XIe Congrès de la FENAREDIAM Ann. Endocrinol.

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l’aspirine à faible dose (100 mg/j) administrée pendant 3,7 an-nées n’a pas réduit le risque de complication ischémique (RR0.9 IC 0,49-1.67) alors que dans la population générale l’ef-fet de réduction du risque s’est manifesté avec un test d’hété-rogénéité positif (p < 0,03) démontrant que les diabétiques secomportaient différemment de la population générale. Le ni-veau de preuve insuffisant de l’efficacité de l’aspirine en pré-vention primaire a conduit les épidémiologistes d’Oxford àmettre en place un essai clinique spécifique destiné à testerl’aspirine à faible dose (75 mg) contre placebo chez des dia-bétiques en prévention primaire (ASCEND).

Les causes d’une possible résistance relative des diabétiques àl’action de l’aspirineElles font discuter :— la surexpression d’une COX 2 au sein des monocytesmacrophages qui serait insensible à l’aspirine,— la génération de thromboxane A2 par des voies alternesqui contourneraient l’inhibition de COX2,— l’accélération spécifique du turn-over plaquettaire des dia-bétiques qui pourrait générer des doses plus importantes.

Rapport risque-bénéfice et indicationsLa question du rapport bénéfice-risque de l’utilisation de l’aspirineen prévention primaire ne doit pas être éludée. En effet les méta-analyses suggèrent que le risque hémorragique est, dans unelarge mesure, indépendant de la dose d’aspirine. Les faibles dosess’accompagnent d’un risque annuel de complication hémorragi-que mineure de 2 à 3 % et d’un risque d’accident majeur enga-geant le pronostic vital de 2/1 000. Le risque d’hémorragiedigestive est plus élevé en cas d’infection par H Pilori et lors detraitement concomitant par les AINS. Cette dangerosité est sanscommune mesure avec ce qui est observé avec les statines ou lesanti-hypertenseurs. Ainsi dans la population générale l’analyse del’étude HOT communément employée pour défendre l’utilisationlarge de l’aspirine montre qu’il faut compter 100 accidents hé-morragiques majeurs pour 54 infarctus évités…Les conférences de consensus recommandent d’employer l’as-pirine dès lors que le risque cardio-vasculaire est supérieur à10 % à 10 ans. L’utilisation des antiagrégants en préventionprimaire chez les diabétiques du fait de leur coût financieret/ou de leur risque doit être confrontée aux données de lamédecine fondée sur les preuves au même titre que les autresclasses médicamenteuses. L’aspirine ne doit pas être employéesystématiquement chez les diabétiques, elle doit être contreindiquée chez ceux ayant un risque de complication ischémi-que inférieur à 1 % annuellement, elle doit être recommandéepour un risque annuel supérieur à 1,5 %, son intérêt est in-certain pour des risques compris entre 1 % et 1,5 % en l’étatactuel de nos connaissances. Compte tenu de la discussionautour d’une possible résistance plaquettaire partielle à l’ac-tion de l’aspirine, il est prudent d’employer une dose supé-rieure à la dose plancher de 75 mg.

LES NOUVEAUX NORMOLIPÉMIANTS

A. Fredenrich

Service de Diabétologie – Endocrinologie, CHU DE NICE – Hôpital Pasteur, BP 69, 06002 Nice cedex 1.

La gamme des médicaments hypolipémiants (ou mieux nor-molipémiants) disponible actuellement en France est vaste.La classe des inhibiteurs de l’HMG CoA réductase, ou stati-

