GİST TEDAVİSİNDE GİST TEDAVİSİNDE ÇOKLU HEDEFE YÖNELİK ÇOKLU HEDEFE YÖNELİK

AJANLARIN ROLÜAJANLARIN ROLÜ

Dr. Sevil BAVBEKDr. Sevil BAVBEKİ.Ü.Onkoloji Enstitüsüİ.Ü.Onkoloji Enstitüsü

İ.T.F. İç Hastalıkları ABDİ.T.F. İç Hastalıkları ABDTıbbi Onkoloji BDTıbbi Onkoloji BD

BİR GİST MASALIBİR GİST MASALI

279:577-580, 1998

Mezenkimal tümörGI traktüste veya bitişikKarakteristik histomorfoloji% 95 c-kit ekspresyonu (CD117)

GİST TANIMGİST TANIM

Daha önceleri: leomiyom/leiomiyosarkom, desmoid, leiomiyoblastom, schwannom, dedif. liposarkom

İntertisyel Cajal hücreleri (pacemaker hücreler)

GGİİSTST: : İİmmunmmunfenotipfenotip

• ~95% GIST KIT + (CD117)• Diğer immun boyalar

– CD34 (mesenkimal/hematopoietikprekürsor hücreler)

• 60%-70%

– Düz kas aktin• 15%-60%

– S-100• 10%

• Desmin çok nadir (+ ise GIST düşünülmemeli)

GIST’de farklı boyanma paternleri

Courtesy of Dr. C. Corless.Miettinen and Lasota. Virchows Arch. 2001;438:1.

Tanı histolojiktir, CD 117 konfirme eder

KIT ReKIT Ressepteptöörrünün Yapısıünün Yapısı• Tip III reseptör tirozin kinaz• Ekstraselüler domain ligandı

bağlar: stem cell factor (SCF)• Downstream etki:proliferasyon ve

antiapoptotik etki• İntraselüler domain:

– Çift tirozin kinaz domain’i– Multipl otofosforilasyon bölgesi

− SCF bağlanma5 IgG domain

Hücre membranı

Tirozin kinazdomain

Taylor and Metcalfe. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517.

Normal KIT SinNormal KIT Sinyalyalii

PP PADP P

P

PP PATP

SİNYAL

Kinazdomain

Substrat

Başlatıcı

• KIT kinaz domain’i birsubstrat proteini, örn, PI3 kinazı, fosforileederek aktifler

• Bu aktive substrat birsinyal silsilesi başlatarak hücredeproliferasyon ve sağkalım başlatır

Src kinaz ailesi

PI3 kinaz

Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.

KKIT ReIT Ressepteptöörrüü TiTirozirozin Kinan Kinazınınzının (RTK)(RTK)Normal Biyolojik FonksiyonlarıNormal Biyolojik Fonksiyonları

• KIT’in gerekli olduğu işlevler– Hematopoez– Cilt pigmentasyonu– Fertilite– Barsak hareketleri (pacemaker hücreler)

• KIT farklı hücre işlevlerinde rol oynar:– Proliferasyon– Differensiasyon – Apoptosis/sağkalım– Adhezyon/kemotaksis

• Familyal KIT mutasyonları yüksek GIST insidansı, melanositikdisfonksiyon, ve kutanöz mastositozise yol açar

Barker et al. Am J Hum Genet. 1985;37:A143.Beghini et al. Cancer. 2001;92:657.

Hirota et al. Science. 1998;279:577. Taylor and Metcalfe. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517.

GİST GİST -- OnkojenlerOnkojenler

• Önyargılar

• Kit tek onkojen değildir• % 7.5 PDGFRα• Her ikisi bir arada değil, ya biri yada diğeri• Nörofibromatosis ilişkili pediatrik GISTte

mutasyon yoktur (wild-type kit)

Kit tek hedef kinazdırTüm GIST’ler kit + dirBoyanma yoğunluğu ilaca cevapla ilişkilidir

Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484.Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.

