Salt, njurar och hypertoni

Gregor Guron

Docent och överläkare i Njurmedicin vid

Sahlgrenska Akademin och Universitetssjukhuset, Göteborg

Guyton AC et al. Ann Rev Physiol 34: 13-46, 1972

Reglering av blodtryck, Guyton’s ”computer model”

AGENDA

Hur höjer salt (NaCl) blodtrycket?

Sekundära hypertoniformer och salt

Saltrestriktion, kan det rekommenderas?

Medelartärtryck = HMV x TPR

SV HF

Inotropi Preload (LVED wall stress)

Venös

kapacitans ECV

Totalt kroppsnatrium

Na+ intag Na+ upptag (tarm)

Na+ utsöndring (njuren)

Tonus Struktur

Resistansartärer

lokala faktorer

i kärlväggen

hormoner

neurogena

mekanismer

cirkulerande faktorer

Salt (NaCl)-belastning av salt-känslig individ (tidigt)

Medelartärtryck ↑ = HMV ↑ x TPR

SV HF

Inotropi Preload (LVED wall stress)

Venös

kapacitans ECV

Totalt kroppsnatrium

Na+ intag Na+ upptag (tarm)

Na+ utsöndring (njuren)

Tonus Struktur

Resistansartärer

lokala faktorer

i kärlväggen

hormoner

neurogena

mekanismer

cirkulerande faktorer

Salt (NaCl)-belastning av salt-känslig individ (sent)

Medelartärtryck ↑ = HMV ↔ x TPR ↑

SV HF

Inotropi Preload (LVED wall stress)

Venös

kapacitans ECV

Totalt kroppsnatrium

Na+ intag Na+ upptag (tarm)

Na+ utsöndring (njuren)

Tonus ↑ Struktur

Resistansartärer

lokala faktorer

i kärlväggen ↑ hormoner

neurogena

mekanismer

cirkulerande faktorer

Normalisering av totalt kroppsnatrium genom tryck-natriures

Kroppsvatten hos 70 kg man (≈ 60 % av kroppsvikt)

ICV ECV

ISV (14 L)

P L A S M A

(3 L)

42 L

25 L (60 % av totalt H20) 17 L

(40 % av totalt H20)

Sambandet mellan totalt kropps-Na+ och ECV

IC EC

volym

25 L 17 L

280 mosm/L

H2O

280 mosm/L

H2O

[Na] 140

mmol/L

140 mmol Na

IC EC

volym

25 L 17 L

280 mosm/L

H2O

288 mosm/L

H2O

[Na] 148

mmol/L

IC EC

volym

25 L 18 L

280 mosm/L

H2O

280 mosm/L

H2O

[Na] 140

mmol/L

H2O (törst)

Natriumbalans: Nain - Naut (njurarna viktigast)

”i balans”

Nain = Naut

Kompensationer

initierade av baro-

receptorer

Hämning av:

- Sympatikus

- RAS

- Aldosteron

Stimulering av:

- ANP

Na+ utsöndringen regleras på tubulär nivå

Dagligt normalt Na+ intag/utsöndring ≈ 200 mmol/d = 4,5 g/d

Daglig glomerulär filtration av Na+ = 180 x 140 = 25 200 mmol/d ≈ 580 g/d

Således: vid Na+ balans utsöndras endast cirka 0,8 % av filtrerad Na+

Extracellulärvolym (ECV) och Na+ balans

ECV och plasmavolym som regel proportionell till total mängd kropps-Na+

ECV och plasmavolym regleras främst av njurarna genom att justera

Natrium-utsöndringen

- långsam mekanism (timmar till dagar)

- otroligt potent

- flera reglersystem involverade:

Na+ / volyms-sparande: sympatikus, RAS, aldosteron

Na+ / volyms-slösande: ANP, tryck-natriures

Salt och hypertoni – är allt volym?

ouabain

CNS

central sympatikusaktivering

1

3

2

Renin-angiotensin systemet (RAS)

