LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

DEFINITIE• Boala clonala a limfocitelor caracterizata prin acumularea

progresiva de limfocite cu aspect matur imortalizate si incompetente d.p.v. immunologic

• Este o proliferare maligna a limfocitelor, cu aspect de limfocite mici care se acumuleaza in MO, ganglioni, splina, ficat, ± in alte organe

• Clona maligna provine din limfocitul B in 95% din cazuri si in 5% din cazuri din limfocitul T.

ETIOLOGIE

• Nu se cunoaste. • Incriminati : - factori genetici (incidenta mai mare in unele familii)

- mai frecvent la b. cu boli autoimune• Frecventa mai mare intre 50 - 60 ani.

- 1/100 000 - <50 ani- 10/100 000 >70 ani

• M:F = 2:1,• mai frecventa la rasa alba

• Mecanism: anomalie a apoptozei prin supraexprimarea genei bcl-2.

CLINIC• Asimptomatic • Debut cu astenie , infectii intercurente, frecvent respiratorii.• Adenopatii - 80% din cazuri

- frecvent generalizate, superficiale (intratoracice, intraabdominale) - simetrice - moi sau mai ferme - indolore - necompresive

• Splenomegalie - moderata (50 - 75% din cazuri)• Hepatomegalie• Paloare, Sindrom hemoragipar• Infiltrare limfocitara a altor organe

- amigdale, glande lacrimale i salivare = sindrom Mikulicz- tegumente - aspect de "oameni rosii"- facies "leonin"- plamini, pleura- tub digestiv, oase, SN

PARACLINIC• Leucocitoza cu Limfocitoza peste 5.000/mm3 (Li 70-95%)

- Limfocite aparent normale d.p.d.v. morfologic (mici, citoplasma, usor bazofila, fara granulatii, nucleu cu contur regulat)- Umbre nucleare Gumprecht- resturi de nuclei limfocitari

• Anemie - insuficienta medulara- hemoliza autoimuna- hipersplenism- pierderi pe cale digestiva

• Neutropenie ( in faze avansate)• Trombocitopenie• Ex. Mo si BOM: infiltrarea cu Li >30%. (tip nodular sau difuz)

• PBG nu are interes pentru diagnostic(infiltrare Li). • Imunofenotiparea - majoritatea Li B, cu Ag de suprafata - CD 19, CD 20, CD 5, CD23 (specifice

pentru limfocitul proliferat anormal)+Ig de suprafata IgM/D 

  

• Tulburari imunologice- Hipogamaglobulinemie infectii severe- Imunoglobuline monoclonale (frecvent IgM)- Ac antieritrocitari, test Coombs pozitiv- Ac antitrombocitari- Alterarea imunitatii de tip celular

- cresterea nr. de Li T supresor - numarului de limfocite T Nk si helper - manifestari de tip hipersensibilitate

- raspuns la mitogeni (fitohemaglutinina) alterat

LDH (3, 5), acidului uric, ↑ β2 microglobulina

• Anomalii cromosomiale - trisomie 12 + , t (11; 14), inv 14 au prognostic mai prost.

 

• STADIALIZARE• RAI 1975

- Stadiul 0 - limfocitoza sanghina> 5.000/mm3 MO > 30% = risc ↓ - Stadiul I - + adenopatii = risc intermediar - Stadiul II - + hepato si/sau splenomegalie - Stadiul III - anemie (Hb< 10 g%) (de cauza centrala) -Stadiul IV - trombocitopenie (Tr<100.000/mm3) (de cauza centrala) Risc inalt

• BINET - Stadiul A- limfocitoza cu prinderea a <de 3 arii limfatice - Stadiul B - limfocitoza cu prinderea a > de 3 arii limfatice - Stadiul C - anemie trombocitopenie

Se considera arii limfatice ganglionii cervicali, axilari, inghinali, splina si ficatul.

 

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1.Limfoame maligne leucemizate

(limfom nonHodgkinian cu celule mici sau cu celule foliculare mari si mici)

2. Leucemia cu celule paroase

3. Limfocitoza infectioase benigne

4. Tusea convulsiva

5. Toxoplasmoza

6. Infectii cu virus citomegalic

7. Mononucleoza infectioasa

8. Alte infectii (hepatita virala, varicela, rujeola)

EVOLUTIE• In general lenta • Chimioterapia remisiune clinica completa (Li < 4.000/mmc)

sau partiala ( cu > 50% din numarul initial).• Sunt posibile recaderi• Evolutie in medie de 8-10 ani

• Evolutii particulare - transformare in limfom imunoblastic (sindrom Richter) 5-

10%- adenopatii voluminoase, localizate- limfopenie- celule gigante multinucleate

- transformare prolimfocitara (prolimfocite peste 20%) - malignitati secundare (cutanate, bronhopulmonare, colice) -20%

COMPLICATII

• 1. Infectii bacteriene, virale sau fungice

- hipogamaglobulinemie, neutropenie, alterarea functiei Li T + trat

• 2. Malignitati secundare – hematologice (BH), solide (melanom, tumori cerebrale, pulmonare)

• 3. AHAI, purpura trombocitopenica autoimuna.

