GOOD CLINICAL PRACTICE (GCP)

GOOD CLINICAL PRACTICE (GCP)

Dr. Ofri Mosenzon Clinical research Unit

Diabetes Unit,Internal Medicine,

Hadassah University Hospital, Ein Kerem

GOOD CLINICAL PRACTICE (GCP)

•?? טוב באמת האם•?? הקליני הנוהג באמת האם•?? המקובלת הפרקטיקה האם

(not always good, usually not clinical practice )

Lecture Plan:

• Definition and purpose of GCP

• A little bit of history- world wide and in Israel

• Roles and responsibility: investigator, sponsor, ethic

committee

• Informed Consent=IC

• Adverse Events=AE

• Conclusion

Lecture Plan:




committee



• Conclusion

Good Clinical Practice- Definition

An international ethical and scientific quality standard for:• Designing, • Conducting,• Monitoring/Auditing, • Recording,• Reporting

trials that involve the participation of human subjects.

- ב הנחיות אין הבאים המחקר משלבי איזה ?GCPלגבי

)1. המחקר פרוטוקול כתיבת)2 : הכללה ) ואי הכללה כללי החולים בחירת הגדרת

inclusion /exclusion criteria.) )3. הראשי החוקר לבין היוזם בין הכלכלי החוזה)4. לחולים הדם בדיקות נטילת)5. המחקר סיום לאחר המידע שמירת)6 . " ל מהנ אחד אף

Good Clinical Practice- Is not directly involved with:

• The good clinical care a doctor needs to give his/her patient

• The underlying doctor-patient relationship

GCP is one of my best teachers!!

What is the purpose of GCP?

• To protect participants involved in trials:

Compliance with GCP provides public assurance that the rights, safety and well being of trial subjects are protected.

• To ensure the credibility of the data generated in the trial.

Lecture Plan:




committee



• Conclusion

GCP-History

• 2nd World War- Nazi's “medical experiment”• 1946 Nuremberg Code

• First internationally recognized code of medical research, standard of integrity, guide, no law

• 10 fundamental ethical principles, most significant and lasting:

• “ The voluntary consent of the human subject is absolutely essential” )Basis of Informed Consent(

GCP-History• 1961 Thalidomide Tragedy

• No means of recalling

dangerous investigational drugs.• Poorly controlled dissemination of investigational drugs to physicians.

• Investigational nature of drugs unknown to patients.

• Inadequate records on the use of investigational drugs.

GCP-History

• 1962 Kefauver -Harris Amendments• Required submittal of an Investigational New Drug Application (IND)

• Required substantial evidence of Efficacy • Required pharmaceutical companies to register with FDA

• Established role of FDA in regulatory/ research process

GCP-History

• 1964 Declaration of Helsinki • )amended in 1975, 1983, 1989, 1996, 2000, 2001and 2008(.

• Set of ethical principles regarding human experimentation developed for the medical community by the World Medical Association

• A foundation of modern clinical trial ethics • Not accepted universally as a whole • Not legally binding

GCP-History

• 1979 Belmont Report• Abuse associated with Tuskegee Syphilis study

• Three basic principles:• 1. Respect for persons• 2. Beneficence• 3. Justice

)Basis of IRB:

Institutional Review Board(

GCP-History: INITIATION OF ICH

• ICH:

• International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use

GCP-History: ICH• ICH was organized to reduce differences in the technical

procedures involved in pharmaceutical development conducted in various countries

• ICH E6 Good Clinical Practice Consolidated Guidance resulted from the meetings.

