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Gut aufgepasst …
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 1
G. Wittig, G. Geissler, Liebigs Ann. Chem. 1953, 580, 44 - 57
Vitamin A
Janina Bucher und Jan Freudenberg
Die Wittig-Reaktion und ihre Verwandten
5. Nov 2009 2Janina Bucher und Jan Freudenberg
Vortrag im Rahmen des MCII - Seminars
Universität Heidelberg
5. November 2009
1.) Historisches1.1) Georg Karl Friedrich Wittig1.2) Interesse der chemischen Industrie
2.) Die klassische Wittig – Reaktion2.1) Allgemeines2.2) Definition von Yliden2.3) Stabilität von Yliden2.4) Darstellung von Yliden2.5) Mechanismus der Wittig-Reaktion2.6) Stereochemie
2.6.1) Labile Ylide, Salzfrei Wittig und ohne Stereoselektivität
2.6.2) Semistabile Ylide2.6.3) Stabilie Ylide
Gliederung
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 3
3.) Reaktionskontrolle + Stereochemie3.1) kinetische Kontrolle3.2) thermodynamische Kontrolle3.3) Li – Ionen – Effekt3.4) Li – Salz – Effekt 3.5) Schlosser – Variante 3.6) Scoopy
4.) Verwandte der Wittig – Reaktion4.1) Horner – Wittig – Reaktion4.2) Horner – Wadsworth – Emmons – Reaktion
5.) Zusammenfassung
6.) Quellen
Gliederung
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 4
1.) Historisches1.1) Georg Karl Friedrich Wittig1.2) Interesse der chemischen Industrie
2.) Die klassische Wittig – Reaktion2.1) Allgemeines2.2) Definition von Yliden2.3) Stabilität von Yliden2.4) Darstellung von Yliden2.5) Mechanismus der Wittig-Reaktion2.6) Stereochemie
2.6.1) Labile Ylide, Salzfrei Wittig und ohne Stereoselektivität
2.6.2) Semistabile Ylide2.6.3) Stabilie Ylide
Gliederung
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 5
Georg Friedrich Karl Wittig
• Pionier des Grenzgebietes für metallorganische Chemie
• Habilitation 1926
• Professor in Braunschweig, Freiburg, Tübingen und Heidelberg
1. Historisches
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 6
Quelle: http://www.nobelpreis.org/norsk/chemie/images/wittig.jpg
*16. Juni 1897 in Berlin†26. August 1987 in HD
Arbeitsgebiete
• Wittigscher Kohlenwasserstoff
• Organische Anionenchemie
„Dehydrobenzol“
Chemie der Ylide (N,P)
1.1 Georg Friedrich Karl Wittig
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 7
Ph
Ph
CH
CH
Ph
Ph
1953:
Entdeckung der nach ihm benannten Reaktion
1979:
Nobelpreis der Chemie
1.1 Georg Friedrich Karl Wittig
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 8
Interesse der chemischen Industrie:
• Synthese wichtiger Naturstoffe
• Baldiges Aufgreifen durch große Unternehmen
• 20 Jahre später: über 70 Patente bereits auf Grundlage der „Wittig-Reaktion“
1.2 Interesse der chemischen Industrie
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 9
1.2 Interesse der chemischen Industrie
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 10
Beispiele wichtiger Naturstoffe
1.) Historisches1.1) Georg Karl Friedrich Wittig1.2) Interesse der chemischen Industrie
2.) Die klassische Wittig – Reaktion2.1) Allgemeines2.2) Definition von Yliden2.3) Stabilität von Yliden2.4) Darstellung von Yliden2.5) Mechanismus der Wittig-Reaktion2.6) Stereochemie
2.6.1) Labile Ylide, Salzfrei Wittig und ohne Stereoselektivität
2.6.2) Semistabile Ylide2.6.3) Stabilie Ylide
Gliederung
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 11
Allgemeines
• C,C-verknüpfende Olefinsynthese aus Phosphonium-Yliden und Carbonylverbindungen
• Herstellung empfindlicher Olefine (z.B. Naturstoffe) unter sehr milden Bedingungen
• Genau definierte Lage der Doppelbindung
2. Klassische Wittig Reaktion
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 12
• Schema:
• 99% aller Wittig-Reaktionen:
X = H, Alkyl, Aryl, CO2Alkyl
2.1 Allgemeines
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 13
Definition von Yliden
• Inneres Salz • positive und negative Ladung an benachbarten
Atomen• Starke Base
• Andere Bezeichnungen: Betain, Zwitterion
2.2 Definition von Yliden
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 14
N‐Ylid
Auch bekannt:
• Phosphonium-Ylide
• Sulfonium-Ylide
• Sulfoxonium-Ylide
2.2 Definition von Yliden
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 15
• Zwei Resonanzstrukturen
Ylid Ylen
• Doppelbindung aus p- und d-Orbitalen
• Ylid unvorteilhaft wg. Ladungstrennung
• Stabilisierung durch Ylen dennoch fraglich
2.2 Definition von Yliden
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 16
Stabilität von Yliden
• Ylide stabilisiert durch:
-I-Effekt des Hetero-Atoms
Anomerer Effekt
2.3 Stabilität von Yliden
R. Brückner, Reaktionsmechanismen, Spektrum Verlag, 1996, S. 309 17
• Stabilität von Yliden:
• Elektronenziehende Reste stabilisieren!
