HEMOSTASEETCIRCULATIONEXTRACORPORELLE

Particularitésliéesàlapédiatrie

D.LASNE,Laboratoired’hématologie,hôpitalNecker

DIUréanimationdescardiopathiescongénitales,module318Janvier2019 1

•  Sang en contact avec des composants nonphysiologiquesthrombogènes (circuitsetmembranesdeCEC,gazextérieurs…)

•  Hypothermieplusoumoinsmarquée•  Hémodilution•  Récupérationsanguineparaspiration•  Exposition de surfaces biologiques thrombogènes(tissusextravasculairesintactsoulésés)

Activationdelacoagulation2

InterventionchirurgicalesousCEC

FT

Ca2+

Ca2+

VII I= FBG

XIII

IX X IX

II V

VIII

XI

XII

Le système de la coagulation

3

4

FX a

Lacoagulationetsarégulation

FII

PLCa2+

a

Caillot fibrino-plaquettaire

Initiation FT-FVIIa

Amplification

FVa

FVIIIa

PLCa2+

FXIa

5

FX a

Lacoagulationetsarégulation

FII

PLCa2+

Amplification

FVa

FVIIIa

PLCa2+

a

AT

ATPS PCa

Caillot fibrino-plaquettaire

Initiation FT-FVIIa TFPI

Fibrinolyse

FXIa

6

FX a

SystèmecontactetCEC

FII

PLCa2+

Amplification

FVa

FVIIIa

PLCa2+

a

Caillot fibrino-plaquettaire

Initiation FT-FVIIa

Fibrinolyse

----------------- PK/HK/FXIIa/FXIa

EQUILIBRECOAGULOLYTIQUE

Mécanismesanticoagulants

Mécanismespro-coagulants

THROMBINE

FIBRINE

PlaquettesFacteursplasmatiquesdelacoagulation….

FT

Inhibiteursdelafibrinolyse(PAI)

TFPI

Endo

thélium

t-PA

TMPCPS

AT

7

L’hémostasepédiatrique

•  Systèmedynamiqueprofondémentinfluencéparl’âge

Theinfluenceofdevelopmentalhaemostasisonthelaboratorydiagnosisandmanagmentofhaemostaticdisordersduringinfancyandchildhood.MaureenAndrew,MDetal.ClinicsinLaboratoryMedecine.1999;19:39-69

• EquilibrepropreauNné,aunourrissonetàl’enfant

CoagulationTestinginPediatricPatients:TheYoungAreNotJustMiniatureAdults.GiuseppeLippi,etal.SeminThrombHemost.2007;33:816-20

Forte influencede l’âge (gestationneletpostnatal) surla maturation des différentes composantes del’hémostase

–  Maturation progressive jusqu’à l’âge de 6 mois, voirejusqu’àadolescence

–  Maturationaccéléréechezl’enfantprématuré:lestauxdesprotéinesdelacoagulationatteignentdesvaleurssimilairesàcellesdesenfantsnésàtermeversl’âgede6mois

VariationsqualitativesetquantitativesValeursderéférencesspécifiques

HémostaseduNnéetdel’enfant

ToulonPetal,Thromb&Haemost.2016

Equilibrehémostatiquepropreaunouveaunéetàl’enfant

•  Nouveauné:tendanceàl’hypercoagulabilitéü  Diminutionphysiologiquedesinhibiteursdelacoagulation(AT,PC,

PS)ü  AugmentationdesconcentrationsdeVWFetFVIIIü  Augmentationdel’hématocrite

•  Enfanceü  Générationdethrombineretardéeetdiminuéeü  Protectioncontrelathrombose

•  Adolescenceü  Adolescentes:augmentationdurisquethrombotique

Conséquencesépidémiologiquesetsurlaréponseautraitementanticoagulant

CvirnGetal.JThrombHaemost.2003MonaglePetal,Thromb&Haemost.2006

Viefœtaleü  Plaquettes:nombrenormaldèsla18èmesemainedegrossesseü  Facteursdelacoagulationdétectablesdèsla5èmesemainedegrossesseü  Coagulationdusangfœtal:11semainesdegestationü  Maturationdufoiefœtalü  ConstitutiondesréservesenvitamineK

Périodenéonatale

ü  Immaturitéhépatiquephysiologiqueü  Clairanceaugmentéedesprotéinesdelacoagulationü  CarenceenvitamineK:faiblepassagetransplacentairedelavitamineK

faibleconcentrationenvitamineKdulaitmaterneletabsencedefloreintestinaleendogènedanslespremiersjoursdevie(vitamineK2)

Maturationdel’hémostase

•  Hyperplaquettosephysiologiqueenpériodepostnataleetchezlenourrisson.VMPnormal.ChristensenR.SeminarsinPerinatology.2009

•  HyporéactivitéplaquettairechezleNnéetl’enfant.