GGİİSTST’de’de KIT KIT / / PDGFRA PDGFRA MutasMutasyonlarıyonları

Membran

Sitoplazma

Exon 11 (67.5%)

Exon 9 (11%)

Exon 13 (0.9%)

Exon 17 (0.5%)

Exon 12 (0.9%)

Exon 18 (6.3%)

KIT PDGFRA

genel mutasyon sıklığı: % 87.4

Exon 14 (0.3%)

GİST GİST -- OnkojenlerOnkojenler

Kit exon 11* PDGRFA exon 12*exon 9 exon 14*exon 13 exon 18exon 17

*İmatinib duyarlı

GGİİSTST: KIT : KIT MutaMutasysyon on YeriYeri ve ve ImatinibImatinib CevaplılığıCevaplılığı

• KIT mutasyon türü imatinib cevabı• Exon 11 mutantları en iyi cevap

Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2.

020

40

6080

100

%To

plam

da

KIT Exon 11(n=85)

KIT Exon 9(n=23)

Mutasyonsuz(n=9)

PD/NESDPR

GGİİSTST: KIT : KIT veve PDGFRA PDGFRA MutaMutasyosyonnlarıları ve ve İmatinibİmatinib ile GSKile GSK

0 100 200 300 400 500 600 700 8000

102030405060708090

100

Gün

Gen

el S

ağka

lım(%

)

KIT exon 11 (n=85)

KIT exon 9 (n=23)

Kinaz mutasyonu yok (n=9)

Heinrich et al. J Clin Oncol. 2003;21:4342.

GGİİSTST: Se: Sekkondonderer SiSitogenetitogenetikk DeğişikliklerDeğişiklikler

• Kromozom 14q delesyonları (sabit)• Kromozom 22q da delesyonlar• Progresyonla ilişkili kromozomal değişiklikler

– 5p, 8q, 17q, ve 20q kazanç/amplifikasyonları– 9p ve 13q kaybı

Chen et al. J Biomed Sci. 2004;11:65.El-Rifai et al. Cancer Res. 2000;60:3899.Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484.

Diğer22q14q

Progresyon/agresiflik

KIT mutasyonu (4q)

GGİİSTST: : İleri Hastalıkta BTİleri Hastalıkta BT

Hepatik metastazHiperdens veya çevresel kontrast tutan lezyon

Hepatik metastaz veperitoneal implant:Hiperdens nodüller içeren kitleler, periferik nodüllerKüçük tm damarları ( )

Peritoneal implant larve subkutanöz kitle:Multipl hiperdens kontrast tutan kitleler

Courtesy of Dr. H. Choi.

GGİİSTST: : 1818FDGFDG--PET PET ggörüntülemeörüntüleme

Courtesy of Dr. A.D. Van den Abbeele.

Büyük KC metastazı KC, abdominal, vepelvik metastazlar

GİST GİST –– Cevap değerlendirme sorunuCevap değerlendirme sorunu

• Klasik tümör ölçüm kriterleri (bidimensiyonal veya RECIST) hem cevap hem de progresyonu değerlendirmede yetersiz

• Genel cevap: vaskülaritede azalmasolid tm boyutunda azalmaHU $

• Progresyon: solid tm boyutunda büyümeyeni lezyonmetastaz gelişimi

BaBaşşlanglangııçç İİmatinibmatinib sonrassonrasıı

GGİİSTST: : Cevap = Cevap = BT’deBT’de DansiteDansite DeğişikliğiDeğişikliği

• Tümör dansitesinde azalma cevap belirtisidir

Courtesy of Dr. G.D. Demetri.

BT’deBT’de Boyut KüçülmesiBoyut Küçülmesi

Baseline

Courtesy of Dr. J.C. Trent.

İmatinib sonrası

İİmatinibmatinib –– GLIVEC (GLIVEC (GleevecGleevec))

Oral biyoyararlanımı çok iyiGünde tek doz 400 mg tb.

(dirençli vakalarda 800 mg)• Selektif tirozin kinaz inhibitörü

– KIT– Bcr-Abl– PDGFRA/B

27 Haziran 200027 Haziran 2000 4 Ekim 20004 Ekim 2000

BT BT –– İmatinibİmatinib öncesi ve sonrasıöncesi ve sonrası

Başlangıç 1. ay 16. ay

PET PET –– İmatinibİmatinib öncesi ve sonrasıöncesi ve sonrası

İlk tanı H+E

H+E

Ki-67

CD117

başlangıç 1. ay

Joennsu et al., NEJM, 5 April 2001

GİST’deGİST’de İİmatinibmatinib MesylateMesylate: Pivot: Pivot ÇalışmaÇalışma

Metastatik veyaunrezektabl GIST (N=147)

PDYarar

sürdükçe tedaviye devam

İmatinibmesylate

(400 mg/d)

İmatinib mesylate (600 mg/d)

Görüntülemede BT veya MRI.PET yapılabilirse…...Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472

PivotPivot ÇalışmaÇalışma--Genel Genel SağkalımSağkalım

Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abst 2.