nes, comprend 5 molécules, et permet une réduction du tauxplasmatique de cholestérol-LDL de 20 % jusqu’à plus de50 %. Les fibrates comprennent 4 molécules, et représententune classe plutôt indiquée pour réduire le taux de triglycéri-des, et augmenter celui du cholestérol-HDL. Leur actionpasse par l’activation d’un récepteur nucléaire de type PPAR,PPARα. Enfin la classe des résines, avec son seul représentant,la cholestyramine, est efficace sur le taux de cholestérol-LDL,mais impose des précautions d’usage qui rendent son emploiun peu compliqué. En dehors de ce trio classique statines-fibrates-résine, il existe depuis peu une quatrième classethérapeutique, inhibitrice de l’absorption intestinale du cho-lestérol, représentée par l’ézétimibe. Il diminue le taux decholestérol-LDL, et renforce l’action des statines, auxquellesil est volontiers associé. L’avenir proche devrait voir la commer-cialisation d’un médicament connu depuis longtemps auxÉtats-Unis, l’acide nicotinique, mais dans une forme à libéra-tion progressive, afin de diminuer l’incidence des effets se-condaires qui ont longtemps empêché l’usage large de cettemolécule. Son action porte essentiellement sur la baisse destriglycérides et l’augmentation du cholestérol-HDL. Enfin,d’autres substances sont étudiées, pour une commercialisa-tion à plus long terme, et qui ont pour action essentiellel’augmentation du cholestérol-HDL ; la molécule qui semblela plus avancée est le torcetrapib, qui inhibe l’action de laCETP, enzyme qui active un court-circuit dans la voie de re-tour du cholestérol-HDL vers le foie. Le torcetrapib augmentedonc considérablement le taux plasmatique du cholestérol-HDL. Sont également à l’étude d’autres agonistes PPAR,d’une part des agonistes α plus puissants que les fibrates,d’autre part des agonistes duaux α et γ et les glitazars (PPARγ étant l’effecteur des médicaments normoglycémiants de laclasse des glitazones), enfin des agonistes δ. Il faut égale-ment mentionner les associations thérapeutiques, qui repré-senteront une voie thérapeutique importante, dans la mesureoù les objectifs thérapeutiques en terme de valeurs lipidiquesdevenant de plus en plus sévères, un médicament en mono-thérapie deviendra probablement rapidement insuffisant. Siactuellement l’association statine-résine ou mieux statine-ézétimibe ne pose pas de problèmes, et si l’association statine-fibrate est possible mais réservée à des patients à très hautrisque, l’avenir dira si le rapport bénéfice-risque d’associa-tions telles que fibrate-ézétimibe, statine-acide nicotiniqueou statine-inhibiteur de la CETP, voire de triples associations,permettra de les prescrire.

GLITAZONES ET RISQUE CARDIO-VASCULAIRE

A Fredenrich

Service de Diabétologie – Endocrinologie, CHU DE NICE – Hôpital Pasteur, BP 69, 06002 Nice cedex 1.

Les glitazones (ou thiazolidinediones) représentent la classela plus récente d’antidiabétiques oraux commercialisée. Deuxmolécules sont disponibles en France actuellement, la piogli-tazone et la rosiglitazone. Leur mécanisme d’action impliquel’activation d’un récepteur nucléaire de type PPAR, PPARα.Cela entraîne une amélioration de l’insulinosensibilité pardifférents mécanismes qui sont complémentaires, et quicontribuent globalement à faciliter l’utilisation du glucosepar les tissus périphériques, notamment par le muscle et le

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tissu adipeux, et provoquent au final une diminution del’hyperglycémie appréciée par la baisse de l’HbA1c. De plus,les glitazones possèdent un certain nombre d’effets extra-glycémiques, particulièrement sur les paramètres du risquecardio-vasculaire. Tout d’abord, les glitazones modifient leprofil lipidique, mais cet effet est plus ou moins marqué etfavorable selon la molécule utilisée. Par ailleurs, elles bais-sent les chiffres de pression artérielle systolique et diastoli-que, (peut-être par l’intermédiaire de la diminution de lasécrétion d’endothéline) et réduisent l’excrétion urinaire d’al-bumine indépendamment de l’amélioration du contrôle gly-cémique. D’autre part, elles diminuent le taux de l’inhibiteurde l’activateur du plasminogène (PAI-1). Enfin, elles ont uneaction favorable sur différents paramètres impliqués dans lagenèse ou l’entretien de la plaque d’athérosclérose, tels laCRP, certaines métalloprotéinases, ou des molécules d’ad-hésion (VCAM, ICAM) qui favorisent le recrutement etl’agrégation des cellules mononuclées. Cependant, même sices modifications ont un effet cohérent globalement anti-athérogène, il n’en est pas moins vrai qu’il ne s’agit que decritères de substitution, et que l’on attendait un essai clini-que portant sur des critères de jugement durs de morbi-mortalité cardiovasculaire. C’est ce qui a été fait avec l’étudePROACTIVE, dont les résultats ont été présentés en septem-bre 2005, et longuement commentés depuis. Globalementcette étude, aux résultats mitigés, a montré que la pioglitazoneest bénéfique sur le risque de complication cardio-vasculaire,mais au prix d’un risque d’insuffisance cardiaque accru. Auvu des données actuelles donc, si les glitazones présententun certain nombre de propriétés extra-glycémiques favora-bles sur une constellation de facteurs ou de marqueurs derisque cardio-vasculaire, la preuve nette d’un bénéfice clini-que net est encore à venir, et devra s’affranchir des effets se-condaires à type d’insuffisance cardiaque.