• Participants included regulatory officials and pharmaceutical specialists from:

• European Union • Japan • United States•

ICH/GCP

•Focus on 3 main areas:

1. Safety

2. Efficacy

3. Quality

ICH/GCP• It is a standard most widely agreed upon • It is the law: • Directive 2005/28/EC of 8 April 2005 of the European

Parliament and of the Council • National regulations of most countries. • FDA regulations, i.e.:• ICH Guidance adopted by FDA )E6, GCP: Consolidated

Guideline, www.ich.org( • ▪21 CFR 312: IND • ▪21 CFR 50: Informed Consent • ▪21 CFR 54: Financial Disclosure • ▪21 CFR 56: IRB

http://www.ich.org/

- ה עוסק בהם העיקריים התחומים הם ?ICHמה

)1. לרופאים התרופות חברות בין הקשר)2. הנבדקות התרופות יעילות)3. בקהילה בחולים הטיפול איכות)4. הנבדקות התרופות בטיחות)5. המחקרים ביצוע איכות)61+2+3)72+4+5)83+4+5)9. " ל הנ כל

GCP-History: Israel

• Until 1978, Clinical Trials were performed without legal framework

• 1978, Department of Pharmacy, Ministry of Health )MOH( took on responsibility for Clinical Trials

• 1980 People’s Health Regulations

)תקנות בריאות העם התשמ”א(• http://www.health.gov.il

GCP-History: Israel

• Helsinki Approval: • 1993 The Department for Medical Devices )אמ"ר(

• 1996 Incorporation of ICH GCP into National Regulations

• In case of disagreement between the different regulation: National )MOH( regulations prevail

How does working in accordance with ICH/GCP help ?

• Single standard of practice • Provides universally accepted data • Ensures subjects are informed and protected • Economical – do it right, do it once • Assures your work and reputation as being scientifically sound, with high ethical and scientific standards

- ההנחיות, בין הסכמה חוסר קיימת אם בישראל? הקובעת ההנחיה היא מה

)1- ה FDAהנחיית

)2- ה EMAהנחיית

הבריאות 3( משרד הנחיית)4- ה GCPהנחיית

)5 - ה .ICHהנחיית

Lecture Plan:




committee



• Conclusion

Roles and responsibility in clinical studies

•We’re all in this together: IRB/EC, Investigator, Sponsor, FDA/ other regulatory agencies

– Providing public assurance that the rights, safety, and well-being of subjects are protected

– Ensuring clinical data are reliable– Developing important new therapies for the public

• But the responsibility of each one should be clearly defined.

IRB/EC responsibilities

Initial and continuing review and approval of: •Clinical protocol •Protocol amendments •Consent form •All materials for study subjects• All safety and progression reports

IRB/EC

• No start of a clinical trial without EC approval (and regulatory authority)

• Approval of all information designated for trial subjects

• Approval of any substantial amendments before implementation

• Expedited and regular safety/status reports to EC (and authorities)

לניסוי בקשה להגשת מסמכים קובץשונים- סוגים רפואי

בתכשיר. רפואי ניסוי ארפואי. / מכשיר באביזר רפואי ניסוי ב

חיים. ורקמות תאים המכיל במוצר רפואי ניסוי ג) הומני ) אנושי ממקור

גנטי. רפואי ניסוי דמחקר. מוצר ללא רפואי ניסוי ה

להגשת המסמכים בחבילת כלול מהרפואי לניסוי בקשה

1. : בקשה , טופס , חתימות דף האחראי הרופא הצהרת הניסוי תמצית

לבגירים. 2 מדעת הסכמה טופס3 / / דין. פסולי חסויים לקטינים מדעת הסכמה טופס4 : היוזם. התחייבות , טופס , המשך , חריגים אירועים על דווח ביטוח ניטור

- ל מחקר מוצר שנים 3מתןהיוזם. 5 הצהרת טופסמסמכים. 9 רשימת

משתתפים. 10 גיוס מודעת נוסחהחולים. 11 בקופת המטפל לרופא מכתב

חוק ) (2004ההסדרים , לפי

בקשה בהגשת נוספים חשובים מסמכיםרפואי לניסוי

הניסוי • פרוטוקולהמחקר )• למוצר בזיקה לחוקר (IBחוברתרלוונטית • תומכת ספרות

? / האתיקה וועדת את לידע להגיש צריך לא מה

בטופס 1( שינוי מצריך שאינו בפרוטוקול קטן שינויההסכמה.