2.3 Stabilität von Yliden
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Labil Semistabil Stabil
X = Alkyl Aryl CO2R
Erzeugung In situ In situ Aus vorhergehenden Reaktionen einsetzbar
Darstellung von Yliden
• Aus Triphenylphosphan, Alkylbromid und Base
• Aus Triphenylphosphoniumhydrobromid und Alkohol, Ester, Lacton
• Wahl der Base wird vorgegeben durch Stabilität des Ylids
2.4 Darstellung von Yliden
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 19
Mechanismus
• Einstufige [2+2]-Cycloaddition• Anschließend: Zerfall des Oxaphosphetans• Reaktion stereoselektiv, stereogen
2.5 Mechanismus
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O P(Ph)3
CH2
O
(Ph)3P
OP(Ph)3
OP(Ph)3
Stereochemie
Labile Ylide:
• Base: BuLi
• Stereochemischer Drift!
2.6.1 Labile Ylide…
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 21
R1 H
O
+ CR2
P(Ph)3
H
O P(Ph)3
R1 R2R1 R2
O P(Ph)3
R1 R2R1
R2
O P(Ph)3
k cisk Drif
tktrans
„Salzfrei Wittig – Reaktion“
• Erhöhung der Ausbeute an cis-Oxaphosphetan
• Kein stereochemischer Drift mit NaNH2, KOt-Bustereoselektive Möglichkeit zur Darstellung von cis-Olefinen
2.6.1 … Salzfrei Wittig …
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(Ar)3H3PH2C Me
NaNH2THF
Br
(Ar)3H3PHC Me
R OR
Me
Reaktionen ohne Stereoselektivität
• Nicht salzfreie Durchführung: geringere cis-Selektivität
• kcis nicht viel größer als ktrans Zeit zum Isomerisieren zum trans-Produkt
• Gewöhnlich keine Umsetzung von Aldehyden unter diesen Bedingungen
2.6.1 Reaktionen ohne Stereoselektivität
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 23
Semistabile Ylide
• Reaktion mit Aldehyden: cis- und trans-Gemisch
• Salzfreie Durchführung keinen Einfluss auf Stereospezifität
2.6.2 Semistabile Ylide
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 24
X = Aryl
Stabile Ylide
• Reaktion mit Aldehyden fast ausschließlich über trans-Oxaphosphetane
• Stark ausgeprägter stereochemischer Drift
trans-Olefin
2.6.3 Stabile Ylide
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 25
2.6 Zusammenfassung Stereochemie
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 26
Labile Ylide Semistabile Ylide Stabile Ylide
Cis‐Olefin (Salzfrei‐Wittig) Produktgemisch Trans‐Olefin
3.) Reaktionskontrolle + Stereochemie3.1) kinetische Kontrolle3.2) thermodynamische Kontrolle3.3) Li – Ionen – Effekt3.4) Li – Salz – Effekt 3.5) Schlosser – Variante 3.6) Scoopy
4.) Verwandte der Wittig – Reaktion4.1) Horner – Wittig – Reaktion4.2) Horner – Wadsworth – Emmons – Reaktion
5.) Zusammenfassung
6.) Quellen
Gliederung
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 27
3.) Reaktionskontrolle
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 28
Aldehyd + Ylid Oxaphosphetan Phosphanoxid + Alken
E
RK
E
RK
reversibelirreversibelthermodynamische Kontrollekinetische Kontrolle
EA rev
EA Zerfall
EA rev < EA Zerfall
EA revEA Zerfall
EA rev > EA Zerfall
• instabile Ylide cis / (Z)früher ÜZkleinste sterische Hinderungbei Annäherung entscheidend
3.1) kinetische Kontrolle
29
• (semi-)stabile Ylide trans / (E)spätere ÜZgrößere Stabilität der trans – Oxaphosphetanekommt zum Tragen
E
RK
E
RKE. Vedejs, C.F. Marth, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3948 - 3958
3.1.1) ÜZ - Geometrien
