec]ie Personal - M`[ti speciale- Program de testare cutanat` la tuberculin`- Investigarea contac]ilor

screeningului radiologic, autorii studiului au fost capabili s` evite 16 investiga]ii ale contac]ilor,costurile [i anxietatea care ar fi rezultat. O not` important` este c` boala TB (nu infec]ia TB) estemarkerul transmiterii recente [i este evenimentul care ar trebui s` ini]ieze screeningul adul]ilor care\nso]esc copii la spital.

ConcluziiDe[i studii [i rapoarte privind apari]ia [i preven]ia transmiterii Mt de la adul]i \n unit`]ile sanitare

sunt de ordinul sutelor, mult mai pu]in` informa]ie este disponibil` privind nevoia de m`suri specificede control pentru a preveni transmiterea de la copii suspecta]i de TB sau diagnostica]i cu TB. Mareamajoritate a copiilor cu TB pulmonar` aparent nu sunt contagio[i [i nu reprezint` un pericol \n unit`]ilesanitare. La fel de clar este c` nou-n`scu]ii [i copiii cu forme extinse de boal`, \n special cei cu atributesimilare tuberculozei de tip adult (cavit`]i, infiltrate extinse, tuse puternic` [i productiv`, sput`pozitiv`) [i care sunt poten]ial contagio[i, ar trebui s` fie trata]i cu acelea[i m`suri de control aplicateadul]ilor suspecta]i de TB. Unit`]ile sanitare care \ngrijesc copii cu TB trebuie s` dezvolte un plan decontrol [i mecanisme prin care s` identifice rapid pacien]ii [i vizitatorii poten]ial contagio[i, \n a[a fel\ncât m`surile corespunz`toare de control s` fie instituite. Pe de alt` parte, triajul corespunz`tor atât alpacien]ilor cât [i al vizitatorilor lor adul]i va ajuta la evitarea transmiterii Mt \n cadrul unit`]ilor sanitarepediatrice.

82

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

V. Educa]ia pacientului cu TB

|n TB, mai mult decât orice alt` boal`, educa]ia pacientului are un rol crucial \n succesuldemersului terapeutic. F`r` o \n]elegere corect` de c`tre pacient a bolii, a implica]iilor sale [i aconduitei corecte, toate eforturile de a rezolva cazul pot e[ua.

|n cazul pacien]ilor copii lucrurile devin mai complexe, deoarece \n procesul de educa]ie trebuieimplicat` [i familia [i eventual [coala. Toate ac]iunile educative trebuie adaptate unui subiect copil,care se poate speria de contactul cu medicul sau poate refuza s` comunice.

Necesitatea de a educa corect pacientul se datoreaz` [i duratei lungi a tratamentului, \n mareamajoritate a timpului pacientul având o stare general` bun` [i putând avea tendin]a de a \ntrerupeprematur tratamentul.

Obiectivele educa]iei sunt:- informarea \n leg`tur` cu boala [i implica]iile sale- informarea despre tratament [i controalele periodice- \nl`turarea prejudec`]ilor despre TB- explicarea consecin]elor unui tratament incorect

Când se face educa]ia pacientului?- Cel mai mare volum de informa]ii se transmite pacientului la momentul punerii diagnosticului[i \nceperii tratamentului. - Totu[i, nu ne putem a[tepta ca acest puls de informa]ie s` fie suficient, astfel \ncât informa]iiletrebuie re\mprosp`tate cu ocazia controalelor periodice de pe durata tratamentului.- Cu ocazia anchetei epidemiologice trebuie explicat contac]ilor modalitatea de transmitere abolii [i m`sura \n care exist` un risc de contagiu de la un copil.

Cui se adreseaz` educa]ia?- copii- p`rin]i- profesori [i colegi de [coal`|ntrucât pacien]ii sunt copii, este firesc ca educa]ia legat` de boal` s` se adreseze nu numai lor ci

[i p`rin]ilor. Pentru copiii mici, p`rin]ii sunt cei care-[i vor asuma \ntreaga r`spundere a \ngrijiriicopilului. La copiii mai mari \ns`, ace[tia pot manifesta o dorin]` cert` de a fi informa]i direct desprestarea lor [i este bine ca ei s` fie lua]i parteneri activi \n ac]iunile \ndreptate spre vindecare.

Pentru copiii de vârst` [colar` apare o problem` educativ` suplimentar`, [coala. |n aceast`situa]ie, rolurile se inverseaz`, [coala devine din factor educativ un element care trebuie educat. Este\n general cunoscut c` exist` prejudec`]i legate de TB, prezente la profesori la fel ca la orice alt`categorie social`, [i exist` riscul ca un copil bolnav s` fie izolat de comunitatea [colar`. Profesorii [icolegii de [coal` trebuie informa]i \n ce const` riscul de \mboln`vire de la cazul \n discu]ie, desprem`surile reale de preven]ie care se pot lua [i despre importan]a AE \n [coal`.

Ce informa]ii trebuie transmise?- Cu ocazia punerii diagnosticului

• Informa]ii despre boal`❑ Cine o produce❑ Ce organe poate afecta❑ Dac` este vindecabil`

• Informa]ii despre calea de transmitere❑ Calea de transmitere aerian` (nu alimente, tacâmuri, clan]e)❑ De la cine se poate lua [i \n ce m`sur` un copil bolnav poate fi contagios❑ Importan]a AE

• Informa]ii despre diagnostic❑ Investiga]ii necesare (dac` sunt indicate aspiratul gastric sau bronhoscopia, trebuie

explicat pacientului de ce trebuie s` suporte disconfortul acestor manevre)❑ Investiga]ii necesare monitoriz`rii bolii

83

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

• Informa]ii despre tratament❑ \n ce const`❑ Durata❑ Ritmul de administrare❑ Importan]a tratamentului sub direct` observare❑ Reac]ii adverse posibile [i abordul lor \n func]ie de gravitate

• Informa]ii despre prognosticul bolii❑ Ideea de boal` vindecabil` cu tratament❑ Consecin]ele lipsei tratamentului❑ Consecin]ele unui tratament incorect

- Cu ocazia AE (la domiciliu [i comunitatea [colar`)• Importan]a controlului contac]ilor adul]i• Gradul redus de contagiozitate a bolii la copilul bolnav

- Cu ocazia controalelor periodice• Reamintit` importan]a unui tratament corect [i complet• Criteriile de monitorizare a bolii

De c`tre cine trebuie f`cut` educa]ia?- Medic specialist (pneumolog sau pediatru, din spital [i ambulator)- Asistente medicale (din spital [i ambulator)- Sora de ocrotire- Asisten]i comunitari- Medic de familieTo]i cei care interac]ioneaz` cu pacientul, familia [i anturajul s`u au obliga]ia de a transmite

informa]ii corecte [i concordante. Desigur, rolul esen]ial revine medicului specialist, orchestratorul\ntregii ac]iuni de punere de diagnostic, ini]iere a tratamentului [i de educare a subiec]ilor. Dar to]iceilal]i factori, cu care pacientul [i familia lui se \ntâlnesc ulterior pe durata tratamentului, trebuie s`\nt`reasc` prin propriile explica]ii acelea[i concepte [i sa fie capabili s` r`spund` \ntreb`rilor lor.

Cum trebuie f`cut` educa]ia?Pacien]ii fiind copii, informa]iile trebuie formulate pe \n]elesul lor, simplu, \n termeni adapta]i

vârstei [i nivelului lor de instruc]ie, folosind exemple concrete [i analogii familiare.Este esen]ial ca procesul s` fie interactiv. Educatorul trebuie s` afle, prin \ntreb`ri, care sunt

conceptele pacientului [i ale p`rin]ilor despre boal`, s` combat` cu argumente logice prejudec`]ileacestora [i s` explice informa]iile corecte. Este de a[teptat ca [i copilul [i p`rin]ii s` se sperie dediagnosticul de TB [i s` aib` tendin]a de a nu-l accepta.

Având \n vedere volumul mare de informa]ii care este transmis copilului [i p`rin]ilor la momentuldiagnosticului, trebuie ca \n]elegerea lor s` fie verificat` prin \ntreb`ri de control. Lucrurile importantetrebuie spuse la \nceput [i la sfâr[it. De asemenea, cu ocazia \ntâlnirilor ulterioare informa]iile trebuierepetate [i \n]elegerea lor verificat`. Repetarea informa]iilor despre tratament, considerate esen]iale,trebuie f`cut` cu ocazia tuturor controalelor periodice.

|n toate discu]iile explicative, educatorul trebuie s` adopte o atitudine prietenoas`, permisiv`,respectuoas`, care s` creeze un cadru \n care copilul s` se simt` liber s` pun` \ntreb`ri [i s` cear`explica]ii.

Având \n vedere c` de cele mai multe ori tuberculoza copilului nu \mbrac` forme severe [i nu estecontagioas`, nu este recomandat` internarea de lung` durat`. Ace[ti copii \[i pot face deci tratamentul\n mediul lor familial ([i familiar), ceea ce face ca implica]iile psihologice ale bolii s` fie reduse la minim.Practic, pentru ace[ti copii nu este ap`s`toare decât grija pentru tratamentul zilnic.

|n situa]ia \n care se impune \ns` internarea pe termen lung (copiii cu forme grave de boal` sau cuforme contagioase), copiii sunt separa]i de familie, de anturajul familiar, pierd contactul cu [coala, suntnevoi]i s` se adapteze unui mediu pe care-l pot percepe ca ostil. Ace[ti copii trebuie s` beneficieze desuport psihologic \n spital, atât de la personalul medical cât [i suport specializat (psihologi), care s`organizeze diverse activit`]i, jocuri menite s` \i ajute s` se adapteze.

84

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

VI. Dispensarizarea cazului de TB [i monitorizareatratamentului (1-10)

Conform Legii nr. 3/1978 privind prevenirea [i combaterea bolilor transmisibile [i OrdinuluiMinistrului S`n`t`]ii nr. 860/2004 privind aprobarea Listei bolilor transmisibile prioritare \n România, TBse num`r` printre bolile supravegheate pe baza unei metodologii de supraveghere.

Dispensarizarea [i monitorizarea tratamentului intr` \n sarcina dispensarului de pneumoftiziologie(DPF) [i face parte integrant` din strategia Programului Na]ional de Control al TB (PNCT).

Anun]area, \nregistrarea [i declararea cazurilorOrice caz de TB, confirmat bacteriologic sau histopatologic sau la care medicul pneumolog a decis

\nceperea tratamentului antituberculos, va fi anun]at de c`tre medicul care a diagnosticat cazul [i aini]iat tratamentul, \n termen de 48 de ore, prin fi[a de anun]are (vezi Anexa 5), dispensarului depneumoftiziologie (DPF) pe teritoriul c`ruia cazul (copilul) are domiciliul stabil; dac` pacientul nu aredomiciliu, se va anun]a DPF de care apar]ine zona \n care p`rin]ii / \nso]itorii legali declar` c` \[i ducexisten]a. Dup` ce DPF verific` adresa dat`, cazul va fi \nregistrat \n baza de date scris` (registrullocal) precum [i \n cea electronic` (local`) primind un „cod pacient“ util identific`rilor ulterioare.Declararea cazului va deveni real` o dat` cu transmiterea datelor \n baza de date na]ional`, \n cursulprocesului de „sincronizare“.

|nregistrarea pacientului va fi urmat` de imprimarea fi[ei de declarare din calculator. Fi[ele dedeclarare \nregistrate \ntr-o lun` calendaristic` vor fi trimise pân` la data de 5 a lunii urm`toare laDirec]ia de S`n`tate Public` Jude]ean` (DSPJ).

Procesul descris mai sus se desf`[oar` \n cazul diagnostic`rii TB \n sec]ia de pneumoftiziologie sau\n alt` unitate medical` (domiciliar` sau nu). Dac` diagnosticul s-a stabilit \n DPF de domiciliu, mediculpneumoftiziolog \nregistreaz` [i declar` cazul direct.

Declararea cazurilor noi de TB se face numai de c`tre DPF de domiciliu.

Clasificarea lor se realizeaz` conform urm`toarelor criterii: 1. Localizarea bolii :Tuberculoza primar` poate avea localizarea (2-10):

• pulmonar`: care include leziunile parenchimatoase, precum [i cele din arborele traheo-bron[ic [i laringe;

Forma cea mai comun` de TB primar`, adenopatia traheo-bron[ic` (ATB), f`r` altedetermin`ri, se \nregistreaz` ca TB extrapulmonar`. Confirmarea bacteriologic` (din sput` sau altprodus) a unui astfel de caz, determin` \ncadrarea ca pulmonar` (10).

Un caz care asociaz` TB pulmonar` [i extrapulmonar` se declar` caz de TB pulmonar`.

• extrapulmonar`: care afecteaz` alte organe decât pl`mânul, putând avea localizare:

❑ respiratorie nonpulmonar` (amigdale, urechea medie [i mastoid`, glandele salivare,pleurezia) sau

❑ alte localiz`ri, dintre care mai frecvente: o TB ganglionar` inclusiv ATB,o meningo-cerebral`, o osoas`,o renal`,o intra-abdominal` (enterita [i peritonita), o mai rare: ocular`, cutanat`, pericardic`, endocrin`, a glandelor exocrine, genito-urinar`.

Toate aceste forme sunt complica]ii ale tuberculozei primare, secundare disemin`rii hematologicedin faza post-primar` sau prin diseminare hematogen` \n cadrul tuberculozei miliare.

85

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

TB miliar` este clasificat` ca TB pulmonar` având leziuni [i \n pl`mâni.

Diagnosticul acestor localiz`ri se bazeaz` pe cultura pozitiv` din produsele fiziologice saupatologice, examenul histopatologic specific sau decizia clinic` a speciali[tilor de profil.

|ncadrarea TB extrapulmonare cu mai multe localiz`ri este hot`rât` de localizarea cea mai sever`.

2. Rezultatul examin`rii bacteriologice (10):

• Cazul de TB pulmonar` confirmat bacteriologic poate fi:- pozitiv la microscopie (M+) \nainte de \nceperea tratamentului:

- un pacient cu 2 sau mai multe frotiuri din sput` pozitive pt. BAAR;- un pacient cu un frotiu din sput` pozitiv pt. BAAR plus modific`ri radiologice de TB

pulmonar` activ`;- un pacient cu cel pu]in un frotiu din sput` BAAR pozitiv, plus cultur` (C+) pozitiv` pentru Mt.

- pozitiv la cultur` (C+):- un pacient cu cel pu]in o cultur` pozitiv` pentru Mt, indiferent de rezultatul microscopiei.

• Cazul de TB extrapulmonar` confirmat bacteriologic este: - cazul cu cel pu]in o cultur` pozitiv` pentru Mtsau- un examen histopatologic pozitiv pentru TB

• Cazul de TB neconfirmat: este cazul de TB pulmonar` sau extrapulmonar` care nu \ntrune[tenici unul din criteriile de confirmare de mai sus, dar care are decizia colectivului de speciali[ti de aefectua un tratament complet cu medica]ie antiTB;

|n condi]iile unui program cu servicii de microscopie performante [i criterii de diagnosticcorect aplicate, confirmarea cazurilor prin microscopie trebuie s` reprezinte cel pu]in 65% dintotalul cazurilor pulmonare \nregistrate la adul]i [i 50% sau mai mult din totalul cazurilor.

3. Istoricul tuberculozei tratate anterior

Clasific` TB \n func]ie de tentative terapeutice anterioare, astfel \ncât s` se identifice pacien]ii cuposibile chimiorezisten]e, iar pe de alt` parte s` serveasc` monitoriz`rii epidemiologice a TB la nivelregional [i na]ional (5-7). Astfel, cazul de TB poate fi (2-9):

• NOU (N): - un pacient care nu a mai urmat niciodat` tratament pentru TBsau - un pacient care a luat medica]ie antiTB pentru mai pu]in de o lun`.

• RECIDIV~ (R): - un pacient care a fost evaluat „vindecat“ sau cu „tratament complet“ dup` untratament anterior pentru TB [i care este rediagnosticat cu TB bacteriologic pozitiv` (frotiu saucultur`).• RETRATAMENT DUP~ E{EC (E): - un pacient care a \nceput un nou regim de tratament dup`e[ecul celui anterior.• RETRATAMENT DUP~ ABANDON (A): - un pacient pozitiv bacteriologic care se re\ntoarce latratament dup` o \ntrerupere de 2 luni sau mai mult. • TRANSFER: - un pacient cu TB care a fost transferat dintr-un alt teritoriu [i trebuie s`-[icontinue tratamentul.• CRONIC: un pacient cu frotiu pozitiv la sfâr[itul unei cure de retratament.

Not`: de[i cazurile neconfirmate [i cele cu afectare extrapulmonar` pot recidiva, pot devenie[ecuri sau cronice, aceste cazuri trebuie s` reprezinte situa]ii rare, sus]inute de probe bacteriologice(culturi) sau anatomopatologice.

86

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

Chimioprofilaxia TB cu un singur medicament sau cu dou` (\n cazul copiilor infecta]i HIV) nuse consider` tratament antiTB.

4. Severitatea boliiConsiderentele dup` care se apreciaz` severitatea bolii TB sunt (2, 7):- \nc`rc`tura bacilar` (infec]iozitatea);- extinderea bolii;- localizarea anatomic`, atunci când aceasta are risc vital (exemplu pericardita TB), de handicapsever consecutiv (exemplu TB coloanei vertebrale) sau ambele (exemplu meningita TB).

TB diseminat` (miliar`) se consider` form` grav`.

Dintre TB extrapulmonare se clasific`:- severe: TB meningo-cerebral`, pericardic`, peritoneal`, intestinal`, genito-urinar`, pleureziaTB bilateral`, morbul Pott- mai pu]in severe: TB ganglionar`, pleurezia TB unilateral`, TB osteo-articular` periferic`,cutanat`.

Medicul pneumolog din DPF informeaz`, prin scrisori medicale (vezi Anexa 5), atât pe mediculepidemiolog al teritoriului respectiv, cât [i pe medicul de familie la care este \nscris pacientul, deexisten]a cazului precum [i de necesitatea declan[`rii urgente a anchetei epidemiologice.

|n cazul \n care pacientul nu este \nscris pe listele nici unui medic de familie, scrisoarea medical`va fi trimis` medicului de familie c`ruia \i este arondat epidemiologic teritoriul \n carecopilul/adolescentul/familia afirm` c` locuie[te.

Orice tratament antiTB impune, chiar de la instituirea acestuia, \ntocmirea unei fi[e de tratament(vezi Anexa 5); ea constituie un instrument de lucru permanent pentru tot personalul medical ceintervine \n \ngrijirea pacientului [i care \l \nso]e[te \n toate unit`]ile \n care acesta va efectuatratamentul.

|n fi[a de tratament este men]ionat` administrarea fiec`rei doze de tratament imediat dup` cepacientul a \nghi]it medicamentele. La \ncheierea tratamentului, fi[a va r`mâne \n plicul pacientului dela DPF unde acesta a fost \nregistrat [i declarat (1).

Testarea HIV este indicat` la toate cazurile la care s-a decis instituirea tratamentului antiTB, dup`consiliere pretestare [i dup` ob]inerea consim]`mântului scris [i semnat din parteap`rin]ilor/\nso]itorilor legali sau a pacien]ilor. Rezultatele vor fi comunicate de c`tre acela[i personalmedical – special instruit – care va efectua de altfel [i consilierea post testare.

Infirmarea cazului de TB este operat` numai de c`tre medicul pneumolog din DPF, \n eviden]ac`ruia se afl` pacientul, dac` diagnosticul de TB s-a dovedit a fi incorect sau face obiectul infirm`rii \ntr-oalt` unitate decât DPF [i a fost anun]at prin intermediul fi[ei de anun]are a infirm`rii (vezi Anexa 5) (1).

Decesul unui bolnav de TB (anun]at) \n spital se semnaleaz` DPF \n 24 de ore prin fi[a deanun]are a decesului \n spital (vezi Anexa 5).

Transferul unui bolnav dintr-un DPF \n altul (odat` cu modificarea adresei) se va opera electronic\ncepând cu anul 2006, iar documenta]ia va urma pacientul.

Toate categoriile opera]ionale descrise fac parte din fluxul informa]ional standardizat alProgramului Na]ional de Control al TB [i faciliteaz` supravegherea epidemiologic` a TB.