במרכזנו 2( מסוים תחרותי למחקר שגייסנו כך על דיווחבמקום 53 .50חולים חולים

התרופה 3( עם בחיות בניסויים שנמצא חדש מידעהנבדקת.

התרופה 4( נשיאת לצורך לחולים תיקים של חלוקההביתה.

)5 " לתלות" מתכננים שאנו המחקר על פרסום מודעת. ח" בביה

)6. " לדווח יש ל הנ כל את

Approval of clinical study in Israel

• Special Clinical Trial: EC / Hospital Manager can approve

• Other Clinical Trial: requires EC and Ministry of Health approval

What is a special clinical trial? ניסוי רפואי העושה שימוש בתכשיר רפואי הרשום •

בישראל, או מותר לשיווק בארצות מוכרות )מערב אירופה, ארה"ב, יפן(,

להתוויה הרשומה, בצורת המתן ובמינון המקובל.הניסוי הרפואי אינו מתוכנן להיערך באוכלוסייה מיוחדת •

)קטינים וחסרי ישע(

IVלדוגמה : מחקר בשלב •

" מיוחד " מחקר הוא מהמחקרים איזה

בבני 1( במבוגרים המאושרת תרופה מתן הבודק .16-18מחקר)2 " בפגיעה טיפול לצורך ד בל לטיפול המאושרת תרופה מתן

. סוכרת רקע על כלייתי)3. היום של שונות בשעות מאושרת תרופה מתןקלה 4( בדרגה באלצהיימר לטיפול מאושרת תרופה מתן

. קשה בדרגה אלצהיימר עם אבות בבתי מאושפזים לחולים

Investigator "A person responsible for the conduct of the clinical trial at a clinical trial site. If a trial is conducted by a team of individuals at a trial site, the investigator is the responsible leader of the team and may be called the principal investigator.“

DEFINITION - INVESTIGATOR

ICH-GCP 1.34

Investigator’s Responsibilities(Source: ICH GCP / FDA)

• USA:FDA 1572 Form: legally binding agreement between Investigator and Sponsor

• Israel: ב1א, 1נספח

• Protocol• Investigator’s Brochure )IB(• Informed Consent )ICF(• Sponsor’s undertaking )No 4(• Investigator Checklist )No 9(

Investigator’s Qualification and Agreements

• Investigator:• Qualified, trained experienced in the field of the trial research

• Meet regulatory requirements, submit updated CV and relevant documentation to Sponsor / regulatory authorities, GCP trained.

• Familiar with investigational product, protocol and IB )Investigator’s Brochure(

Investigator’s responsibilities-1(Source: ICH GCP)

• Ensuring the investigation is conducted according to signed agreements, protocol, and applicable regulations

• Exception: to eliminate an apparent immediate hazard to subject

• Protecting the rights, safety, and welfare of subjects under investigator’s care

Investigator’s responsibilities-2(Source: ICH GCP)

• Maintain adequate and proper records

• Collection of Data:

1. Source documentation: The source is the first

capture of data )i.e., ECG, clinic notes, hospital

records, patient diaries, lab reports(

1. Clinical Report Forms (CRF) )electronic CRF-

eCRF(

Maintenance of Study Records

• Study records should be retained for 2 years post FDA approval of the last marketing indication or 15 years after end of trial.

• Study records should be securely stored and be easily retrievable for sponsor audits and regulatory inspections

Investigator’s responsibilities(Source: ICH GCP)

• All reports and connection with the IRB/EC• Responsible for accountability of investigational product

• Provide adequate resources )time, staff, facilities(

PI - Principal Investigator

Sub-investigators

Clinical Research Coordinator )CRC(

Others

CREATING A STUDY TEAM

Each individual involved in conducting a trial should be qualified by education, training, and experience to perform his or her respective

task(s).