E. Vedejs, C.F. Marth, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3948 - 3958 30
cis
instabile Ylide orthogonale Annäherung
stabile Ylide planarer ÜZ
trans
• stereochemische Äquilibrierung lEA (Zerfall in Produkte) > EA (Zerfall in Edukte)unter GGW-Bedingungen nimmt Anteil desthermodynamisch günstigeren trans – Isomers zu
3.2) thermodynamische Kontrolle
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 31
Li+ - Ionen
E
RK
EA rev
EA Zerfall
trans
3.3) Li – Ionen - Effekt
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 32
R2 = Alkyl
3.3) Li – Ionen - Effekt
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 33
R2 = Alkyl
Lithio - Betaine
3.3) Li – Ionen - Effekt
34
• stereochemische Drift lIsomerisierung von cis transvon Konzentration der freien Li+ Ionen abh
‐ ‐ ‐ transAlken
‐ ‐ ‐ transOxaphosphetan
A.B. Reitz et al, J. Org. Chem. 1986, 51, 3302 - 3308
• 31P - NMR31P-Signale in Anteile der beiden DiastereomerenOxaphosphetane auflösendaraus ermitteltes cis / trans Verhältnis mit dem der Produkt – Alkene vergleichen
3.3.1) stereochemische Drift
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 35
• crossover – ExperimenteRetro – Wittig zu EduktenZugabe eines weiteren Aldehyds im Überschussfreigesetztes Ylid reagiert schneller mit dem crossover – Aldehyd als mit dem ursprünglichen
Nachweis
3.5) Schlosser - Variante
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 36
• Schlosser labile Ylide trans - Alkene
PhBr + 2 Li + LiBr PhLi + 2 LiBr
trans Lithio - Betain cis Lithio - Betainβ - Oxido - Ylid
3
1 2
3
1 2
R2 = Alkyl
3
12
3
1 21
2
3
3.5) Schlosser - Variante
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 37
β - Oxido - Ylid
3
12
3
1 2
3
1 2
trans Lithio - Betain cis Lithio - Betain
• Li+ Ionen zum Abfangen der OxaphosphetaneNa+ oder K+ nicht Lewis – sauer genug, um Spaltung des Oxaphosphetans in Betain zu induzierennur Betain ausreichend acide um deprotoniert werden zu können
3.5) Schlosser - Variante
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 38
• K+ Ionen für Rückbildung der OxaphosphetaneLi+ wegen kürzerem Ladungsabstand fester an negatives O-Atom gebundenmit K+ als Gegenion ist Sauerstoff freier = reaktiverAngriff auf P für Ringschluss zum Oxaphosphetanwieder möglich
R1 H
O
H R2
PPh3 O PPh3
R1HH
R2
Li XLiX
O PPh3
R1H
R2
Li X
R3 H
OO PPh3
R1H
R2
Li X
O
R3H
LiLi
KOtBu
R2 R3
HH R1
HO
H2O
PhLi
3.6) scoopy
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 39
scoopy = substitution + carbonyl olefination by means ofβ – oxido phosphonium ylides
trisubstituierte Alkene
3.) Reaktionskontrolle + Stereochemie3.1) kinetische Kontrolle3.2) thermodynamische Kontrolle3.3) Li – Ionen – Effekt3.4) Li – Salz – Effekt 3.5) Schlosser – Variante 3.6) Scoopy
4.) Verwandte der Wittig – Reaktion4.1) Horner – Wittig – Reaktion4.2) Horner – Wadsworth – Emmons – Reaktion
5.) Zusammenfassung
6.) Quellen
Gliederung
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 40
1 21
2
12
4.1) Horner – Wittig
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 41
• Horner Phosphanoxid-Carbanionen cis + trans
M ≠ Li
Horner - Addition Horner - Eliminierung
2
1
2über
4.1) Horner – Wittig
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 42
• Horner Phosphanoxid-Carbanionen cis + trans
M ≠ Li
+
1) Trennung der Isomeren