Hémostaseprimaire

HézardN.ThrombHaemost2003

•  FacteurWillebrand–  concentrationsélevéeslespremiersmoisdevie–  Nné:augmentationdesformesdetrèshautPM–  Nadirvers1an–  Pasd’influencedugroupesanguinchezlesenfantsdemoinsde1an

AppelIM.JThrombHaemost2012

Hurtaud-RouxMFetal,AFAR,2018

Facteursdelacoagulation

•  TCAsouventallongé jusqu’à l‘âgede3mois(variableselonlesréactifs)

•  TQ allongé (TP diminué) et mal corrélé auxconcentrationsdefacteursàlanaissance

•  TestsglobauxpeuinformatifschezleNné•  Examens spécialisés : déficits modérés difficilementinterprétables (bilan de thrombose et bilan demaladiehémorragique)

15

Conséquencessurlesexamensd’hémostase

16

-Évaluationdurisquehémorragiqueenpréopératoiredifficilechezlenouveauné:

-Importancedel’interrogatoireàlarecherched’ATCDfamiliauxetdel’examenclinique(recoSFAR2012)

-Difficultésdeprélèvement-FacteurII,V,VII,XplutôtqueleTQ

-TCAassociésinécessaireaudosagedesfacteursVIII,IX,XI±XII(enfonctiondurésultatduTCAoudel’interrogatoirefamiliale)

-Fibrinogène-Importancedelanumérationplaquettaire.Pasdetestsrapidesetfaiblespour

évaluerlafonctionplaquettaire

-Importancedel’ACTavanthéparinisation

17

Bilanpré-CECenpédiatrie

Mécanismesanticoagulants

Mécanismespro-coagulants

SangsousCEC

1.Activationdelacoagulationrisquede«caillotage»ducircuit

Jaggersetal,AnnThoracSurg,1999

SurveillanceperCEC

18

Surveillanceper-CEC

+anticoagulationSangsousCEC

Mécanismesanticoagulants

Mécanismespro-coagulants

2.Perturbationdel’hémostase

HémodilutionConsommation

Activationdelafibrinolyse

Risquehémorragique

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ChallengeaucoursdesCEC

Eviterlathromboseetl’hémorragieperetpostCEC

1.AnticoagulationadéquateducircuitdeCEC

2.Maintenirl’équilibrecoagulolytique

Médicamentshémostatiques

TransfusiondeMDS

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HéparineNonFractionnée(HNF):anticoagulantderéférence

Délaid’actionetdemi-viecourtsNeutralisationparlaprotaminePeud’effetssecondairesindésirables(TIHmaisrareenpédiatrie)

Trèsgrandesvariationsindividuellesenréponseàunedosefixed’héparine+++encoreplusimportanteschezl’enfant(tauxd’ATvariablechezNnés,hémodilution...)Enpédiatrie,sensibilitéplusfaibleàl’héparinequel’adulte.

Nécessitéd’unesurveillanceadaptéedel’HNFencoursdeCEC.

AnticoagulationducircuitdeCEC

21

Protocolesd’anticoagulationparl’HNFpendantlaCEC

Pasdeconsensus

Leplussouvent: Doseinitialede300à400UI/KgavantlaCEC perfusion continue ou bolus additionnels si let e s t d e s u r v e i l l a n c e i n d i q u e u n ed’anticoagulationinsuffisante

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Difficultéderéalisercettesurveillancedansleslaboratoirescentraux:

Concentrationsélevéesd’héparine

Nécessitéd’obtentionrapidedesrésultats

Leplussouvent,surveillancepardestestsdebiologiedélocalisée,dontleplusrépanduestl’ACTou«ActivatedClottingtime»

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L’ACT:tempsdecoagulationglobal

• Mesureletempsdecoagulationdusangtotalactivépardelacélite(CACT)oudukaolin(KACT)à37°Cenprésencedecalcium

• Mesuresurtoutl’actionanti-IIadel’HNF:refletdel’anticoagulationdupatient

•  Très simple d’utilisation et fiable sous réserve de bien respecter les règles demaintenanceetdecontrôlesindiquéesparlefabriquant(décret2001-1154du05Déc2001etréglementationFrançaisesurlabiologiedélocalisé).Maintenance=nettoyagerégulier,vérificationdeT°C,CIQ• Nombreuxappareils:ACTPlus(Medtronic),Hemochron(ITC,Gamida)…

