Helicobacter pylori -

Neue österreichische Leitlinien

ao Univ. Prof. Christoph Högenauer

Theodor Escherich Labor für Mikrobiomforschung

Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie

Universitätsklinik für Innere Medizin, Graz

Wien, 16.4.2019

Begriffe und Inhalte

• Gastritis

• Dyspepsie

• Helicobacter pylori / peptisches Ulcus – Diagnostik

– Therapie

• Gastritis – Risiko für Magenkarzinom – Empfehlungen für Surveillance

Gastritis - Definition

Keine einheitliche Klassifikation und Nomenklatur

zwischen Patienten, Kliniker (Symptome),

Endoskopikern (endoskopische Veränderungen) und

Pathologen (histologische Entzündung)

– Sydney System – wird wegen Komplexität in der

klinischen Praxis kaum verwendet

– Schlechte Korrelation zwischen histologischen

Veränderungen und Symptomen des Patienten

– Schlechte Korrelation zwischen endoskopischen und

histologischen Veränderungen

• 14% histologische Veränderungen bei unauffälliger Gastroskopie

• 20% normale Histologie bei abnormaler Gastroskopie

Feldman M et al. Gastritis Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease 10th edition 2016 Carr NJ et al. Ann Diagn Pathol 2012; 16:13

Gastritis Formen

• Autoimmungastritis, diffus

atrophe Gastritis

Typ A Gastritis

• Helicobacter pylori Gastritis

Typ B Gastritis

• Chemisch induzierte –

reaktive Gastritis

Typ C Gastritis

Gastritis – Einteilung nach Ätiologie

• Infektiöse Gastritis

Viral (CMV), Bakteriell (Myobakterien), Fungal, Parasitär

• Granulomatöse Gastritis

Sarkoidose

• Spezielle Gastritiden

– Kollagene, lymphozytäre oder eosinophile Gastritis

• Gastritis bei CED

• Gastritis bei GvHD

• Allergische Gastritis

Feldman M et al. Gastritis Sleisenger and Fordtran's

Gastrointestinal and Liver Disease 10th edition 2016

Dyspepsie

• Symptomkomplex

Schmerz / Brennen im Epigastrium

Frühes Sättigungsgefühl beim Essen

Völlegefühl Übelkeit /Erbrechen

• Ursachen

– Peptisches Ulcus

– HP Infektion

– Gastroparese

– Neoplasien

– Volvolus

– Ursachen in anderen Organen (z.B. GERD, Pankreas)

Tack J et al. Dyspepsia Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease 10th edition 2016

Funktionelle Dyspepsie

• Wiederkehrende chronische epigastrische Schmerzen ohne organische Ursache – Ulcus-artige Dyspepsie

– Dysmotilitäts-bedingte Dyspepsie

• H. pylori Eradikation – NNT: 12

– 6–14% Ansprechen

• PPI / H2-Blocker – 7-35% Ansprechen

• Prokinetika – 18-45% Ansprechen

• Trizyklische Antidepressiva – 64-70% Ansprechen

• SSRI – Nicht besser als Placebo

Lacy BE et al. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 3–15

Helicobacter pylori

• 1906: Walter Krienitz beschreibt Bakterien im Magen

• 1984: spiralförmiges Bakterium im Magen durch Marshall und Warren beschrieben

• 1987: Verhinderung von Duodenal-ulzera Rezidiven durch erfolgreiche Behandlung des Helicobacter pylori

• 1997 Maastricht Consensus Report der EHSG

• Gram-negatives spiralförmiges Bakterium – Phylum: Proteobacterien

– Gattung: Helicobacter

– Produziert Urease – Überlebensvorteil im saurem Magen Milieu

Helicobacter pylori

• Circa 50% der Weltbevölkerung infiziert – Abhängig vom Alter und sozioökonomischem Umfeld

– Rückgang der Infektion in entwickelten Ländern

• Reservoir – Mensch

– Abwässer

– Einzelne Tiere: Katze

• Übertragung von Mensch zu Mensch – Fäko-oral

– Oro-oral

– Gastro-oral

• Infektion meistens im Kindesalter

Peptisches Ulcus ventriculi

Peptisches Ulcus duodeni

Barry Marshall Entdecker des H.pylori in Graz (ÖGIM 2003)

HP-Eradikation zur Therapie des rekurrierenden Ulcus duodeni

• Ranitidin 300mg 1x tgl.