Rar + sidrom Sjogren, LES, tiroidita

• 4. Transformare

TRATAMENT• Indicatii de tratament: - adenopatii simptomatice

- interesare de organ- citopenie,- fenomene autoimmune- simptome sistemice

• Stadiul 0 - fara tratament• Stadiile I si II - se trateaza numai daca exista organomegalie cu compresiune1. Chimioterapie

- Alkilanti - Clorambucil (LEUKERAN) 0,1-0,2 mg/kg (4 - 6 mg/zi)discontinuu PDN 40 - 60 mg/zi - perioade scurte (riscul de infectii) - polichimioterapie - CHOP, COP, CHOP - Bleo - indicatii - mase tumorale ganglionare importante - localizari viscerale - insuficienta medulara

- Analogi purinici (nucleotidici) - Fludarabina - pentru cazurile rezistente la Clorambucil ( la tineri remisiuni complete 90%) – Cladribine similar cu Fludarabina

(Pentostatin - rezultate mai <) RA– imunosupresie marcata( depresie

LiTCD4+) - infectii oportuniste - mielosupresie

2. Splenectomia - indicatii: - fenomene compresive - hipersplenism - AHAI rezistenta la tratament

3. Leucafereza - pentru leucocite peste 500.000/mmc( vascozitate sg.4. Tratament simptomatic - antibiotice

- gamaglobuline - transfuzii MER - Allopurinol

5. Tratamentul manifestarilor autoimune- corticoterapie PDN 1,5 mg/kgc/zi, 30 zile- imunoglobuline i.v. 0,4 g/kg, 5 zile, repetate apoi inca 3 prize- acid folic, vitamina B12 in hemolize

6. Transplantul de MO - in stadiile B si C (Binet)- la bolnavii sub 40 de ani,care au primit tratament anterior < 1 an

7. Radioterapie paleativa (splenomegalie sau adenopatii gigante nonresponsive)

8. Ac Mo – Alemtuzumab (CAMPATH)- anti CD52 Rituximab (MABTHERA)- anti CD20

 Terapii combinate: Fludarabina+ CFM / Fludarabina +Rituximab/ Fludarabina +CFM+Rituximab

PROGNOSTIC

• Prost:

- stadiul bolii ↑

-  timpul de dublare al Li < 12 luni

-  numar absolut initial de Li >50 000/mmc

-  cariotip aN (ex: trisomie 12- la 20-25% din pacienti)

)

 

 cluster of differentiation 38 (CD38) or Z-chain–associated protein kinase-70 (ZAP-70) may be surrogate markers of high risk subtype of CLL

1. Deletions of part of the short arm of chromosome 17 (del 17p)

FORME PARTICULARE • Leucemia limfatica cronica cu prolimfocite (20% de tip T)

- adenopatii mici

- splenomegalie voluminoasa

- leucocitoza importanta >100.000/mm3

- prolimfocite = celule mari cu citoplasma abundenta, nucleu cu citoplasma mai densa, cu nucleol central

- IFT: Ig de suprafata +, CD22+, FMC7+,

- citogenetic t (11;14)

- raspunde prost la tratament

- supravietuirea ~ 3 ani

FORME PARTICULARE

• Leucemia limfatica cronica cu celule T

- evolueaza frecvent cu atingere cutanata

- forma cu LT CD8 (citotoxice)

- splenomegalie importanta

- poliartrita

- limfocite cu granulatii azurofile

- evolutie rapida

 

FORME PARTICULARE• 3. Leucemia cu celule "paroase" - Hairy - Cell Leukemia

- mai frecventa la barbati >40 ani

- splenomegalie foarte mare

- adenopatii mici si putine

- fenomene de tip vasculita (eritem nodos, noduli sc)

- infectii frecvente - pancitopenie

- celule atipice cu prelungiri citoplasmatice +Ag specifice LB (citoplasma crescuta, palida, cu margini neclare) - R CD25 ai IL2

- BOM - proliferarea fibrelor de reticulina

- MO - spatiul liber in jurul Li

- microscopia cu contrast de faza: prelungiri pe suprafata celulelor

- infiltratie cu mononucleare a pulpei rosii a splinei

- citochimic- FA , fosfataza acida rezistenta la tartrat

- Evolutie lenta

- Tratament - alfa-Interferon

- splenectomie - citostatice ( cazuri rezistente )

(Clorambucil,

2CDA- 2 clorodeoxiadenozina – Cladribine, Deoxicoformicina -Pentostatin) )

FORME PARTICULARE

• 4. LGM (L cu Li granulare mari)

- cu celule T: -neutropenie severa – infectii recurente

- splenomegalie + artrita reumatoida

- cu celule NK: - la mai tineri (<40 ani)

- febra

- hepatosplenomegalie importante

- neutropenie mai putin importanta

- anemie si trombocitopenie mai severe

- raspuns slab la tratament