Evaluarea rezultatelor tratamentului TB (1)Cazurile de TB \nregistrate [i declarate sunt obligatoriu evaluate atunci când se cunosc toate

informa]iile necesare [i nu mai târziu de 12 luni de la data declar`rii. Categoriile de evaluare sunt:• Vindecat (V): pacientul cu TB pulmonar` confirmat` bacteriologic, care este negativ la sfâr[itulunei cure complete de tratament [i cu cel pu]in \nc` o ocazie anterioar`.• Tratament complet (T) - situa]ia cea mai frecvent` a copiilor: pacientul care a urmat o cur`complet` de tratament, dar care nu are criteriile de a fi evaluat ca vindecat sau e[ec (nu a fostconfirmat bacteriologic, sau a fost, dar nu are dou` controale bacteriologice negative sau a avuto localizare extrapulmonar`).

87

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

• E[ec (E): pacientul confirmat bacteriologic care r`mâne sau redevine pozitiv la orice control\ntre luna a cincea a tratamentului [i sfâr[itul acestuia.• Abandon (A): pacientul care \ntrerupe tratamentul dou` luni consecutive sau mai mult;\ntreruperile mai scurte de dou` luni se recupereaz` prin num`rul corespunz`tor de doze.• Decedat (D): pacientul care decedeaz` din orice cauz` \n timpul tratamentului pentru TB; idemcazurile declarate post-mortem.• Mutat (M): pacientul transferat \ntr-un alt DPF pe parcursul tratamentului.• Pierdut (P): pacientul care nu mai poate fi g`sit dup` un abandon.• Continu` tratamentul (C): pacientul care continu` tratamentul peste 12 luni.

Toate datele referitoare la bolnav [i consemnate \n Registrul Unic TB fac obiectul raport`rilor c`tree[aloanele superiore \n ierarhia PNCT: Registrul Unic Jude]ean, Unitatea Central` a PNCT din InstitutulNa]ional „Marius Nasta“, precum [i c`tre diversele institu]ii abilitate - (Direc]ia de S`n`tate Public`Jude]ean` - DSPJ, Casa de Asigur`ri Sociale de S`n`tate Jude]ean` - CASJ), registrul TB al dispensarului[i \n baza de date electronic`. Unitatea jude]ean` \[i va extrage informa]iile despre toate cazurile\nregistrate \n dispensarele din jude] din server, iar bazele de date local`, jude]ean` [i na]ional` vor fiutilizate pentru elaborarea de rapoarte c`tre diversele institu]ii abilitate (DSPJ, CASJ) [i pentruevaluarea corect` a endemiei TB din România [i a monitoriz`rii eficien]ei PNCT.

88

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

An

exa

5: -

Fi[a

de

anu

n]a

re a

caz

ulu

i de

TB

89Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

An

exa 5: -Scrisoare m

edical`

90 Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

An

exa

5: -

An

chet

a ep

idem

iolo

gic

`

91Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

An

exa 5: -An

cheta ep

idem

iolo

gic` (co

ntin

uare)

92 Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

An

exa

5: -

An

chet

a ep

idem

iolo

gic

` (c

on

tin

uar

e)

93Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

An

exa 5: - Fi[a de tratam

ent a tu

bercu

lozei

94 Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Anexa 5: - Fi[a de anun]are a infirm`rii diagnosticului de tuberculoz` \n spital

95

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

Anexa 5: - Fi[a de anun]are a decesului pacientului cu tuberculoz` \n spital

96

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

BIBLIOGRAFIE

I. Istoria natural`

1. Wallgren, A. – Primary pulmonary tuberculosis in childhood. Am JDis Child, 1935; 49: 1105-1136.

2. Marais, B. J., Gie, R. P., Schaaf, H. S. et al. –The natural history ofchildhood intra-thoracic tuberculosis: a critical review of literature fromthe pre-chemotherapy era. Int J Tuberc Lung Dis, 2004; 8(4): 392-402.

3. Wallgren, A. – The time-table of tuberculosis. Tubercle, 1948; 29:245-251.

4. Feigin, R. D., Cherry, J. D. –Textbook of Pediatric Infectious Diseases,Third Edition, Volume II, W. B. Saunders Company, 1326-1337.

5. Gedde-Dahl, T. – Tuberculous infection in the light of tuberculinmatriculation. Am J Hygiene, 1952; 56: 139-214.

6. Bentley, F. J., Grzybowski, S., Benjamin, B. –Tuberculosis inchildhood and adolescence. The National Association for thePrevention of the Tuberculosis, London, England, Waterlow and SonsLtd, 1954; 1-213 and 238-253.

7. Lincoln, E. M., Sewell, E. M. – Tuberculosis in children. New York, NY,McGraw-Hill Book Company Inc, 1963; 1-315.

8. Miller, F. J. W., Seal, R. M. E., Taylor, M. D. – Tuberculosis in children.London, UK, J and A Churchill Ltd, 1963; 163-275; 466-587.

9. Wallgren, A. Pulmonary tuberculosis – relation of childhoodinfection to disease in adults. Lancet, 1938; 1: 5973-5976.

10. Brailey, M. – Prognosis in white and colored tuberculous childrenaccording to initial chest x-ray findings. Am J Public Health, 1943; 33:343-352.

11. Davies, P. D. B. The natural history of tuberculosis in children.Tubercle, 1961; 42 (Suppl): 1-40.

12. Hoskyns, W. Paediatric tuberculosis. Postgrad Med J, 2003; 79: 272-278.

13. M. I. Popa, – Tuberculoza, 2002, capitolul XV, \n Aurel Ivan red., Tratatde Epidemiologie a Bolilor Transmisibile, Editura Polirom, 623-635

II. Diagnosticul pozitiv al tuberculozeiprimare

A. Elemente de diagnostic al tuberculozei la copil

1. Contextul epidemiologic1. C. Anastasatu, Z. Barbu, O. Bercea, Gh. Bungetianu, St. Dumitru, C.Ionescu, V. Moisescu – Tratat de ftiziologie - sub redac]ia VirgilMoisescu; Editura Dacia Cluj-Napoca, 1977, pp 526-528

2. P. Mih`ilescu – The relationship between bacillary sources ofinfecton and tuberculosis disease in children, Buletin of theInternational Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Vol 64, Nr1, March 1989, 17-19

3. Implementarea strategiei DOTS de control al TB in Romania.Indrumar de supraveghere epidemiologica a TB [i de monitorizare aaplicarii Programului National de control al TB, Romania 2005

4. Robert J. Nolan, J. R., MD – Childhood Tuberculosis in NorthCarolina; A Study of the Opportuities for Intrvention in the Trnsmissionof Tubreculosis to Children. AJPH (America Journal of Public Health),1986, Vol 76, No 1; 26-30

5. Corlan E. – Tuberculoza, cap XVII din Gherasim L (sub red) MedicinaInterna, vol 1 pp 263-341. Ed Medicala Bucure[ti, 1995.

6. Mihaela Radu]` – Actualit`]i \n Tuberculoza copilului. Editura Medical`Universitar` IULIU HATIEGANU Cluj-Napoca 2003 14, 16,-18, 73-76

2. Manifest`ri clinice \n tuberculoza copilului1. Geppert, E. F., Leff, A. –The pathogenesis of pulmonary and miliarytuberculosis. Arch Intern Med, 1979; 139:1381-1383.

2. Korzeniewska-Kosela, M., Krysl, J., Muller, N., et al – Tuberculosis inyoung adults and the elderly: a prospective comparison study. Chest,1994; 106: 28-32.

3. Snider, D. E., Rieder, H. L., Combs, et al – Tuberculosis in children.Pediatr Infect Dis J, 1988; 7: 271-278.

4. Pineda, P. R., Leung, A., Muller, N.L., et al – Intrathoracic paediatrictuberculosis: a report of 202 cases. Tuber Lung Dis, 1993; 74: 261-266.

5. Starke, J. R. – Tuberculosis in children. Prim Care, 1996; 23: 861-881.

6. Abernathy, R. S. – Tuberculosis: an update. Pediatr Rev, 1997; 18: 50-58.

7. Miller, F. J. W. – Tuberculosis in children. Edinburgh: ChurchillLivingstone, 1982: chapter 1.

8. Houwert K.A.F., Borggreven P.A., Schaaf H.S., Nel E. , Donald P.R., StolkJ. - Prospective evaluation of World Health Organization criteria to assistdiagnosis of tuberculosis in children. Eur Respir J 1998; 11: 1116–1120

9. George, R. H., Gully, P. R., Gill, O.N., et al – An outbreak oftuberculosis in a children’s hospital, J Hosp Infect, 1986; 8: 129–142

10. Beaven, P. W. – An analysis of tuberculosis infection from birth toold age: its relationship to clinical tuberculosis and deaths fromtuberculosis. Diseases of the Chest, 1950; 17: 280–292.

3. Testul cutanat la tuberculin`1. Mihaela Radu]` – Actualit`]i \n Tuberculoza copilului. EdituraMedical` Universitar` IULIU HATIEGANU Cluj-Napoca 2003 42-52

2. Lee B. Reichman: M. D. F. C. C. P. –Tuberculin Skin Testing: Chest,1979, Supplement, 76, 764-770

3. Hsu Katharine H. K., MD, – Tuberculin reaction in children treatedwith isoniasid, Am J Dis Child 1983 ;137: 1090-92

4. American Toracic Society; Diagnostic Standards and Classification ofTuberculosis in Adults and Children; Am. J. Respir Crit. Care Med. - 2000,Vol 161. pp 1376-1395

5. George W. Comstock – False Tuberculin Test Results, Chest,1975,Supplement, 68:3. 465-469

6. |ndrumar pentru medicii pneumologi, 2004, implementareastrategiei DOTS de control al tuberculozei in Romania. MS, Istitutul dePneumologie Marius Nasta

7. C. Anastasatu, Z. Barbu, O. Bercea, Gh. Bungetianu, St. Dumitru, C.Ionescu, V. Moisescu – Tratat de ftiziologie - sub redactia VirgilMoisescu; Editura Dacia Cluj-Napoca,1977, pp 502-510.

8. David Schlossberg, MD, FACP, Tuberculosis and NontuberculousMycobacterial Infections. Fourth Edition, W.B.Saunders Company. 1999,11-13; 314-315.

9. I. Wang, M. O. Turner, R. K. Elwood, M. Schultzer, J. M. FitzGerald. –Ameta-analysis of the effect of Bacille Calmette Guerin vaccination ontuberculin skin test measurements. Thorax 2002 ; 57:804-809

10. John Crofton, Norman Horne, Fred Miller Clinical Tuberculosis.Second Edition. MACMILLAN. 1999, 96-97; 201-203.

11. GH. Bungetianu, Investigatia tuberculinica. Culegere de materialedocumentare [i metodologice 1970;7 ;97-108

12. A. L. Escobar, C. E. A. Coimbra, Jr. LA.B. Camacho, R. V. Santos–Tuberculin reactivity and tuberculosis epidemiology in the Pakaanova(Wari)Indians of Rondonia, south-western Brazilian Amazon: Int JTuberc Lung Dis 8(1) 45-51, 2004

13. I. Calciu, R. Barbulescu. M. Calciu. D. Plopeanu, B. Calciu – Cercetarivizind stabilirea unor criterii de evaluare a prevalentei [i incidenteiinfectiei tuberculoase la copii [i tineri, in teritorii in care vaccinarea BCGeste obligatorie. Probleme de tuberculoza [i alte boli pulmonarecronice. 1985 Vol XX, 29-39

14. Starke J. R., Taylor-Watts K. T. – Tuberculosis in the pediatricpopulation of Houston,Texas. Pediatrics 1989; 84; 28-35

15. K. Styblo – Le rapport entre le risque d’infection tuberculeuse et lerisque de voir apparaitre la tuberculose contagieuse. Bulletin de l’UnionInternatonale contre la Tuberculose. 1985 Vol. 60 No 3-4 125-127

16. Pediatric Tuberculosis Collaborative Group. Targeted TuberculinSkin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infetion in Childrenand Adolescnts. Pediatrics.Vol .114 Nr .4 October 2004 , 1175-1198

17. Ministerul S`n`t`]ii [i Prevederilor Sociale, Ordinul Nr893/13.XII.1965 privind introducerea in practica a extrasului purificat detuberculina P. P. D. I. C 65 Culegere de materiale documentare [imetolologice 1966, 3; 32-38.

18. C. Delacourt, M. Albertini, B. Decludt, P. Scheinmann, C. Marguet –Quels sont les examenes utiles devant un enfant expose,asymptomatique, ayant une intra-dermo reaction a la tuberculine (IDR)positive et une radiographie thoracique normale? Rev. Mal. Resp. 2004;21; 3S13-3S23

97

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

19. Clsie Lee and Robert S. Holtzman – Evolution and Current Use of theTuberculine Test, Clinical Infectious Diseases (CID.) 2002; 34, 365-370

20. American Toracic Society.1981 The tuberculin skin test. 1981American Review of Respiratory Diseases; 124, 346-351.

21. R. E. Watkins, R. Brennan, A. J. Plant. Tuberculin reactivity and therisk of tuberculosis:a review. Int J Tuberc Lung Dis 2004 .4(10):895-903

22. Michael D Iseman A Clinician’s Guide to Tuberculosis; LippincottWilliams & Wikins. 2000 ; 259-260.

23. Kheder A. l. Zaharini, Hamdan A. L. Jahdali, Dick Menzies – Does sizematter? Utilitiy of size ot Tuberculin Reactions for the diagnosis ofMycobacterial Disease - American J Crit Care Med, 2000, Vol 162 pp1419-1422

24. John B. Bass, Jr. and Robert A.Serio – The Use of Repeat Skin Tests toEliminatat the Booster Phenomenon in Serial Tuberculin Testing. Am.Rev. Resp. Dis. 1981, Vol 123 , Nr 4, 394-396

25. Dick Menzies – Interpretation of Repeated Tuberculin Tests.Boosting, Conversion and Reversion. Am J Respir Crit Care Med 1999Vol 159. pp 15-21

26. Ricardo L Sepulveda, MD, Constanza Burr, RN, Ximena Ferrer, RN,and Ricardo U Sorensen, MD, Booster effect of tuberculin testing inhealthy 6-year – old school children vaccinated with Bacillus Calmette-Guerin at birth in Santiago, Chile, Pediatr Infect Dis J, 7; 578-581, 1988

27. Everett R. Rhoades M.D, and Richard E. Bryant M.D The Influence ofLocal Factors on the Reaction to Tuberculin. Chest 1980 ,77:2, 190-193

28. Popa M. I., Tuberculoza, 2002, capitolul XV, \n Aurel Ivan red., Tratatde Epidemiologie a Bolilor Transmisibile, Editura Polirom, 623-635

29. Loredana Popa, M.I. Popa, Simona Iacob, 1997, Date relevante cuprivire la imunopatogeneza tuberculozei, Infomed., 4, 12-19

30. Popa M. I., 2004, Genul Mycobacterium. Mycobacteriumtuberculosis, \n Bacteriologie, No]iuni de Imunologie [i Micologie(Mircea Ioan Popa, Loredana Gabriela Popa ed), edi]ia a II-a, edituraAPP, ISBN 973-9073-18-2, 108-111.

4. Elemente imagistice de diagnostic \n tuberculozacopilului1. International Union Agains Tuberculosis and Lung Disease.Diagnostic Atlas of Intrathoracic Tuberculosis in Children. A Guide forLow-Income Countries 2003

2. Weber A. L., Bird K. T., Janower M. L. – Primary tuberculosis inchildhood with particular emphasis on changes affecting thetracheobronchial tree. AJR 1968; 103:123-132.

3. Leung A. N., Muller N. L., Pineda P. R., FitzGerald J M. – Primarytuberculosis in childhood: radiographic manifestations. Radiology1992; 182:87-91.

4. Kim W. S., Moon W. K., Kim I, et al – Pulmonary tuberculosis inchildren: evaluation with CT. AJR 1997; 168:1005-1009.

5. Choyke P. L. , Sostman H. D., Curtis A. M., et al – Adult-onsetpulmonary tuberculosis. Radiology 1983; 148: 357-362.

6. Im J. G. , Song K. S., Kang H. S., et al – Mediastinal tuberculouslymphadenitis: CT manifestations. Radiology 1987; 164: 115-119

7. Pombo F., Rodriguez E., Mato J., Perez-Fontan J., Rivera E., ValvuenaL. – Patterns of contrast enhancement of tuberculous lymph nodesdemonstrated by computed tomography. Clin Radiol 1992; 46:13-17.

8. American Thoracic Society. Control of tuberculosis in the UnitedStates. Am. Rev. Respir. Dis. 1992;146:1623-1633

9. Krysl J., Korzeniewska-Kosela M., Muller N. L., FitzGerald J. M. –Radiologic features of pulmonary tuberculosis: an assessment of 188cases. Can Assoc Radiol J 1994; 45:101-107.

10. Berger H. W., Granada M. G. –Lower lung field tuberculosis. Chest1974; 65:522-526

11. Snider D. E., Rieder H. L., Combs D., Bloch A. B., Hayden C. H., SmithMHD – Tuberculosis in children. Pediatr Infect Dis J 1988; 7:271-278.

12. McAdams H. P., Erasmus J., Winter J. A. – Radiologic manifestationsof pulmonary tuberculosis. Radiol Clin North Am. 1995 Jul;33(4):655-78.

13. Lee K. S., Yoon J. H., Kim T.K., Kim J. S., Chung M. P., Kwon O. J.–Evaluation of tracheobronchial disease with helical CT withmultiplanar and three-dimensional reconstruction: correlation withbronchoscopy. RadioGraphics 1997; 17:555-567.

14. Ok Hwa Kim, Woo Sun Kim, Min Jung Kim, Jin Young Jung, and JungHo Suh – US in the Diagnosis of Pediatric Chest Diseases. RadioGraphics2000; 20: 653.

15. Thoracopaedia: An Imaging Encyclopedia of Pediatric ThoracicDisease

16. http://www.ajronline.org/cgi/content/full/179/4/979

5. Diagnosticul diferen]ial radiologic altuberculozei copilului1. Fraser R. S., Müller N. L., Colman N, Paré P.D. Fraser and Paré’sdiagnosis of diseases of the chest 4th ed. Philadelphia, Pa: Saunders,1999; 2287-2289.

2. Barcan F., Diagnosticul diferen]ial radiologic \n patologia organelortoracale. Ed. Medical`, 1981

3. Barcan F., Diagnosticul radiologic \n patologia organelor toracale.Ed. Medical`, 1980

6. Examenul bacteriologic 1. Evans K. D., Naakasone A. S., Sutherland P. A., et al – Identification ofMycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium – M.intracellulare directly from primary bactec cultures by usingacridinium-ester labeled DNA probes, 1992; 30:2427-31

2. Association of State and Territorial Public Health LaboratoryDirectors and U. S. Department of Health and Human Services, P. H.Mycobacterium tuberculosis: Assessing your laboratory. Atlanta, Ga:Association of State and Territorial Public Health Laboratory Directorsand Center for Disease Control and Prevention, 1999.

3. Salfinger M. – Role of the laboratory in evaluating patients withmycobacterila disease. Clin Microbiol News 1995; 17(14):108-11

4. Roberts G. D., Koneman E. W., Kim Y.K. – Mycobacterium. In: Balows A.

5. Cernoch P. L., Enns R. K., Saubolle M. A., et al – Laboratory diagnosisof the mycobacterioses. In: Weissfeld AS, ed. Cumitech 16. AmericanSociety for Microbiology. Washington, D. C. 1994.

6. Metchock B. G., Nolte F. S., Wallace R. J. Jr. et al – Mycobacterium. InMurray P. Baron Ej, Pfaller M. A., Tenover F. C., Yolken R.H., eds. Manulaof clinical microbiology (7th edition). Washington, D. C. 1999; 399-437.

7. Master R. N., Isenberg H. D., eds. – Clinical microbiology procedureshandbook. Washington, D. C. American Society for Microbiology; 1992;3:5:9

8. American Thoracic Society – Levels of laboratory services formycobacterial diseases. Am. Rev. Res. Dis. 1983; 128:213

9. Laszlo A. – Tuberculosis: 7 laboratory aspects of diagnosis. Can MedAssoc J 1999: 160:1725-9.

10. Anderson C., Inhaber N., Menzies R. I. – Comparison of sputuminduction with fiberoptic bronchoscopy in the diagnosis oftuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 152:1570-4

11. Carr D. T., Karlson A. G, Stilwell G. G. – A comparison of cultures ofinduced sputum and gastric washings in the diagnosis of tuberculosis.Mayo Clin Proc 1967; 42:23-5

12. Elliot R. C., Reichel J. – The efficacy of sputum specimens obtainedby nebulization versus gastric aspirates in the bacteriologic diagnosisof pulmonary tuberculosis Am. Rev. Resp. Dis. 1963; 88: 223-7

13. Hensler M. M., Spivey C. C. Jr. Dees T. M. – The use of hypertonicaerosol in production of sputum for diagnosis of tuberculosis. Dis Chest1961; 40 (639):642

14. Chawla R., Pant K., Jaggi O. P., et al – Fiberoptic bronchoscopy insmear-negative pulmonary tuberculosis. Euro Resp J 1988; 1:804-6

15. So S. Y., Lam W. K. , Yu DYC – Rapid diagnosis of suspectedpulmonary tuberculosis by fiberoptic bronchoscopy; Tuberc 1982;63:195-200

16. Wallace J. M., Deutsch Al. Harrel J. H., et al – Bronchoscopy andtransbronchial biopsy in evaluation of patients with suspected activetuberculosis. Am. J. Med 1981; 70:1189-94

17. Chan H. S., Sun A. J. M., Hoheisel G. B. – Bronchoscopic aspirationand bronchoalveolar lavage in the diagnosis of sputum smear-negativepulmonary tuberculosis. Lung 1990;168: 215-20

18. Bahammam A., Choudhri S. H., Long R. Utility of gastric aspirateslavage for isolation of Mycobacterium tuberculosis in childhoodpulmonary tuberculosis. Pediatr Infect Dis J 1992: 11:735-8.