משרד נוהל לפי החוקר מיהוהבריאות?

/ ראשי חוקר המשמש" : חוקר שיניים רופא או מורשה רופאבפרוטוקול כמוגדר הרפואי הניסוי לעריכת אחראי חוקר

הניסוי"(10, הגדרות, סעיף 2006)נוהל לניסויים רפואיים בבני אדם

:כל אדם בצוות הניסוי הרפואי, שמונה על ידי חוקר משנה" החוקר הראשי ונמצא בהשגחתו, באתר הניסוי, לביצוע הליכים

קריטיים הקשורים בניסוי ו/או לקבלת החלטות חשובות הקשורות בניסוי"

(11, הגדרות, סעיף 2006)נוהל לניסויים רפואיים בבני אדם

? אחראי לא הראשי החוקר למה

לוועדה 1( הראשוניים המחקר מסמכי להגשתהאתית.

)2. האתית לוועדה תקופתיים בטיחות דיווחי להגשת)3. המרקחת לבית המחקר תרופות להגעתתרופות 4( של נכונה טמפרטורה על לשמירה

. " ח ביה של המרקחת בבית המחקרמתאמת 5( ידיי על הנכונה התרופה של להנפקה

. לחולה המחקר)6. איתו העובד המשנה חוקר של לעבודה

Sponsor’s Responsibilities

• Responsible for implementing and maintaining quality assurance and quality control systems with written SOPs to ensure trial conduct and data generated, documented and reported in compliance with protocol GCP and regulatory requirements

• Document financial aspects in an agreement between sponsor and investigator / institution

Monitoring (ICH GCP)

PURPOSE:• Protection of rights and well-being of

human subjects• Conduct of trial in compliance with

Protocol, GCP, applicable Regulatory Regulations

• Done by: Clinical Research Associate )CRA( hired by the sponsor directly, or through a Clinical Research Organization )CRO(.

Sponsor responsibility- Quality Control

• Check all Study records• Informed consent forms )related procedure(• Laboratory reports• Subject Hospital charts / Physicians’ notes• Original recordings from instruments e.g.. EKGs, x-rays• A list of the trial staff involved with the study• Drug accountability records• CRFs and data clarification forms• Laboratory reference ranges and accreditation• Equipment calibration/validation records

What is an Audit?

•An independent examination of trial related activities and documents

Purpose of Audits

• Review adherence to appropriate Regulations, Good Clinical Practice, SPONSOR Protocols

• Provide independent feedback to SPONSOR management on the clinical trial conduct

• Identify and address issues in advance of possible regulatory inspection

• Assess and share how both SPONSOR and

investigators can improve performance

On-site Audit• Review of:

• Study documentation• Informed Consent Forms and

consent process• CRFs and subject records

• The site facilities including drug

storage

• Exit meeting to discuss audit

observations

Top 5 Audit Findings for Investigators

• Failure to follow the protocol

• Failure to keep adequate records

• Failure to account for disposition of IP

• Problems with the ICF and/or process

• Failure to report AEs or changes to

appropriate parties

Criminal Investigations )not in Israel(

- ביקורת לבצע יכול לא ?AUDITמי

)1. המחקר/ את שמבצעת החברה היוזם)2. המוסדית האתיקה וועדת)3. הבריאות משרד)4FDA/EMA

)5- ה . CROחברת היוזם ידיי על שנשכרה)6 " לבצע יכולים ל הנ AUDITכל

Lecture Plan:




committee



• Conclusion

Obtaining Informed Consent

•Not just the signature of a document • Interactive process •Opportunity for questions •Time to make decision •No undue influence

Obtaining Informed Consent

• Complete explanation include: • Investigational drug: what is known and what is not known, other treatments available, etc.