– Placebo

– Amoxicillin 3x500mg und Metronidazol 3x500mg Hentschel E, Brandstätter G, Wurzer H et al. NEJM 1993; 328: 308

Antibiotika: 89% HP Eradikation Placebo: 2% HP Eradikation

H. pylori und Peptisches Ulcus

• Ca. 70% aller Duodenalulzera durch H. pylori ausgelöst • 10-15% aller H. pylori infizierten Patienten entwickeln Ulcus

MALT-Lymphom des Magens (extranodales Marginalzonen B Zell Lymphom)

• MALT-Lymphom: 8% aller NHL

– 40% aller Lymphome im Magen

• Inzidenz variiert mit H.pylori Inzidenz

• MALT-Lymphom des Magens

– 90% histologischer H. pylori Nachweis

– 98% serologischer H. pylori Nachweis

• Therapie

– Stadium I (auf Mukosa und Submukosa) beschränkt: H.pylori Eradikation

– Fortgeschrittene Stadien: Chemotherapie ± RTX

Diagnostik Helicobacter pylori

• Invasive Tests (Endoskopie)

– Urease-test (Schnelltest)

– Histologie • HE - Färbung

• Spezialfärbung

– Kultur und Antibiogramm

• Primär bei hoher Rate an Clarithromycinresistenz in Population (Kosten?)

• Nach zweifachen Therapieversagen

– PCR und molekulare Resistenztestung

• Alternative Methode zur Kultur

Diagnostik Helicobacter pylori

• Nicht invasive Tests

– Harnstoffatemtest (C13 oder C14 markiert)

– Stuhlantigentest

– Serologie (IgG)

• Als Primärdiagnostik nicht empfohlen, Verwendung bei möglichen falsch negativen direkten Tests wie bei blutendem Ulcus, MALT-Lymphom, atrophe Gastritis, PPI, Antibiotika

Vor allen HP-Tests (invasiv und nicht invasiv) • PPI und H2-Blocker 2 Wochen vor diagnostischen Tests

(bis auf Serologie) absetzen

• Diagnostische Tests frühestens 4 Wochen nach Ende einer antimikrobiellen Therapie durchführen

Diagnostik und Therapie: Neue Empfehlungen für Österreich

www.oeggh.at

Helicobacter pylori

Erstellt durch P. Kump, C. Steininger

M. Gschwantler, C. Langner, C. Högenauer, im Mai 2018

ArbeitsgruppenleiterIn: Patrizia Kump

Diagnostik: Neue Empfehlungen für Österreich

Für eine positive H.pylori-Diagnostik ist ein positives Ergebnis einer der folgenden Tests ausreichend:

Histologischer Nachweis von H. pylori

Positiver Urease Schnelltest bei gleichzeitigem Vorliegen eines peptischen Ulcus, einer aktiven Gastritis oder eines MALT Lymphoms.

Positive Kultur

Gut validierte, verlässliche nicht-invasive Tests (z.B. Atemtest, Stuhlantigentest)

Bei negativen Ergebnissen trotz klinischem Verdacht auf eine H. pylori Infektion ist ein 2. Test zum sicheren Ausschluss einer H. pylori Infektion durchzuführen.

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Indikationen zur Therapie: Neue Empfehlungen für Österreich

• Bei positivem H. pylori Befund sollte bei klarer Indikationsstellung wie dem gleichzeitigen Vorliegen eines peptischen Ulcus oder eines MALT Lymphoms eine Eradikation erfolgen, sofern keine Kontraindikation besteht.