POURQUOI FAUT-IL CONTROLER LA GLYCÉMIE POST-PRANDIALE ?

P. Valensi

Service d’Endocrinologie Diabétologie Nutrition, Hôpital Jean Verdier, Université Paris Nord, 93143 Bondy Cedex.

L’intérêt récent porté à la glycémie post-prandiale (GPP) résulteessentiellement de son lien avec le risque cardiovasculaire, dela valeur prédictive de l’intolérance au glucose pour l’appari-tion d’un diabète, et de nouvelles possibilités thérapeutiquespermettant de contrôler plus spécifiquement la GPP.

Relation entre GPP et risque cardiovasculaireUne seule étude portant sur des patients diabétiques,l’étude DIS (Diabetes Intervention Study), qui a inclus despatients diabétiques de type 2 récemment diagnostiqués etsuivis pendant 11 ans, suggère que la GPP peut être consi-dérée comme un prédicteur indépendant d’infarctus dumyocarde. Par contre en ce qui concerne la population nondiabétique, plusieurs études épidémiologiques, en particulierl’étude DECODE, portant sur d’importantes cohortes, indi-quent que l’intolérance au glucose est un prédicteur signi-ficatif de complications macrovasculaires et de mortalité detoutes causes.

Des informations complémentaires sont fournies par certains« intégrateurs » artériels. Ainsi le risque incident de sténosescarotidiennes est plus élevé chez les intolérants au glucoseque chez les sujets normo-glycémiques, et une corrélationsignificative a été mise en évidence entre l’épaisseur intima-média artérielle et la glycémie après glucose dans l’étudeRIAD.

Évolution des paramètres cardiovasculaires en périodepost prandialeDifférents mécanismes sont susceptibles d’expliquer le surcroîtde risque lié à l’hyperglycémie post-prandiale ou post-glucose.Si les cascades métaboliques consécutives à l’hyperglycémiechronique sont sans doute mises en jeu par les excursions gly-cémiques post- prandiales répétées et peuvent contribuer auxlésions macro et microvasculaires, il faut aussi signaler touteune série d’altérations cardiovasculaires fonctionnelles surve-nant au cours de cette période. En particulier, le stress oxydantest renforcé, la fonction endothéliale est altérée après chargeen glucose et de même après charge lipidique, l’intervalle QTs’allonge, l’activité sympathique est augmentée contribuantchez certains patients à une légère élévation tensionnelle et àune accélération cardiaque.

Essais d’intervention sur la glycémie post prandialeDans l’essai STOP-NDDM, le taux de conversion de l’intolé-rance au glucose en diabète de type 2 était significativementréduit sous acarbose. Le même essai a montré que le trai-tement par l’acarbose s’est accompagné d’une réduction si-gnificative du risque de voir apparaître une hypertensionartérielle et des évènements cardiovasculaires. Une méta ana-lyse récente, l’étude MERIA, qui a rassemblé sept essaiscontrôlés menés chez des diabétiques de type 2, a de mêmemontré que le risque d’évènements cardiovasculaires était ré-duit significativement sous acarbose. Cette étude qui a étécritiquée dans la mesure où le but initial de ces essais n’étaitpas de tester l’effet du médicament sur la prévention cardio-vasculaire, s’inscrit toutefois dans la ligne logique de l’essaiSTOP-NDDM.Deux essais menés l’un avec l’acarbose, l’autre avec le répagli-nide, chez des patients diabétiques de type 2 ont montré queces médicaments réduisaient significativement l’épaisseurintima-média carotidienne. De la même façon, ces médicamentsont été testés vis-à-vis de la fonction endothéliale (évaluée parla vasodilatation post-ischémique de la main) et les essais sesont révélés positifs.D’autres traitements favorables à la fonction endothéliale, lasimvastatine et l’irbesartan, ont été testés chez des patientsdiabétiques de type 2 et se sont révélés capables de s’opposerà l’altération de la fonction endothéliale induite par la chargeorale en glucose ou la charge lipidique.

En conclusion, les arguments en faveur de la GPP en tantque facteur de risque cardiovasculaire s’accumulent. Lecontrôle de la GPP est sans doute également bénéfique àla prévention des complications microangiopathiques. Lesmesures hygiéno-diététiques et certains agents anti-diabétiquesdisponibles et d’autres à venir à court ou à plus long termepermettent plus spécifiquement de limiter les excursionsglycémiques post-prandiales. En pratique, c’est lorsque letaux d’HbA1c est proche de l’objectif que la GPP doitêtre en particulier ciblée. La protection endothéliale impli-que également la limitation de l’hypertriglycéridémie post-prandiale.