HEMOFILIA

Tiuca Robert – gr.19

Tutuianu Flavian – gr.20

ANAMNEZA

Pacient in varsta de 18 ani, diagnosticat cu hemofilie tip A la varsta de 3 ani, se prezinta la clinica de hematologie pentru urmarire si monitorizare dupa un istoric de sangerare indelungata secundar unei taieturi cu un ciob de sticla

Monitorizarea pacientului a fost inconstanta datorita conditiilor socio-economice precare

ANAMNEZA

Pacientul are un istoric de :

sangerari prelungite dupa extractii dentare

sangerari gastrointestinale

sangerari si echimoze multiple secundar traumatismelor minore din timpul jocurilor cu copiii

Tumefiere dureroasa postcadere la nivelul articulatiilor genunchilor

Dureri cronice la nivelul articulatiilor glezenlor si genunchilor bilateral, in ultimii 4-5 ani

ANAMNEZA

Pacientul mentioneaza ca a fost tratat in timpul episoadelor de sangerare indelungata cu plasma proaspata congelata si factor VIII

HETEROANAMNEZA

Din heteroanamneza aflam ca parintii sunt rude de gradul IV (veri primari) si una dintre surori a avut episoade de sangerare indelungata, fara diagnostic precis.

ANALIZE DE LABORATOR

Hemoleucogramă : în limite normale

Fibrinogen, activitatea fibrinogeului : în limite normale

Timp de sângerare: 6 minute (V.N. 3.5-10.5)

aPTT : prelungit la 80 secunde (V.N: 22.5-31.3)

PT : prelungit la 20 secunde (V.N: 9.4-11.5)

Activitatea factorului % VIII : scăzută la 5 (V.N: 56-172)

ANALIZE DE LABORATOR SUPLIMENTARE

Avand in vedere istoricul de sangerari prelungite, fara cauza dovedita, al surorii si rezultatele de laborator : PT si aPTT prelungite, am cerut dozarea tuturor factorilor de coagulare.

DIAGNOSTIC

Pe baza analizelor de laborator si pe anamneza pacientului, s-a pus diagnosticul de F5F8D

HEMOSTAZA

• Hemostaza este un proces multistep care menţine integritatea sistemului cardio-vascular închis, sub presiune, după o leziune vasculară.

• Hemostaza este ansamblul mecanismelor prin care organismul previne hemoragiile care apar după leziuni ale pereţilor vasculari: capilare, artere sau vene.

• Hemostaza reprezintă oprirea unei hemoragii.

HEMOSTAZA

• Hemostaza menţine integritatea vasculară prin menţinerea sângelui în stare fluidă şi împiedică sângerarea excesivă după o leziune vasculară.

• Procesul implică transformarea sângelui într-un cheag semisolid rezultând la locul leziunii o reţea în care sunt prinse eritrocitele.

HEMOSTAZA

Componentele hemostazei :

1. Plachetele sanguine / trombocitele2. Sistemul de coagulare3. Endoteliul vascular

HEMOSTAZA PRIMARA

Are drept scop formarea trombusului alb , constituit in principal din plachete si cateva fibre de fibrina care il consolideaza.

La aceasta etapa participa endoteliul vascular si plachetele.

HEMOSTAZA PRIMRA – ENDOTELIUL VASCULAR

Endoteliul vascular este cel mai important constituent al peretelui vascular.

S-au pus in evidenta numerosi factori sintetizati in celulele endoteliale , cu diverse actiuni :

A) Factori protrombotici : factorul tisular, factorul von Willebrand, inhibitorul activatorului tisular al plasminogenului ( PAI 1 si PAI factorul activator plachetar( PAF), endotelinele, moleculele de adeziune (E-LAM1, YCAM1si 2, VCAM1), fibronectina, colagenii;

HEMOSTAZA PRIMRA – ENDOTELIUL VASCULAR

B) Factori antitrombotici : proteina S, trombomodulina, heparina sulfat, antitrombina III, activatorul plasminogenului tisular, urokinaza, EDRF,NO, prostaciclina (PGI2);

C) Factori vasodilatatori : prostaciclina PGI2, oxidul nitric

D) Factori vasoconstrictori : endoteline ( ET-1, ET-2, ET-3)

Cand endoteliul vascular este lezat , se produc modificari care vor conduce la initierea aderarii si agregarii plachetare.

HEMOSTAZA PRIMARA – PLACHETELE

Plachetele (trombocitele) sunt elemente figurate produse din citoplasma megacariocitului.

HEMOSTAZA PRIMARA - PLACHETELE

In citoplasma trombocitelor se gasesc trei tipuri de granule, foarte importante :

a) Granule alfa : contin factorul von Willebrand, factorul 4 plachetar, PDGF;

b) Granule dense : contin calciu, adenine nucleotide, serotonina

c) Granule lizozomale : contin hidrolaze acide

HEMOSTAZA PRIMARA - PLACHETELE

La exterior : invelis de mucopolizaharide cu rol in adezivitatea plachetara si absorbtia fibrinogenului si a factorului VIII

Membrana este constituita din glicoproteine , fosfolipide si colesterol. Glicoproteinele au un rol esential structural si functional. Cele mai importante sunt complexele Ib-IX si IIb-III-a.