• Bei anderen Indikationen wie z.B. Dyspepsie kann eine Eradikation erwogen werden, sofern keine Kontraindikation vorliegt.

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Indikationen zur Helicobacter pylori Eradikation

• Gesicherte Indikationen – Peptisches Ulcus (ventriculi oder duodeni) – Anamnestisch gesichertes peptisches Ulcus (nicht zuvor behandelt) – MALT Lymphom des Magens – Resektion eines Magenkarzinoms mit Restmagen – Atrophe Gastritis -– Corpus predominante Gastritis – Erstgradig Verwandte von Patienten mit Magenkarzinom

• Optionale Indikationen – Dyspepsie ohne peptischem Ulcus – Therapie mit NSAR oder ASS – PPI-Langzeittherapie – Therapie mit Antikoagulantien – Idiopathische thrombozytopenische Purpura – Lymphozytäre Gastritis – Morbus Menetrier – Eisenmangelanämie unklarer Genese – Populationen mit hohem Risiko für Magenkarzinom

Therapie bei Helicobacter pylori

• Bisheriger Therapiestandard: Tripeltherapie mit Clarithromycin

– PPI-Clarithromycin-Amoxicillin (French Triple)

– PPI-Clarithromycin-Metronidazol (Italian Triple)

• Erfolg der Eradikationstherapie hängt von der Resistenzsituation und der Vorbehandlung ab

– Bei hoher Clarithromycinresistenz Tripeltherapie unter 70% erfolgreich

H. pylori – Resistenzen Südösterreich

Zollner-Schwetz I. et al, Int J Med Microbiol. 2016;306(4)206-211

Patienten gesamt: n=1266 HP Isolate: n=178 Z. n. HP Eradikation: n=50

17

9 10

64

18

44

CLARITHROMYCIN LEVOFLOXACIN METRONIDAZOL

Resistenzlagen in Südösterreich

Primäre Resistenz Sekundäre Resistenz

Amoxicillin: 0% Tetrazyclin: 0% Rifampicin: 13%

H. pylori Therapie: Bismuth

• Bismuth ist in Österreich nur über die internationale

Apotheke verfügbar:

Bismuthcitrat 120-240mg 2-4x täglich

Bismutsubsalicylat 262 mg (z.B. Pepto Bismol®, UK)

4x1 bzw. 4x2 täglich

• Alternativ: Pylera® 140/125/125

(Bismuth/Metronidazol/Tetrazyklin) 3-3-3-3 In Österreich zugelassen aber von der Kassa nicht erstattet

H. pylori Therapie:

Bismuth-Quadruple vs Triple Therapie

Malfertheiner P et al, Lancet 2011; 377:905-13

Quadrupel Therapie Triple Therapie

Alle Patienten (n=444)

PP: 93% ITT: 80%

PP: 70% ITT: 55%

Metronidazol Resistenz

Ja: 91% Nein: 95% Ja: 68% Nein: 71%

Clarithromycin Resistenz

Ja: 91% Nein: 95% Ja: 8% Nein: 85%

Metro + Clarithro Resistenz

Ja: 92% Nein: 94% Ja: 20% Nein: 74%

Eradikationsraten

Neue Empfehlungen für Österreich

Erstlinientherapie:

• Aufgrund der derzeit hohen Wahrscheinlichkeit für eine primäre Clarithromycin-Resistenz in Österreich sollten in der Erstlinientherapie eine Bismuth-haltige Quadrupeltherapie oder eine kombinierte („konkomittierende“) Vierfachtherapie eingesetzt werden.

• Eine Clarithromycin haltige Tripel Therapie ist in Österreich aufgrund der aktuellen Resistenzlage nur nach Ausschluss einer Clarithromycin Resistenz sinnvoll.

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H. pylori Therapie:

Duale Amoxicillin Therapie vs. Bismuth-Quadruple

Yang J et al, Am J Gastroenterol 2019;114:437–445.