0 1 2 3 4 50

20

40

60

80

100

Yıllar

Sağk

alım

(%)

İmatinib mesylate (400-mg +600-mg)

SWOG S8616/S9627

83% hastada klinik yarar•67% KC/TC•16% stabil hastalık

FazFaz III III Çalışmalar:Çalışmalar:EORTCEORTC 62005 62005 veve US US IntergroupIntergroup S0033S0033

Metastatik veyaunrezektabl GIST Takip

PFS

İmatinibmesylate

(400 mg/d)

İmatinib mesylate (800 mg/d)

PD

Benjamin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271.Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005.Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.

GİST’deGİST’de İİmatinibmatinib: Faz: Faz III III ÇalışmalarÇalışmalar

• Metastatik/cerrahisi mümkün olmayan GIST• İmatinib mesylate 400 veya 800 mg/gün• Çapraz-geçiş var!• EORTC sonuçları

– Objektif cevap oranında fark yok (50.3% vs 51.1%) – PFS’da 800 mg ile anlamlı fark ihtimali (P=0.0216)

• Intergroup sonuçları– Konfirme cevap oranında (her ikisi de 48%) ve

2-yıllık PFS (47% vs 52%, P=0.13) fark yok

Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005.Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.

EORTC 62005EORTC 62005 –– PFSPFS

Verweij J et al. Lancet 2004:364;1127-34

% h

asta

Randomizasyon sonrası aylar1614121086420

100

80

60

40

20

0

Aralıklı tedavi (n=25)Median PFS: 6 months

Devamlı tedavi (n=23)

P=0.0001

GGİİST:ST:AralıklıAralıklı İİmatinibmatinib ProgresProgresyyon on Riskini Artırır Riskini Artırır (BFR14)(BFR14)

• İmatinib mesylate ile cevap alınan hastalar 12 ay sonra tedaviye devam ve durdurma arasında randomize

Blay et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9006.

GİST GİST –– İmatinibİmatinib ile ile ProgresyonProgresyon

• Gerçek mi? Histoloji tekrar gözden geçmeli, belki GİST değil

• Lokal progresyon• Cevaplı lezyon içinde yeni nodül cerrahi• Bazıları küçülürken birinde büyüme RFA

• Sistemik progresyon• Doz 800 mg’a çıkılır• Diğer tedaviler (RAD 001, PKC 412, AMG 706, Sorafenib,

SU 11248-Sunitinib)

İİmatinibmatinib DirenciDirenci: : KlonalKlonal Direncin TanınmasıDirencin Tanınması

Courtesy of Dr. G.D. Demetri.

+9 ay +12 ay +16 ay

İİmatinib matinib DirenciDirenci: : Tek Tek LezyondaLezyonda BüyümeBüyüme

Moleküler Direnç MekanizmalarıMoleküler Direnç Mekanizmaları

Primer Direnç (cevapsızlık/<6 ay cevap) • KIT exon 9 mutasyonu• Dirençli mutasyonlar (PDGFRA D842V, …)• Wild-type KIT / PDGFRA• …..

Sekonder Direnç (İmatinib sonrası)• Dirençli mutasyonlar (KIT V654A, …)• KIT over-ekspresyonu/hiperaktivasyonu

(gene amplification)• KIT ekspresyon kaybı• …..

Yeni AjanlarYeni Ajanlar

• Sunitinib• Nilotinib• Dasatinib• Sorafenib• RAD001• PKC412• PTK787• AMG706• …..