1. ökad renal sympatikusaktivitet (β1 receptorer på JGCs)

2. sänkt tryck registreras av baro-

receptorer i afferenta arterioler

3. sänkt [NaCl] registreras av macula densa celler i distala tubuli

angiotensinogen

renin

Ang II Ang I

ACE

AT1 receptor

Stimuli för reninfrisättning:

Ang II

tubulär Na+

reabsorption ↑

aldosteron ↑

sympatikus ↑

- perifert

- centralt

renalt blodflöde ↓

törst ↑

salt aptit ↑

vasokonstriktion

Aldosteron sparar Na+ och slösar K+ samt H+ i samlingsrören

3 Na+

2 K+

K+

Na+

Aldosteron Aldo-rec

ENaC

kortisol

kortison

11β-HSD2

= 11beta-hydroxysteroid

dehydrogenase type 2

Principal cell, samlingsrör

urin

H+

När misstänka sekundär hypertoni?

Debut innan 30 års ålder

Terapiresistens

• når ej målblodtryck (<140/90) trots 3 olika läkemedel i fulldos, varav ett

skall vara diuretika

Plötslig debut eller behandlingssvikt

Malign hypertoni (hypertoni med akut organskada, FH klass III eller IV

Specifika fynd i anamnes, status, lab, undersökningar

Utifrån anamnes och fynd utred sannolika orsaker.

Sekundär hypertoni

Renoparenkymal sjukdom

Njurartärstenos

Sömnapne

Endokrina orsaker

• Primär hyperaldosteronism

• Feokromocytom

• Cushings sjukdom

• Hypo-/hypertyreos

• Akromegali

• Primär hyperparathyroidism

Coarcatio aortae

Graviditetsrelaterad

Läkemedel

Missbruk

Lakrits

Monogena hypertoniformer

3 Na+

2 K+

K+

Na+

Aldo Aldo-rec

Liddle’s

syndrom - mutationer i gener →

ökad ENaC-aktivitet

Alla kända monogena hypertoniformer involverar tubulära Na+ -transport-proteiner

ENaC

kortisol

kortison

11β-HSD2 Syndrome of

Apparent

Mineralocorticoid

Excess (AME)

11β-HSD2

= 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2

hämmas av glycyrrhizinsyra (lakrits)

Principal cell, samlingsrör

Plasma aldosteron/renin-kvot – viktigt i

utredningen av sekundära hypertoniformer

Tolkning av aldosteron/renin kvot vid hypertoni

• Aldosteron/renin kvot ökad (aldo ↑ , renin ↓)

– primär hyperaldosteronism

• Aldosteron/renin kvot normal (aldo ↑ , renin ↑)

– renovaskulär hypertoni (njurartärstenos), reninom

• Aldosteron/renin kvot normal (aldo ↓, renin ↓)

– ses vid icke-aldosteron och icke-renin medierad hypertoni,

ex. stort lakrits-intag, Liddle’s syndrom eller AME

Fall: 50-årig kvinna med dimsyn

50-årig kvinna, tidigare frisk, inga mediciner, 2 barn och

okomplicerade graviditeter, söker akuten p.g.a. dimsyn

BT 220/110, EKG visar vänsterkammarhypertrofi

Ögonbottenundersökning: fundus hypertonicus klass IV

Lab: Hb 128, krea 99, Na 144, K 2.2, St.bikarbonat 30,

u-sticka 1+ för albumin, U-alb/krea-kvot 10 (normalt <3)

Vilka prover och undersökningar nu?

Fall 50-årig kvinna, nyupptäckt malign hypertoni, hypokalemi och metabol alkalos

Ultraljud njurar + njurDoppler: ua

P-metoxy-katekolaminer: normala

S-kortisol: normalt

S-aldosteron sänkt, S-renin sänkt, normal aldosteron/renin-kvot

Vilka frågor bör vi ställa nu? Diff. diagnoser?

