265

GASTROENTEROLOGIE, ALERGOLOGIE, HEPATOLOGIE

MODIFICĂRILE HEMODINAMICII HEPATICE ÎN HEPATITA VIRALĂ B

COMPLICATĂ CU ANEMIE

Eugen Cobîleanschii1, Liubovi Cobîleanscaia

2

Clinica medicală Nr. 6 USMF “Nicolae Testemiţanu”1

Centrul Republican Experimental Protezare, Ortopedie şi Reabilitare 2

Summary

Changes in liver hemodynamics complicated by anemia hepatitis B

Hemodynamics of the liver is very sensitive to various imbalances in the body, which

negatively affects the function of the liver, leading to the development of hepatitis. Recently the

frequency tolerance of concomitant anemia increased as a result of inadequate nutrition, reduced

reactivity, frequent psycho-emotional stress, various exo- and endogenous intoxications. To

assess the extent of liver involvement in pathological process is important not only to standart

clinical and laboratory diagnostic techniques, but also Doppler sonography study. This modern

non-invasive method allows us to investigate even the most minor changes in the studied organ.

Rezumat

Hemodinamica hepatică este foarte sensibilă la orice dezechilibrare în organism, iar

modificările primare ale acesteia pot influenţa funcţia hepatică, producînd evoluţia hepatitelor. În

ultimul timp frecvenţa anemiei concomitente a avansat indiscutabil ca rezultat al înrăutăţirii

nutriţiei populaţiei, diminuarea reactivităţii globale a organismului, sporirea frecvenţei stresului,

intoxicaţiilor exo- şi endogene. Pentru aprecierea gradului de antrenare a ficatului în procesul

patologic sunt necesare nu numai metodele tradiţionale de diagnostic clinic şi de laborator, dar şi

duplex scanarea acestuia. Această metodă neinvazivă contemporană ne permite de a fixa chiar

modificările nesemnificative ecostructurale în dimensiunile organului studiat.

Actualitatea

Arhitectonica ficatului este unicală în organismul uman, ea întruneşte intregru sistemele

venoase - portală şi cavală, arterială, limfatică şi biliară [7]. Hemodinamica hepatică este foarte

sensibilă la orice dezechilibrare în organism, iar modificările primare ale acesteia pot influenţa

funcţia hepatică, producînd evoluţia hepatitelor [3]. Nu tot timpul medicii, elaborînd scheme de

tratament al hepatitelor, ţin cont de acţiunea nocivă a proceselor survenite în patul vascular

integru nemijlocit asupra hemodinamicii hepatice, mai ales că majoritatea remediilor

farmaceutice fiind substanţe vasoactive produc acţiune directă asupra acesteia [2]. Una din

componentele studiate în complexul modificărilor hemodinamicii, este circuitul hepatic,

studierea căruia necesită minuţiozitate. Din acest motiv ne-am pus drept scop studierea

diverselor modificări ale circuitului hepatic prin metoda scanării duplex la bolnavii concomitent

suferinzi de anemie. Din datele literaturii mondiale, scanarea ecografică în ambianţă cu scanarea

duplex a vaselor hepatice, prezintă standardul de aur pentru depistarea modificărilor patului

vascular în afecţiunile hepatice [1]. Prin intermediul acestei metode neinvazive, fără careva

manipulaţii neplăcute pentru bolnav, se poate primi închipuire clară despre dimensiunile

organelor studiate, prezenţa modificărilor difuze sau de focar ale ecostructurii. Această metodă

contemporană ne permite de a fixa chiar modificările nesemnificative ecostructurale în

dimensiunile organului studiat.

266

Printre afecţiunile sistemului sanguin anemiile deţin loc primordial. În ultimul timp

frecvenţa suportării anemiei a crescut indiscutabil ca rezultat al înrăutăţirii nutriţiei populaţiei,

diminuarea reactivităţii globale a organismului, sporirea frecvenţei stresului, intoxicaţiilor exo- şi

endogene [4,5]. În sturdiile efectuate la Universitatea de medicină din Innsbruck, Prof. Günter

Weiss şi Dr.Igor Theurl înpreună cu partenerii lor au dovedit pentru prima oară, că în cazul

anemiilor este vorba de o acumulare crescută a fierului în celulele sistemului imun (macrofage).