98

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

19. Abadco D. L. , Steiner P. – Gastric lavage is better thanbronchoalveolar lavage for isolation of mycobacterium tuberculosis inchildhood pulmonary tuberculosis. Pediatr. Infect. Dis. J. 1992; 11:735-8

20. Gordin F., Slutkin G. –The validity of acid-fast smears in the diagnosisof pulmonary tuberculosis, Arch Pathol Lab Med 1990;114:1025-7

21. Boyd JC, Marr J. J. – Decreasing reliability of acid-fast smeartechniques for detection of tuberculosis. Ann Intern Med 1975; 82:489-92

22. Kim T. C., Blakman RS, Heatwole KM, et al– Acid - fast bacili insputum smears of patients with pulmonary tuberculosis. Am Rev RespDis 1984; 129:264-8

23. Burman W. J., Stone B. L., Reves R. R., et al – The incidence of false –positive cultures for mycobacterium tuberculosis. Am. J. Respir. Crit.Care Med 1997; 155: 321-6

24. Dunlap N. E., Harris R. H., Benjamin WHJ, et al – Laboratorycontamination of Mycobacterium tuberculosis cultures. Am. J. Respir.Crit. Care Med 1995; 152:1702-4

25. Clarridge J. E., Shawar R. M., Shinnick T. M., et al – Large - scale use ofpolymerase chain reaction for detection of Mycobacteriumtuberculosis in a routine mycobacteriologic laboratory. J. Clin Microbiol1993; 31(8):2049-56

26. Jonas V., Alden M. J., Curry J. I., et al – Detection and identification ofMycobacterium tuberculosis directly from sputum sediments byamplification rRNA. J. Clin. Microbiol. 1993; 31(9):2410-6.

27. Nolte F. S., Metchock B., M cGowan J. E., et al – Direct detection ofmycobacterium tuberculosis in sputum by polymerase chain reactionand DNA hybridization. J. Clin. Microbiol. 1993; 31(7):1777-82

28. Daley C. L., Small P. M., Schecter G. F. et al – An outbreak oftuberculosis with accelerated progression among persons infectedwith the human immunodeficiency virus. N. Engl J Med 1992;326(4):231-5

29. van Soolingen D, Hermans P. W., de Haase P. E. , et al – Occurrenceand stability of insertion sequences in Mycobacterium tuberculosiscomplex strains: Evaluation of an insertion sequence – dependent DNApolymorphism as a tool in the epidemiology of tuberculosis. J ClinMicrobiol 1991; 29(11):2578-86

30. Hermans PW, van Soolingen D, Dale JW, et al. Insertion elementISP86 from Mycobacterium tuberculosis a useful tool for diagnosis andepidemiology of tuberculosis. J Clin Microbiol 1990; 28(9):2051

31. Daniel T. M., Debanne S. M. – The serodiagnosis of tuberculosis andother mycobacterila disease by enzyme - linked immunoserbent assay.Am. Rev. Resp. Dis. 1987; 135:1137-51

32. American Thoracic Society – Diagnosis Standards and Classificationof Tuberculosis in Adult and Children

33. U. S. Department of Health and Human Services, Public HealthService. Center for Disease Control and Prevention, Atlanta, GeorgiaDiagnosis of Tuberculosis Infection and Disease ; march 1995

34. R.K. Elwood, V.J. Cook, E. Hernandez Garduno Risk of tuberculosis inchildren from smear-negative source cases, may 2004

35. Zar H., Hans l. E. D., Apoless P., Swingler George, Hussey G. – Inducedsputum versus gastric lavage for microbiological confirmation ofpulmonary tuberculosis in infants and young children: a prospectivestudy. 2005

36. Mwinga Alwyn. Challenges and hope for the diagnosis oftuberculosis in infants and young children, 2005

37. Bureau of Tuberculosis Control New York Dep. of Health. ClinicalPolicies and protocols, 1999

38. Paedian J. – Management of tuberculosis in children, 2000

39. Nobert E., Chernick V. – Tuberculosis: 5. Pediatric disease, 1999

40. Laszlo A. – Tuberculosis: 7. Laboratory aspects of diagnosis, 1999

41. Frieden R., Sterling R, Munsiff Sonal, Watt J, Dye C. – Tuberculosis,2003

42. Caroll E. D, Clark J. E., Cant A. J. – Non-pulmonary tuberculosis, 2001

43. Radu]` Mihaela – Actualit`]i \n tuberculoza copilului, EdituraMedicala, Universitatea „Iuliu Hatieganu“ Cluj-Napoca, 2003; 7-9, 57-63.

44. Starke J. R. Flor Munoz. Tuberculosis. In: Behrman R.E., Kligman M.R.,Arvin A.M. (eds: Nelson Textbook of Pediatrics section 6, chap. 252, p.885-897, WB Saunders Co Philadelphia USA 2000

45. WHO Global Tuberculosis Control. WHO Report 2001. Geneva,Switzerland 2001 WHO/CDS/TB/2001/287

46. Popescu V., Stefanescu Radut Mihaela – Tuberculoza pulmonara. In:Patologia aparatului respirator, cap. 60, p.716-759 Ed. Teora, Bucure[ti,1999

47. Popescu V., Stefanescu Radut Mihaela – Tuberculoza pulmonara deprimoinfectie. Rev. Rom. de Ped. 2001, 4: 489-507

48. Mihaescu T. (sub red) – Tuberculoza: o introducere in pneumologie.Ed Dan, Iasi, 1999

49. Rossman M. D., Mac Gregor R. R. – Tuberculosis Clinical Mangementand New Challenghes. Mc Graw Hill Inc. SUA, 1995

50. Tobin M. J. – Tuberculosis and other lung infection andsocioeconomic issue in AJRCCM in 2001. Am. J. Respir. Crit. Care. Med.2002; 165:631-641

51. Raviglione M. C., O’Brien R. J. – Tuberculosis chap. 169. in: Harrison’sprinciples of internal medicine, vol 1, 15th Ed. 2001 Mc Graw Hill. MedPublishing divisions NY USA, P. 1024-1035

52. Diaconescu Cornelia, Homorodeanu Daniela, Popa M. I. – Ghid debacteriologie a tuberculozei, 1998. Ministerul S`n`t`]ii Bucure[ti

53. Barnes P. F. – Rapid diagnosis test for TB: progress but not goldstandard. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: 1497-1498

54. Jacobs R. F., Starke J. R. – Mycobacterium tuberculosis in: Lowy SSpickering LK, Prober CG eds. Principles and Practice of pediatricinfection Dys N.Y.; Churchill Livingston inc. 1997:881-914

55. Warren N., Body B. – Bacteriology and diagnosis In: Rosmann MD,Mc Gregor RR . Tuberculosis clinical management and newchallenghes. Mc Graw Hill Inc USA, 1995; 35-55

56. Kantaria Y., Khurshid I. – Adenozin Deaminase in the Diagnosis of TBPleura Effusion. Chest 2001; 120:334-335

57. Combate R., Dalisay C. – Use of immunocromatographic test in therapid diagnosis of pulmonary TB. Chest 2001; 120-322s

58. Ishaq M., Esfaq M., Khan S. M. I. – Polymerase chain reaction (PCR) asdependable adjunctive diagnosis tests loadening the spectrum ofinvestigative procedures in patiens with TB difficult to diagnoseotherwise with routine diagnostic test. Chest 2001; 120: 325S

59. McNervy R. – Simple low cost tests for drug resistant TB. Bull WHO,2000;78-1374

60. Aguado J. M., Rebollo N. Y., Palenque E., Folgueria L., – Blood basedPCR assay to detect pulmonary TB. Lancet 1996; 347: 836-837

61. Saltini C., Peona V. – Le micobatteriosi. Standardizzazione dellediagnosi di tuberculosi. Lotta contra la tubercolosi e le malattiepolmonari sociali. 1998; 68: 300-301

62. Lucas S. – Histopatology. In: Clinical Tuberculosis 2nd Ed. Edited byDavies PDO. London Chapman &Hall 1998

63. Rizvi M., Rao N. A., Husain M. – Yield of gastric lavage and bronchialwash in pulmonary tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2000; 4:147-151

64. Kathrine Asn, More T. – Tuberculosis pleural effusion Arch. Pediatr.Adolesc. Med. 2001; 155:1173-1174

65. Merino J. M. Theresa Alvarez, Marreiro M. et al – Microbiology ofpediatric pulmonary tuberculosis Chest 2001; 119

66. Jacobs R. F., Pediatric Tuberculosis. Chap. 8 IN: Rossman M. D., MacGregor R. R. Tuberculosis Clinical Mangement and New Challenghes.Mc Graw Hill Inc. USA, 1995; 129-144

67. Starke J. R. – Diagnostique et traitment de la tuberculose de l’enfant.Annales Nestle 1997; 55: 10-24

68. Bishai W. R., Graham N. M., Harrington S. et al – Molecular andgeographic patterns of TB transmission after 15 years of directlyobserved therapy. JAMA 1998; 280: 1679-1684

69. Noordkoek G. T., Kolk H. J., Bjuene G., Catty D., Dale J. W., Fine P. E.,et al – Sensitivity and specificity of PCR for detection of mycobacteriumtuberculosis: a blind comparison study among seven laboratories. J.Clin. Microbiol. 1994; 32: 277-84

70. Pop Monica – Ghid de ftiziologie. Ed. Med. Universitara „IuliuHatieganu“ University Publishing House, Cluj-Napoca, 2003

71. Homorodeanu Daniela. Optimizarea utilizarii sistemelor automatede detectie a mycobacteriilor. Masa rotunda. Ocy. 2000, Cluj-Napoca

72. Zamora C. D., Pop Monica – Ftiziologie. Manual Ed. a II-a. Casa Cartiide Stiinta, Cluj-Napoca, 2003

73. Reynolds H. Y. Chap. 27 Bronchoalveolar Lavage in Murray J.F.,Nadel J.A. Textbook of Respiratory Medicine 2nd Ed. 1994, W. B.Saunders Co. Philadelphia, p. 782-798

74. Long R.. – Canadian Tuberculosis Standards, 2000

99

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

75. Grosset J., Monton Y. – Is PCR a useful tool for the diagnosis oftuberculosis in 1995? Tuber lung Dis 1995;76:183-4

76. Kantor Isabel, Kim Jae Sang, Laszlo Adalbert et al – Laboratoryservices in tuberculosis control.

77. Siupun Chan, MBBS, Douglas L. Abadco – Role of flexible fiberopticbronchoscopy in the diagnosis of childhood endobronchialtuberculosis, Pediatr Infect Dis J, 1994; 13:506-6

78. Blic Jacques, Azevedo Ines, Burren C., Bourgeois M., Lallemand D.,Scheinmann P. – The value of flexible bronchoscopy in childhoodpulmonary tuberculosis.

79. Schluger N. – Changing Approaches to the diagnosis oftuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol 164, p. 2020-2024, 2001

80. Opri[an G., Popa M. I., B`l`[oiu M., Teodor I., O]elea D., 1997,–Identification techniques evaluation of IS 6110 and Mt 308 asmolecular markers of M. tuberculosis strains isolated in Romania,Pneumophtysiol., XLVI, 1, 35

81. Popa M. I., Y. Goguet, Irina Teodor, Loredana Popa, Mirela {tefan,Dorina Bãnicã, Brigitte Gicquel, 1997 – Genomic profile of Romanian M.tuberculosis strains appreciated by spoligotyping, Rom. Arch.Microbiol. Immunol., 56, 1-2, 63-75

82. Popa L. G., Popa M. I, {tefan M., 2004 – Diagnosticul de laborator ininfectii produse de microorganisme din genul Mycobacterium, \nDiagnosticul de laborator in microbiologie (Mircea Ioan Popa ed.),Editura Infomedica, ISBN 973-7912-37-3, 208-210

83. Popa M. I., Dana Niculescu, Henriette Stavri, D. Stavri, Irina Teodor,M. Bogdan, Emilia Ciomu, C. Marica [i Anca Macri, 1997 – Utilitateaeviden]ierii prezen]ei anticorpilor anti-mycobacterieni. Studiulcomparativ a dou` tehnici diferite, Bacteriol. Virusol. Parazitol.Epidemiol., 3, 179-81

84. Popa M. I., D. Stavri, Irina Teodor, Dana Niculescu, Henriette Stavri,1998 – Teste minimale de identificare a tulpinilor mycobacterieneimplicate patogenic, Bacteriol. Virusol. Parazitol. Epidemiol., 43, 1-2, 95-96

85. Loredana Gabriela Popa, Mircea Ioan Popa, 1999 – Identificareabacililor acido-rezisten]i, \n Tratat de Microbiologie Clinic`, D. Buic, M.Negu] ed., Ed. Medical`, 861-876, ISBN 973-39-0398-1

86. Cornelia Diaconescu, Daniela Homorodean, M. I. Popa, DorinaB`nic`, O Bercea, 1998 – Ghid de diagnostic bacteriologic altuberculozei, 1-120, Atelierul Tipografic al Centrului de Calcul [iStatistic` Sanitar` [i Documentare Medical`, Ministerul S`n`t`]ii, ISBN973-0-00655-5

7. Utilitatea endoscopiei bron[ice \n tuberculozacopilului1. Anderson C., Inhaber N., Menzies R. I. – Comparison of sputuminduction with fiberoptic bronchoscopy in the diagnosis oftuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med 1995; 152: 1570-4

2. Chawla R., Pant K., Jaggi O. P., et al – Fiberoptic bronchoscopy insmear-negative pulmonary tuberculosis. Euro Resp J 1988; 1:804-6

3. So S. Y., Lam W. K. , Yu D. Y. C. – Rapid diagnosis of suspectedpulmonary tuberculosis by fiberoptic bronchoscopy; Tuberc 1982;63:195-200

4. Wallace J. M., Deutsch A. l. Harrel J. H., et al – Bronchoscopy andtransbronchial biopsy in evaluation of patients with suspected activetuberculosis. Am. J. Med 1981; 70: 1189-94

5. Chan H. S., Sun A. J. M., Hoheisel GB. Bronchoscopic aspiration andbronchoalveolar lavage in the diagnosis of sputum smear-negativepulmonary tuberculosis. Lung 1990;168:215-20

6. Bahammam A., Choudhri S. H., Long R. – Utility of gastric aspirateslavage for isolation of Mycobacterium tuberculosis in childhoodpulmonary tuberculosis. Pediatr. Infect. Dis. J. 1992: 11:.735-8.

7. Reynolds H. Y. Chap. 27 Bronchoalveolar Lavage in Murray J..F.,Nadel J. A. – Textbook of Respiratory Medicine 2nd Ed. 1994, W. B.Saunders Co. Philadelphia, p. 782-798

8. Siupun Chan, MBBS, Douglas L. Abadco – Role of flexible fiberopticbronchoscopy in the diagnosis of childhood endobronchialtuberculosis, Pediatr Infect Dis J, 1994; 13:506-6

9. Blic Jacques, Azevedo Ines, Burren C., Bourgeois M., Lallemand D.,Scheinmann P. – The value of flexible bronchoscopy in childhoodpulmonary tuberculosis.

10. Schluger N. – Changing Approaches to the diagnosis oftuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol 164, p. 2020-2024, 2001

8. Investiga]ia biochimic` [i imunologic`1. Panghea D., Bercea O. – Tuberculoza. Diagnostic. Tratament.Profilaxie. Ed. Muntenia, Constan]a, 1996

2. Popescu M., Stoicescu I. P., Didilescu C. – Pneumologie clinic` p 5-35, Ed Universit`]ii „Lucian Blaga“, Sibiu, 1999

3. Zamora C. D., Monica Pop, – Ftiziologie. Casa C`r]ii de [tiint`, Cluj,1998

4. Doina Todea, Zamora C. D., C\rstoniu Mihaela, R`du]` Mihaela. –Tuberculoza. Casa C`r]ii de [tiint`, Cluj, 2000

5. Al-Marri M. R., Kirkpatrick M. B. – Erythrocyte sedimentation rates inchildhood TB: is it still worthwhile? Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2000; 4: 237-239

6. Chiang I. H., Suo J., Bai K-J., Lin T.P., Luh K-T et al – Serodiagnosis ofTB. AM. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 156: 906-911.

7. Pollok J. M., Andersen P. – The potential of the ESAT-6 antigensecreted by virulent mycobacterium for specific diagnosis of TB. J.Infect. Dis. 1997; 175: 1251-1254

8. Ravin P., Denissie A., Equale T. et al – Human T Cell Response tu theESAT-6 Antigen from M. tuberculosis. J. Infect. Dis. 1999; 179:637-645

9. Bariffi F., Ponticiello A., Sanduzzi A. – Proposte per la diagnostica dilaboratorio nella tubercolosi. La diagnosi sierologica. Lotta contra latubercolosi e le malattie polmonari sociali. 1996;66:264-268

10. Miller F. J. W. – Tuberculosis in children. Churchill Linvingstone, NewDelhi, 1996.

11. Jacobs R. F. – Pediatric Tuberculosis. Chap.8 In: Rossman M.D., MacGregor R. R. Tuberculosis Clinical Management and New Challenghes.Mc Graw Hill Inc. USA, 1995 p 129-144

12. Fishman A. P. Chap. 113-118 in vol. 3. Pulmonary diseases anddisorders. 2nd Ed McGraw- Hill Book Company New York 1993 p 1795-1881

13. Long R. Ed. Chap. II 6. – Pediatric Tuberculosis in CanadianTuberculosis Standards. 5th Ed. 2000 p 127-140

14. Didilescu C., Marica C. – Algoritm de diagnostic [i tratament \ninfec]iile c`ilor respiratorii inferioare. Ed. tehnic` Bucure[ti 2001

15. Bettina C. Hilman. – Pulmonary Tuberculosis and TuberculosisInfection in Infants, Children and Adolescents in: Hilman’s PediatricRespiratory Diseases. Diagnostic and Treatment. W.B. Saunders Co. Div.of Harcourt Brace and Co. U.S.A. 1993 p 311-321

16. Douglas P. Addy. – Investigations in pediatrics. W.B. Saunders Co.Ltd. London 1994 p 181-183

17. Mandell G. L., Bennett J. E., Dolin R. – Tuberculosis in: Principles andPractice of Infectious Diseases. 4th Ed. Churchill Livingstone U.S.A. 1995p: 2213-2264

18. Radu]` Mihaela – Modalit`]i profilactice ale \mboln`virii copilului \nfocarul de tuberculoz`. Tez` de Doctorat Cluj Napoca 2003.

19. R`du]` Mihaela – Actualit`]i \n tuberculoza copilului. Ed. Med. Univ.„Iuliu Ha]ieganu“ Cluj Napoca, 2003.

20. Go]ia Stela, Mih`escu T., Ivan D. L. – Tuberculoza la copil.Penumologia 1999 XLVIII: 69-75

21. Popescu V., {tef`nescu R`du] Mihaela – Tuberculoza pulmonar`. \n:Patologia aparatului respirator, cap 60. p 716-759 Ed. Teora, Bucure[ti1999.