HEMOSTAZA PRIMRA - PLACHETE

complexul Ib-IX - complex transmembranar cu rol de receptor pentru trombina si factorul von Willebrand, in adezivitatea plachetara;

complexul IIb-IIIa - apartine familiei integrinelor; in timpul activarii, complexul isi modifica conformatia si devine receptor pentru fibrinogen (esential in agregabilitatea plachetara), pentru calciu, factorul von Willebrand

FIZIOLOGIA HEMOSTAZEI PRIMARE

1. Contractia vasului sectionat

2. Adeziunea trombocitara

3. Activarea trombocitara

4. Agregarea trombocitara

HEMOSTAZA SECUNDARA

Se mai numeste coagulare

Are drept finalitate formarea trombului rosu, constituit din fibre de fibrina ingloband hematii

Consta intr-o suita de reactii proteolitice , in care un zimogen activat transforma un alt zimogen intr-o proteaza activa( cascada coagularii)

In procesul de coagulare intervin cel putin 13 factori (notati in nomenclatura internationala cu cifre romane de I-XIII , iar formele activate ale acestora notate cu “a“) precum si o serie de factori mai recent descoperiti

HEMOSTAZA SECUNDARA Factorul I : fibrinogenul Factorul II : protrombina Factorul III : factorul tisular Factorul IV : calciul ionic Factorul V : proaccelerina Factorul VI : accelerina (factorul Va) Factorul VII : proconvertina Factorul VIII : globulina antihemofilica A ! Factorul IX : globulina antihemofilica B sau factorul

Christmas ! Factorul X : factorul Stuart-Power Factorul XI : globulina antihemofilica C (factorul Rosenthal)

! Factorul XII : factorul Hageman – de contact Factorul XIII : factor stabilizator al fibrinei

HEMOSTAZA SECUNDARA Factorul von Willebrand : proteina transportoare a

factorului VIII.

Proteina C si Proteina S – sintetizate in hepatocit , dependente de vit K.

Prekalicreina – gamaglobulina monomerica sintetizata in ficat.

Kininogenul cu masa moleculara mare (HMWK) - alfaglobulina monomerica sintetizata in ficat.

Trombomodulina sintetizata in celula endoteliala , exprimata pe suprafata acesteia , rol de receptor pentru trombina.

Antitrombina III sintetizata in hepatocit, formeaza complexe cu haparina

HEMOSTAZA SECUNDARA

Coagularea se desfasoara in patru etape :

1. formarea complexului protrombinazic;

2. formarea trombinei din protrombina sub actiunea complexului protrombinazic;

3. formarea fibrinei din fibrinogen sub actiunea trombinei;

4. consolidarea retelei de fibrina sub actiunea factorului XIII

TULBURARILE SANGERARII

•  TULBURĂRI ALE PLACHETELOR• Trombocitopenia• Alterarea funcţiei trombocitelor

• TULBURĂRI DE COAGULARE• Tulburări moştenite (înnăscute sau genetice)• Tulburări dobândite

• SÂNGERĂRI ASOCIATE CU TULBURĂRI VASCULARE

• COAGULAREA INTRAVASCULARĂ DISEMINATĂ (CID)

TULBURARILE DE COAGULARE

SINDROAME HEMORAGICE PLASMATICE (COAGULOPATII)

Tulburări moştenite (înnăscute sau genetice) Hemofilia A Hemofilia B

Tulburări dobânditeSindroamele hemoragice din carenta de vitamina K

Sindroamele hemoragice din afectiunile hepatice

HEMOFILIA DE TIP A

face parte din grupul coagulopatiilor ereditare ca rezultat al deficitului factorului VIII de coagulare a sângelui

este o tulburare recesivă X-linkată, care afectează în primul rând bărbaţii.

Deși este o afecţiune ereditară, nu există nici un istoric familial de boală în aproximativ o treime din cazurile nou diagnosticate, sugerând că această afecţiune a apărut ca o mutație de novo în gena factorului VIII.

HEMOFILIA DE TIP A

90% din persoane : cantitati insuficiente de factor VIII

10% din persoane : forma defectiva a factorului VIII

HEMOFILIA DE TIP A - SEVERITATE

1. Severa : activitatea procoagulanta factor VIII <1% (60% din cazuri)

2. Moderata : activitatea procoagulanta factor VIII 1-5% (15% din cazuri)

3. Usoara : activitatea procoagulanta factor VIII 6-30% (25% din cazuri)

HEMOFILIA DE TIP A

În formele uşoare sau moderate ale bolii, de obicei, sângerarea nu apare decât dacă există leziuni sau traumatisme, cum ar fi intervențiile chirurgicale sau procedurile dentare.

În hemofilia severa, sângerarea apare de obicei în copilărie și este spontană și severă.

HEMOFILIA DE TIP A

Sângerarea apare în țesuturile moi, în tractul gastro-intestinal, articulațiile șoldului, genunchiului, cotului, gleznei

Risc de hemoragie intracraniană.