Fall 50-årig kvinna, nyupptäckt malign hypertoni, hypokalemi och metabol alkalos

Ultraljud njurar + njurDoppler: ua

P-metoxy-katekolaminer: normala

S-kortisol: normalt

S-aldosteron sänkt, S-renin sänkt, normal kvot

Vilka frågor bör vi ställa nu?

Hereditet för hypertoni, stroke?

Lakrits?

Fall 50-årig kvinna, nyupptäckt malign hypertoni, hypokalemi och metabol alkalos

Ätit cirka 100 g lakrits per dag i 4 månader!

Lakrits ”utsätts”, utskrivs med 5 antihypertensiva läkemedel

Efter 1 månad två läkemedel

Efter 4 månader medicinfri

50 g lakrits per dag under 2 v. höjer systoliskt BT med 3.1 mmHg

hos friska svenskar

Sigurjonsdottir HA et al. J Hum Hypertens. 2001; 15(8):549-52.

Mente A et al. ”PURE” studien (prospective urban rural epidemiology study)

Prospektiv observationsstudie på 102 216 personer i 18 länder

Cirka 4000 personer från Sverige, 42% från Kina (alla världsdelar

utom Australien)

Ålder 35-75 år

42 % hade hypertoni (self-reported eller mätt >140/90 mmHg)

Na-intag estimerat från urin-Na (fasteprov, morgon)

Normalt svenskt Na-intag cirka 4.5 g per dag

= Na-intag

Förändring i systoliskt BT för varje 1 g ökning i Na-intag

Konklusion: signifikant samband mellan Na-intag och blodtryck

sambandet starkast hos individer med:

högt Na-intag (>3 g/d), hypertoni och äldre

Metaanalyser av effekter av minskat Na-intag

på blodtryck

He FJ et al BMJ 2013, vol 346

3230 vuxna, minskning av Na-intag ≈ 1.7 g per dygn, >4 v. duration

Normotensiva: - 2.4 mmHg i SBT

Hypertensiva: - 5.4 mmHg i SBT

Saltrestriktion vid terapiresistent hypertoni?

Randomiserad cross-over studie på 12 patienter under 4 veckor (USA)

BT >140/90 med 3 olika läkemedel varav 1 diuretika

Normal njurfunktion

1 vecka hög-Na (250 mmol/d ≈ 6 g/d) och 1 vecka låg-Na (50 mmol/d ≈

1.2 g/d) med 2 veckors wash-out däremellan

Låg-Na jämfört med hög-Na sänkte ambulatoriskt 24 h systoliskt BT

med 20 mmHg !

Pimenta et al. Hypertension 2009: 54:475-481

Saltrestriktion vid kronisk njursjukdom?

En dubbelblind, randomiserad, placebo-kontrollerad, cross-over

studie på patienter med CKD stadier 3-4 (GFR 15-60 ml/min/1.73m2)

SBT > 130 mmHg trots 3 antihypertensiva läkemedel

2 v. låg- och hög-salt

24-h ambulatoriskt blodtryck

låg natrium : Na-utsöndring ≈75 mmol/d

hög natrium: Na-utsöndring ≈170 mmol/d

Men vad vet vi om kliniska utfallsvariabler?

Prospektiv observationsstudie, PURE study – ingen intervention!

Uppföljningstid i genomsnitt 3.7 år

Normalt svenskt Na-intag cirka 4.5 g per dag

Sammanfattning om salt-intag

Tydligt samband mellan Na-intag och blodtryck i olika populationer

starkast samband hos:

- individer med högt Na-intag

- äldre

- hypertoni (särskild terapiresistenta)

- kronisk njursjukdom

Minskat Na-intag sänker blodtrycket både hos normotensiva

och hypertensiva individer

Otillräckliga data på död och kardiovaskulära händelser

Hur lågt sänka Na-intaget – oro för ökad risk