Állami Egészségügyi Központ, Bôrgyógyászati Osztály, Budapest(osztályvezetô fôorvos: Baló-Banga J. Mátyás dr., egyetemi magántanár),

Szegedi Tudományegyetem Szent-Györgyi Albert Orvos- és Gyógyszertudományi Centrum Bôrgyógyászati és Allergológiai Klinika

(Igazgató: Kemény Lajos dr., egyetemi tanár)

Heparin allergia eseteA case of heparine allergy

JAGICZA ANNA DR., BATA ZSUZSA DR., MIHÁLYI LILLA DR., KEMÉNY LAJOS DR.,KENDERESSY SZ. ANNA DR., SCHWEITZER KATALIN DR. BALÓ-BANGA J. MÁTYÁS DR.

ÖSSZEFOGLALÁS

A szerzôk egy 49 éves, Natrium (Na)-Heparin allergiábanszenvedô nôbeteg esetét ismertetik, akinél az allergia ter-vezett mûbillentyû beültetés premedikációja során fellé-pett bôrtünetek kapcsán merült fel. A mûtét egy alkalom-mal már hasonó tünetek miatt elmaradt. Felvételekor ery-themás alapon ülô vesiculák, erythemás plakkok, petechi-ák voltak észlelhetôk. A Na-heparinnal és egy alacsonymólsúlyú heparin fragmentummal az enoxaparin-Na-mal(LMWH) elvégzett lymphocyta IL-6 release vizsgálatmindkét szer esetében pozitivitást igazolt. A mûtétet így is-mét elnapolták. Négy évvel késôbb a beteg kardiális álla-potromlása elkerülhetetlenné tette a mûtétet, melyet a sze-gedi Bôrklinika ismételt lymphocyta transzformációs teszt(LTT) eredménye alapján – a Na-heparin allergia igazo-lódása mellett a most negatív eredményt szolgáltató eno-xaparin-Na és tirofiban antikoagulációjával szövôdmény-mentesen elvégeztek. A szerzôk az esetet a ritka, dermati-tis-szerû bôrtünetek, a mûtéti ellenjavallatként szereplôgyógyszerallergia és a beteg sorsát megnyugtatóan rende-zô megoldás nehézsége miatt tartották bemutatásra érde-mesnek.

Kulcsszavak: Heparin allergia - lymphocyta IL-6 release

vizsgálat - LTT erythema, purpura

SUMMARY

The authors expound the case of a 46-year-old female pa-tient, suffering from Natrium (Na)-Heparin allergy, wherethe allergy developed in connection with skin symptoms,emerging during the premedication of a proposed prosthe-tic heart valve implantation. On one occasion, the opera-tion has already been cancelled because of similar symp-toms. At admission, vesiculae on erythematous base, inf-lammed plaques and petechiae were detected. A lympho-cyte IL-6 release test, performed with Na-Heparin and aHeparin fragment of low molecular weight enoxaparin-Na (LMWH), proved to be positive for both substances.Four years later, the progression in the patient’s cardiacstate made the operation inevitable, which was carriedout without complications using enoxaparin-Na and tiro-fiban. The operation was indicated because the result ofrepeated lymphocyte transformation test (LTT) performedat the Department of Dermatology in Szeged-verified onlythe Na-Heparin allergy. The authors considered the caseto be worth presenting because its rare, dermatitis-likeskin symptoms, a drug-allergy regarded as contraindicati-on of the operation, and the complexity of the solutionthat resolved the patient’s problem satisfactorily

Key words:Allergy for Heparin - lymphocyte IL-6 release

test - LTT erythema, purpura

A heparin indukálta allergiás reakciók között szerepel athrombocytopaenia (HIT), ami a leggyakoribb a gyógy-szerek kiváltotta thrombocyta hiányos állapotok közül.Gyakoribb formája a HIT I. általában enyhe, reverzibilis,a terápia elkezdésekor jelentkezô bôrreakciókkal, míg aHIT II. sokkal ritkábban fellépô, súlyos, többszörösthrombózisokkal, és embolizációval járó magas mortalitá-sú reakció, amikor a bôrelváltozások csak kísérôtünetek.Incidenciája az alacsony molekulasúlyú heparinok beve-zetése óta jelentôs csökkenést mutat (1). A heparin okoztaallergiás reakciók között megtalálhatók még az urticaria,

az anaphylaxiás sokk és a szövettanilag és klinikailagkontaktdermatitis-szerû elváltozások is (8). Ha heparinallergiás betegnél ismételten anticoagulatiora van szük-ség, a szóba jöhetô alternatívák között a fondaparinux, da-naparoid (14), hirudin, hirudin analógok, és a direktthrombocita aggregáció gátlók szerepelnek (15, 16).