SunitinibSunitinib

VEGFR-2VEGFR-1

VEGFR-3PDGFR-αKIT

FLT-3PDGFR-β

NH

O

NH

F

H3C

CH3

NH

O

N

CH3

CH3

RET

Mendel et al. Clin Cancer Res 2003;9:327–337J. Fletcher and G. Demetri, Dana-Farber/Harvard, 2002

•İmatinib-dirençli GİST hücre serilerinde etkinlik

•Multipl kinaz sinyal inhibitörü

Neden Neden İmatinibİmatinib dirençli iken dirençli iken SunitinibSunitinib??MultiMulti--KinaKinaz hedefz hedefSunitinibSunitinib ile daha fazla ile daha fazla mutamutasyonlasyonla--aktive aktive KITKITblokajıblokajı

KITKITKITKIT

İİmatinibmatinib ileileKITKIT inhibisyonuinhibisyonu

Tüm Tüm VEGFRVEGFRİİzzoformoformlarınınlarının inhibisyonuinhibisyonu

GGİİSTST HücresiHücresiGGİİSTST HücresiHücresi

Perisit proliferasyonuEndotelyal hücre proliferasyonu

Tümör büyümesiengellenir

Antianjiyogenik etki Antitümör etki

Sunitinib

PDGFR-β

PDGFB

PDGFA

PERİSİT VASKÜLER ENDOTELYAL HÜCRE

GİST HÜCRESİ

VEGFB

VEGFAVEGFD

VEGFC

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3Sunitinib

MutasyonluPDGFR-α

MutasyonluKIT

Sunitinib Sunitinib

Baseline

+2 Ay

Demetri GD, et al. Proc ASCO 2005 (Abstract 4000)

7.Gün PET

Kalp

Böbrekler

PrimerPrimer İmatinibİmatinib dirençli dirençli GİT’deGİT’de SunitinibSunitinib

PrimerPrimer İmatinibİmatinib dirençli dirençli GİT’deGİT’de SunitinibSunitinib

Başlangıç:İmatinib

dirençli GİST

1 haftaSunitinibsonrası

2 ay Sunitinibsonrası

kalp

DirençliGİST

SunitinibSunitinib Faz Faz I/II I/II ÇalışmaÇalışma:: Tedavi kollarıTedavi kolları

2 hf ilaç, 2 hf stop (2/2)

4 hf ilaç, 2 hf stop (4/2)

25, 50 or 75 mg/g (n=33)

Sunitinib Sunitinib

50 mg/g (n=55)

Sunitinib Sunitinib

2 hf ilaç, 1 hf stop (2/1)

Sunitinib Sunitinib

50 mg/g (n=9)

İmatinib-dirençli veyaintoleranslıGİST hastaları

(N=97)

İİmatinibmatinib--dirençli veya dirençli veya intoleranslıintoleranslı GGİİSTST’de’deSunitinibSunitinib Faz Faz III III ÇalışmasıÇalışması

(Sunitinib:placebo)Plasebo (n=105)

Sunitinib (n=207)

50 mg/g 4 hafta, 2 hafta ara

SUNITINIB

İmatinibdirençli olan veya intoleransgösteren GİST hastaları

Avrupa, ABD, Avustralya ve Asya’da 56 merkezde

Randomizasyon2:1

Plasebo

4 hafta, 2 hafta ara

Progresyonolursa

Sunitinib

Klinik etki Klinik etki olduğu sürece olduğu sürece

devamdevam

Çalışmanın HedefleriÇalışmanın Hedefleri

• Primer sonlanım– Progresyona kadar geçen süre (TTP);

RECIST kriterleri ile

• Sekonder Sonlanım– Progresyonsuz SK, cevap oranları, genel SK– Ağrı kontrolü vb. semptomatik cevap değerlendirmesi– İlaç dozu ile etkinlik ve yanetki korelasyonu– Kinaz genotiplemesi ile özgün KIT or PDGFRA

mutasyonlarının tanımlanması

Çalışmaya Alınma KriterleriÇalışmaya Alınma Kriterleri

• İleri/metastatik GİST (cerrahisi mümkün olmayan)

• Ölçülebilir lezyon

• İmatinib tedavisi ile başarısızlık

– İmatinib tedavisi sırasında objektif radyolojik progresyon

– İntolerans: gr 4 toksisite veya önlemlere rağmen devam eden ve dayanılamayan gr 2-3 toksisite

• ECOG PS 0 veya 1

• Yeterli organ fonksiyonu

Hasta ÖzellikleriHasta Özellikleri

70127

101

60168

151

Spindle hücreMikst epithelioid/spindle hücreEpithelioidDiğerTanımlanmamış

GİST histolojisi (%)