• Benefits/risks • Confidentiality of records• Requirements from the patients

• Sign/date consent prior to any study procedure • Process must be documented in source

החולה - זכויות חוק מדעת ההסכמה נוהל

• , כבודו" על לשמור ומהחובה גופו על אדם של מזכותו, , יסוד עקרונות הינם אשר וחירותו זכויותיו

הצהרת • ברוח אדם בבני רפואיים ניסויים לערוך מהחובה וכן"... נאותים קליניים להליכים ובהתאם הלסינקי

• , הסכמה , מהאדם לקבל החובה ישיר באופן מכך נגזרתלרבות ) ובבריאותו בגופו הקשורה פעולה לכל מדעת

) ממנו, שניטלו דם ודגימות רקמות איברים

( " ד התשנ החולה זכויות ( 1996חוק הלסינקי (, ) הצהרת נוסח העם בריאות תקנותלמשתתףמידע החוקרליתן חובת את מפרט הבריאות ניסוייםקלינייםבמשרד ונוהל

הרפואי הניסוי על

קיבל" • אם אלא אדם בני בו המעורבים רפואי ניסוי ייערך לא , הרפואי בניסוי המשתתף אדם של מדעת הסכמתו את החוקר

מתאים מילולי הסבר בניסוי למשתתף נתן שהחוקר לאחר" הרפואי לניסוי מדעת ההסכמה טופס את קרא והמשתתף

הסכמה" • טופס גבי על בכתב תינתן בניסוי להשתתפות הסכמה" " ניסוי, לאותו הלסינקי וועדת י ע שאושר מדעת

ידי" • על והן המשתתף ידי על הן ייחתם מדעת הסכמה טופסהחוקר"

•" המשתתף" לידי יימסר החתום ההסכמה טופס של העתק

: החולה לבין הרופא בין התקשרות חוזה ההסכמה טופס

זכויות • ושמירת הקליני המחקר של ליבו לב הינו ההסכמה תהליך) רגולציה ) / / חוק אתיקה המשתתף

ההסכמה • שבטופס השינויים על דעתו ולתת לקבל מחויב החוקרכל • את כוללת גביו על והחתימה שלם מסמך הוא ההסכמה טופס

בו הקיימים הסעיפיםמסוימים • סעיפים למיין או למחוק ניתן לאהראשי • החוקר באחריות הינו ההסכמה טופסולאשר • ההסכמה טופס על לעבור והחובה הזכות את יש לחוקר

אותובהירה • בלשון הרפואי הניסוי על מידע למשתתף ליתן החוקר חובת

מובנת ובשפה

כולל הניסוי על מידע

ההליך • של המחקרי האופי על הסברהמחקר • מטרתההשתתפות • תקופת משךהשונים • ההליכים תאור•) פלצבו ) לרבות המחקר מזרועות אחת בכל להיכלל הסיכוי ציוןהצפויים • היתרונות תיאורהאפשריים / • נוחות אי הסיכונים תיאורחלופיים • טיפולים על הסברהמחקר • במסגרת שיאספו הנתונים חיסיון לגבי הצהרהמאומה • שיגרע מבלי עת בכל מההסכמה לסגת אפשרות מתן

מהטיפול

מדעת הסכמה המושג משמעות ?מה

המידע • כל את קיבל החולה כי לוודא המטפל עלמושכלת החלטה לקבל מנת על לו הדרוש הרפואי

לו שמוצע הטיפול בדבר• : לו שצפוי הרפואי ההליך את היטב להבין המטופל על

, הקיימות, והאלטרנטיבות סיכוניו תועלתו השלכותיו לטיפול

חוקיות - מדעת הסכמה

למתן • המטופל של מדעת הסכמה לקבל מטפל של חובתו . רפואי טיפול

• ) ללמוד ) וניתן ופקודות חוקים ראשית בחקיקה מבוססת זו חובה . ) החולה ) זכויות בחוק ותקנות צווים משנה מחקיקת גם עליה