HEMOFILIA DE TIP A – MANIFESTARI CLINICE

hemostaza primară este normală, purpura şi peteşiile sunt absente

hemoragiile apar după o perioadă de latenţă de la un traumatism minor sub formă de:

a) echimoze şi hematoame subcutanate, intramusculareb) hematurie spontană, hemoragii gastro-intestinale şi cerebralec) tipice sunt hemartrozele recurente cu sinovită şi fibroză articulară cu anchiloză

HEMOFILIA DE TIP A - EPIDEMIOLOGIE

cea mai comuna diateza hemoragica dupa boala von Willebrand cu o prevalenta de 1:5000

frecventa hemofiliei in Statele Unite este de 5000-10000 de baieti nou-nascuti pe an

nu se observa o predilectie rasiala a bolii. 

varsta de aparitie a sangerarilor variaza : la 44% ele apar in primul an de viata, iar la altii apar in jurul varstei de 4ani.

HEMOFILIA DE TIP A- TRATAMENT

Tratamentul principal consta in administrarea de factor VIII.

HEMOFILIA DE TIP B

Hemofilia B (boala Christmas) este determinata de deficienta factorului IX.

Se transmite recesiv X linkat, fiind descrise nu mai putin de 300 mutatii genetice, 85% dintre ele fiind punctiforme.

HEMOFILIA DE TIP B

Tabloul clinic include sangerari :

1. interne grave (hematoame profunde la nivel abdomenului, pleurei, pericardului si articular)

2. externe (mai putin grave), hemartroza si hematoamele fiind elemente dominante.

HEMOFILIA DE TIP B

Clasificare :

In functie de severitatea sindroamelor hemoragice corelate cu nivelul factorului IX, se cunosc trei tipuri de hemofilie:

severa – cu un nivel al factorului IX < 1%

moderata - cu un nivel al factorului IX de 1-5%

usoara - nivel de factor IX > 5%

HEMOFILIA DE TIP B - TRATAMENT

o factor IX obtinut prin inginerie genetică sau concentrat de f. IX administrat in scop curativ sau profilactic

F5F8D

Este o boala autozomal recesiva rara

Concentratia plasmatica de factor V si de factor VIII este scazuta sangerare excesiva

F5F8D

Din punct de vedere genetic, este diferita de deficienta de factor VIII (hemofilia A) si de deficienta de factor V (parahemofilia).

Desi posibil, probabilitatea de a avea hemofilia A si deficit de factor V in acelasi timp, este foarte mica.

F5F8D

Clinic, in copilarie, seamana cu hemofilia A si deficitiul de factor V : (epistaxis, aparitia de vanatai la traumatisme minore, sangerari severe dupa proceduri chirurgicale, extractii dentare)

Pentru a confirma diagnosticul de F5F8D sunt necesare tehnici de genetica moleculara.

F5F8D

Mutatiile in oricare dintre genele LMAN1 (lectin, mannose-bindind,1) si/sau MCFD2 (multiple coagulation factor deficiency 2) sunt responsabile pentru aparitia F5F8D.

F5F8D

Pentru a stabili o metoda terapeutica, este necesar sa cunoastem natura hemoragiilor (minore/severe), precum si activitatea factorilor V si VIII.

Pentru episoade hemoragice minore, activitatea factorului VIII ar trebui crescuta cu 30-50% .

Pentru episoade hemoragice severe, activitatea factorului VIII ar trebui crescuta cu 50-70%.

Pentru hemoragii ce apar in general (comune), activitatea factorului V ar trebui crescuta cu 25%.

F5F8D

Pentru o hemostaza corecta, trebuie administrate surse de factor V, respectiv de factor VIII.

Datorita faptului ca momentan nu exista concentrat de factor V, se va administra FFP (fresh frozen plasma).

Pacientii ce urmeaza sa fie supusi unei proceduri chirurgicale necesita un tratament special :

administratea de concentrat de factor VIII la fiecare 12 ore pentru mentinerea activitatii f. VIII peste 50%

administrarea de FFP la fiecare 12 ore pentru o concentratie a factorului V de peste 25%.

F5F8D-EPIDEMIOLOGIE

Foarta rara

Incidenta de 1:1.000.000 in populatia generala, dar s-a constatat o incidenta crescuta in populatia din Orientul Mijlociu, unde incidenta este de 1:100.000

Incidenta crescuta in Orientul Mijlociu se explica datorita casatoriilor consangvine. (risc crescut de boli autozomal recesive)

BIBLIOGRAFIE

Cursul de fiziopatologie 2014 – Conf.dr. Ovidiu S. Cotoi

Cursul de fiziopatologie 2013 – Sef de lucrari, dr. Anca Bacarea

http://www.clinchem.org/content/58/7/1086.full.pdf http://www.aapd.org/assets/1/25/Durham-15-04.pdf http://old.ms.md/_files/14238-Hemofilia-la-adult.pdf https://www.synevo.ro/timp-de-tromboplastina-parti

al-activat-cu-caolinaptt/

http://www.hematologie.ro/html/hn2.aspx https://www.hemophilia.org http://www.nlm.nih.gov/ http://emedicine.medscape.com/

VA MULTUMIM !