61 / 3964 / 36Erkek / Kadın (%)

46 / 52 / 244 / 55 / 1ECOG PS 0 / 1 / 2 (%)

55 (23–81)58 (23–84)Yaş, medyan (aralık)

Plasebo(n=105)

Sunitinib(n=207)

Önceki Önceki İmatinibİmatinib Tedavi Tedavi SonlanımıSonlanımı

1343430

2

3254228

2

En iyi cevap (%)Tam cevapKısmi cevapStabil hastalıkProgresyon Değerlendirilemeyen

1680

4

1778

4

Progresyon - 6 ay içindeProgresyon - 6 aydan sonraİntolerans

İmatinib tedavi sonlanımı (%)

Plasebo(n=105)

Sunitinib(n=207)

SonuçlarSonuçlar

• Hasta alımı Aralık 2003 – Ocak 2005

• İlk etkinlik için planlanmış interim analiz Ocak 2005

• Bu analizde primer sonlanım (TTP) istatistik anlamlı

• “Independent Data and Safety Monitoring Board” tarafından çalışma açık hale getirilerek çapraz-geçişe izin

TTPTTP

Sunitinib (n=207)Plasebo (n=105)

Medyan27.3 hf (Sunitinib)6.4 hf (Plasebo)

HR = 0.3395% CI (0.23-0.47)p < 0.00001

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Zaman (hafta)

010

20

30

4050

60

70

80

90100

TTP

olas

ılığı

(%)

0 13 26 39 52 65 78Time (weeks)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

TTP

Prob

abili

ty (%

)

0 13 26 39 52 65 78Time (weeks)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

TTP

Prob

abili

ty (%

)

TTP* TTP* İki Ayrı Fazdaİki Ayrı FazdaTT

Pol

asılı

ğı(%

)

Sunitinib (N=243) Medyan 28.9 hfPlacebo (N=118)Medyan 7.0 hfHR = 0.2895% CI (0.21, 0.39)P<0.0001

Çift-kör Faz

TTP

olas

ılığı

(%)

Sunitinib (N=243) Medyan 28.4 hfPlasebo (N=118)†

Medyan 8.7 hfHR = 0.4195% CI (0.31, 0.53)P<0.0001

Tüm Hastalar (ITT)

Genel SKGenel SK

Sunitinib (n=207)Plasebo (n=105)HR = 0.4995% CI (0.29, 0.83)p=0.007

Sunitinib Plasebo

6-ay SK 79.4% 56.9%

Ölüm 14.0% 25.7%

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Zaman (hafta)

0

10

20

3040

50

6070

80

90

100

Sağk

alım

olas

ılığı

(%)

Tüm seçilmiş hasta Tüm seçilmiş hasta altgruplarındaaltgruplarında SunitinibSunitinibetkinliği sabittiretkinliği sabittir

HR ve %95 GA% CI

Yaş <65 Yaş ≥65 Ağırlık <50 kgAğırlık ≥50 kgErkekKadınBeyazDiğer ırklarİlk tanıdan <6 ayİlk tanıdan ≥6 ayECOG PS = 0ECOG PS = 1MPQ = 0MPQ ≥1İmatinib tedavisi ≤6ayİmatinib tedavisi >6 ayMax. imatinib dozu ≤400 mgMax. imatinib dozu >400 mgMerkez yeri

ABD/KanadaDiğer

0.00 0.50 1.00 1.50

Temel Faktör Sunitinib lehine Plasebo lehineRisk Azalması

Önceki Önceki İmatinibİmatinib Dozuna Göre SKDozuna Göre SK

Tüm Hastalar

>800 mg800 mg600 mg

>400 mg≤400 mg

TTP

olas

ılığı

(%)

Zaman (hafta)

Plasebo (N=105)Sunitinib (N=207)

0 6 12 18 24 30 36 42 48

010

203040

506070

8090

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48

010

203040

506070

8090

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48

010

203040

506070

8090

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48

0

1020

304050

607080

90100

0 6 12 18 24 30 36 42 48

0

1020

304050

607080

90100

0 6 12 18 24 30 36 42 48

0

1020

304050

607080

90100

RECIST CevapRECIST Cevap

Hasta (%)