Informed Consent-Summary• Forms must be approved by ethics committee• Patient must sign prior to any study procedures being

performed• A signed copy of the ICF must be given to the patient• The ICF process must be documented in each patient’s

source document/patient chart• Informed consent was freely given and reviewed with the subject• The subject was given ample time and opportunity to inquire about details of

the trial• Prior to participating in the trial, the written ICF was signed and personally

dated by the subject and by the person who conducted the informed consent discussion

• A copy of the signed informed consent form was given to the subject

ההסכמה טופס על עד יחתום הבאים מהקרים באיזה? עצמו הנבדק במקום

בן 1( .16נער)2. לגוף חוקי אפוטרופוס לו שיש אדם)3. עיברית קורא או מדבר שלא אדםעיוור.4(אנאלפבת.5(

Lecture Plan:




committee



• Conclusion

Adverse events (AEs)- Definition

• Any adverse change from the patient’s baseline (pretreatment) condition that occurs during the course of the clinical study after the patients has started therapy, whether considered drug related or not.

• Any diagnosis, syndrome, symptom or lab abnormality that is a new finding (not documented in the patient’s history).

• Any pre-existing condition that has worsened or recurred during the study.

Adverse events (AEs)• All AE must be reported to sponsor.

• All AE reports should include:

1. Start date and time

2. Severity: mild, moderate, severe.

3. Investigator judgment of relation to study drug: possible, probable, etc.

4. Result: recovered, continue, death etc.

5. Stop date and time.

Adverse events (AEs)- Definition-Cont.

• AE’s – Adverse events• SAE’s – Serious adverse events• SUSAR’s – Serious Unexpected Severe Adverse Reaction )s(

Serious adverse events

Any adverse event that meets one or more of the following Regulatory requirements:

1. Death

2. Life-threatening )immediately(

3. Inpatient hospitalization, or prolonged hospitalization

4. Persistent or significant disability/incapacity

5. Congenital anomaly/birth defect

6. Important medical event

של SAEכל בחומרה ?Severeהואנכון1(נכון 2( לא

של AEכל בחומרה הוא Severeשהוא?SAEבהכרח

נכון3(נכון 4( לא

Expected adverse events

• Events that are specifically mentioned in the investigator’s brochure as being possible side effects

• Unexpected adverse events• adverse events which have not been described in

the current investigator’s brochure or package insert before with this drug

• If occur, must be reported to Authorities

Non-listed events

• hospitalizations for pre-existing/non-worsening conditions

• elective procedures• diagnostic procedures• baseline discoveries• laboratory abnormalities• events occurring after tracking time

Lecture Plan:




committee



• Conclusion

אדם ) טובת בבני רפואי במחקר (1המשתתף

במחקר • המשתתף של לטובתו מחויב החוקר הרופאהחברה • טובת לרבות אחר מניע לכל קודמת המטופל טובת

המדע אוהמשתתף • של ובטיחותו בריאותו על להגן אחראי החוקר

הסכמתו נתן אם גם במחקרהסיכון • על גוברת במחקר התועלת כי יוודא החוקר

המשוער שלב / / • בכל נזק סיכון חשיפה למזער עליו

אדם ) טובת בבני רפואי במחקר (2המשתתף

ויגרם • במידה המשתתף השתתפות את יפסיק החוקרנזק

רגישה • באוכלוסיה מחקר מביצוע יימנע החוקרמרותו תחת הנמצאת

לכך • הוכשר אם רק אדם בבני ניסוי יערוך החוקרוהמתודולוגיה האתיקה כללי את שלמד ולאחר

המחקר בביצוע הקשוריםולא • המשתתף על סביר לא לחץ מהפעלת יימנע החוקר

ראוי הוא לה הטיפול איכות את בהשתתפות יתנה

•(," רפואית " אתיקה הספר , מתוך רכס' אבינועם (2010פרופ

ההאזנה על תודה[email protected]

Documents

GOOD CLINICAL PRACTICE (GCP)