22. Popescu V., {tef`nescu R`du] Mihaela – Tuberculoza pulmonar` deprimoinfec]ie. Rev. Rom. de Ped 2001, 4: 489-507

23. Mih`escu T. (sub red.) – Tuberculoza: o introducere \n penumologie.Ed. Dan, Ia[i, 1999

24. Kantaria Y., Khurshid I. – Adenozin Deaminase in the Diagnosis of TBPleura Effusion. Chest 2001; 120:334-335

25. Combate R., Dalisay C. – Use of immunocromatogrphic test in therapid diagnosis of pulmonary TB. Chest 2001; 120:322S

26. Kishan J., Kapoor B. K., Kaus K, Gupta A. – Role of the adenosinedeaminase (ADA) estimation in limph node omogenates in diagnosis ofTB lymphadenopathy. Chest 2001; 120:323S

27. Saltini C., Peona V. – Le micobateriosi. Standardizzazione dellediagnosi di tubercolosi. Lotta contra la tubercolosi e le malattiepolmonari sociali. 1998; 68:300-301

100

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

28. Andersen P., Munk M. E., Pollok J. M., Doherty T. M. – Specificimmune-based diagnosis of tuberculosis. Lancet 2000; 356:1099-104

29. Mo-Lung Chen, Wai-Cho Yu, Ching-Wan Lam, Kam-Ming Au, Fuk-YpKong, Albert Yan-Wo Chan Diagnostic value of pleural fluid adenosinedeaminase activity in tuberculous pleuresy. Clinica Chimica Acta341(2004) 101-104

30. Ewer K., Deeks J., Alvarez L., Bryant G., Waller S., Andersen P., MonkP., Lavlani A. – Comparison of T-cell-based assay with tuberculin test fordiagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection in a schooltuberculosis outbreak. Lancet 2003; 361:1168-73.

31. Pediatric Tuberculosis Collaborative Group. Targeted TuberculinSkin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection in Childrenand Adolescents. Pediatrics 2004; 114(4): 1190-1191.

32. Shingadia D., Novelli V. – Diagnosis and treatment of tuberculosis inchildren. Lancet 2003; 3:624-632.

33. Barnes P. F. – Diagnosing Latent Tuberculosis Infection. Am. J.Respir. Crit. Care Med. 2004;170: 5-6

34. Al M. S., Hussain, S. F., Azam S. I. – Is there a value of Mantoux testand erythrocyte sedimentation rate in pre-employment screening ofhealth care workers for tuberculosis in a high prevalence country? Int JTuberc Lung Dis, 2002; 6: 1012-1016.

35. Ito, K., Yoshyma, T., Wala, M., et al – C-reactive protein in patientswith bacteriological positive lung tuberculosis, Kakkaku, 2004; 79: 309-311.

B. Algoritm de diagnostic al tuberculozei primare

1. Starke J. R. Tuberculosis. In: Behrman R. E., Kligman M. R., Arvin A. M.(Eds) – Nelson Textbook of Pediatrics, section 3, 199, p. 134-147, WBSaunders Co. a division of Harcourt Brace & co, Philadelphia USA, 1996

2. Starke J. R. Flor Munoz – Tuberculosis. In: Behrman R.E., KligmanM.R., Arvin A.M. (eds: Nelson Textbook of Pediatrics, section 6, Chap.252, p. 885-897, WB Saunders Co., Philadelphia USA, 2000

3. *** Red Book – Report of the Committee on Infections Diseases,American Academy of Pediatrics, 2000

4. Popescu V., {tef`nescu R`du] Mihaela – Tuberculoza pulmonar`. \n:Patologia aparatului respirator, cap 60. p 716-759 Ed. Teora, Bucure[ti1999.

5. Popescu V., {tef`nescu R`du] Mihaela – Tuberculoza pulmonar` deprimoinfec]ie. Rev. Rom. de Ped 2001, 4: 489-507

6. Doina Todea, Zamora C.D., C\rstoniu Mihaela, R`du]` Mihaela. –Tuberculoza. Casa C`r]ii de [tiint`, Cluj, 2000

7. Corlan E. – Tuberculoza, cap XVII \n Gherasim L. (sub red) MedicinaIntern`, vol 1, p. 263-341. Ed Medical` Bucure[ti, 1995

8. Milburn J. Heather – Primary Tuberculosis. Curr. Opin. Pulm. Med.2001; 7: 133-141

9. Tournier G., Sardet-Frismand Anne, Baculard Armelle –Penumologie Pédiatrique Ed. Mason Paris 1996 p 77-83

10. Saltini C., Peona V. – Le micobatteriosi. Standardizzazione dellediagnosi di tubercolosi. Lotta contra latubercolosi e le malattiepolmonari sociali. 1998;68:300-301

11. Br\nz` N., Bodi S., Savin L. Diagnostic et traitment dans latuberculose pulmonaire primaire (TPP) 5e Congrés de Pneumologie deLangue Fraçais. In Rev. des Mal Resp. 2001; 18:1S 158

12. Enarson P. Enarson D.A. – Management of the child with cough ordifficult breathing. A Guide for Low Income Countries. IUATLD, Paris1997.

13. Tuberculosis and Children. The Missing Diagnosis. A SpecialSupplement of „Child Health“. Apr-Jun 1996

14. Saiman L., San Gabriel P., Shulte J., Vargas M., Kenyon T., OnoratoI.M. – Risk Factors for Latent TB Infection Among Children in New YorkCity. Pediatrics 2001; 107: 999-1003

15. Jacobs R. F. – Pediatric Tuberculosis. Chap.8 In: Rossman M.D., MacGregor R. R. Tuberculosis Clinical Management and New Challenges.Mc Graw Hill Inc. USA, 1995 p 129-144

16. Golden J. A., Wang Ko-Pen, Keith F. M. – Chap. 26 Bronchoscopy ,Lung Biopsy and Other Diagnostic Procedures Applications in Murray J.F., Nadel J. A. Textbook of Respiratory Medicine 2nd Ed. 1994, W.B.Saunders Co. Philadelphia, p: 711-782

17. Long R. Ed. Chap. II 6. – Pediatric Tuberculosis in CanadianTuberculosis Standards. 5th Ed. 2000 p 127-140

18. Bettina C. Hilman – Pulmonary Tuberculosis and TuberculosisInfection in Infants, Children and Adolescents in: Hilman’s PediatricRespiratory Diseases. Diagnostic and Treatment. W. B. Saunders Co. Div.of Harcourt Brace and Co. U.S.A. 1993 p 311-321

19. Douglas P. Addy – Investigations in pediatrics. W.B. Saunders Co.Ltd. London 1994 p 181-183

20. Starke J. R., Smith Kimberly C. – Tuberculosis section XVI, cap. 101. In:Feigin, R. D., Cherry J., Demmler G.J., Kaplan S. (Eds): Textbook ofPediatric Infectious Diseases. 5th Edition. Saunders, 2003

21. Khan E. A., Hassan M. – Recognition and management oftuberculosis in children. Current Pediatrics 2002; 12:545-550.

C. Primoinfec]ia tuberculoas`

1. Introducere: defini]ia tuberculozei primare1. Starke J. R. – Tuberculosis. In: Behrman R.E ., Kligman M. R., ArvinA.M. (Eds): Nelson Textbook of Pediatrics, section 3, 199, p. 134-147, WBSaunders Co. a division of Harcourt Brace & co, Philadelphia USA, 1996

2. Starke J. R. Flor Munoz. Tuberculosis. In: Behrman R. E., Kligman M.R., Arvin A. M. (eds: Nelson Textbook of Pediatrics, section 6, Chap. 252,p. 885-897, WB Saunders Co., Philadelphia USA, 2000

3. *** Red Book – Report of the Committee on Infections Diseases,American Academy of Pediatrics, 2000

4. Popescu V., {tef`nescu R`du] Mihaela – Tuberculoza pulmonar`. \n:Patologia aparatului respirator, cap 60. p 716-759 Ed. Teora, Bucure[ti1999.

5. Popescu V., {tef`nescu R`du] Mihaela – Tuberculoza pulmonar` deprimoinfec]ie. Rev. Rom. de Ped 2001, 4: 489-507

6. Panghea D., Bercea O. – Tuberculoza. Diagnostic. Tratament.Profilaxie. Ed. Muntenia, Constan]a, 1996

7. Popescu M., Stoicescu I. P., Didilescu C. – Pneumologie clinc` p 5-35,Ed Universit`]ii „Lucian Blaga“, Sibiu, 1999

8. Mih`escu T. (sub red.) – Tuberculoza: o introducere \n penumologie.Ed. Dan, Ia[i, 1999

9. Zamora C. D., Monica Pop, – Ftiziologie. Casa C`r]ii de [tiint`, Cluj,1998

10. Monica Pop – Tuberculosis textbook. „Iuliu Ha]ieganu“ UniversityPublishing House, Cluj Napoca, 2002

11. Daniela Boi[teanu – Course of Pneumophtyziology. „Carol Davila“University Press Bucharest, chap.2: Tuberculosis. p. 38-196, 2001

12. Doina Todea, Zamora C. D., C\rstoniu Mihaela, R`du]` Mihaela–Tuberculoza. Casa C`r]ii de [tiint`, Cluj, 2000

13. Rossman M. D., Mac Gregor R. R. – Tuberculosis ClinicalManagement and New Challenghes. Mc Graw Hill Inc. USA, 1995

14. Corlan E. – Tuberculoza, cap XVII \n Gherasim L. (sub red) MedicinaIntern`, vol 1, p. 263-341. Ed Medical` Bucure[ti, 1995

15. Milburn J. Heather. Primary – Tuberculosis. Curr.Opin.Pulm.Med.2001; 7: 133-141

16. Raviglione M. C., O’Brien R. J. – Tuberculosis chap.169. in: Harrison’sPrinciples of Internal Medicine, vol 1, 15th Ed. 2001 Mc Graw Hill.medPublishing Division N.Y. USA, p 1024-1035

17. Bouvenot G., Devulder B., Guillevin L., Queneau P., Schaeffer A. –Pneumologie. Institutul European, 1998; 195-207

18. Tournier G., Sardet-Frismand Anne, Baculard Armelle –Penumologie Pédiatrique Ed. Mason Paris 1996 p:77-83

19. American Academy of Pedriatics. Tuberculosis. In: Peter G. ed. 1997.Red Book. Report of the Commettee of Infectious Diseases. 24th Ed. ElkGrove Village (IL). Am. Academy of Pediatrics 1997: 541-562

20. A.T.S. Medical Section of the American Lung Association. DiagnosticStandards and Classification of Tuberculosis in Adults and Children. AM.J. Respir. Crit.Care Med. 2000; 161: 1376-1395.

21. Milburn H. J., Gibilaro J. Atkinson H. et al – High incidence of primarytuberculosis. Arch. Dis. Child. 2000; 82: 386-387

22. Scheinmann T., Refabert L., Delacourt C. et al – PediatricTuberculosis. Eur. Respir. Monogr. 4 1997; 2: 144-174

23. Miller F. J. W. – Tuberculosis in children. Churchill Linvingstone, NewDelhi, 1996.

101

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

24. Jacobs R. F. – Pediatric Tuberculosis. Chap.8 In: Rossman M. D., MacGregor R. R. Tuberculosis Clinical Management and New Challenghes.Mc Graw Hill Inc. USA, 1995 p 129-144

25. Pop Monica – Ghid de ftiziologie. Ed. Med. Universitar` „IuliuHa]ieganu“ University Publishing House, Cluj Napoca, 2003

26. Hopwell P. C., Bloom B. R. Chap. – Tuberculosis and otherMycobacterial Diseases in Murray J.F., Nadel J.A. Textbook ofRespiratory Medicine 2nd Ed. 1994, W.B. Saunders Co. Philadelphia, p:1094-1161

27. Fishman A. P. Chap. 113-118 in vol. 3. – Pulmonary diseases anddisorders. 2nd Ed McGraw- Hill Book Company New York 1993 p 1795-1881

28. Long R. Ed. Chap. II 6. – Pediatric Tuberculosis in CanadianTuberculosis Standards. 5th Ed. 2000 p 127-140

29. Bettina C. Hilman. – Pulmonary Tuberculosis and TuberculosisInfection in Infants, Children and Adolescents in: Hilman’s PediatricRespiratory Diseases. Diagnostic and Treatment. W.B. Saunders Co. Div.of Harcourt Brace and Co. U.S.A. 1993 p 311-321

30. World Health Organization. Guidelines for the Prevention ofTuberculosis in Health Care Facilities in Resource-Limited Settings.Geneva, World Health Organization, 1999. (WHO/CDS/TB/99.269).

31. World Health Organization. Managing TB at the Rayon Level,Training Modules 1-14. World Health Organization, 2003.(WHO/CDS/TB/2003.310)

32. World Health Organization. TB/HIV: A Clinical Manual. Geneva,World Health Organization, 2004. (WHO/CDS/TB/2004.329).

33. WHO Regional Office for Europe. TB Manual-National TuberculosisProgram Guidelines. Warsaw, World Health Organization RegionalOffice for Europe, 2001. (EUR/01/5017620).

34. World Health Organization. Treatment of Tuberculosis: Guidelinesfor National Programs. Geneva, World Health Organization, 2003.(WHO/CDS/TB/2003.313)

35. Mihaela R`du]` – Actualit`]i \n tuberculoza copilului. Ed. Med. Univ.„Iuliu Ha]ieganu“ Cluj Napoca, 2003, p.72-73

36. ***|ndrumar pentru controlul tuberculozei pentru furnizorii deasisten]` medical` primar`. Pentru ]`rile din regiunea european` aOMS cu o inciden]` medie [i \nalt` a tuberculozei. România, 2004.

37. WHO/IUATLD/KNCV Revised international definitions intuberculosis control. Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2001; 5(3): 213-215

38. ***|ndrumar de supraveghere epidemiologic` a tuberculozei [i demonitorizare a aplic`rii programului na]ional de control al tuberculozei,România, 2005.

2. Infec]ia tuberculoas`1. Mihaela Radu]` – Actualit`]i \n Tuberculoza copilului. EdituraMedical` Universitar` IULIU HATIEGANU Cluj-Napoca 2003 14,16,-18,73-76

2. C. Anastasatu, Z. Barbu,O. Bercea. Gh. Bungetianu, St. Dumitru, C.Ionescu, V. Moisescu – Tratat de ftiziologie - sub redactia VirgilMoisescu; Editura Dacia Cluj-Napoca,1977, pp147-149

3. American Toracic Society; Diagnostic Stadards and Classification ofTuberculosis in Adults and Children; Am J Respir Crit Care Med.2000,Vol 161. pp 1376-1395

4. |ndrumar pentru medicii pneumologi, 2004, Implementareastrategiei DOTS de control al tuberculozei in Romania. MS, Institutul dePneumologie Marius Nasta

5. Inger Brock , Karin Weldingh, Troels Lillebaek, Frank Follmann , andPeter Andersen Comparison of Tuberculin Skin Test and New SpecificBlood Test in Tuberculosis Contacts. Am J Respir Crit Care Med Vol 170;pp 65-69; 2004

6. Peter F. Barnes – Diagnosing Latent Tuberculosis Infection. Am J.Respir. Crit. Care Med. 2004:170 5-6

7. S. Buist, C. E. Mapp, Respiratory Diseases in Women . E. R. S. Vol 8Monograph 25; 2003, pp 8; 152-154

8. Christian Lienhardt, Katherine Fielding, Jackson Sillah, AbdulayeTunkara, Simon Donkor, Kebba Manneh, David Warndorff, Keith PMcAdam and Steve Bennett. Risk Factors for Tuberculosis Infection inSub-Saharan Africa. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003 . Vol 168; 448-453;

9. C. Anastasatu – Particularitatile tuberculozei in raport cu celelalteboli transmisibile. Culegere de materiale documentare [imetodologice. 1970; 3-4; 9-19

10. Jeffry R. Starke - Pediatric tuberculosis :time for a new approach.Tuberculosis. 2003:83,208-212

11. Lee B. Reichman, Alfred Lardizabal and Cristopher H. Hayden–Considering the Role of Four Months of Rifampin in the Tratment ofLatent Tuberculosis Infection. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004 Vol.170, 832-35

12. Michael D. Iseman – A Clinician’s Guide to Tuberculosis; LippincottWilliams & Wikins . 2000 ; 259-260.

13. David Schlossberg, MD, FACP, – Tuberculosis and NontuberculousMycobacterial Infections. Fourth Edition, W. B. Saunders Company.1999, 305-308

3. Primoinfec]ia TB manifest` benign`1. Hopewell P. C. – A clinical view of tuberculosis. Radiol Clin North Am1995; 33:641-653

2. Barcan F. – Diagnosticul diferen]ial radiologic \n patologia organelortoracale. Ed. Medical`, 1981

3. Barcan F. – Diagnosticul radiologic \n patologia organelor toracale.Ed. Medical`, 1980

4. Geppert E. F. – Leff A. The pathogenesis of pulmonary and miliarytuberculosis. Arch Intern Med 1979; 139:1381-1383

5. Snider D. E., Rieder H. L., Combs D., Bloch A. B., Hayden C. H., SmithMHD – Tuberculosis in children. Pediatr. Infect. Dis. J. 1988; 7: 271-278

6. Pineda P. R. , Leung A. , Muller N. L., Allen E. A., Black WA, FitzGeraldJM. Intrathoracic paediatric tuberculosis: a report of 202 cases. TuberLung Dis 1993; 74:261-266

7. Starke J. R. – Tuberculosis in children. Prim. Care 1996; 23:861-881

8. Abernathy RS. – Tuberculosis: an update. Pediatr Rev 1997; 18:50-58

9. Jacobs R. F. , Starke J. R. – Tuberculosis in children. Med Clin NorthAm. 1993; 77: 1335-1351

10. American Thoracic Society. Control of tuberculosis in the UnitedStates. Am. Rev. Respir. Dis. 1992;146:1623-1633Rose AMC, Watson J.M., Graham C., et al – Tuberculosis at the end of the 20th century inEngland and Wales: results of a national survey in 1998. Thorax 2001;56: 173–9.

11. Miller F. J. W. – Tuberculosis in children. Edinburgh: ChurchillLivingstone, 1982: chapter 1.

12. Myers J. A., Bearman JE, Dixon HG. – The natural history oftuberculosis in the human body. V. Prognosis among tuberculin-reactor children from birth to 5 years of age. Am Rev Respir Dis 1963;87:354–69.

13. Beaven P. W. – An analysis of tuberculosis infection from birth to oldage: its relationship to clinical tuberculosis and deaths fromtuberculosis. Diseases of the Chest 1950;17:280–92.

14. Smith S., Jacobs R. F., Wilson C. B. – Immunobiology of childhoodtuberculosis: a window on the ontogeny of cellular immunity. J Pediatr1997;131:16–26.

15. George R. H., Gully P. R. , Gill O. N., et al – An outbreak of tuberculosisin a children’s hospital. J Hosp Infect 1986;8:129–42.

16. Pediatric Tuberculosis Collaborative Group Targeted TuberculinSkin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection in Childrenand Adolescents Pediatrics, October 1, 2004; 114(4/S2): 1175 - 1201.

4. Pleurezia tuberculoas`1. Merino, J. M., Carpintero, I., Alvarez, T., et al – Tuberculous PleuralEffusion in Children. Chest, 1999; 115: 26-30.

2. McAdams, H., Erasmus J., and Winter, J. A. – Radiologicmanifestations of pulmonary tuberculosis. Radiol. Clin. North. Am.,1995; 33(4): 655-676.

3. Agrons, G. A., Markowitz, R. I., and Kramer, S. S. – Pulmonarytuberculosis in children. Semin Roentgenol, 1993; 2: 158-172.

4. Waagner, D. C. – The clinical presentation of tuberculous disease inchildren. Pediatr. Ann, 1993; 22: 622-628.

5. Shaaf, H. C., Beyers, N., Gie, R. P., et al – Respiratory tuberculosis inchildhood: the diagnostic value of clinical features and specialinvestigations. Pediatr. Infect. Dis. J., 1995; 14: 189-194.

102

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

6. Tournier, G. Tuberculose de l’enfant. Rev Pneumol Clin, 1994; 50:288-294.

7. Pineda, P. R., Leung, A., Muller, N. L., et al – Intrathoracic paediatrictuberculosis: a report of 202 cases. Tuber Lung Dis, 1993; 74: 261-266.

8. Ferrer, J. – Pleural tuberculosis. Eur Respir J, 1997; 10: 942-947.

9. Berger, H. W., and Mejia, E. – Tuberculous pleurisy. Chest, 1973; 63:88-92.

10. Ellner, J. J. – Pleural fluid and peripheral blood lymphocyte functionin tuberculosis. Ann Intern Med, 1978; 89: 932-933.

11. American Thoracic Society. Diagnostic Standards and Classificationof Tuberculosis in Adults and Children. Am J Respir Crit Care Med, 2000;161: 1376-1395.

12. Johnson, T. M., McCann, W., and Davey, W. Tuberculousbronchopleural fistula. Am. Rev. Respir. Dis., 1973; 107: 30-41.

13. Narain, J. P. – Tuberculosis. Epidemiology and control. World HealthOrganization, Regional Office for South-East Asia, pp. 11-14.