24

25

26

HemochronSignatureELITE(Gamida/ITC) ACTPlus(Medtronic)

27

CORRELATIONHR-ACT/AntiXaplasmatique

Corrélation ACT/antiXa plamatique

y = 68,417x + 135,05

R2 = 0,7667

0100200300400500600700800900

0 1 2 3 4 5 6 7

Activité anti Xa plasmatique (UI/mL)

ACT

(sec

)

N=27

R2=0,81siéliminationdesACT>600sec

(CaroleBourdin,Necker,Paris)

28

Limitesdel’ACT

§  Testglobal,sensibleàd’autresfacteursquel’HNF:

‒  Particularitédecertainspatients:déficitsévèreenfacteursdelacoagulation(facteursXII,…)présenced’inhibiteurs(anticoagulantscirculantsdetypelupique)

Importancedel’ACTavanthéparinisation‒  FacteursliésàlaCEC:influencedel’hypothermie,del’hémodilution,deladysfonctionplaquettaire

§  Problèmerèglementaire:traçabilitéuniquementsiconnexionsinformatiques

29

Limitesdel’ACT

§  Problèmedesvaleurscibles

Leplussouventrecommandées:400à700secmaisdiscuté

Tenircompte:‒ dutyped’appareil.Appareilsnoninterchangeables‒ desconditionsderéalisationdelaCEC

30

Rythmedestests(recommandationsANAES,Déc2004)

§  Endébutd’intervention+++

§  5minaprèsl’administrationd’HNF

§  Toutesles30minutespendantlaCEC

§  IntérêtpourcontrôlerlaneutralisationenfindeCECdiscuté

31

ü  Numérationplaquettaire(tubecitraté)

ü  Contrôledelaneutralisationparuneactivitéanti-Xa

ü  TPü  Fibrinogène

DélaismoyensàNecker

<5’(80%)

<30’(90%)

32

SurveillancefindeCEC

§  ACT:vérificationpréalableindispensabledelasensibilitéàl’héparineenfindeCEC

§  Aulaboratoire:

33

MoutonCetal,.ThrombRes.2003

Anti-Xaplasmatiqueetprotamine

•  Attention : tous les tests anti-Xa plasmatiques ne sont pas équivalents (additifs comme le dextran dans certains réactifs)

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Groupe de patient Nombre de patients

Moyenne des différences (UI/

mL)

Différence minimale (UI/

mL)

Différence maximale (UI/

mL)Patient ayant une CEC prélevés 5 minutes après la neutralisation de

l’héparine par la protamine20 -0,22 0 - 0.56

Patients de réanimation de chirurgie cardiaque traités par HNF

34 -0.12 0 -0.3

Patients traités par HNF à l’hôpital Necker en dehors des réanimations

17 -0.05 0 -0.11

Tableau1:différencesobtenuesentrelamesuredel’activitéanti-XaavecleréactifSTA-LiquidAnti-XaetleréactifBiophenHeparinLR

(STA-LiquidAnti-Xa-BiophenHeparinLR)

Anti-Xaplasmatiqueetprotamine

EtudeDEXHEPencours

•  Complicationshémorragiquesjusqu’à50%despatients(saignementsintracrâniensetpointsdeponctiondescanules)

•  Complicationsthrombotiques:10-15%(thrombosesdecircuitsoudel’oxygénateur)

•  AnticoagulationparHNF:cibleanti-Xa:0,3–0,6UI/ml•  SupplémentationenAT:étudesrétrospectivesuniquement•  Modificationdel’hémostaseaucoursdesECMO:

–  Thrombopénie–  Hyofibrinogénémie–  Surveillancedel’hémostasenotammentdel’anti-Xacompliquéepar

l’hémolyse–  SyndromedeWillebrandacquis(AVWS)fréquentvoirsystématique

ECMO

Roeleveldetal,EurJofheartfailure,2017Pasalaetal,ASAIOJ2014

BIOLOGIEDELOCALISEELESTESTSD’HEMOSTASEPROPOSES

36

I-Stat

37

1.  Justifier les besoins de recourir à la biologie délocalisée •  Arguments organisationnels •  Arguments scientifiques •  Arguments cliniques

