GIST: l’importanza di GIST: l’importanza di una diagnosi correttauna diagnosi corretta

Angelo P. Dei Tos M.D.Angelo P. Dei Tos M.D.Dipartimento di Oncologia, TrevisoDipartimento di Oncologia, Treviso

apdeitos@ulss.tv.itapdeitos@ulss.tv.it

Perché il Patologo?Perché il Patologo?

• DiagnosiDiagnosi• PrognosiPrognosi• PredizionePredizione• Presupposti irrinunciabili Presupposti irrinunciabili

per la pianificazione per la pianificazione terapeuticaterapeutica

19501950 19601960 19701970 19801980 19901990 20002000

Cell CultureCell Culture EMEM IHCIHC GenomicsGenomics

GISTGIST

SCTSCT ??KITKIT

GISTGIST• Tumore mesenchimaleTumore mesenchimale• Cellule interstiziali di CajalCellule interstiziali di Cajal• Tumore indolenteTumore indolente• Morfologia, fenotipo e genotipo Morfologia, fenotipo e genotipo

caratteristicocaratteristico• Sede, dimensioni ed indice mitotico Sede, dimensioni ed indice mitotico

condizionano la prognosicondizionano la prognosi• ChirurgiaChirurgia• Esempio ideale di terapia molecolare Esempio ideale di terapia molecolare

miratamirata

Cosa è necessario per Cosa è necessario per garantire una diagnosi garantire una diagnosi

correttacorretta• Caratterizzazione morfologicaCaratterizzazione morfologica• Caratterizzazione fenotipicaCaratterizzazione fenotipica

– KIT, DOG1KIT, DOG1• Caratterizzazione molecolareCaratterizzazione molecolare

– KIT, PDGFRAKIT, PDGFRA• BRAF, SDH, IGFR eccBRAF, SDH, IGFR ecc

• Competenza/esperienzaCompetenza/esperienza

Cosa è necessario per Cosa è necessario per garantire una diagnosi garantire una diagnosi

correttacorretta• GIST è un tumore raroGIST è un tumore raro• L’esperienza si forma attraverso L’esperienza si forma attraverso

l’osservazione di molti casil’osservazione di molti casi• La competenza richiede expertise La competenza richiede expertise

morfologico e molecolaremorfologico e molecolare• Seconda opinione diagnosticaSeconda opinione diagnostica• Rete Tumori RariRete Tumori Rari

Aspetti crucialiAspetti cruciali

• Diagnosi differenziale (DD)Diagnosi differenziale (DD)– GIST è un tumore raro e la DD è con GIST è un tumore raro e la DD è con

altri tumori rari o eccezionalmente rarialtri tumori rari o eccezionalmente rari• Parametri prognostici fondamentali Parametri prognostici fondamentali

come la conta mitotica richiedono come la conta mitotica richiedono esperienza ed accuratezzaesperienza ed accuratezza

• La diagnosi molecolare è complessaLa diagnosi molecolare è complessa

Lugano, novembre 2009Lugano, novembre 2009

Gastrointestinal stromal tumours: Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Recommendations for ESMO Clinical Recommendations for

diagnosis, treatment and follow-updiagnosis, treatment and follow-up

• La diagnos di GIST si basa sulla La diagnos di GIST si basa sulla morfologia e sulla immunoistochimica (KIT morfologia e sulla immunoistochimica (KIT e DOG1). e DOG1).

• La conta mitotica possiede valore La conta mitotica possiede valore prognostico.prognostico.

• L’analisi mutatzionale dei geni L’analisi mutatzionale dei geni KITKIT e e PDGFRAPDGFRA può incrementare I’accuratezza può incrementare I’accuratezza diagnostica (casi dubbi; GIST KIT -)diagnostica (casi dubbi; GIST KIT -)

Diagnosi DifferenzialeDiagnosi Differenziale• Leiomioma\leiomiosarcomaLeiomioma\leiomiosarcoma

– Desmina/caldesminaDesmina/caldesmina• Tumori neuraliTumori neurali

– S-100S-100 +; podoplanin/SOX10++; podoplanin/SOX10+• Fibromatosi intra-addominaleFibromatosi intra-addominale

• Beta catenina +Beta catenina +• Tumore miofibroblastico Tumore miofibroblastico

infiammatorioinfiammatorio• Alk-1 +Alk-1 +

• Carcinoma sarcomatoideCarcinoma sarcomatoide• CK/EMA+ (SMA+)CK/EMA+ (SMA+)

Diagnosi DifferenzialeDiagnosi Differenziale• Sarcoma a cellule follicolari dendriticheSarcoma a cellule follicolari dendritiche

• CD21/CD35+; Clusterin+CD21/CD35+; Clusterin+• PEComaPEComa

• HMB45/MiTF1+; myogenic markersHMB45/MiTF1+; myogenic markers• Tumore glomicoTumore glomico