14. Valdez, L., Alvarez D., San Jose, E., et al – Tuberculous Pleurisy. Astudy of 254 patients. Arch Intern Med, 1998; 158(18): 2017-2021.

15. Seibert, A. F., Haynes Jr., J., Middleton, R., and Bass Jr., J. B. –Tuberculous pleural effusion. Twenty-year experience. Chest, 1991; 99:883-886.

16. Kataria, Y. P. and Khurshid, I. – Adenosine Deaminase in theDiagnosis of Tuberculous Pleural Effusion. Chest, 2001; 120: 334-336.

17. Roth, B. J. Searching for Tuberculosis in the Pleural Space. Chest,1999; 116: 3-5.

18. Onadeko, B. O. – Tuberculous pleural effusion: clinical patterns andmanager in Nigerians. Tubercle. 1978; 59(4): 269-275.

19. Jakubowiak, W., Korzeniewska-Kosela, M., Michalowska-Mitczuk, D.,et al. TB manual – NTP guidelines, Warsaw, 2001.

20. Diacon, A. H., Van de Wal, and B. W., Wyser, C. – Diagnosis tools intuberculous pleurisy: a direct comparative study. Eur Respir J, 2003;22(4): 589-591.

21. Nance, K. V., Shermer, R. W., and Askin, F. B. – Diagnostic efficacy ofpleural biopsy as compared with that pleural fluid examination. ModPathol, 1991; 4(3): 320-324.

22. Miyamoto, J., Koga, H., Kohno, S., et al – A clinical study oftuberculous pleurisy. Kekkaku, 1992; 67(7): 509-513.

23. Jay, S. J. –Diagnostic procedures for pleural diseases: symposium onpleural diseases. Clin Chest Med, 1985; 6: 33-48.

24. Gilhotra, R., Sehgal, S., and Jindal, S. K. – Pleural biopsy andadenosine deaminase enzyme activity in effusions of differentaetiologies. Lung India, 1989; 3: 122-124.

25. Valdes, L., San Jose, E., Alvarez, D., et al – Diagnosis of tuberculouspleurisy using the biologic parameters adenosine deaminase, lysozymeand interferon gamma. Chest, 1993; 103: 458-465.

26. Valdes, L., Alvarez, D., San Jose, E., et al – Value of adenosinedeaminase in the diagnosis of tuberculous pleural effusion in youngpatients in a region of high prevalence of tuberculosis. Thorax, 1995; 50:600-603.

27. Burgess, L. J., Maritz, F. J., Le Roux, I., et al – Combined use ofadenosine deaminase with lymphocyte/neutrophil ratio. Chest, 1996;109: 414-419.

28. Villena, V., Navarro-Gonzales, J. A., Garcia-Benayas, C., et al – Rapidautomated determination of adenosine deaminase and lysozyme fordifferentiating tuberculous and non tuberculous pleural effusions. ClinChem, 1996; 42: 218-221.

29. Burgess, L. J., Maritz, F. J., Le Roux, I., et al – Use of adenosinedeaminase as a diagnostic tool for tuberculous pleurisy. Thorax, 1995;50: 672-674.

30. Banales, J. L., Pineda, P. R., Fitzgerald, J. M., et al – Adenosinedeaminase in the diagnosis of tuberculous pleural effusions: a report of218 patients and review of the literature. Chest, 1991; 99: 355-357.

31. Ungerer, J. P. J. , Oosthuizen, H. M., Retief, J. H., et al – Significance ofadenosine deaminase activity and its isoenzymes in tuberculouseffusions. Chest, 1994; 106: 33-37.

32. Villena, V., Lopez-Encuentra, A., Echave-Sustaeta, J., et al – InterferonGamma in 388 immunocompromised and immunocompetent patientsfor diagnosing pleural tuberculosis. Eur. Respir. J., 1996; 9: 2635-2639.

33. Lassence, A., Lecossier, D., Pierre, C., et al – Detection ofmycobacterial DNA in pleural fluid from patients with tuberculouspleurisy by means of the polymerase chain reaction: comparison of twoprotocols. Thorax, 1992; 47: 265-269.

34. Querol, J. M., Minguez, J., Garcia-Sanchez, E., et al – Rapid diagnosisof pleural tuberculosis by polymerase chain reaction. Am. J. Respir. Crit.Care Med., 1995; 152: 1977-1981.

35. Villena, V., Rebollo, M. J., Aguado, J. M., et al – Polymerase chainreaction for the diagnosis of pleural tuberculosis inimmunocompromised and immunocompetent patients. Clin Infect Dis,1998; 26: 212-214.

36. Maskell, N. A. and Butland, R. J. A. BTS guidelines for the investigationof a unilateral pleural effusion in adults. Thirax, 3003; 58: ii8.

37. Slugin, S. P. – Needle biopsy of the pleura and medical alternativesin pleurisy of unknown etiology. Probl Tuberk, 1990; 3: 48-51.

38. Das, D. K., Pant, C. S., Pant, J. N. and Sodhani, P. – Transthoracic(percutaneous) fine needle aspiration cytolog diagnosis of pulmonarytuberculosis. Tuber Lung Dis, 1995; 76(1): 84-89.

39. Murgoci Ghe., Galbenu P. – Punc]ia biopsie pleural` – metod` dediagnostic \n pleurezia serofibrinoas` tuberculoas` a copilului,Pneumoftiziologia, vol.XXXVIII, nr.1, 1989, 39-46.

40. Murgoci Ghe. – Pleurezie serofibrinoas`, limfom malignnehodgkinian cu transformare leucemic`, Pneumoftiziologia, vol.XXXVI, nr.3, 1988.

41. Abrams L. D. – A pleural biopsy punch, Lancet, 1958, 7050-30.

42. Marc M. P., Nopen N. D., Johan D., Mey-Walter G. – Percutaneousneedle biopsy of localizes pulmonary mediastinal and pleural diseasedtissue with an automatie disposable quillotine soft-tissue needle,Chest, 107-6, June 1995, 1615-1620.

43. Stoicescu I. P. – Punc]ie biopsie pleural`, Practica lupteiantituberculoase, 1980, 142-148.

44. Diacon A. H., Van de Wal B. W., Wyser C., Smeden J. P. – Diagnostictools in tuberculous pleuresy a direct comparative study, Eur.Respir.J.,2003, 22-589-591.

45. Bercea O., Stoicescu I. P., Galbenu P. – Un nou tip de ac pentrupunc]ie pleural`, Pneumoftiziologia, 1978, 2, 123-126.

46. Baumann M. H., Strange H. – Treatment of spontaneouspneumothorax a more agresive approach, Chest, 1997, 112, 789-804.

47. Gentina T., Tremblay A., Brichet A., Ramon P., Marguetta C. – Lesbiopsies pleurales à l’ouvegle, Rev. Mal. Respir., 2002, 19, 533-536.

48. Boutin C. – Pleural techinics pleural puncture, pleural biopsy, pleuraldrainage, pleuroscopy, Rev. Prat., 1989, 39, 797-803.

49. Suzuki, H., Tanaka, K., Tonozuka, H., et al – Clinical study oftuberculous pleuritis, diagnosed by thoracoscopy using flexiblefiberoptic bronchoscope. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi, 1993;31(2): 139-145.

50. Loddenkemper, R. Thoracoscopy – state of the art. Eur Respir J,1998; 11: 213-221.

51. Levine, H., Metzger, W., Lacera, D., et al – Diagnosis of tuberculouspleurisy by culture of pleural biopsy specimen. Arch Intern Med, 1970;126: 269-271.

52. Sahn, S. A. – Pleural manifestations of pulmonary disease. HospPract Hosp Ed, 1981; 16: 73-79.

53. Escudero, B. C., Garcia, C. M., Cuesta, C. B., et al – Cytologic andbacteriologic analysis of fluid and pleural biopsy specimens with Cope’sneedle. Study of 414 patients. Arch Intern Med, 1990; 150: 1190-1194.

54. Poe, R. H., Israel, R. H., Utell, M. J., et al – Sensitivity, specificity andpredictive values of closed pleural biopsy. Arch Intern Med, 1984; 144:325-328.

55. Ghanei, M., Aslani, J., Bahrami H., and Adhami H. – Simple methodfor rapid diagnosis of tuberculosis pleuritis: statistical approach. AsianCardiovasc Thorac Ann, 2004; 12(1): 23-29.

56. Andreu, J., Caceres, J., Pallisa, E., and Martinez-Rodriguez, M. –Radiological manifestations of pulmonary tuberculosis. Eur J Radiol,2004; 51: 139-149.

57. Eibenberger, K. L., Dock, W. I., Ammann, M. E., et al – Quantificationof pleural effusions: sonography versus radiography. Radiology, 1994;191: 681-684.

58. Gryminski, J., Krakowka, P., and Lypacewicz, G. –The diagnosis of pleuraleffusion by ultrasonic and radiologic techniques. Chest, 1976; 70: 33-37.

103

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

59. Moon, W. K., Kim, W. S., Kim, I. O., et al – Complicated pleuraltuberculosis in children: CT evaluation. Pediatric radiology, Springer-Verlag, 1999; 29(3): 153-157.

60. Scharer, L., and Mclement, J. H. – Isolation of tubercle bacilli fromneedle biopsy specimens of parietal pleura. Am Rev Respir Dis, 1968;97: 466-468.

61. Roper, W. H., and Waring, J. J. – Primary serofibrinous pleuraleffusion in military personnel. Am Rev Respir Dis, 1955; 71: 616-634.

5. Tuberculoza miliar`1. Van Zwanenberg, D. – Influence of the number of bacilli on thedevelopment of tuberculous disease in children. Am Rev Respir Dis,1960; 82: 31-44.

2. Wallgren, A. – Tuberculous heart disease. Acta Med Scand, 1947;Suppl 196: 132-144.

3. Dominguez, F. P., Cenarro, G. T., Rivas, C. A., et al – Tuberculosis:epidemiologic and clinical study of 268 pediatric patients. An EspPediatr, 1991; 35: 26-30.

4. Gurkan, F., Bosnak, M., Dikici, B., et al. Miliary – Tuberculosis inChildren: A Clinical Review. Scand J Infect Dis, 1998; 30: 359-362.

5. Ibe, M., Mori, M., Mitsuda, T., et al – Analysis of children withtuberculosis in the past 20 years. Kansenshogaku Zasshi, 1997; 71: 513-521.

6. Hussey, G., Chisholm, T., and Kibel, M. – Miliary tuberculosis inchildren: a review of 94 cases. Pediatr Infect Dis J, 1991; 10: 832-836.

7. Schuit, K. E. Miliary – Tuberculosis in Children. Clinical andLaboratory Manifestations in 19 Patients. Am. J. Dis. Child., 1979; 133:583-585.

8. Rahajoe, N. Miliary – Tuberculosis in Children A Clinical Review.Paediatrica Indonesiana, 1990; 30: 233-240.

9. Lincoln, E. M. and Hould, F. – Results of specific treatment of miliarytuberculosis in children. N Engl J Med, 1959; 261: 113-120.

10. Gocmen, A., Cengizlier, R., Ozcelik, U., et al. Childhood tuberculosis:a report of 2205 cases. Turk J Pediatr, 1997; 39: 149-158.

11. Van der Bos, F., Terken, M., Ypma, L., et al –Tuberculous meningitisand miliary tuberculosis in young children. Tropical Medicine &International Health, 2004; 9(2): 309.

12. Oh, Y. W., Kim, Y. H., Lee, N. J., et al – High-resolution CT appearanceof miliary tuberculosis. J Comput Assist Tomogr, 1994; 18(6): 862-866.

13. Feigin, R. D. and Cherry, J. D. – Pediatric infectious diseases. ThirdEdition, volume II. WS Saunders Company, pp. 1334-1362

6. Meningita tuberculoas`1. Zuyer A., Lawsy F. D. – Tuberculosis of the central nervous system,Infections of the central nervous system, Roven Press LTD, 1991, 925-476.

2. Watchi R., Lu K., Kahlstrom F., Allison R., Kovacs A. – Tuberculousmeningitis in a five week old infant IMT, Tuberc.Lung.Dis., 2(3), 1998,255-257.

3. Maughter E., Weidling A.M. – Tuberculous meningitis in children,Laucet, 1981, 31, 973-975.

4. Sumama C. H., Sivek M., Smith M. – Tuberculous meningitis inchildren, J. Pediatr, 1975, 87, 43-49.

5. Rosseaux M., Fourmier R., Lohnez L. – Lesions encephalignesdisseminees et popilitte au coms d’un tuberculose aignel, Sam HopParis, 1984, 60, 1631-1635.

6. Kumar R., Singh S. M., Kahli M. – A diagnostic for tuberculousmeningitis, Arch.Dis.Child., 1999, Sept, 81, 3, 221, 4.

7. De Costra C. C., Barros M. G., Campos Z. M. – CT scans of cranialtuberculosis, Radial, clim North., Am., 1995, Joule, 33(4), 753-69.

8. Cykulska E., Rucinsky I. – Tuberculous meningitis, Br.J.Hosp.Med.,1988, 63-66.

9. Smith H. V., vollum R. L. – The diagnosis of tuberculous meningitis,Br.med.Bull., 1954, 10:140-4.

10. Hopewell P. C. – Overview of clinical tuberculosis in Bloom B.R.,Tuberculosis: pathogenesis, protection and control, Washington D.C.,ASM, 1994.

11. Wanker M. J., Connor J.D. – Central nervous system tuberculosis inchildren, a rewiew of 30 cases, Pediatr.Infect.Diss., 1990, 9 539-543.

12. Kennedy D. H., Fallon R.J. – Tuberculous meningitis, JAMA, 1979,241:264-8.

13. Ahuya G. K., Morhan K. K., Prasad K., Behari M. – Diagnostic criteriafor tuberculous meningitis and their validation, Tuber.Lung Diss., 1994,Dp.75 (2), 149-152.

14. Donald P. R, Schoeman J. F., Van Zyl L. E., De Villiers J. N., PretoriusM., Springer P. – Intensive short course chemotherapy in themanagement of tuberculous meningitis, Int. J. Tuberc. Lung Dis.,IUATLD, 1998, 2(9):704–711.

15. Donald P. R., Sckoeman J. F., Van Zyl L. E. et al. – Intesive short coursechemotherapy in the management of tuberculous meningitis,International Journal of Tuberculosis and Lung Diseases, 1998, 2:704-11.

16. Yvonne Halle M., Gaby Pfyffer E., Salfinger M. – Laboratory Diagnosisof Mycobacterial Infections: New Tools and Lessons Learned, MedicalMicrobiology, CID 2001:33, 834-846.

17. Schluger N. W. – Changing Approaches to the Diagnosis ofTuberculosis, Clinical Commentary, American Journal of Respiratoryand Critical Care Medicine, Vol. 164, 2001, 2018-2024.

18. Lopez-Cortes L. F., Cruz-Luiz M., Gomez-Mateos J. et al – Adenosinedeaminase activity in the CSF of patients with aseptic meningitis: utilityin the diagnosis of tuberculous meningitis or neurobrucellosis, Clin.Infect. Dis., 1995, 20:525-30.

19. Cynthia Doerr A., Starke J. R., Lydia Ong T. – Clinical and publichealth aspects of tuberculous meningitis in children, The Journal ofPediatrics, Vol.127, Number 1, July 1995, 27-33.

20. Smith M. B., Boyers M. C., Woords B. L. – Generalized tuberculosis inthe ocgnired deficiency syndrome, Arch, Path, Med., 2000, Sept, 124,2267, 74.

21. Bullock M. R., Welkman J. M. – Diagnostic and prognostic features oftuberculous meningitis on CT scanning, J. Neurol. Neurosurg.Psychiatry, 1982, 45: 1098-101.

22. Bharyona S., Gupte A. K. – Tuberculous meningitis a CT study,Br.J.Radial., 1982, 55, 185-196.

23. 6-th Waites, Chan T. H, Moi M. H, McAdam K. – Tuberculousmeningitis, J. Nerval. Neuro. Phychiatry, 2000, 68, 283, 249.

24. Schoeman J. F., Van Zyl L. E., Laubscher A. J., Donald P. R. – Effect ofCorticosteroids on Intracranial Pressure, Computed TomographicFindings, and Clinical Outcome in Young Children With TuberculousMeningitis, Pediatrics, Vol. 99, No. 2, February 1997, 226-231.

25. Somer A., Ones U., Guler M., Valcin J., Solman M. – Computerizedcranial tomography fildings in children with tuberculous meningitis,Archives of Mellenic Medicina, 1997, 442-446.

26. Rajeswary R., Sivasubramanian S., Balambal R., Parthasarathy R.,Ranjani R., Santha T., Somasundaram P.R., Ganapathy S., Sudarsana K.,Zaheer Ahmed Sayeed, Kalynaraman S., Prabhakar R. – A contolledclinical trial of short-course chemotherapy for tuberculoma of thebrain, Tubercle and Lung Disease, 1995, 76, 311-317.

27. Bhargara S., Gupta A. K., Tandon P. N. – Tuberculous meningitis: a CTstudy, Br. J. Radiol, 1982, 189-96.

28. Tartaglione T., Di Lella G. M., Cesare A. et al – Diagnosis imaging ofneurotuberculosis, Rays 1998, 23: 164-80.

29. Leiguarda R., Berthier M., Starkstein S., Nogués M., Lylyk P. –Ischemic Infarction in 25 Children With Tuberculous Meningitis, Stroke,Vol. 19, No. 2, February 1998, 200–204.

30. Donald P. R, Beyer S. M. – Tuberculosis in childhood in Davies PDO –Clinical tuberculosis, Second Edition – Chapman Hall, Medical, 1998,205-222.

31. Palur R., Rajshekhar V., Chandy M., Joseph T., Abraham J. – ShuntSurgery for Hydrocephalus in tuberculous meningitis: a long-termfollow-up study, J. Neurosurg. Vol.74, January 1991, 64-69.

32. MI Popa, Tuberculoza, 2002, capitolul XV, \n Aurel Ivan red., Tratat deEpidemiologie a Bolilor Transmisibile, Editura Polirom, 623-635

D. Tuberculoza extrapulmonar`

1. Practical Guidelines for the Management of Tuberculosis in Childrenby US National TB Programs. Draft 2005.

2. Philcat – PPS Consensus Statement on Childhood Tuberculosis(Preliminary Report).

3. The South African Tuberculosis Control Program. PracticalGuidelines, 2000.

4. www.sbu.ac.uk/dirt/museum/436-3122.html

104

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

E. Tuberculoza [i infec]ia HIV / SIDA la copil

1. Hirsch, C. S. – Immunology and pathogenesis of tuberculosis in HIV– infected patients, Sem Respir Crit Care Med, 1997; 18: 485-492.

2. Nakata, K. – Mycobaterium tuberculosis enhances humanimmunodeficiency virus 1 replication in the lung, Am. J. Respir. Crit.Care Med., 1997; 155: 996-1003.

3. Whalen, C. – Accelerated course of human immunodeficiency virusinfection after tuberculosis, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995; 151:129-135.

4. Shafer, R. W. – Predictors of survival in HIV infected tuberculosispatients AIDS, 1996; 10: 269-272.

5. Murgoci, Ghe., Olga Anastasatu – Complica]ii pulmonare ap`rute \ncursul infec]iei HIV la copil, Pneumoftiziologia, XLVI, nr.1, 1997.

6. Mih`ilescu, P., Murgoci, Ghe. – Asocierea tuberculozei cu infec]iaHIV-SIDA la copii \n România, Pneumologia, XVI, nr.4, 1992.

7. Beirera, L., Koster, S., Ritreceea, V. – Hemoral response theMycobacterium tuberculosis in patients with humanimmunodeficiency virus infection, Tubercle Lung Dis, 1992; 73.

8. Small, P. M. – Exogenous reinfection with multidrug resistantMycobacterium tuberculosis in patients with advanced HIV infection, N.Engl. J. Med., 1993; 328: 1137-1144.

9. Telzak, E. E. – Tuberculosis and human immunodeficiency virusinfection, Med. Clin. North Am., 1997; 81: 345-360.

10. Starke, J. R. – Tuberculosis in infants and children, Schlossbeng D. –Tuberculosis and nontuberculous Mycobaterial infections, 1999, 303-324.

11. *** American Academy of Pediatrics 1997, Red Book, Report of theCommittee on infection.

12. Murgoci, Ghe. – Tez` de doctorat – Particularit`]i ale infec]ieituberculoase la copil \n cursul infec]iei HIV/SIDA, Bucure[ti, 1995.