2) gezielte Eliminierung nur des gewünschten Isomers
1 21
2
12
Vorteil
4.1) Horner – Wittig
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 43
Nachteil
reine Isomere
gezielte Bestimmung derStereochemie
− geringe Ausbeutennach Trennung wird nicht gewünschtes Isomer verworfen
Phosphinat als Koppelprodukt
wasserlöslich
leicht vom Produkt abtrennbar
Phosphinat Phosphanoxid
4.2) Horner – Wadsworth – Emmons
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 44
• HWE Phosphonat-Carbanionen trans-Alkene
21
22
1
2
2
11 2
4.2) Horner – Wadsworth – Emmons
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 45
Stereochemie l
klassische HWE
TRANS
Still - Gennari
CIS
Vorteile
4.2) Horner – Wadsworth – Emmons
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 46
Nachteile
Phosphat als Koppelprodukt
leicht abtrennbar
− EWG – Rest essentiellevtl Decarboxylierungnötig
Phosphonate billiger als Ylide
leicht zugänglich (Arbuzov)
Reaktion mit größerer Vielfalt an Aldehyden + Ketonen
Carbanion nicht durch P stabilisiert
• Arbuzov – Reaktion l
4.2.1) Phosphonat - Carbanionen
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 47
• Acylierung von Phosphonsäure-Estern ll
3.) Reaktionskontrolle + Stereochemie3.1) kinetische Kontrolle3.2) thermodynamische Kontrolle3.3) Li – Ionen – Effekt3.4) Li – Salz – Effekt 3.5) Schlosser – Variante 3.6) Scoopy
4.) Verwandte der Wittig – Reaktion4.1) Horner – Wittig – Reaktion4.2) Horner – Wadsworth – Emmons – Reaktion
5.) Zusammenfassung
6.) Quellen
Gliederung
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 48
5.1) Take Home Message
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 49
1
PPhPh
O
MR2 PRO
RO
O O
(O)R3M
Wittig Horner HWE
ReagenzP - Ylid Phosphanoxid-Carbanion Phosphonat-Carbanion
TRANSSchlosser
+ Li+
instabile YlideR1 = AlkylCIS
Trennung der Isomere
Still GennariR = CH2CF3
klassisch R = Et
Trennung der Isomere
• R. Brückner, Reaktionsmechanismen, Spektrum, Heidelberg, 2007• J. Clayden, S. Warren, Organic Chemistry, Oxford University Press, New York, 2001• Autorenkollektiv, Organikum, Wiley-VCH, 22. Auflage, 2004 • E. Vedejs, M. J. Peterson, Topics in Stereochemistry, Vol 21, Wiley, 1994• M. Schlosser, Topics in Stereochemistry, Vol 5, Wiley, 1970• H.J. Bestmann, O. Vostrowsky, Topics in Current Chemistry, Vol 109, 1983• E. Vedejs, C.F. Marth, J. Am. Chem. Soc 1988, 110, 3948 - 3958. • J. Reucroft, P.G. Sammes, Q. Rev. Chem. Soc 1971, 25, 135 - 169.• M. Schlosser, B. Schaub, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 5821 - 5823.• M. Schlosser, K.F. Christmann, Liebigs Ann. Chem. 1967, 708, 1 - 35.• A. B. Reitz et al, J. Org. Chem 1986, 51, 3302 - 3308.• M. Schlosser et al, Chem Ber 1970, 103, 2814 - 2820.• G. Wittig, G. Geissler, Liebigs Ann. Chem. 1953, 580, 44 - 57.• J. Boutagy, R. Thomas, Chem. Rev. 1974, 74, 87 - 99.• J. Clayden, S. Warren, Angew. Chem. 1996, 108, 261 - 291.• Ch. J. O‘Brien et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6836 - 6839. • K. C. Nicolaou et al, Liebigs Ann. / Recueil 1997, 1283 - 1301.• H. Pommer, Angew. Chem. Int. Ed. 1977, 16, 423 - 429.• E. Freudenberg, Versuche zur Synthese neuer ebener 8pi-Elektronensysteme,
Selbstverlag, 1983
6.) Quellen
5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 50