Patienten (n=232)

Duale Therapie Quadrupel Therapie

Eradikationsraten PP: 91% ITT: 88%

PP: 91% ITT: 90%

Amoxicillin Resistenz 0% 0%

Clarithromycin Resistenz 41% 18%

Levofloaxin Resistenz 41% 35%

Nebenwirkungen 6% 23%

Duale Therapie: • Esomeprazol 20mg 4x1 • Amoxicillin 750mg 4x1

Effektivität der Drittlinientherapie bei multiresistenten H. pylori Isolaten

• 94 Patienten mit zweimaligen Therapieversagen – 100% Metronidazolresistenz

– 95% Clarithromycinresistenz

– 31% Levofloxacinresistenz

– 5% Tetracyclinresistenz

– Keine Penicillinresistenz

– 31% Dreifachresistenz, 69% Doppelresistenz

• Resistenztestung

• Quadrupeltherapie mit PPI, Bismuth und Kombinationen aus Amoxicillin, Doxycyclin oder Levofloxacin

• Ergebnis: 90% (85/94) H. pylori negativ • Nebenwirkungen bei 57% Cammarota G et al.

Aliment Pharm Ther 2004

Neue Empfehlungen für Österreich

Nach erstem Therapieversagen:

• Nach erfolgloser Standard-Triple Therapie sollten eine Bismuth-basierte Quadrupeltherapie oder eine kombiniere Vierfach Therapie über 10-14 Tage erfolgen.

• Nach erfolgloser Bismuth-basierte Quadrupeltherapie oder kombiniere Vierfach Therapie wird eine Resistenzbestimmung und eine darauf basierende Therapie empfohlen. Alternativ kann eine Fluorochinolon-haltige Vierfach Therapie durchgeführt werden.

Kump P et al. Manuscript in preparation

Weitere Optionen zur möglichen Verbesserung des Eradikationserfolgs

• Verdopplung der PPI-Dosis

– PPI 2-3 x 40mg

• Verlängerung der Therapiedauer

– Von 7 bzw. 10 auf 14 Tage

• Metronidazolresistenz

– Überwindung mit erhöhter Dosierung und verlängerter Behandlungsdauer

• Probiotika

– Möglicherweise Verbesserung des Eradikationserfolgs über weniger Nebenwirkungen

Follow Up nach Eradikationstherapie

• Evaluierung des Erfolgs der Eradikation primär nicht-invasiv

– Harnstoffatemtest (C13 markiert)

– Stuhlantigentest

• Frühestens 4 Wochen (ideal 8 Wochen) nach Beendigung der Eradikationstherapie

• Endoskopische Nachkontrolle

– MALT-Lymphom

– Ulcus ventriculi

Helicobacter pylori und Malignomrisiko

• 1: 1.000 H. pylori Infizierten Patienten entwickelt Magenkarzinom

Österreich: Fälle pro 100 000 Einwohner/Jahr

1940 40

1980 28

1996 17

2008 12

• 1: 10.000 H. pylori Infizierten Patienten entwickelt MALT-Lymphom

Magenkarzinom Risikogruppen

Riskio (OR)

– H.pylori (Abhängig von Infektionsdauer) 2-17

– 1.gr. Verwandte von Magenca.-Pat 2-3

– Typ-A Gastritis 3 (bis zu 1%/y)

– Bestrahlung (15-30 Gy) 2-4

– Intestinale Metaplasie 10

– FAP 10

– Z.n. Magenteilresektion 1-3% (20-25a)

– HNPCC 10%

– Peutz Jeghers Syndrom 29%

Zusammenfassung

• Hohe Rate an Clarithromycinresistenzen bei H.pylori in ganz Österreich

• Erstlinientherapie

– Bismuth haltige Quadrupeltherapie

– Kombinierter Vierfachtherapie (Amox + Clar + Met + PPI)

• Nach Therapieversagen

– Resistenztestung und entsprechende Therapie

– Fluorochinolon-haltige Vierfach Therapie

• Surveillance Gastroskopie bei Gastritis Hochrisikopatienten empfohlen

– 3 Jahre