13. Murgoci, Ghe., Doina B`nica, Olga Anastasatu – Aspecteimunologice \n asocierea HIV-SIDA tuberculoz` la copil,Pneumoftiziologia, vol.XLV, 34, 1996.

14. Noronii, J. P., Reviglione, M. C., Roche, A. – HIV associatedtuberculosis in developing, countries epidemiology and strategies forprevention, Tubercle Lung Dis, 1992.

15. Stela Sofia, Mih`rescu, T. I., – Tuberculoza la copil, scrisoaremetodologic` pentru medicul pediatru de familie, Pneumoftiziologia,vol.XLVIII, nr.1, 1999.

16. Small, M.P., Uzi, M.S. – Human immunodeficiency virus andtuberculosis, Fourth Edition, WB Saunders, 1997.

17. Mih`ilescu, P., Murgoci, Ghe. – Epidemiology of tuberculosisassociated with AIDS in children in Romania, Tubercl and Lung Disease,Sept.1994; 475: 11-58.

18. Gerard, M. – Tuberculosis in patients infected with the humanimmunodeficiency virus monaldi, Dreh Chest Dis, 1998; 53(6): 688-692.

19. Jones, B. E., Young, S. M. M., Antaniskis, D., et al – Relationship of themanifestations of tuberculosis to CD4 cell counts in patients withhuman immunodeficiency virus infection, Am Rev Respir Dis, 1993; 148:1292-1297.

20. Keiper, M. D., Beumont, M., Elshanis, A., et al – CD4 lymphocytecount and the radiographic presentation of pulmonary tuberculosis. Astudy of the relationship between these factors in patients with humanimmunodeficiency virus infection, Chest, 1995; 107: 74-80.

21. Given, M. J., Khan, M. A., Reichman, J. B. – Tuberculosis amongpatients with AIDS and a control group in an inner-city community,Arch Int Med, 1994; 154: 640-645.

22. Gutierrez, J., Miralles, R., Coll, J., et al – Radiographic findings inpulmonary tuberculosis: the influence of human immunodeficiencyvirus infection, Eur. J. Radiol., 1991; 12: 234-237.

23. Jones, B. E., Young, S. M., Antanislis, D. et al – Relations of themanifestations of tuberculosis in CD4 cell counts in patients withhuman immunodeficiency virus infections, Am Rev Respir Dis, 1993;148: 1292-1297.

24. Hill, A. R., Prenlumar, S., Breestein, S. – Disseminated tuberculosis inthe acquired immunodeficiency syndrome, Dim Rev Respir Dis, 1991;144: 1164-1170.

25. Van Voaren, J.P. – Non-tuberculous mycobacteria and humaninfectious, Monaldi Drch Chest Dis, 1998; 53(6): 693-696.

26. Dantzeberg, Mih`l]an, F. – Tuberculoze at Mycobacterioze au cursde l’infection a HIV, Rev Rom Med Inter, 1932; 3039.

27. Murray, R., Mallal, S., Heath, C. – Casual mycobacterium aviuminfection in an HIV infected patient following immune reconstitutionand cessation of therapy for disseminated mycobacterium aviumcomplex infection, Fur. J. Clinic Microbial-Infect. Dis., 2001; 20: 199-201.

28. Kotloff, R. M. – Infection by non-tuberculous mycobacteria – clinicalaspects, Dem Roentg, 1993; 28: 131-138.

29. *** American Thoracic Society – Diagnosis and treatment of diseasecaused by non-tuberculous mycobacteria, Am. J. Respir. Crit. Care Med.,1997; 156: 1-25.

30. Pitchenik, A. E., Burr, J., Suarez, M., et al – Human T- celllymphotropic virus III (HTIV III) seropositivity and related disease among71 consecutive patients in whom tuberculosis was diagnosed. Aprospective study, Am Rev Respir Dis, 1987; 135: 875-879.

31. Swensen, S. J., Hartman, T. E., Millious, D. E. – Competed tomographicmanifestations of pulmonary Mycobacterium tuberculosis, M. Kansasiiand M. interacellulous infections, Chest, 1994; 105: 49-52.

32. Hartman, T. E., Swensen S. J., Williams D. E. – Mycobacterium aviumintracellulare complex, Evolution with CT radiology, 1993; 187: 23-26.

33. Johnson, J. L., Vjeche, M. J., Okwera, A., Hatarya, C. – Impact of humanimmunodeficiency virus type, infection on the initial bacteriologic andradiographic manifestations of pulmonary tuberculosis in Uganda, Int. J.Tuberc. Lung. Dis., IUATLD, 1997; 2 (5): 397-404.

34. Crump, J. A., Tyrer, M. J., Lhoyd, O. – Miliary tuberculosis withparadoxal expansion of intracranial tuberculoms complicating humanimmunodeficiency virus infection in a patients receiving activeantiretroviral therapy, Clim Infect Dis, 1998; 26: 1008-1009.

35. Henry, M. T., Imamder, L. J., Riordain, D. O., et al – Nontuberculousmycobacteric in non HIV patients epidemiology treatment onresponse, Eur. Respir. J., 2004; 23: 741-746.

III. Tratamentul tuberculozei la copil[i adolescent

1. Ejaz A. Khan* and Mumtaz Hassan. Recognition and management oftuberculosis in children. Current Paediatrics (2002) 12, 545-550 ©2002Elsevier Science Ltd

2. G.Thwaites, T. T. H. Chan, N. T. H. Mai, F. Dobrniewski, K. Mc Adam, J.FARRA – Tuberculosis meningitis, Journal Neurological NeurosurgeryPychiar\try, 2000, 68, l295-296

3. B. Dautzenberg, M.Frechet-Jachym, J-P.Manffre, E. Cardot, J-P.Grignet – Recomandations de la SPLF pour la prise en charge de la TBen France, Revue des Maladies Respiratoires – Organe Officiel de laSociete de Pneumologie de Langue Francaise SPLF pour la prise encharge de la TB en France, 2004 S13-S21;S25-S35;S75-S80

4. V. Moisescu – Tratat de Ftiziologie sub red. V. Moisescu, EdituraDacia Cluj-Napoca 1977. 427-449;460-462;

5. Starke J. – Tuberculosis in children in Lee B. Reichman, Earl S.Hershfield- Tuberculosis – A Comprehensive International Approach.Second Edition, Revised and Expanded 2000, M. Dekker Inc. New York,Basel, Hong Kong,1993, 329-367, 461-578.

6. John Crofton, Norman Horne, Fred Miller – Tuberculoza. TALC/IUTLAND 1992; 72-134;136-137-163.

7. American Thoracic Society – CDC and Infectious Diseases Society ofAmerica, MMVR 2003, vol 52 RR-11 3-5, 9-11, 15-16, 36-42.

8. Guidelines for National Programmes,Treatment of tuberculosis,World Health Organization, 27, 43, 65

9. Control and prevention of tuberculosis in the United Kingdom:Code of Practice 2000, Joint tuberculosis Committee of British ThoracicSociety,Thorax, 2000, 55, 88.

10. C. Robert Horsburgh Jr, Sandor Feldman, Rence Ridzon, PracticeGuidelines for the Treatment of Tuberculosis Infectious Diseases, 2000,21, 633-639.

11. Matchaba P. T.,,Volmink J. – Steroids for treating tuberculous pleurisy(Review),The Cochrane Database of systematic Reviews, 2000,1,10.

12. ERS Taskforce – Tuberculosis Management in Europe

13. L. M Voss. on behalf on the Australasian Subgroup in PaediatricInfectious Disease of the Australasian Society for Infectious Diseases*and The Australasian Paediatric Respiratory Group, Position Paper-Management of tuberculosis in children, J.Paediatric Child Health,2000,36,530-536.

105

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

14. Edward D. Chan and Michael D. Iseman – Current medical treatmentfor tuberculosis. BMJ, 2002,1282-1285.

15. Center for Disease Control and Prevention,Guidelines forPreventing the Transmission of Mycobacterium tuberculosis in Health-Care Facilities, MMWR, 1994,43.

16. Clinical Policies and Protocols, Bureau of tuberculosis Control, New-York, Third Edition, 1999,41-59

17. Mayosi B. M., Ntsekhe M., Volmink J. A., Commerford P.J.Interventions for treating tuberculous pericarditis (Review).TheCochrane Databaseof Systematic Reviews,2000,1-7.

18. Prasad K., Volmink J., Menon G. R. – Steroids for treating tuberculousmeningitis (Review). The Cochrane Databaseof SystematicReviews,2000,1-5.

19. Gelband H. – Regimens of less than six months for treatingtuberculosis (Review). The Cochrane Database of SystematicReviews,2000,1-7.

20. Volmink J., Garner P. – Directly observed therapy for treatingtuberculosis (Review). The Cochrane Database of SystematicReviews,2000,1-7.

21. E. D. Carrol, J. E. Clark and A. J. Cant*. Non-pulmonary tuberculosis.Paediatric Respiratory Reviews,2001, 2, 116.

22. Anne Fanning, MD – Clinical basics. Tuberculosis: 6. Extrapulmonarydisease,Canadian MedicalAssociation Journal,1999,160,1602.

23. W. Hoskyns, Paediatric tuberculosis Postgrad. Med. Journal 2003; 79;272-278.

24. T. H. Frieden – Thimohy Sterling, Sinal S.Munsitt, CatherineWatt,Christopher Dye, Tuberculosis, The Lanc et,2003,362,891.

25. American Thoracic Society,Treatment of Tuberculosis andtuberculosis infection in adults and children, Am. J. Respir. Crit. Care,1994, 149, 1359-1374.

26. Toman K. – Tuberculosis - case finding and chemo therapy;Questions and answers, Geneva, 1979, ,1-239

27. American Academy of Pediatrics,Committee on infectious disease,Chemo therapy for tuberculosis in infants and children ,Paediatrics,1992, 89, 161-1656.

28. Datta M., Swaminthan S. – Mini-symposium; Tuberculosis, PediatricRespiratory Reviews, 2001, 94.

29. Pediatric Tuberculosis Collaborative Group,Targeted TuberculinSkin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis, Infection in Childrenand Adolescents, Paediatrics, 2004, 114, 1194.

30. Fox W. – wither short course chemotherapy, British Jopurnal ofDiseases of the Chest,1981,75, 331-357.

31. Volmink J., Matchaba P., Garner P. – Directly observed therapy andtreatment adherence, Lancet,2000,355, 1345-1350.

32. Chaisson R. E., Clermont H. C., Holt E. A., et al – Six-month supervisedintermittent tuberculosis therapy in Haitian patients with and withoutHIV infection. American Journal of Respiratory and Critical CareMedicine 1996; 154: 1034-1038.

33. Hong Kong Chest Service/British Medical Research Council. Adversereactions to short-course regimens containing streptomycin, isoniazid,pyrazinamide and rifampicin in Hong Kong. Tubercle 1976;57:81-95.

34. Frieden T. H., Fujiwara P. I., Washko R. M., Hamburg M. A.–Tuberculosis in New York City - turning the tide. New England Journalof Medicine 1995;333:229-233.

35. Iseman M. D., Cohn D. L., Sbarbaro J. A. – Directly observedtreatment of tuberculosis. We can’t afford not to try it. New EnglandJournal of Medicine 1993; 328: 576-578.

36. Sbarbaro J. A. – The patient-physician relationship: compliancerevisited. Annals of Allergy 1990;64:325-331.

37. Alwood K., Keruly J., Moore-Rice K., Stanton D., Chaulk C.P., ChaissonR.E. – Effectiveness of supervised, intermittent therapy for tuberculosisin HIV-infected patients. AIDS 1994;8:1103-1108.

38. Balasubramanian V. N., Oommen K., Samuel R. – DOT or not? Directobservation of anti-tuberculosis treatment and patient outcomes,Kerala State, India. International Journal of Tuberculosis and LungDisease 2000; 4: 409-413.

39. Clinical tuberculosis, 3rd Edition, Peter. D. O. Davies,2003,Tuberculosis in childhood – H. Simon, S. Schaaf, Robert P. Die,Nulda Beyers,154-169

40. Programul National de Control al Tuberculozei 2001-2005,10-14

41. U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, PublicHealth Service, Centers for Disease Control and Prevention, NationalCenter for HIV, STD, and TB Prevention, Division of TuberculosisElimination, Public Health Practice Program Office, Division of Mediaand Training Service – Atlanta, Georgia, October 1999-PatientAdherence to Tuberculosis Treatment

42. PHILCAT-PPS Consensus statement on childhood tuberculosispreliminary report,50- 52

43. The South African Tuberculosis Control Programme, PracticalGuidelines 2000, 36-37.

44. Ghidul Angelescu terapie antimicrobian` 2004, 133 .

45. Implementarea strategiei DOTS de control al tubeculozei inRomania-Indrumar de supraveghere epidemiologica a tuberculozei [ide monitorizare a aplicarii Programului National de Control alTuberculozei, 2005, 8-9, 14-15, 22-23, 30-33.

46. Trebucq A. – Should ethambutol be recommended for routinetreatment of tuberculosis in children? A review of the literature,.Int.J.Tuberc. Lung Diseases, 1997,1:12-15.

47. Migliori G. B., Raviglione M. C., Schaberg T., Davies P. D. O., ZellwegerJ. P., Grezemska M., Mihaescu T., Clancy L., Casali L. – Tratamentultuberculozei in Europa.Pneumologia 2000, XLIX, 101-121.

IV. Profilaxia tuberculozei la copil

A. Profilaxia medicamentoas` a tuberculozei

1. Starke J. R. – Tuberculosis. In: Behrman R. E., Kligman M. R., Arvin A.M. (Eds): Nelson Textbook of Pediatrics, section 3, 199, p. 134-147, WBSaunders Co. a division of Harcourt Brace & co, Philadelphia USA, 1996

2. Starke J. R. Flor Munoz – Tuberculosis. In: Behrman R. E., Kligman M.R., Arvin A.M. (eds: Nelson Textbook of Pediatrics, section 6, Chap. 252,p. 885-897, WB Saunders Co., Philadelphia USA, 2000

3. *** Red Book – Report of the Committee on Infections Diseases,American Academy of Pediatrics, 2004

4. Popescu V., {tef`nescu R`du] Mihaela – Tuberculoza pulmonar`. \n:Patologia aparatului respirator, cap 60. p 716-759 Ed. Teora, Bucure[ti1999.

5. Popescu V., {tef`nescu R`du] Mihaela – Tuberculoza pulmonar` deprimoinfec]ie. Rev. Rom. de Ped 2001, 4: 489-507

6. Panghea D., Bercea O. –Tuberculoza. Diagnostic. Tratament.Profilaxie. Ed. Muntenia, Constan]a, 1996

7. Popescu M., Stoicescu I. P., Didilescu C. – Pneumologie clinc` p 5-35,Ed Universit`]ii „Lucian Blaga“, Sibiu, 1999

8. Mih`escu T. (sub red.) –Tuberculoza: o introducere \n penumologie.Ed. Dan, Ia[i, 1999

9. Zamora C. D., Monica Pop – Ftiziologie. Casa C`r]ii de [tiint`, Cluj,1998

10. Pop Monica: Tuberculosis textbook. „Iuliu Ha]ieganu“ UniversityPublishing House, Cluj Napoca, 2002

11. Daniela Boi[teanu. Course of Pneumophtyziology. „Carol Davila“University Press Bucharest, chap.2: Tuberculosis. p. 38-196, 2001

12. Doina Todea, Zamora C. D., C\rstoniu Mihaela, R`du]` Mihaela.Tuberculoza. Casa C`r]ii de [tiint`, Cluj, 2000

13. Raviglione M. C., O’Brien R. J. Tuberculosis chap.169. in: Harrison’sPrinciples of Internal Medicine, vol 1, 15th Ed. 2001 Mc Graw Hill.medPublishing Division N. Y. USA, p 1024-1035

14. Zellweger J. P. Tuberculous Mycobacterial infection: epidemiologyand prevention. Curr. Opin. in Infect. Dis. 1996; 9(2): 94-98

15. Davies P. D. O. Clinical Tuberculosis Ed. I, Chapman & Hall, London1997 p 33-43

16. Pessanti E. L. The negative tuberculin test. Tuberculin, HIV andanergy panels. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149: 1699-1709.

17. Manabe Y. C., Bishai W. R. Latent M. Tuberculosis – persistance,patience, and winning by waiting. Nature Med. 2000; 6: 1327-1329

18. American Academy of Pedriatics. Tuberculosis. In: Peter G. ed. 1997.Red Book. Report of the Commettee of Infectious Diseases. 24th Ed. ElkGrove Village (IL).Am. Academy of Pediatrics 1997: 541-562

19. Rossman M. D. , Mayok R., Chap. 9. – Pulmonary TB. In: RossmanM.D., Mac Gregor R. R. Tuberculosis Clinical Management and NewChallenghes. Mc Graw Hill Inc. USA, 1995. p 145-157

106

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

20. Wilkinson R. J., Llewclyn M., Tooss Z. et al – Influence of vitamin Ddeficiency and vitamin D receptor polymorphism on tuberculosisamong Gujarati Asisans in West London; A case control study. Lancet2000; 355: 618-621

21. Scheinmann T., Refabert L., Delacourt C. et al – PediatricTuberculosis. Eur. Respir. Monogr. 4 1997; 2: 144-174

22. Miller F. J. W. – Tuberculosis in children. Churchill Linvingstone, NewDelhi, 1996.

23. Jacobs R. F. Pediatric – Tuberculosis. Chap.8 In: Rossman M. D., MacGregor R. R. Tuberculosis Clinical Management and New Challenghes.Mc Graw Hill Inc. USA, 1995 p 129-144

24. Migliori G. B., Raviglioni M. C., Schaberg T., Davies P. D. O., ZellwegerJ. P., Grzemscka M., Mih`escu T., Clancy L., Casali L. – Tratamentultuberculozei \n Europa. Pneumologia 2000. XLIX: 101-121

25. Stead W. W., Dutt A. K. – Population at special risk for TB. Chap. 15 In:Rossman M. D., Mac Gregor R.R. Tuberculosis Clinical Management andNew Challenghes. Mc Graw Hill Inc. USA, 1995; p 239-255

26. WHO Guidelines for TB Treatment in National TB Programmes.Geneva 2000.

27. Joint statement of the ATS and CDCP. Hopwell P.C., O’Brien et al –Treatment of Tuberculosis and Tuberculosis Infection in Adults andChildren. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149: 1359-1374

28. Moulduing T. S. Preventive Treatment of TB: A Clinician’sPerspective. Chap. 6 In: Rossman M. D., Mac Gregor R. R. – TuberculosisClinical Management and New Challenghes. Mc Graw Hill Inc. USA,1995; p 89-107

29. Villarino M. E., Ridzon R., Weismuller P.C., Elcok M. et al – RifampinPreventive Therapy for TB Infection. Experience with 157 Adolescents.Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: 1735-1738

30. Comstock G. W., Woolpert S. – Prophylaxis. Chap. 6 in Tuberculosis.D. Schlosberg Ed. New York 1998 p. 55-61

31. Donald P. R., Sirgel P. A., Botha F. J., Seifart H. I. et al – The EarlyBactericidal Activity (EBA) of Isoniazid Related to its Dose Size inPulmonary TB. Am. J. Respir. Crit.Care Med. 1997; 156: 895-900

32. Mantelllini P. V., Codecasa L.R., Besozzi G., Cinguino D. –Chimiprofilassi isoniazidica. Analisi della compliance in 1000 sogttinell’ambito delle applicazione di protocollo della regione Lombardiaper il controlo della tubercolosi. Lotta contra la tubercolosi e le malattiepolmonari sociali. 1996; 66: 260-263

33. Bock N., Metzger B., Tapia Z., Blumberg A. A. – Tuberculin Screeningand Isoniazid Prevention Therapy Program in an Inner City Population.Am. J. Respir. Crit.Care Med. 1999; 159: 295-300

34. Escalante P., Gravis E., Griffith D., Messer J., Aloe R. –Treatment ofIsoniazid-Resistance Tuberculosis in Southeastern Texas Chest 2001;119: 1730-1736

35. Sp\nu V. – Vaccinarea BCG – Scurt` istorie. Pneumologia 1999; XLVIII:119-122

36. Ginsberg M. Ann – What’s new in tuberculosis vaccines? Bull WHO2002; 80: 483-488

37. WHO – Expanded Programme of Immuniaztion. Childhood TB andBCG Vaccination. BCG-gateway to EPI. Geneva 1999.

38. Graham C. A., Brewer T. F., Berkei C. S., Wieson M. E., Burdi K. E.,Fineberg H., Mosteller F. – Efficacy of BCG vaccine in the prevention oftuberculosis. Metaanlysis of the published literature. JAMA 1994; 271:698-702

39. Go]ia Stela, Mih`escu T., Ivan D. L. – Tuberculoza la copil.Penumologia 1999 XLVIII: 69-75

40. Centannis S., Quaranta A., Tarsia P. – Prevention and control of TB inItaly: a promise for the future lies in the past. Lotta contra la tubercolosie le malattie polmonari sociali. 1996; 66: 71-73

41. Pop Monica – BCG vaccination: an old idea revised. In: TuberculosisTextBook. „Iuliu Ha]ieganu“ University Publishing House, Cluj Napoca,2002 p 189-202

42. Tala E., Romanus V., Tala-Heikkila M. Bacille Calmette-Guérinvaccination in 21st century. Eur. Respir. Monogrph. 4, 1997; 2: 327-353

43. Smith P. G., Fine P. E. M. – BCG vaccination. In: Clinical TuberculosisEd. 2 by Davies P.D.O. London. Chap. Hall. 1998.