16 (15)34 (16)Değerlendirilemeyen39 (37)39 (19)Progresyon

2 (2)36 (17)Uzun Stabil Hastalık (≥22 hf)014 (7)Kısmi Cevap

Plasebo(n=105)

Sunitinib(n=207)En iyi cevap

İİmatinibmatinib İntoleransındaİntoleransında RECISTRECIST

013

441

En iyi cevap

KCSHProgresyon

Plasebo(n=4)

Sunitinib(n=9)

İmatinib-intoleranslıhastalar

89% Yarar

ÇaprazÇapraz--geçiş sonrası RECISTgeçiş sonrası RECIST

• 59 hasta sunitinib koluna geçti– Sonlanım ilk grupla aynı

• 10% KC• 31% SH

• Sunitinib koluna geçenler genel SK analizinde yer almaktadır!

Zaman (hf)

olas

ılık

(%)

Sunitinib (N=41)Plasebo (N=19)HR = 1.0395% CI (0.36, 2.94)P=0.947

Başlangıç ECOG PS = 0 Başlangıç ECOG PS = 1 / 2100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16Zaman (hf)

olas

ılık

(%)

Sunitinib (N=75)Plasebo (N=39)HR = 2.4495% CI (0.93, 6.40)P=0.052

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16

*Interim analizde, ağrı altgrubunda (baştan ağrı ve analjezik kullanımı bildirenler)PS = performans status

Ağrıdan Kurtulmaya kadar geçen süreAğrıdan Kurtulmaya kadar geçen süre**

İnsidans (%)Kör fazKör ve açık faz

Gr 3–4Gr 1–2Gr 3–4Gr 1–2Gr 3–4Gr 1–2AO

02020

12548

125515

144Hipotiroidi576Kardiyak olaylar53640Trombositopeni

595857Anemi54344Nötropeni

Plasebo (N=102)Sunitinib (N=202)Sunitinib (N=228)

HematoloHematolojikjik ve Diğer İlginç AOve Diğer İlginç AO

AdversAdvers OlaylarOlaylar SunitinibSunitinib//PlaPlasseboebo kollarında kollarında ≥≥ 20% 20%

Plasebo (N=102)Sunitinib (N=202)

48 (47)27 (27)39 (38) 30 (29)33 (32)23 (23)18 (18)24 (24)11 (11) 12 (12)14 (14)23 (23)

Tüm Gradlar

8 (8)0 (0)

12 (12)5 (5)5 (5)0 (0)2 (2)3 (3)3 (3) 0 (0)2 (2)0 (0)

52 (51)

Grad 3/4

17 (8) 9 (4)

22 (11) 1 (1)3 (2)0 (0)2 (1)4 (2)

10 (5) 0 (0)0 (0)3 (2)

84 (42)81 (40)67 (33) 67 (33)63 (31)61 (30)58 (29)49 (24)45 (22) 42 (21)41 (20)26 (13)

YorgunlukİshalKarın ağrısıAnoreksiBulantıCiltte sararmaMukozit/StomatitKusmaAsteniTat alma bozukluğuKabızlıkBaşağrısı

Grad 3/4Tüm GradlarAdvers Olay, N (%)

114 (56)Herhangi

SONUÇLARSONUÇLAR

• Sunitinib, imatinib başarısızlığında etkin bir tedavidir:– TTP ve GSK anlamlı artış– Medyan SK ulaşılamamış

• Sunitinib TTP’de >4- kat artış (HR 0.335 p<0.00001)

• Sunitinib yararı tüm hasta alygruplarında istikrarlı ve imatinib dozundan bağımsızdır

• Sunitinib yan etkilerine rağmen dayanılabilir bulunmuştur

• GİST, etkin moleküler hedeflenmiş tedavilerin geliştirilmesi için örnek modeldir

– İlk GİST hastası 2002‘de Sunitinib aldı

– İmatinib başarısızlığında GİST’de FDA onayı 26 Ocak 2006

Dikkat!Dikkat!

YORGUNLUK Anemi ve hipotiroiditedavi edilmeli

HİPOTİROİDİ Hormon replasmanı

HİPERTANSİYON Konvansiyonel ilaçlardiüretikler, ACE inhibitörleri (betabloker dikkat!)

Dikkat!Dikkat!