2. Choix du matériel

3. Assurer la qualité •  Contrôles •  Formation et habilitation du personnel

ACCREDITATION COFFRAC – ISO EN 22870 Echéance 2020

38

Utilitédémontrée(médicoéconomique)

cf

Fournisseurs

ACT Oui -RecoGFHTpouraccréditation.Lasneetal.Annbiolclin2015

- ITC(hemochron)- Medtronic(ACT)- Abott(I-stat)…

TQ/INR Oui -RecoGFHTpouraccréditation.Brionne-Francoisetal.Annbiolclin2018

- Roche(CCXSplus)- Siemens(Xprecia)- Abbott(IStat)…

TEGROTEM

Fonctionducontexteetorganisationslocalesaveclesnouvellesgénérations

d’analyseurs

-PositionpaperGIHP.RoulletSetal.AnaesthCritCarePainMed.2018-BSHguidelineCurryNSetal.BJH2018

- Haemonetics- Werfen

DDimères Dépenddesorganisationslocales

-Vérificationdesseuilsindispensable!

- Cobas- StatusCSacuteCare

HepconHMS ? - Medtronic

VerifyNow ?

-Poursuitedesétudesencouragéedanslesreco

- Accumetrics

Multiplate - Roche

TEGPM NON -PbpréanalytiquesGiornietal,ResPractThrombHaemost.2017

- Haemonetics

ROTEMPLT ? - Werfen

….

40

TEG/ROTEM

•  2analyseursprincipauxenFranceü  ROTEMSigmaetTEG6S:disparitiondesétapescritiquesdepipetage

ROTEMSIGMA TEG6S

ROTEM TEG

DistribuéparWerfen DistribuéparHaemonetics

ROTEMDELTA TEG5000

41

•  Principedelathromboelastographie

Ø Etude des propriétés élastiques et visqueuses dusang total en temps réel pendant les différentesphasesdelacoagulation.

Ø  Principe différent pour le TEG6S (métode deraisonnance)

Ø Apartirdesgraphiques:tempsd‘initiationdelacoagulation,vitessedeformationducaillotetstabilitédansletemps(fibrinolyse)

Ø Différentsréactifspourrecueillirdifférentesinformations

42

ROTEMEXTEM,INTEM,FIBTEM,

HEPTEM,APTEM

TQ/TCA FBG/PLQ Fibrinolyse

TEGetROTEMnoninterchangeables

TEGTEGKaolinavecousanshéparinase

TEGrapide(r-TEG)TEGfibrinogènefonctionnel

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•  ValidationcliniqueTEG/ROTEMØ Essentiellementenpéri-opératoire

§  Traumatisme sévère : TEG/ROTEM peuvent etre utiles dans desalgorithmes de prise en charge de la coagulopathie du traumatiséseuilsàvaliderdanschaquecentre

§  Hémorragie du post partum : TEG/ROTEMpeuvent etre utiles pourévaluerlaconcentrationdefibrinogèneencasd‘HPP

§  Chrirugiecardiaque:utilesauseind‘algorithmeenfind‘interventionetenpost-opératoire.EtudeFrançaiseencoursIMOTEC

§  Transplantationhépatique:pourraientetreutilesàladiminutiondelatransfusiondeproduitssanguin

•  PositionnementØ AulaboratoireouauBO(règlementationdifférente)

RouletS,etal.AnaesthCritCarePainMed.2018;doi:10.1016/j.accpm.2017.12.014CurryNSetal.BrJHaematol.2018Sep;182(6):789-806ThomasWetal.JThrombHaemst2018;16:2336-2340

EVALUATIONDELAFONCTIONPLAQUETTAIREVerify Now

Multiplate TEG et TEG Platelet mapping

Platelet works

ROTEM

Godieretal,ArchCardiovascDis.2019

45

•  DifficultésdevalidationØ  TouslestestsbiologiquesnemesurentpaslamêmechoseØ  PbdesvaleursderéférenceetdesseuilsØ  Influence majeure du pré-analytique (qualité du prélèvement,

délaietmoded’acheminement,anticoagulant…)Ø  AbsencedecontrôlesdequalitéØ  Besoin en cardiologie : multiplication des tests proposés,

simples, protocoles de validation hétérogènes. Absence derecommandationsinternationales

Ø  Formation et habilitations du personnel essentielles(problématiquespourcertainstests)

EVALUATIONDELAFONCTIONPLAQUETTAIRE

•  Équilibrehémostatiquefragilechezl’enfant

•  Importancedel’interrogatoireenpréopératoire

•  Surveillance de l’anticoagulation per CEC et de la neutralisationpostCECrigoureuse:biologiedélocaliséeetlaboratoire

•  Attente d’outils fiables pour l’évaluation rapide de la fonctionplaquettaire

46

CONCLUSION