44. Fereira M., Buenos-Moreno M., Santana C. – BCG vaccination in lowbirth weights newborns. Analysis of lymphocyte proliferation, IL2generation and intradermal reaction to PPD.Tuberc. Lung. Dis. 1996; 77:476-483

45. Candras Miret J., Pina Gutierrez M., Juncora S. –Tuberculin reactivityin bacillus Calmette-Guérin vaccinated subjects. Tuberc. Lung. Dis.1996; 77: 52-59

46. Gupo di Studio „Prevenzione e controllo tubercolosi“. Poposta dimodifica dell ‘attuala legislazione in materia di vaccinazioneantitubercolare. Lotta contra la tubercolosi e le malattie polmonarisociali. 1997; 67: 5-12

47. Scarlata F., Amenta M., Romano A., Tucci A., Scarsso A. – Inefficacidella vaccinazione col BCG in aree a basa circolazione di bK: espereinzasul campo. Lotta contra la tubercolosi e le malattie polmonari sociali.1998; 68: 132

48. Romanus V. – BCG vaccination -To do or not to do!! Lotta contra latubercolosi e le malattie polmonari sociali. 1998; 68: 41-50

49. Starke J. R., Connelly K. K. – Bacille Calmette-Guérin vaccine. In:Plotkin S.A., Mortimer E.A. Eds. Vaccines 2nd Ed. Philadelphia: W.B.Saunders 1994: 439-473

50. Reichman L. B., Hershfield E. S. – Tuberculosis: A ComprehensiveInternational Approach – Lung Biology in Health and Disease (recenzie\n BMJ) 2000; 7: 321-322

51. Falab-Stubi C. L., Zellweger J. P., Sauty A., Uldry Ch., et al –Monitorizarea electonic` a aderen]ei la tratament \n chimioprofilaxiatuberculozei (traducere Irina Str\mbu) Pneumologia. 1999; XLIVIII: 20

52. Mih`escu T. – Tratamentul preventiv \n tuberculoz`(chimioprofilaxia). Pneumoftiziologia 1998; XLVII: 277-279

53. R`du]` Mihaela – Actualit`]i \n tuberculoza copilului. Ed.Med.Univ.“Iuliu Ha]ieganu“ Cluj Napoca, 2003

54. Hsu Katharine H. K. – Thirty Years After Isoniazid-Its Impact onTuberculosis in Children and Adolescents. JAMA 1984;251(10):1283-1285.

55. Spiridis P., et al – Isoniazid liver injury during chemoprophylaxis inchildren. Archives of Diseases in Childhood 1979; 54:65-67.

56. Kumar Archana, Misra P. K. Mehotra R., et all. – Hepatotoxicity ofRifampin and Isoniazid. Am.Rev. Resp. Dis. 1991; 143:1350-52.

57. Salpeter Shelley R. – Fatal Isoniazid - Induced Hepatitis - Its RiskDuring Chemoprophylaxis. West J. Med. 1993; 159:560-4.

58. Nolan C. M., Goldberg S. V. Buskin Susan E. – HepatotoxicityAssociated with Isoniazid Preventive Therapy. A 7 –year survey from aPublic House Tuberculosis Clinic. JAMA 1999; 281:1014-18.

59. Ena J., Vallis Victoria – Short-Course Therapy with Rifampin plusIsoniazid, Compared with Standard Therapy with Isoniazid, for LatentTubeculosis: A Meta-analysis. Clinical Infectious Diseases 2005; 40:670-6.

60. Ferebee S. H. – Controlled Chemoprophylaxis Trials in Tuberculosis.A General Review. Advances in Tuberculosis Research, 1969, vol. 17; 28-106.

61. Joint Statement by the ATS and CDCP. Targeted TuberculinScreening and Treatment of Latent TB Infection. AM. J. Respir. Crit.CareMed. 2000; 161: S221-S247.

62. Pediatric Tuberculosis Collaborative Group –Targeted TuberculinSkin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection in Childrenand Adolescents. Pediatrics 2004; 114(4): 1190-1191.

63. Starke J. R., Coreea A. G. – Management of mycobacterial infectionand disease in children. Pediatr. Infect. Dis. J. 1995; 14:459-60.

64. Starke J.R. Tuberculosis – An Old Disease but a New Threat to theMother, Fetus and Neonate. Clinics in Perinatology 1997;24:107-127.

65. Starke J. R., Smith Kimberly C. – Tuberculosis section XVI, cap. 101. In:Feigin, R.D., Cherry J., Demmler G.J., Kaplan S. (Eds): Textbook ofPediatric Infectious Diseases. 5th Edition. Saunders, 2003

66. ***Consensus Statement on Childhood Tuberculosis (PreliminaryReport) PHILCAT-PPS.

67. *** The South African Tuberculosis Control Programme. PracticalGuidelines 2000:30-37.

68. McCarthy W. – US Guidelines for Treatment of Latent TB Revised.Lancet 2001; 358: 816

69. Hulsey N. A., Coberly J. S., Desormeaux J., Losikoff P., et al –Randomised trial of isoniazid versus rifampicin and pyrazinamide forprevention of TB in HIV infection. Lancet 1998; 351:788-792

70. Gordin F., Chiaisson R., Malts J., Miller C., de Lourdes Garcia M. et al– Rifampin and Pyrazinamide vs Isoniazid for Prevention of TB in HIV-infected Persons. JAMA 2000; 283: 1445-1450

107

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

71. Sackoff J.E., Torian L.V., Frieden T.R., Brudney K.F., Menzies I.S. –Purified Protein Derivative Testing and Tuberculosis Preventive Therapyfor HIV Infected Patients in New York City. AIDS 1998; 12: 2017-2023

72. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Olsen J., Sorensen H.T. – A population-based case-control study of the safety of oral anti-tuberculosis drugtreatment during pregnancy. Int. J. Tuberc. Lung Dis.2001; 5(6)564-568.

B. Profilaxia vaccinal` antituberculoas` (BCG)

1. Starke J. R. – Tuberculosis. In: Behrman R.E., Kligman M.R., Arvin A.M.(Eds): Nelson Textbook of Pediatrics, section 3, 199, p. 134-147, WBSaunders Co. a division of Harcourt Brace & co, Philadelphia USA, 1996

2. Starke J. R. Flor Munoz –Tuberculosis. In: Behrman R. E., Kligman M.R., Arvin A. M. (eds: Nelson Textbook of Pediatrics, section 6, Chap. 252,p. 885-897, WB Saunders Co., Philadelphia USA, 2000

3. *** Red Book – Report of the Committee on Infections Diseases,American Academy of Pediatrics, 2000

4. Popescu V., {tef`nescu R`du] Mihaela – Tuberculoza pulmonar`. \n:Patologia aparatului respirator, cap 60. p 716-759 Ed. Teora, Bucure[ti1999.

5. Popescu V., {tef`nescu R`du] Mihaela – Tuberculoza pulmonar` deprimoinfec]ie. Rev. Rom. de Ped 2001, 4: 489-507

6. Panghea D., Bercea O – Tuberculoza. Diagnostic. Tratament.Profilaxie. Ed. Muntenia, Constan]a, 1996

7. Popescu M., Stoicescu I. P., Didilescu C. – Pneumologie clinc` p 5-35,Ed Universit`]ii „Lucian Blaga“, Sibiu, 1999

8. Mih`escu T. (sub red.) – Tuberculoza: o introducere \n penumologie.Ed. Dan, Ia[i, 1999

9. Zamora C. D., Monica Pop, – Ftiziologie. Casa C`r]ii de [tiint`, Cluj, 1998

10. Monica Pop – Tuberculosis textbook. „Iuliu Ha]ieganu“ UniversityPublishing House, Cluj Napoca, 2002

11. Daniela Boi[teanu. Course of Pneumophtyziology. „Carol Davila“University Press Bucharest, chap.2: Tuberculosis. p. 38-196, 2001

12. Doina Todea, Zamora C. D., C\rstoniu Mihaela, R`du]` Mihaela –Tuberculoza. Casa C`r]ii de [tiint`, Cluj, 2000

13. Rossman M. D., Mac Gregor R.R. – Tuberculosis Clinical Managementand New Challenghes. Mc Graw Hill Inc. USA, 1995

14. Corlan E. Tuberculoza, cap XVII \n Gherasim L. (sub red) – MedicinaIntern`, vol 1, p. 263-341. Ed Medical` Bucure[ti, 1995

15. Milburn J. Heather – Primary Tuberculosis. Curr.Opin.Pulm.Med.2001; 7: 133-141

16. Didilescu C., Marica C. – Tuberculoza \n România, Breviarepidemiologic ed. II Ed. Curtea Veche Bucure[ti, 1998

17. ***Bull. of WHO 2002; 80: 426-523

18. Raviglione M. C., O’Brien R. J. – Tuberculosis chap.169. in: Harrison’sPrinciples of Internal Medicine, vol 1, 15th Ed. 2001 Mc Graw Hill.medPublishing Division N.Y. USA, p 1024-1035

19. Bercea O, Panghea P., – Breviar de tuberculoz`: Prevenirea [icombaterea tuberculozei. p 141-145; Tuberculoza primar` p 35-47 EdMedical` Bucure[ti, 1999

20. Woolwine S. C., Bishai W. R. – Mycobacterial Genetics: The sensibilityof antisense. AM. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 165: 318-319

21. Masungi Chantal, Teunnerman S. J., Van Vooren J. P. et al –Differential T and B Cell Responses Against M. tuberculosis HeparinBinding Hemagglutinin Adhesin in Infected Helthy Individuals andPatients with TB. The Journ of Infect. Dis. 2002; 185:513-520

22. Zellweger J. P. – Tuberculous Mycobacterial infection: epidemiologyand prevention. Curr. Opin. in Infect. Dis. 1996; 9(2): 94-98

23. Enarson D. A., Rouillon A. – The Epidemiological Bases of TB Controlin: Davies P.D.O. ed. Clinical Tuberculosis Ed. II, Chapman & Hall,London 1998; p 35-52

24. Smith M. H. D., Teel D.W. – Tuberculosis: In Remington J. S., Klein J.O.Eds. Infctious diseases of the fetus and newborn infant. PhiladelphiaW.B. Saunders 1995: 1074-1086

25. American Academy of Pedriatics – Tuberculosis. In: Peter G. ed.1997. Red Book. Report of the Commettee of Infectious Diseases. 24thEd. Elk Grove Village (IL). Am. Academy of Pediatrics 1997: 541-562

26. Rossman M. D, Mayok R. – Chap. 9. Pulmonary TB. In: Rossman M. D.,Mac Gregor R. R. Tuberculosis Clinical Management and NewChallenghes. Mc Graw Hill Inc. USA, 1995. p 145-157

27. Orme I. M., Cooper A. M. – Cytokine/chemokine cascades in imunityto tuberculosis. Immunol. Today 1999; 20: 307-311

28. Miller F. J. W. – Tuberculosis in children. Churchill Linvingstone, NewDelhi, 1996.

29. Jacobs R. F. – Pediatric Tuberculosis. Chap.8 In: Rossman M.D., MacGregor R.R. Tuberculosis Clinical Management and New Challenghes.Mc Graw Hill Inc. USA, 1995 p 129-144

30. Newport M. J. Huxley C. M., Hawiylovicz C. M. et al – A mutation inthe interferon _ receptor gene and susceptibility to mycobacterialinfection. N. Engl. J. Med. 1996; 335:1941-1949

31. Menzies D. – Interpretation of repetead tuberculin test. Boosting,conversion and reversion. Am. J. Respir. Crit. Care Med 1999; 159: 15-21.

32. Medkill M. – Prenatal purified protein derivative skin testing in ateaching clinic with a large Hispanic population. Am. J. Obstet. Gynecol.1999; 180: 1579-1583

33. Mohle-Boetani J., Miller B., Halpern H., Trivedi A. et al – School basedscreening for TB control. A cost benefit analysis. JAMA 1995; 274;613-619

34. Starke J. Universal Screening for TB Infection. JAMA 1995; 274;652-653

35. American Academy of Pediatrics. Committee of Infctious Diseases.Screening for TB in Infants and Children. Pediatrics 1994; 93:131-134

36. Gentile M. V., Perria C., Canonaco D., LeDonne R., Lotte R. et al –Rilievo della cutipositivita tubercolinica nelle scuole e dele notifiche deicasi di tubercolosi nella provincia di Rieti. Lotta contra la tubercolosi ele malattie polmonari sociali. 1998; 68: 92-96

37. Crofton J., Horne N., Miller F. – Clinical tuberculosis. MacMillan PressLTD. in asoc. with TALC and IUATLD London 1992

38. Programul Na]ional Antituberculos 1997-2000

39. Programul Na]ional de Control al Tuberculozei 2001-2005

40. Comstock G. W., Woolpert S. – Prophylaxis. Chap.6 in Tuberculosis.D. Schlosberg Ed. New York 1998 p. 55-61

41. Donald P. R., Sirgel P. A., Botha F. J., Seifart H. I. et al –The EarlyBactericidal Activity (EBA) of Isoniazid Related to its Dose Size inPulmonary TB. Am. J. Respir. Crit.Care Med. 1997; 156: 895-900

42. Bloom B., McKinney J. – The death and ressurrection of TB. DNAvaccines may be useful in overcoming persistent infections. NatureMed. 1999; 5(8): 872-874

43. Sp\nu V. Vaccinarea BCG – Scurt` istorie. Pneumologia 1999; XLVIII:119-122

44. Ginsberg M. Ann. – What’s new in tuberculosis vaccines? Bull WHO2002; 80: 483-488

45. WHO – Expanded Programme of Immuniaztion. Childhood TB andBCG Vaccination. BCG-gateway to EPI. Geneva 1999.

46. Colditz G. A., Brewer T. F., Berkey C. S., Wieson M. E., Burdi K. E.,Fineberg H., Mosteller F. – Efficacy of BCG vaccine in the prevention oftuberculosis. Metaanlysis of the published literature. JAMA 1994; 271:698-702

47. Go]ia S., Mih`escu T., Ivan D. L. – Tuberculoza la copil. Penumologia1999 XLVIII: 69-75

48. Centannis S., Quaranta A., Tarsia P. – Prevention and control of TB inItaly: a promise for the future lies in the past. Lotta contra la tubercolosie le malattie polmonari sociali. 1996; 66: 71-73

49. Pop Monica – BCG vaccination: an old idea revised. In: TuberculosisTextBook. „Iuliu Ha]ieganu“ University Publishing House, Cluj Napoca,2002 p 189-202

50. Tala E., Romanus V., Tala-Heikkila M. – Bacille Calmette-Guérinvaccination in 21st century. Eur. Respir. Monogrph. 4, 1997; 2: 327-353

51. Smith P. G., Fine P. E. M. – BCG vaccination. In: Clinical TuberculosisEd. 2 by Davies P.D.O. London. Chap. Hall. 1998.

52. Fereira M., Buenos-Moreno M., Santana C. – BCG vaccination in lowbirth weights newborns. Analysis of lymphocyte proliferation, IL2generation and intradermal reaction to PPD.Tuberc. Lung. Dis. 1996; 77:476-483

53. Candras Miret J., Pina Gutierrez M., Juncora S. – Tuberculin reactivityin bacillus Calmette-Guérin vaccinated subjects. Tuberc. Lung. Dis.1996; 77: 52-59

54. Gupo di Studio „Prevenzione e controllo tubercolosi“. Poposta dimodifica dell ‘attuala legislazione in materia di vaccinazioneantitubercolare. Lotta contra la tubercolosi e le malattie polmonarisociali. 1997; 67: 5-12

108

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

55. Scarlata F., Amenta M., Romano A., Tucci A., Scarsso A. – Inefficacidella vaccinazione col BCG in aree a basa circolazione di bK: espereinzasul campo. Lotta contra la tubercolosi e le malattie polmonari sociali.1998; 68: 132

56. Romanus V. – BCG vaccination - To do or not to do!! Lotta contra latubercolosi e le malattie polmonari sociali. 1998; 68: 41-50

57. Starke J. R., Connelly K. K. – Bacille Calmette-Guérin vaccine. In:Plotkin S. A., Mortimer E. A. Eds. Vaccines 2nd Ed. Philadelphia: W. B.Saunders 1994: 439-473

58. Jenna P. M., Chhagan M. K., Topley J., Coovadia M. H. – Innocuité duvaccin BCG intrdermique souche Copenhagen 1331 chez les nouveau-né à Durban. Bull WHO 2001; 79: 337-343

59. Kemp E. B., Belshe R. B., Hoft D. F. – Immune Response Stimulated byPercutaneus and Intradermal Bacille Calmette-Guérin. J.Infect. Dis.1996; 174: 113-119

60. Fraser D. W., Fine P. E. M., Lynn J. A. – Variation in protection by BCG.Lancet 1996; 347: 333-334

61. Reid J. K., Marchnink D. D., Hudson S., et al. –The effect of neonatalbacille Calmette-Guérin vaccination on the purified protein derivativeskin test reaction in children age 0-5 years, standarzided fortuberculosis exposure. Chest 2001; 120; S: 187S

62. Kunar V., Sercarz E. – Genetic vaccination. The advantages of goingnaked. Nature Med. 1996; 2(8): 857-859

63. Tascon R. E., Colston M.J., Ragns S., Stavropoulos E., et al. –Vaccinationagainst TB by DNA injection. Nature Med. 1996; 2(8): 888-892

64. Huygen H., Content J., Dinis D., Montgomery D.L., et al.–Immunogenicity and protective efficacy of a TB DNA vaccine. NatureMed. 1996; 2(8): 893-898

65. Young T. K., Mirdad S. – Determinants of tuberculin sensitivity in achild population covered by mass BCG vaccination. Tuber. Lung Dis.1992; 73: 94-100

66. Lugosi L. – Theoretical and methodological aspects of BCG vaccinefrom the discovery of Calmette and Guérin to molecular biology. Areview. Tuber. Lung Dis. 1992; 73: 252-261

67. ACIP (Advisory Committee for Immunization Practices): Use of BCGVaccinaes in the Control of Tuberculosis: A Joint Statement by the ACIPand the Advisory Committee for Elimination of Tuberculosishttp://www.cdc.gov.com (accesat 23.10.1999)

68. Bahri I., Bondawara T., Makni S., Kharrat M., Triki A., et al. – Bécégitegénéralisée: etude de quatre observation. Med. Mal Infect. 2001; 31:544-548

69. O’Brien K. L., Ruff A. J., Albert Louis M., Desormeaux J., et al. –BacillusCalmette-Guérin complications in children born to HIV 1 infectedwomen with a review of the literature. Pediatrics 1995; 95:414-418

70. Kröger L., Korppi M, Brander E., Kröger H., Wasz-Höckert D.,Bachman A., et al – Osteits caused by Bacille Calmette-Guérinvaccination: a retrospective analysis of 222 cases. J. Infect. Dis. 1995;172: 574-576

71. Casanova J. L., Blanche S., Emile J. F., Jonanguy E., Lambramedi S., etal – Idiopatic diseminated Bacille Calmette-Guérin infection: a frenchnational retrospective study. Pediatrics 1996; 98: 774-778

72. Mehta V., Milstien J. B., Dudos P., Folb P. I. – Developing a nationalsystem for dealing with adverse events following immunization. Bull.WHO 2000; 78: 170-177

73. Jefferson T. – Vaccination and its adverse effects: real or perceived.BMJ 1998; 317: 159

74. Casanova J. L. – Infection par le BCG et les mycobactéries atypiqueschez l’enfant: un nouveau groupe de déficits immunitaires. Arch.Pédiatr. 1999; 6: 139-140

75. Dellepiane M., Griffith E., Milstien J. B. – New challenges in assuringvaccin quality. Bull. WHO 2000; 78: 155-162

76. Scholtz M., Duclos P. – Immunization safety: a global priority. Bull.WHO 2000; 78: 153-154

77. Borkoni G., Bertwich Z. – Eradication of helmintic infections may beessential for successful vaccination against HIV and TB. Bull. WHO 2000;78: 1368-1369

78. Guérin N. – BCG policies in Europe. Pediatr. Pneumol. Suppl. 1995;11: 18-19

79. Murgoci G., B`nic` Dorina, Anastasatu Olga – Aspecte imunologicein tuberculoza copilului. Pneumoftiziologia 1997; XLVI: 263-266

80. Al-Kassimi F. A., Al-Hajjaj M. S., Al-Orainey I. O., Bamgloye E. A. – Doesthe protective effect of neonatal BCG correlate with vaccine-inducetuberculin reaction? . Am. J. Resp. Crit. Care. Med. 1995; 152: 1575-1578

81. Radu]` Mihaela – Modalit`]i profilactice ale \mboln`virii copilului \nfocarul de tuberculoz`. Tez` de Doctorat Cluj Napoca 2003.