• SMA +SMA +• Sarcoma sinovialeSarcoma sinoviale

• CK/EMA+; CD99+CK/EMA+; CD99+• Liposarcoma dedifferenziatoLiposarcoma dedifferenziato

• MDM2 +; cdk4 +MDM2 +; cdk4 +

Tumori muscolari lisci del Tumori muscolari lisci del tratto gastrointestinaletratto gastrointestinale

• Oggi misconosciuti a causa Oggi misconosciuti a causa dell”epidemia” di GIST dell”epidemia” di GIST

• Tumore mesenchimale nello Tumore mesenchimale nello stomaco e nel piccolo intestino: più stomaco e nel piccolo intestino: più probabilmente GISTprobabilmente GIST

• Tumore mesenchimale in esofago e Tumore mesenchimale in esofago e retto: più probabilmente retto: più probabilmente leiomioma/leiomiosarcomaleiomioma/leiomiosarcoma

Classificazione del Classificazione del RischioRischio

Modified from Miettinen & Lasota, 2006Modified from Miettinen & Lasota, 2006

SizeSize (cm)(cm)

Mitotic Mitotic IndexIndex StomachStomach DuodenuDuodenu

mmjejumun/jejumun/ileumileum rectumrectum

<<22

<<55

nonenone nonenone nonenone nonenone

>2>2<<55 Very lowVery low lowlow lowlow lowlow

>5>5<<1010 lowlow intermediintermediateate No dataNo data No dataNo data

>10>10

intermediatintermediatee

highhigh highhigh highhigh

<<22

>5>5

nonenone highhigh No dataNo data highhigh

>2>2<<55intermediatintermediat

eehighhigh highhigh highhigh

>5>5<<1010 highhigh highhigh highhigh highhigh

>10>10 highhigh highhigh highhigh highhigh

Gastrointestinal stromal tumours: Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Recommendations for ESMO Clinical Recommendations for

diagnosis, treatment and follow-updiagnosis, treatment and follow-up

• L’analisi mutazionale possiede valore predittivo L’analisi mutazionale possiede valore predittivo (sensibilità alla teraoia molecolare mirata) e (sensibilità alla teraoia molecolare mirata) e prognostico, e perciò deve essere inclusa nel prognostico, e perciò deve essere inclusa nel proceeso diagnostico di tutti l GIST. proceeso diagnostico di tutti l GIST.

• La centralizzazione dell’analisi mutazionale in La centralizzazione dell’analisi mutazionale in un laboratorio inserito in un programma di VEQ un laboratorio inserito in un programma di VEQ e con esperienza specifica nella malattia è e con esperienza specifica nella malattia è raccomandabile.raccomandabile.

• Programma di VEQ: Bordeaux, Lyon e Treviso Programma di VEQ: Bordeaux, Lyon e Treviso (Conticanet Network of Excellence)(Conticanet Network of Excellence)

FrequencFrequencyy

IV IV sensitivitysensitivity

Objctive Objctive ResponseResponse

Progressive Progressive DiseaseDisease

KIT Ex 8KIT Ex 8 < 1%< 1% YesYes -- --

KIT Ex 9KIT Ex 9 10%10% YesYes 34-40%34-40% 17%17%

KIT Ex 11KIT Ex 11 67%67% YesYes 65-67%65-67% 3%3%

KIT Ex 13KIT Ex 13 1%1% YesYes RrRr --

KIT Ex 14KIT Ex 14 1%1% YesYes RrRr --

PDGFRA PDGFRA 1212 1%1% YesYes RrRr --

PDGFRA PDGFRA 1414 < 1%< 1% YesYes -- --

PDGFRA PDGFRA 1818 5%5% D842V NoD842V No RrRr D842VD842V

Wild TypeWild Type 12-15%12-15% YesYes 23-40%23-40% 19%19%

Classificazione MolecolareClassificazione Molecolare

Ruolo Predittivo dell’analisi Ruolo Predittivo dell’analisi mutazionale di mutazionale di

KIT/PDGFRAKIT/PDGFRA• Imatininb vs SunitinibImatininb vs Sunitinib• Dosaggio (400 vs 800 mg)Dosaggio (400 vs 800 mg)• Importante nella malattia Importante nella malattia

avanzataavanzata• Ancora più importante nella Ancora più importante nella

malattia localizzatamalattia localizzata

• La diagnosi di GIST comporta La diagnosi di GIST comporta specifiche implicazioni clinichespecifiche implicazioni cliniche

• La genetica molecolare riveste un La genetica molecolare riveste un importante ruolo diagnostico, importante ruolo diagnostico, prognostico e predittivo.prognostico e predittivo.

• L’avvento della terapia adiuvante L’avvento della terapia adiuvante rende l’accuratezza diagnostica rende l’accuratezza diagnostica ancora più crucialeancora più cruciale

GISTGISTConclusioniConclusioni

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