EL-AYAK SENDROMU Topikal nemlendirici ve kaşıntı ilaçları, NSAİD

STOMATİT Ağız Bakımı, NSAİD

DİSPEPTİK YAKINMALAR H2 res blokerleri, pompa inhibitörleri

ARTRALJİ NSAİD, hafif narkotikler

Robert C et al, Lancet Oncol 2005;6:491

50 mg/g 4 hafta ilaç, 2 hafta stop

SUNITINIB

Neden daha düşük doz devamlı değil?

SunitinibSunitinib Cevabı ile Mutasyon İlişkisiCevabı ile Mutasyon İlişkisi

c-kit c-kit yok PDGFRaexon 9 exon 11 exon 18

Demetri GD, ASCO 2004

% KC

İİmatinibmatinib--öncesi öncesi GenotipGenotip ile ile SunitinibSunitinib Cevabı Cevabı

• Tüm major molekülerGİST alttiplerinde klinik yarar

• RECIST objektif cevap KIT exon 9 mutasyonlu(37%) GİST’de KIT exon11 mutasyona göre daha fazla (5%, P=0.0003)

56%WT (n=9)

25%PDGFRA (n=4)

36%KIT exon 11 (n=42)

42%KIT exon 9 (n=19)KY oranıGenotip

KlinikYarar: KC + SH >6 ay; WT = wild-type

İİmatinibmatinib--öncesi öncesi genotipegenotipe göre göre PPSKSKPF

S ol

asılı

ğı(%

)

100

80

60

40

20

0

0 6 12 18 24 30 36 42Zaman (ay)

Exon 9 vs. exon 11: P=0.0005WT vs. exon 11: P=0.0356Exon 9 vs. WT: P=0.707

Exon 9 (n=19)WT (n=9)Exon 11 (n=42)

Medyan19.4 20.9 5.1

İİmatinibmatinib--öncesi öncesi genotipegenotipe göre GSKgöre GSKG

enel

SK

ola

sılığ

ı(%

)

100

80

60

40

20

0

0 6 12 18 24 30 36 42Zaman (ay)

Exon 9 vs. exon 11: P=0.0149WT vs. exon 11: P=0.0186Exon 9 vs. WT: P=0.575

Exon 9 (n=19)WT (n=9)Exon 11 (n=42)

Medyan26.9 30.5 12.0

İİmatinibmatinib--sonrası sonrası genotipegenotipe göre PSKgöre PSK

Exon 9 (n=13)WT (n=8)Exon 11 (n=10)Exon 11 + sek. (n=26)

Medyan31.8 13.8

5.1 5.1

Exon 9 vs. exon 11: P=0.0032Exon 9 vs. exon 11 + sek.: P=0.00044

100

80

60

40

20

0

0 6 12 18 24 30 36 42Zaman (ay)

PSK

ola

sılığ

ı(%

)

sek. = sekonder mutasyonlar; WT = wild-type

SekonderSekonder Mutasyonlara göre PSKMutasyonlara göre PSK

Exon 13/14 (n=17)Exon 17/18 (n=13)

Medyan (95% CI)8.1 (3.8, 12.4)2.3 (1.0, 5.1)P=0.0121

PSK

ola

sılığ

ı(%

)

100

80

60

40

20

0

0 6 12 18 24 30

Zaman (ay)

SonuçSonuç

Heinrich MC, ASCO Proc 2006; #9502

Sunitinib ile etki hem primer, hem imatinib sonrası sekonder mutasyonlar ile anlamlı ilişki göstermektedir

Sunitinib etkinliği, wild-type KIT/PDGFRA ve KIT exon 9 mutasyonları gibi göreceli imatinibdirençli genotiplerde degörülmektedir

GİST Tedavi ÖnerileriGİST Tedavi Önerileri

• İlk Seçim: İmatinib 400mg

– Çalışma: Kit exon-9 İmatinib 800mg

• İmatinib intoleranslı hastalarda ilk seçim: Sunitinib

• Primer Direnç:

– Kit Exon-9: İmatinib 800mg / Sunitinib

– Exon 11, Wild-type, KIT/PDGFRA: Sunitinib

• Sekonder Direnç:

– Exon-9: İmatinib 800 mg / Sunitinib

– Tüm diğer KIT/PDGFRA mutasyonlarında Sunitinib