Anyag és MódszerA beteg vérébôl Ficoll-Omnipaque grádiensen leválasztott mono-nukleáris sejtszuszpenziót kétszeri tápoldatos mosás után, a sejtszá-mot 1x106/ml-re beállítva a vizsgált gyógyszerek 4-4 koncentráció-

76

BÔRGYÓGYÁSZATI ÉS VENEROLÓGIAI SZEMLE 84. ÉVF. 3. 76–79.

jával, valamint negatív és pozitív kontrollal hoztuk össze. Az inku-bálás 37 °C-on 20 percig történt, az oldat szérumot nem tartalma-zott. Ezt követôen 30g-s 5’-es centrifugálással ülepítettük ki a sejte-ket és a víztiszta felülúszót leszívtuk. Ebbôl a Diagnosticum Zrt.(Magyarország) IL-6 Elisa™ kitjével történt az interleukin IL-6meghatározása (3-4-5). Pozitívnak fogadtuk el az eredményt,amennyiben bármelyik vizsgált koncentráció ≥50%-kal emelte a ne-gatív kontrollhoz képest az IL-6 szintet (1. táblázat). A pozitív kont-roll phytohaemagglutinin (PHA)-P volt.

Az LTT vizsgálatot a szegedi Bôrklinika celluláris immunológiailaborjában végezték. A beteg citrátos vérébôl Ficoll Omnipaque grá-diensen szeparált 96-98%-os tisztaságú mononukleáris sejtszuszpen-zióját RPMI mediumban (Sigma, RPMI-1640 Medium) készítenek,majd a sejtszámot 1x106/ml-re állítva 100 ml sejtszuszpenziót 96 lu-kú tenyésztôedényben a 3 vizsgált gyógyszer 4-4 párhuzamos kon-centrációjával, negatív és pozitív kontrollal (médium+PHA-M 20µg/ml) tenyésztenek. A tenyésztés 5%-os CO2 koncentráció mellett37 °C-on történik, 72 órás inkubálás után vizsgálták thiazolyl bluetetrazolium bromid (Sigma MTT) színreakcióval határozzák meg asejtszámot (9). Ez a módszer a stimulált életképes lymphocyták je-lenlétéhez kötött és a sejtek teljes metabolikus aktiválódásánál vég-bemenô oxido-redukciós folyamatok összességét tükrözi. Pozitívnakvették azt az eredményt, ami 540 nm-es hullámhosszon 50%-kal na-gyobb fényextinkciót mutatott, mint a negatív kontroll. A különbözôhigítások extinkciójának különbsége 5% alatt volt (2. táblázat).

Epikután teszthez az irodalom a tiszta gyógyszer vagy injekció10%-os vazelinben, vízben vagy alkoholban oldott formáját javasoljaalkalmazni. Tabletták esetében 30%-os töménységben tesztelhetô azadott szer, tekintettel a vivôanyagok jelentôs tömegére. Ismert irritatívhatás esetén 1%-os koncentráció ajánlott (20). Az epikután teszthez azanyagokat vazelinbe és vízbe keverték úgy, hogy kb 10%-os legyen avégkoncentráció. A tesztet mindkét vivôanyaggal elvégezték, negatívkontrollként a vivôanyagok szolgáltak. A teszt eredményét 20 perc, 48és 72 óra múlva értékelték. A negatív epikután teszt eredményét köve-tôen a betegnek a Clexanet 0,2 ml dózisban s.c. beadták. Az injekciótkövetôen még 1 hétig figyelték a beteg reakcióit.

Esetismertetés

A 46 éves nôbeteget az Országos Gyógyintézeti Központ Szív-ésÉrsebészeti Klinikájáról utalták osztályunkra 2003-ban, a feltétele-

zett Na-Heparin allergia kivizsgálására, felvetve a klorokrezol eset-leges szerepét is. Az allergia gyanúja a mûbillentyû beültetés preme-dikációja után fellépett általános és bôrtünetek miatt merült fel.

A beteg anamnézisében gyakori gyermekkori tonsillitisek, 1991-tôl ismert mitralis vitium, 1994-ben transitoricus ischaemias attack,1994-tôl ismert pitvarfibrillatio és folyamatos Syncumar kezelés,1998-tól a mitralis vitium miatti ismételt hospitalizáció szerepelt.Felvételekor NYHA III. stádiumban volt, konzervatív kezelés mel-lett állapota fokozatosan progrediált. Ekkor szedett gyógyszerei: Lo-kren 20 mg, Syncumar 2 mg, Furosemid 40 mg, Kalium 1g voltak.

A betegnél a tervezett mûtétet megelôzô este 0,5 ml Na-Heparin(Heparin „Biochemie” 5000 E/ml) subcutan beadását követôen kb.30 perccel hypotensio, fejfájás lépett fel, testszerte viszketô, erythe-más bôrelváltozások jelentkeztek, a mûtétet emiatt elhalasztották. 24órán belül a lábszárakon petechiák alakultak ki. Az opus egy alka-lommal már hasonló tünetek miatt elmaradt. Akkor a subcutan adottNa Heparin reggelre váltott ki csekély viszketô tüneteket, amiket az„ágynemû okozta kontakt dermatitisnek” véleményeztek, ám még-sem operálták meg.

Érkezésekor jobb karján kissé beszûrt, erythemás alapon feszesfalú, laposan elôemelkedô, 2-3 mm nagyságú vesiculák voltak látha-tók. Mindkét karon, törzsön, combokon viszketô, beszûrt, erythemásplakkok, a lábszárakon erythema és petechiák voltak (1. és 2. ábra).Laboreredményeiben kóros eltérés nem volt. Fizikális státuszábólmindkét irányban megnagyobbodott szív, arrhythmia absoluta, amitralis billentyû felett hallható systoles zörej emelhetô ki. Osztá-lyunkon az alkalmazott napi 2x2 tabletta (200 g) clemastinum és he-lyi gyulladáscsökkentô helyi kezelés mellett bôrtünetei 5 nap alattvisszafejlôdtek.

Az allergia igazolására Lymphocyta IL-6 release vizsgálat történtNa-Heparinnal és enoxaparin-Na-mal (1. táblázat). Ennek eredmé-nyével és a hirudin alkalmazására tett javaslatunkkal felkereste abeutaló mûtéti osztályt, ahol a mûtéttôl eltekintettek.

A beteg sorsának további alakulásáról 2007 tavaszán értesültünk;ekkorra folyamatosan progrediáló cardialis elégtelensége miatt mû-téte elkerülhetetlenné vált. A Szegedi Szívsebészeti Klinikán hirudinalkalmazása mellett kísérlet történt a mûtétre, ami a hirudin nemmegfelelô effektivitású alvadásgátló hatása miatt meghiúsult, a bete-get további kivizsgálásra a Szegedi Bôrgyógyászati és AllergológiaiKlinikára helyezték át. Itt lymphocyta transzformációs tesztet(LTT) végeztek el heparinnal; (Hepabene®), danaparoid Na (Orga-ran®), illetve enoxaparin Na (Clexane®) alvadásgátlókkal, ami a he-

77

név kor diagnózis módszer PBS PHA poz eredménygy. in vitro neg P1 kontr 1,5 2,5 3,5 5

kontr indexerythema és

P.A.M. 46 körülírt Na-heparin heparinos csô IL-6 33 61 +85% 50 41 38 pozbullosus r.

Na-heparin citrátos csô IL-6 41 87 +112% 67 48 35 pozClexane heparinos csô IL-6 33 61 +85% 54 41 54 pozClexane citrátos csô IL-6 41 87 +112% 95 93 35 poz

I. táblázat

A 2003-ban kapott IL-6 release eredménye a kibocsátás pg/ml-ben

név kor diagnózis gy. in vitro módszer PHA-M neg kontr gy. konc. U/ml eredményP.A.M 49 gyógyszer Orgaron LTT nem neg 62,5; 16,25; poz. minden

allergia stimulál 6,25; 0,625 konc.Heparibene LTT nem neg 125; 50; 25; poz. minden

stimulál 2,5 konc.Clexane LTT nem neg 100; 50; 25; neg. minden

stimulál 2,5 konc.

2. táblázat

A 2007-ben kapott LTT vizsgálat eredménye extinkciós egységek alapján

parin és a danaparoid Na esetében pozitív, enoxaparinnal ellenbennegatív lett. Betegünk esetében ekkor a pozitív kontrollként alkal-mazott PHA nem stimulált, de az egyidejûleg, más betegeknél is zaj-ló vizsgálatok többi esetében a PHA pozitív eredményt adott (II.táblázat). Mivel a mûtétet enoxaparin és a thrombocyta GP IIb/IIIareceptoron ható thrombocyta aggregáció gátló tirofiban (Aggra-stat®) együttes alkalmazásával elvégezhetônek tartották, továbbivizsgálatok történtek. A heparinnal, danaparoiddal, enoxaparinnal,tirofibannal végzett epicutan teszt mind 48, mind 72 órában negatíveredményt adott, így a beteget 0,2 ml enoxaparinnal subcutan istesztelték, allergiás panasza nem lépett fel, thrombocytaszáma nemváltozott. A mûtétet ezután enoxaparin és tirofiban kombinált alkal-mazása mellett sikeresen végrehajtották. A beteg azóta teljesenfelépült, életminôsége jelentôsen javult.

Megbeszélés

A heparin indukálta thrombocytopaenia (HIT) irodalmiadatok szerint a leggyakoribb a gyógyszerek kiváltottathrombocyta hiányos állapotok közül. A HIT I. általábanenyhe, reverzibilis, a terápia elkezdésekor jelentkezô bôr-

reakciót okoz a betegek 10%-nál. A fellépô hal-vány petechiák, purpurák gyakran elkerülik mind abeteg, mind a kezelôorvos figyelmét. A HIT II.sokkal kevésbé gyakori reakció, mely a terápiakezdete után 6-14 nappal fellépô, súlyos 20-50%-os mortalitású szövôdmény. Ebben az esetben abôrelváltozások csak kísérô, bár súlyos tünetek le-hetnek, de a beteg életkilátásai szempontjából atöbbszörös thrombózisok, az agyi és tüdô emboli-záció a meghatározó (17). A tünetegyüttes a disse-minált intravasculáris coagulopathiához (DIC) kö-zel áll. Incidenciája az alacsony molekulasúlyú he-parinok bevezetése óta jelentôs csökkenést mutat(1). A heparin okozta allergiás reakciók közül azurticaria, az anaphylaxiás sokk és a kezelés kezde-te után általában 3-21 nappal fellépô erythemás,infiltrált, szövettanilag és klinikailag kontakt der-matitis-szerû képet mutató plakkok szintén a ritkánelôforduló allergiás reakcióknak felelnek meg (8).

Esetünkben a lábszáron megjelenô petechiákat(Coombs-Gel) II. típusú, ritkán elôforduló aller-giás reakciónak megfelelô, enyhe thrombocyta ká-rosodás tünetének, a karokon, combon, törzsön je-lentkezô erythemás, infiltrált, kontakt dermatitis-szerû képet mutató plakkokat IV. típusú, szinténritkán elôforduló allergiás reakciónak vélemé-nyeztük (2). Az enoxaparint a szívsebészek a Na-Heparin helyett a mûtétnél alkalmazható alternatívszerként jelölték meg. Négy évvel ezelôtt mind acitrátos, mind a heparinos alvadásgátlót tartalma-zó csôbôl elvégzett vizsgálatok az enoxaparin-Naés a Na-Heparin esetében is pozitív eredménytigazoltak a beteg sejtjeinek rövid idejû (20’) inku-bálását követô IL-6 release mérésekben. A hazaiforgalomban lévô Biochemie cég gyártotta hepa-rin tartósítószerként klorokrezolt tartalmaz, melyszintén felelôs lehet egyes, a terápia során fellépôallergiás mellékhatásokért (7). Esetünk in vitro al-lergia vizsgálatához használt heparin tisztított porformában klorokrezolt nem tartalmazott. A mûtét-

nél alvadásgátlóként ultimum refugiumként valamely hi-rudin származék (pl.: lepirudin) vagy Argatroban alkalma-zása került szóba (6). A Hirudin heparinnal keresztreak-ciót nem ad, de hirudin anticoagulatio mellett eddig ha-zánkban ilyen mûtétet nem végeztek (18). Argatrobannaltöbb tapasztalat áll rendelkezésre, de csak egyedi import-tal beszerezhetô, rendkívül költséges szer. A heparinnalellentétben egyik szernek sincsen antidotuma. Ezért a mû-tét végzésétôl 2003-ban eltekintettek. A 2007 tavaszánvégzett vizsgálatok során az LTT-nél a pozitív kontrollPHA nem stimulált, így elképzelhetô, hogy a betegnél bi-zonytalan mértékû immunszupresszió állt fenn, bár azugyanakkor végzett heparin és danaparoid LTT eredménypozitívnak bizonyult (19). Az LTT és az IL-6 release assayegymással nem teljesen azonos, a módszerek különbségea 3 napos tenyésztést igénylô LTT-hez elengedhetetlenülszükséges szérum jelenléte az inkubáló elegyben, vala-mint a lymphocyták aktivációjának eltérô detektálási

78

1. ábraHámló erythema petechiákkal, 2-3 mm-es vesiculákkal az alkaron

2. ábraBeszûrt, erythemás plakk az alkaron

módja (lásd. 2. tábl.). A LTT egyes technikai nehézségeimiatt már az 1980-as évek elején kidolgozásra került egyolyan gyorsan kivitelezhetô módszer, amely a betegekbôlszeparált, mosott mononukleáris sejtszuszpenzióban mér-te a T-lymphocyták magjában már az elsô 20 percben ész-lelhetô kromatin szerkezeti változásokat az allergiát kivál-tó gyógyszerek pontosan meghatározott mikromoláriskoncentrációinak függésében. Ezt az ún. „kromatin akti-vációs tesztet”, melynél a detektálás és a pozitív-negatíveredmények elkülönítése kvantitativ polarizációs mikrosz-kópos morfometria segítségével történt, e cikk egyik szer-zôje dolgozta ki (10). A pontosan meghatározható mole-kulasúlyú gyógyszerek esetén alkalmazható mérôkoncent-rációkat szabadalmaztatta (11). A morfometriai módszerazonban széles körben a magas technikai igények miattnem tudott elterjedni. Az LTT-vel való összehasonlításazonban rendkívül ígéretes eredményeket adott és nagyklinikai anyagon az érzékenység 90% felettinek, a fajla-gosság 80% körülinek adódott (12) az in vivo provokációspróbákra vonatkoztatva. A fenti eredmények alapján sike-rült azonos vizsgálati feltételek között igazolni azt, hogyaz allergia szempontjából relevánsnak tekintett, az ex vivoT-sejtek magas százalékában szinkron végbemenô gyors,korai magkromatin átrendezôdések valóban immunológiaifolyamatokat jeleznek, hiszen ezekhez kötôdve (azonosszenzitizáló gyógyszerkoncentrációk mellett) citokinek(IL-1, IL-6) jelentek meg a sejtmentes felülúszóban. Ezekközül az IL-6 mérését standardizálták és bizonyították agyógyszerallergián átesett személyek tüneteiért felelôsgyógyszer(ek) kiválasztásában játszott szerepét. A folya-mat szérummentes közegben megy végbe, energiafüggôés a sejtek aktivációjának optimális divalens kation kon-centrációját igényli. Ezen adatok publikálása elôkészítésalatt áll (13).

A negatív LTT eredmény mellett az enoxaparinnal azértvégeztek in vivo teszteket, mert az anamnézisben nemszerepelt adat allergiás reakció kialakulásáról egyetlenalacsony molekulasúlyú heparinnal szemben sem. Bár ke-resztallergia elôfordulhat, gyakoribb, hogy a frakcionálat-lan heparinra allergiás betegek az alacsony molekulasúlyúkészítményeket jól tolerálják (8). Így nem volt meglepô abeteg számára a mûtéti lehetôséget – így az életben mara-dást – jelentô negatív eredmény, melynek ugyanakkornem mond ellent a 4 év elôtti in vitro IL-6 pozitív leletsem. Az akkor valószínüleg még releváns kereszt allergiaaz eltelt években kialudt, hiszen a beteg reaktivitása a po-zitív kontrollal kapott negatív LTT eredmény alapján iscsökkentnek minôsíthetô.

Az irodalomban beszámoltak már hirudinnal végzettmûtétrôl, heparin allergia esetén az Aggrastat (trifiban)thrombocyta aggregációt gátló, IIb/IIIa inhibitor alkalma-zására is volt már példa. Ezzel kapcsolatban egy nemrégaz USA-ban megjelent cikk összefoglalja azon alternatívszereket, melyeket heparin allergia esetén lehet alkalmaz-ni. Ezek: ancrod, danaparoid, lepirudin, argatroban, trifi-ban, prostacyclin, bivalirudin. Ezek alkalmazása nemegyszerû, ennek megfelelôen igen kevés a közölt eset-szám (21).

Kedvezô kimenetelû esetünk példázza a megfelelô la-boratóriumokat mûködtetni tudó bôrgyógyászati-allergo-lógiai centrumok jelentôségét és kulcsszerepét az ilyen éshasonló élet-halál kérdések megoldásában.

IRODALOM1. Heparin-associated thrombocytopenia In: Dermatology (Braun-

Falco O., Plewig G., Wolff H.H., Burgdorf W.H.C.) Springer(2000), 963.

2. Hintner H., S.M. Breathnach: Unerwünschte Arzneimittelwir-kungen an der Haut. Blackwell Berlin (1993) 78-85.

3. Baló-Banga J. M.: New in vitro cytokin release test for in vitrodiagnosis of drug allergies. JEADV (2004) 18 (Suppl. 2), 43-96.

4. Baló-Banga J. M., Schweitzer K.: Új citokin release tesztek agyógyszerallergiák in vitro diagnosztikájában. AKI (2005), 8,165-172.

5. Weissenbach M., Clahsen T., Weber C.: Interleukin-6 is a directmediator of T cell migration. Eur. J. Immunol. (2004) 34, 2895-2906.

6. Maetzke J., Hinrichs R., Staib G., Scharffetter-Kochanek K.:Fondaparinux as a novel therapeutic alternative in a patient withheparin allergy. Allergy (2004) 2, 237-238.

7. Harr T., Scherer K., Tsakiris D.A., Bircher A.J.: Immediate typehypersensitivity to low molecular weight heparins and toleranceof unfractioned heparin and fondaparinux. Allergy (2006) 6,787-788.

8. Bircher A. J., Harr T., Hohenstein L., Tsakiris D. A.: Hypersensi-tivity reactions to anticoagulant drugs: diagnosis and manage-ment options. Allergy (2006) 12, 1432-1440.

9. Sonkoly E., Bata-Csörgô Zs., Pivacs A.: identification and cha-racterisation of novel psoriasis suspectibility RNA gene-PRINS.J. Biol. Chem. (2005) 280, 59-67.

10. Baló-Banga J. M. and Pfeiffer I.: Chromatin activation ofblood lymphocytes detected by polarization microscopy and cy-tophotometry. Anal Quant Cytol Histol (1986) 8, 63-70.

11. Baló-(Banga) J. M.: Diagnosztikai eljárás gyógyszer- vagyvegyszerallergia mértékének in vitro meghatározására, valamintaz ehhez alkalmazható mérôoldat-sorozatot tartalmazó készlet.Magyar Szabadalmi Hivatal Szabadalmi Okirat 213 409 lajst-romszám, ügyszám.P 93 03195.

12. Baló-Banga J. M, Barabás É., Merétey K.: Chromatin changesand adverse drug reactions CEEDVA Bull (2003) 5, 4-15.

13. Baló-Banga J. M., Schweitzer K., Fûrész J., Eördögh I.: „Early”in vitro IL-6 release from T-lymphocytes sensitively detectsdrug allergy.

14. Borbás B.: Krónikus veseelégtelenség és az anticoagulánks ke-zelés. XII. Debreceni Nephrológiai Napok 2007.06.01.

15. Lubenow N., Greinacher A.: Heparin-induced thrombocytope-nia: recommendations for optimal use of recombinant hirudin.BioDrugs. (2000) 14(2), 109-25.

16. Lubenow N., Greinacher A.: Hirudin in heparin-induced throm-bocytopenia. Semin Thromb Hemost. (2002) 28(5), 431-8.

17. Castelli R., Cassinerio E., Cappellini M. D., és mtsai.:Heparininduced thrombocytopenia: pathogenetic, clinical, diagnosticand therapeutic aspects. Cardiovasc Hematol Disord Drug Tar-gets. (2007) 7 (3), 153-62.

18. Nikolaidis N., Velissaris T., Ohri S.: Bivalirudin Anticoagulationfor Cardiopulmonary Bypass. An Unusual Case. Tex Heart InstJ. (2007) 34(1), 115–118.

19. Garcia-Suarez J., Prieto A., Reyes E., és mtsai.: The clinical out-come of autoimmune thrombocytopenic purpura patients is rela-ted to their T cell immunodeficiency. Br J Haematol. (1993)84(3), 464-70.

20. Barbaud A: Place of drug skin tests in investigating systemic cu-taneous drug reactions In: Pichler WJ ed: Drug hypersensitivity.Basel, Karger (2007) 366-379.

21. Nikolaidis N, Velissaris T, Ohri S. K.: Bivalirudin anticoagulati-on for cardiopulmonary bypass. Texas Heart Institute Journal(2007) 34, 115-8.

Érkezett: 2007. XII. 17.Közlésre elfogadva: 2008. V. 8.

79