82. Wang L.,Turner M. O., Elwood R. K., Schulzer M., FitzGerald J. M. – Ameta-analysis of the Bacille Calmette Guerin vaccination on tuberculinskin test measurements. Thorax 2002; 57:804-809.

83. Radu]` Mihaela – Actualit`]i \n tuberculoza copilului. Ed. Med.Univ„Iuliu Ha]ieganu“ Cluj Napoca 2003;132-162.

84. Fine P. E. M., Carneiro I.A.M., Milstien J.B., Clements C. J. – (Incollaboration with the WHO Department of Vaccines and Biologicals).Issues relating to the use of BCG in immunization programmes. Adiscussion document. WHO Geneva 1999;1-35

85. Starke J. R., Smith Kimberly C. Tuberculosis section XVI, cap. 101. In:Feigin, R. D., Cherry J., Demmler G. J., Kaplan S. (Eds): Textbook ofPediatric Infectious Diseases. 5th Edition. Saunders, 2003

86. Zhang Li-Xing, De-Hua Tu, et all. – Risk of Tuberculosis Infection andTuberculous Meningitis after Discontinuation of Bacillus Calmette-Guerin in Beijing. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000; 162:1314-1317

87. Turnbull F. M., McIntyre P.B., Achat H. M., Wang H., Stapledon R.,Gold M., Burges M.A. – National Study of Adverse Reactions afterVaccination with BCG. Clinical Infections Diseases 2002;34:447-53

88. Colditz G. A., Berkey Catherine S., et all. – The Efficacy of BacillusCalmette-Guerin Vaccination of Newborns and Infants in thePrevention of Tuberculosis: Meta-Analyses of the Published Literature.Pediatrics 1995; 96:29-35.

89. Güler N., Önes Ü., Somer A., Salman N., Yalçin I. – The effect of priorBCG vaccination on the clinical and radiographic presentation oftuberculous meningitis in children in Istambul, Turkey. Int. J. Tuberc.Lung Dis.2 (11): 885-890.

90. Sanchez-Albisua I., Baquero-Artigao F., Del Castillo F., et all – Twentyyears of pulmonary tuberculosis in children: what has changed?Pediatr. Infect. Dis. J. 200e2; 21: 49-53.

91. Menzies R., Vissandjee B. – Effect of Bacille Calmette-GuerinVaccination on Tuberculin Reactuvity. Am. Rev. Respir. Dis.1992;146:621-625

92. Rodrigues Laura. C., Diwan V. K., Wheeler J. – Protective effect of BCGagainst Tuberculous Meningitis and Miliary Tuberculosis: A Meta-Analysis Intern. J. Epidemiol. 1993; 22:1154-58.

93. Tala E. O., Tala-Heikkilä M. M. – Pros and Cons of BCG Vaccination inCountries with Low Incidence of Tuberculosis. Infect. Control. Hosp.Epidemiol. 1994; 15:497-499.

94. Virtual Naval Hospital U.S. Department Of Health And HumanServices Cap.9 Tuberculosis (Including Prophylaxis and BCGVaccination) http:/www.vnh.org/PreventionPractice/ch09.html; ccesed01/022005

95. Brumboiu Maria I., Bocsan I. S. – Vaccinarea cu BCG ín Vaccinuri [ivaccinari in practica medicala. Ed. Med.Univ „Iuliu Ha]ieganu“ ClujNapoca 2005;70-75.

96. Popa M. I. – Tuberculoza, 2002, capitolul XV, \n Aurel Ivan red., Tratatde Epidemiologie a Bolilor Transmisibile, Editura Polirom, 623-635

97. POPA M. I., 2004, – Genul Mycobacterium. Mycobacteriumtuberculosis, \n Bacteriologie, Notiuni de Imunologie [i Micologie(Mircea Ioan Popa, Loredana Gabriela Popa ed), editia a II-a, edituraAPP, ISBN 973-9073-18-2, 108-111

C. Lupta \n focar

1. Ancheta epidemiologic`1. Didilescu C., Marica C. – Tuberculoza - trecut , prezent , viitor. EdUniv „Carol Davila“ Bucure[ti, 2004, p523-526

2. Implementarea strategiei DOTS de control al TB in Romania.Indrumar de supraveghere epidemiologica a TB [i de monitorizare aaplicarii Programului National de control al TB, Romania 2005

3. Prof. V. Moisescu, V. Oncu, C. Puscu. – Ancheta epidemiologica defiliatiune in sistem integrat. Pneumoftizilogia. vol. XXXIII ,nr 4, 297-306 1984.

4. Prof C. Anastasatu, Gh. Bungetianu, D. Plopeanu, N. Velichi,Metodologia cercetarilor de epidemiologie \n tuberculoza. Ftiziologia,vol.XX. nr 5, 1971, pp 451-470

109

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

5. Mihaela Radu]` – Actualit`]i \n Tuberculoza copilului. EdituraMedical` Universitar` IULIU HATIEGANU Cluj-Napoca 2003; 32-37

6. Centers for Disease Control and Prevention. Module 6; contactinvestigations for tuberculosis. In Self – study modules on tuberculosis.Course no. SS 3036. Atlanta. G.A. Centers for Disease Control andPrevention .U.S. Departament.of Health and Human Services; 1999.

7. C. Anastasatu, Gh. Bungetianu, D. Plopeanu, N. Velichi –Metodologia cercetarilor de epidemiologie in tuberculoza. Ftiziologia1971, Vol XX , 451-470

8. C. Anastasatu, Z. Barbu, O. Bercea, Gh. Bungetianu, St. Dumitru, C.Ionescu, V. Moisescu – Tratat de ftiziologie - sub redactia VirgilMoisescu; Editura Dacia Cluj-Napoca,1977, pp526-528

9. P. Mih`ilescu – The relationship between bacillary sources ofinfecton and tuberculosis disease in children, Buletin of theInternational Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Vol 64, Nr.1, March 1989, 17-19

10. American Toracic Society; Diagnostic Stadards and Classification ofTuberculosis in Adults and Children; Am. J. Respir. Crit. Care - 2000, Vol161. pp 1376-1395

11. P. Mih`ilescu, Beatrice Calciu, Doina Lugoji – Riscul de infectie [iimbolnavire prin tuberculoza al copiilor in focarele tuberculoase.Pneumoftizilolgia vol XL., nr 3, 1991, 34-40

12. B. J. Marias, R. P. Gie, H. S. Schaaf, A. C.Hesseling, C. C. Obihara, L. J.Nelson, D. A. Enarson, P. R. Donald, N. Beyers. – The clinicalepidemiology of childhood pulmonary tuberculosis; a critical review ofliterature from the pre-chemotherapy era.; Int J Tuberc Lung Dis 2004IUATLD 8 (3) ;278-285

13. Prof. Anastasatu, M. Lupsa, H. Morgenstern, C. Angelescu, C.Savulescu, C. Bentea – Studiul corelatiilor epidemiologice intrafamilialeale unui numar important de focare de tuberculoza urmarite sistematicintr-un teritoriu pilot timp de 36 de ani, impactul masurilor aplicateasupra tuberculozei la copii. Probleme de tuberculoza [i alte bolipulmonare cronice. Vol XXII, pp 7-19, 1988.

14. Gaylord W. Anderson – Epidemiology of Tuberculosis. The AmericanReview of TUBERCULOSIS .Vol 67, Nr 2. February 1953.

15. P. Mih`ilescu, E. Dediu, St. Andreica – Rolul anchetei epidemiologicein tuberculoza infantila; Pneumoftiziologia 1995 Vol. XLIV Nr 1-2. 29-32

16. Gh. Bungetianu, D. Plopeanu, C. Focsan – Riscul de imbolnavire alcontactilor cu bolnavii de tuberculoza cronicizata. Ftiziologia . vol XXII.Nr 4, 369-371, 1973 .

17. C. E. Rose, J. R., G. O. Zerbe., S. O.Lantz. and C Bailey – EstablishingPrority during investigation of Tuberculosis Contacts American Reviewof Respiratory Disease. Vol 119, 603-609 ,1979

18. Robert J. Nolan,J. R, MD – Childhood Tuberculosis in North Carolina;A Study of the Opportuities for Intrvention in the Trnsmission ofTubreculosis to Children. AJPH (America Journal of Public Health), 1986,Vol 76, No 1 ; 26-30

19. Ejaz A. Khan, Mumtaz Hassan, Recognition and management oftuberculosis in children.Current Pediatrics, 2002; 12, 546

20. Suzanne M Marks, Zachary Taylor, Noreen L. Qualls , Robin J.,Shrestha-Kuwahara, Maureen A. Wilce, and Cristy Nguyen – Outcomesof contact investigations of infectious tuberculosis patients. Am. J.Respir. Crit. Care Med. 2000; Vol. 162: 2033-2038.

21. Popa M. I. – Tuberculoza, 2002, capitolul XV, \n Aurel Ivan red –Tratat de Epidemiologie a Bolilor Transmisibile, Editura Polirom, 623-635

2. Transmiterea Mycobacterium tuberculosis c`tre[i de la copii [i adolescen]i1. Menzies D. – Effect of treatment on contagiousness of patients withactive pulmonary tuberculosis. Infect Control Hosp Epidemiol 18:82-586, 1997

2. Sherman L. F., Fujiwara P. I., Cook S. V., et al – Patient and health caresystem delays in the diagnosis and treatment of tuberculosis. Int JTuberc Lung Dis 3: 1099-1095, 1999

3. Rodrigo T., Cayla J. A., Garcia de Olalla P., et al – Characteristics oftuberculosis patients who generate secondary cases. Int J Tuberc LungDis: 1: 352-357, 1997

4. Rose C. E, Zerbe G. O., Lantz S. O., et al – Establishing priority duringinvestigation of tuberculosis contacts. Am Rev Respir Dis 119:603-609,1979

5. Behr M.A., Warren S. A., Salamon H, et al – Transmission ofMycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fastbacilli. Lancet 353: 444-449, 1999

6. Loudon R. G., Spohn S. K. – Cough frequency and infectivity inpatients with pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 99:109-111,1969

7. Hertzberg G. – The infectiousness of human tuberculosis. ActaTuberc Scand 38:1-146, 1957(suppl)

8. Grzybowki S., Barnett G. D., Styblo K. – Contacts of cases of activepulmonary tuberculosis. Bull IUAT 50: 90-106, 1975

9. Riley R. I., Moodie A. S. – Infectivity of patients with pulmonarytuberculosis in inner-city homes. Am. Rev. Respir. Dis. 110:810-812,1974

10. Kamat S. R., Dawson J. J. Y., Devadatta S., et al – A controlled studyof the influence of segregation of tuberculosis patients for one year onthe attack rate of tuberculosis in a 5-year period in close family contactsin South India. Bull World Health Organ 34:517-532, 1966.

11. Riley R. L., Mills C. C., O’Grady F. O., et al – Infectiousness of air froma tuberculosis ward - Ultraviolet irradiation of infected air. Comparativeinfectiousness of different patients. Am. Rev. Respir. Dis. 85:317-328,1962

12. Abeles H. – Early hospital discharge of tuberculosis patients withsputum containing acid-fast bacilli on microscopic examination. AmRev Respir Dis 108:975-977, 1973

13. Snider D. E., Kelly G. D., Cauthen G. M., et al – Infection and diseaseamong contacts of tuberculosis cases with drug-resistant and drug-susceptible bacilli. Am. Rev. Respir. Dis. 132: 125-132, 1985

14. Rouillon A., Perdrizet A., Parrot R. – Transmission of tubercle bacilli:The effects of chemotherapy. Tubercle 57:275-299, 1976

15. Wallgren A. – On contagiousness of childhood tuberculosis. ActaPaediatr 22: 229-234, 1937

16. Wright H. P., McLellan U. W. – Tuberculosis in childhood: Contagionon the part of the child. Acta Paediatr Scand 22:373-378, 1937

17. Stewart C. J. – Tuberculosis infection in a paediatric department.BMJ 1:30-32, 1976

18. Askew G. L., Finelli L., Hutton M., et al – Mycobacterium tuberculosistransmission from a pediatrician to patients. Pediatrics 100:29-23, 1997

19. Moore M., Schulte J., Valway S. E., et al – Evaluation of transmissionof Mycobacterium tuberculosis in a pediatric setting. J Pediatri 133:108-112, 1998

20. Pope A. S. – An outbreak of tuberculosis in infants due to hospitalinfection. J. Pediatri 20:297-300, 1942

21. Dormer B. A., Harrison I., Stewart J. A., et al – Prophylactic isoniazid.Protection of infants in a tuberculosis hospital. Lancet 2:903-905, 1959

22. Light I. J., Saidleman M., Sutherland J. M. – Management ofnewborns after nursery exposure to tuberculosis. Am. Rev. Respir. Dis.109: 415-419, 1974

23. Steiner P., Rao M., Victoria M. S., et al – Miliary tuberculosis in twoinfants after nursery exposure: Epidemiologic, clinical and laboratoryfindings. Am. Rev. Respir. Dis. 113: 267-271, 1976

24. Burk J. R., Bahar D., Wolf F. S., et al – Nursery exposure of 528newborns to a nurse with pulmonary tuberculosis. South Med J 7:7-10,1978

25. Nivin B., Nicholas P., Gayer M., et al – A continuing outbreak ofmultidrug-resistant tuberculosis, with transmission in a hospitalnursery. Clin Infect Dis 26:303-307, 1998

26. George R. H., Gully P. R., Gill O. N., et al – An outbreak of tuberculosisin a children’s hospital. J Hosp Infect 8: 129-142, 1986

27. Weinstein J. W., Barrett C. R., Baltimore R. S., et al – Nosocomialtransmission of tuberculosis from a hospital visitor on a pediatrics ward.Pediatr. Infect. Dis. J. 14: 232-234, 1995

28. Aznar J., Safi H., Romero J., et al – Nosocomial transmission oftuberculosis infection in pediatric wards. Pediatr Infect Dis J 14:44-48,1995

29. Curtis A., Ridzon R., Vogel R., et al – Extensive transmission ofMycobacterium tuberculosis from a child. N Engl J Med 341:1491-1495,1999

30. Cardona M., Bek M. D., Mills K., et al – Transmission of tuberculosisfrom a seven-year-old child in a Sydney school. J Pediatr. Child Health35: 375-378, 1999

110

Gh

idu

l pen

tru

dia

gn

ost

icu

l [i t

rata

men

tul t

ub

ercu

loze

i la

co

pii

31. Varteresian-Karanfil L., Josephson A., Fikrig S., et al – Pulmonaryinfection and cavity formation caused by Mycobacterium tuberculosisin a child with AIDS. N. Engl. J. Med. 319: 1018-1019, 1988 (letter)

32. Rabalais G., Adam G., Stover B – PPD skin test conversion in health-care workers after exposure to Mycobacterium tuberculosis infection ininfants. Lancet 338: 825, 1991(letter)

33. Matlow A. G., Harrison A., Monteath A., et al – Nosocomialtransmission of tuberculosis (TB) associated with case of an infant withperitoneal TB Infect Control Hosp. Epidemiol. 21: 222-223, 2000

34. Pena A, Anibarro L, Sanjurjo A, et al: Childhood transmission oftuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 3:S192, 1999 (abstr, suppl)

35. Machin GA, Honore LH, Fanning EA, et al: Perinatally acquiredneonatal tuberculosis: Report of two cases. Pediatr Pathol 12:707-716,1992

36. Lee Lh, Le Vea C. M., Graman P. S. – Congenital tuberculosis in aneonatal intensive care unit: Case report, epidemiologic investigation,and management of exposures. Clin Infect Dis 27:474-477, 1998

37. Centers for Disease Control and Prevention: Guidelines forpreventing the transmission of Mycobacterium tuberculosis in health-care facilities, 1994. MMWR Morb. Mortal Wkly Rep. 43(RR-13): 1-132,1994

38. Frasier V. J., Johnson K., Primack J., et al – Evaluation of rooms withnegative pressure ventilation used for respiratory isolation in sevenMidwestern hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 14: 623-628, 1993

39. Fennelly K. P., Nardell E. A. – The relative efficacy of respirators androom ventilation in preventing occupational tuberculosis. Infect.Control Hosp. Epidemiol. 19: 754-759, 1998

40. Jarvis W. R., Boylard E.A., Bozzi C. J., et al – Respirators,recommendations and regulations: The controversy surroundingprotection of health care workers from tuberculosis. Ann Intern Med122:142-246, 1995

41. Christie C. D. C., Contantinou P., Marx M. L., et al – Low risk fortuberculosis in a regional pediatric hospital: Nine-year study ofcommunity rates and the mandatory employee tuberculin skin testprogram. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 19: 168-174, 1998

42. Halperin S. A., Langley J. M. – Evaluation of a tuberculosis screeningprogram at a children’s hospital. Am. J. Infect. Control 20: 19-23, 1992

43. Bratcher, D.F., Stover B. H., Lane N. E., et al – Compliance withnational recommendations for tuberculosis screening andimmunization of health care workers in a children’s hospital. Infect.Control Hosp. Epidemiol. 21: 338-340, 2000

44. Kellerman, S. E., Simonds D., Banerjee S., et al – APIC and CDC surveyof Mycobacterium tuberculosis isolation and control practices inhospitals caring for children. Part 2: Environmental and administrativecontrols. Am. J. Infect. Control 26: 483-487, 1998

45. Kellerman S., Saiman L., Soto-Irizarry M., et al – Costs associated withtuberculosis control program at hospitals caring for children. PediatrInfect Dis J 18:604-608, 1999

46. Munoz F. M., Ong L. T., Seavy D., et al – Tuberculosis among adultvisitors of children with tuberculosis and employees at a children’shospital. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 23: 568-572, 2002

VI. Dispensarizarea cazului de TB [imonitorizarea tratamentului

1. Implementarea strategiei DOTS de control al tuberculozei \nRomânia. \ndrumar de supraveghere epidemiologic` a tuberculozei [ide monitorizare a aplic`rii Programului Na]ional de Control alTuberculozei, 2005; 8-9, 14-15, 22-23, 30-33.

2. A. T. S. Medical Section of the American Lung Association.Diagnostic Standards and Classification of Tuberculosis in Adults andChildren. AM. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 161: 1376-1395.

3. World Health Organization – Guidelines for the Prevention ofTuberculosis in Health Care Facilities in Resource-Limited Settings.Geneva, World Health Organization, 1999. (WHO/CDS/TB/99.269).

4. World Health Organization. Managing TB at the Rayon Level,Training Modules 1-14. World Health Organization, 2003.(WHO/CDS/TB/2003.310)

5. World Health Organization. TB/HIV – A Clinical Manual. Geneva,World Health Organization, 2004. (WHO/CDS/TB/2004.329).

6. WHO Regional Office for Europe – TB Manual-National TuberculosisProgram Guidelines. Warsaw, World Health Organization RegionalOffice for Europe, 2001. (EUR/01/5017620).

7. World Health Organization – Treatment of Tuberculosis: Guidelinesfor National Programs. Geneva, World Health Organization, 2003.(WHO/CDS/TB/2003.313)

8. ***|ndrumar pentru controlul tuberculozei pentru furnizorii deasisten]` medical` primar`. Pentru ]`rile din regiunea european` aOMS cu o inciden]` medie [i \nalt` a tuberculozei. România, 2004.

9. WHO/IUATLD/KNCV Revised international definitions intuberculosis control. Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2001; 5(3): 213-215

10. ***|ndrumar de supraveghere epidemiologic` a tuberculozei [i demonitorizare a aplic`rii programului na]ional de control al tuberculozei,România, 2005.

111

Gh

idu

l pen

tru d

iag

no

sticul [i tra

tam

entu

l tub

erculo

zei la co

pii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii