Hepatale Nebenwirkungen kutaner Therapien

Klinik für Innere Medizin IIIAbteilung für Gastroenterologie und Hepatologie

Medizinische Universität Wien

Harald Hofer

Drug induced liver injury (DILI)

Def.: Medikamentös induzierte dosisabhängige-, oder idiosynkratische Lebererkrankung1

Klinik Labor Histologie

TransaminasenCholestase

LebersyntheseVirushepatitis, AIH, PBC

PSC, HH, M.Wilson

Müdigkeit OB-BeschwerdenIkterus, PruritusAszites, ÖdemeEnzephalopathie

NekrosenSteatose, Cholestase

Fibrose, ZirrhoseEosinophilie

Interfacehepatitis

1CIOMS/RUCAM Score, Andrade et al., WJG, 2007, Lucena et al., FundClinPharm, 2008

Hepatozellulläres MusterHepatozellulläres Muster

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5

Nekrosen (zentrilobulär, Zone 3)

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

Hepatozellulläres MusterHepatozellulläres Muster

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5

Steatose (makro-., mikrovesikulär)

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

Hepatozelluläres MusterHepatozelluläres Muster

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5

Lymphoplasmazell. Infiltrat, Interfacehepatitis

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

Hepatozelluläres MusterHepatozelluläres Muster

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5

Medikament Histologie

Methotrexat Steatose, Fibrose, Cirrhose

Minozyklin Steatose, Hepatitis, AIH

Terbinafin Cholest. Hepatitis

10% Mortalität in Kombination mit Ikterus (“Hy´s rule”)1,2,3

1Zimmerman H. Liver, 1999, 2Andrade et al., Gastroenterology 2005, 3Lucena et al., Hepatology 2006

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

Hepatozelluläres MusterHepatozelluläres Muster

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5

Cholestatisches MusterCholestatisches MusterALP>2xULN

ALT/ALP Ratio<2

Klinische Subtypen:- “blande” kanalikuläre Cholestase- entzündliche Cholestase “cholestatische Hepatitis”

Ikterus, Juckreiz, Oberbauchschmerz, Fieber

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

Hepatozelluläres MusterHepatozelluläres Muster

Formen der Hepatotoxizität - “Signature”

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5

Cholestatisches MusterCholestatisches MusterALP>2xULN

ALT/ALP Ratio<2

DuktopenieVanishing bile duct syndrome

Hepatozelluläres MusterHepatozelluläres Muster

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5

Cholestatisches MusterCholestatisches MusterALP>2xULN

ALT/ALP Ratio<2

Medikament Histologie

Anabole Steroide Cholestase, VBDS

Amoxicillin/Clavulansäure Cholest. Hepatitis, VBDS

Makrolide Cholest. Hepatitis

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

Hepatozelluläres MusterHepatozelluläres Muster

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5

Cholestatisches MusterCholestatisches MusterALP>2xULN

ALT/ALP Ratio<2

Akutes LeberversagenAkutes Leberversagen

Ammoniak ↑ Normotest ↓

Hepatozelluläres MusterHepatozelluläres Muster

Cholestatisches MusterCholestatisches Muster

Akutes LeberversagenAkutes Leberversagen

Fibrose Leber-zirrhose

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature”

HepaticHepaticStellate CellStellate Cell

ActivatedActivatedMyofibroblastMyofibroblast

ApoptoseNekrose

Liver CirrhosisLiver Cirrhosis

Aktivierung

FibrogeneseInflammation

ECM

Pathogenese

Cyp450 Reaktive Metaboliten

Glutathion DepletionOxidativer StressProtein Addukte

Mitochondriale Defekte

Medikament

Hepatotoxizität kutaner Therapien

1Yang et., Br J Dermatol 2007,2Ito et al. A&R, 2001, 3Bangert et al., Derm Ther, 2007, 4Lucena et al., F&CP, 2008

Systemische Kortikosteroide- Reaktivierung einer Hepatitis B möglich1

- Erhöhung der Viruslast/Fibroseprogression bei Hepatitis CMethotrexat

- Akutes Leberversagen beschrieben- Akute Exazerbation einer Hepatitis B möglich (Absetzen2)- Fibroseprogression/Zirrhoseentwicklung (Kumulativdosis)

Risikofaktoren- Alkohol, präexistente Lebererkrankung, Komedikation, DM- Chronische Niereninsuffizienz (Dosisanpassung), - MTHFR-SNP (C677T)3,4

13/49 hepatale Mortalität in Verbindung mit MTX-Therapie :7 Akutes Leberversagen (Alkohol)2 Hepatorenales Syndrom4 Folge der Leberbiopsie

Hepatotoxizität kutaner Therapien

1Malcolm et al, AGJ 1996, 2Min et al. Pharmacotherapy 1992, 3Boudreaux et al., Trans Proc, 1993, 4Bhat et al., J Clin Gastro, 1998,

Minozyklin- Akutes Leberversagen beschrieben1,2,3 - 2 Typen der Hepatotoxizität => idiosynkratische Reaktion

=> Minozykline-induzierte Autoimmunphänomene4

(trigger, epitope spreading, alternativ. Ag Präsentation)- Autoimmunhepatitis (Typ 1)- Therapeutische Konsequenz

Ansprechen auf Prednisolon möglich

Autoantibodies* ANA or SMA >1:80 or LKM>1:40 or SLA pos. ANA or SMA >1:40

+2

+1IgG-quant.

>1,1xULN >xULN <ULN

+2+10

Histology typical compatibel atypical

+2+1+0

Absence of viral Hepatitis +2

Hennes et al., Hepatology in press

Pretreatment Score

>6: Probable AIH

>7: Definite AIH

AIH diagnostic criteria

*Sum is limited to 2 points

Hepatotoxizität kutaner Therapien

1Ellis et al., J Am Acad Dermatol, 1987,2Stern et al., J Am Acad Dermatol 1995, 3Lucena et al., Hepatology 2006, 4Garcia-Rodriguez et al., Arch Intern Med, 1996, 5Fontana et al., Dig Dis Sci, 2005, 6Hautekeete et al., Gastroenterology 1999

Retinoide- 20-30% passagere, milde Elevation der LFP1

~1% akute Hepatitis2

Amoxicillin/Clavulansäure3

- Inzidenz: 3-17/1000004, (14% DILI registry)3

- 6%-36% hepatozelluläres Muster (Alter, Therapiedauer)3

- Therapiebeginn bis Ikterus (mean 16 Tage)- 50% lange Latenz (15 [2-55] Tage nach Absetzen)- Normalisierung der LFP nach 11.5 Wochen5

- 2.9 % Tod/OLT (akutes/subakutes Leberversagen)3,5 - HLA DRB*1501 – Assoziation6

Zusammenfassung

Vor Therapie mit potentiell hepatotoxischem Medikament- Präexistente Lebererkrankung? (HBsAg Carrier)- Genetische Prädisposition (Familienanamnese)- Komedikation – Interaktionen - Alkohol

Erhöhung der LFP unter Therapie- Ausschluss von interkurrenten Lebererkrankungen- Latenzzeit bis Auftreten – Signature (ALF) - Autoimmunität ausschließen (Minozyklin)

Therapeutische Optionen- Dechallenge, No Rechallenge in severe Cases !!- N-Acetylcystein/Glukokortikoide?/UDCA?- OLT/MARS?