Acest fenomen este provocat de o formare redusă a feroportinei (care transportă fierul) cu

reducere condiţionată de citokine şi de proteina Hepcidin. Prin aceasta se retrage din circuit

fierul (prin depozitarea lui în macrofage) astfel încît acesta nu mai ajunge în sânge, la

hemoglobină. Deoarece fierul este necesar formării hemoglobinei în celulele roşii de sânge

(eritrocite), concentraţia scăzută de fier în sânge duce la anemia sângelui [8]. Caracteristic

anemiilor le este majorarea dimensiunilor ficatului şi splinei. Durata îndelungată a maladiei,

hipoxia cu dereglarea proceselor metabolice pot produce distrofia organelor parenchimatoase,

afectarea vaselor. Deseori se atestă evoluţia insuficienţei funcţionale a ficatului, care se

manifestă prin hipoproteinemie şi hipoalbuminemie, hipotrombinemiei şi hipoglicemiei,

afectarea activităţii sistemelor fermentative [6]. Din acest context reese, că pentru aprecierea

gradului de antrenare a ficatului în procesul patologic sunt necesare nu numai metodele

tradiţionale de diagnostic, dar şi scanarea duplex a acestuia.

Scopul lucrării – studiul circuitului hepatic şi modificările acestuia survenite ca rezultat

al afecţiunilor provocate de hepatita prin virus B complicată cu anemie.

Materiale şi metode

În studiu au fost incluşi 48 pacienţi, gen masculin, care au efectuat tratament staţionar în

perioada 10.09.2012 – 01.04.2013 în incinta Spitalului Clinic al Ministerului Sănătăţii şi

Centrului Republican Experimental de Protezare, Ortopedie şi Reabilitare. Vîrsta medie a

constituit 49,3±0,1 ani. Bolnavii au fost distribuiţi în 3 loturi în dependenţă de gradul anemiei: I

lot – a fost constituit din 16 pacienţi cu nivelul minim scăzut al Hb (variind între valorile 105-95

g/l); lotul II – a fost format din 16 pacienţi cu nivelul moderat scăzut al Hb (variind între valorile

90-75 g/l) şi lotul III – din 16 pacienţi cu scădere avansată al nivelului Hb (sub 70 g/l). După

programul clasic de examinare al bolnavilor care ne-a confirmat diagnosticul de hepatită cronică

B cît şi prezenţa anemiei, s-au efectuat investigaţii speciale, examinarea USG a ficatului şi

organelor zonei hepatobiliare; scanarea duplex al ficatulului la momentul internării în staţionar,

apoi peste 1 lună după iniţierea tratamentului. La toţi pacienţii a fost efectuată scanarea duplex în

regim impuls-amplitudă prin utilizarea aparatului ASU – 3000 plus CFM ultrasound Scanner cu

sondă 3,5 Mgţ (30°-90°). Scanarea duplex a arterei hepatice comune s-a efectuat prin amplasare

subcostală în locul ramificaţiei ei din trunchiul ciliac, unde unghiul dintre unda sonografică şi

traiectul vasului nu trece de 45°, dar şi nemijlocit arterei hepatice în sectorul intrahepatic, unde

ea este situată între vena portae şi ductul biliar.

Prin intermediul scanării duplex s-a apreciat permeabilitatea vaselor hepatice (vena

portae şi vena lienală) şi vascularizarea parenchimului hepatic.

Viteza lineară a fluxului sanguin – viteza deplasării particulelor sanguine de-a lungul

vaselor. Se măsoară în cm/sec după formula V=L/t, unde L – un segment vascular, t – timpul

deplasării particulelor sanguine. Viteza lineară medie oscilează între 15,0+4,4 сm/sec şi 12,4+3,5

сm/sec.

Viteza de volum al circuitului – cantitatea de sînge, care circulă prin secţiunea

transversală a vasului într-o unitate de timp. Ea este direct proporţională presiunii sanguine în

vas şi invers proporţională rezistenţei fluxului sanguin în acest vas. Viteza de volum al

circuitului oscilează de la 578±312 ml/min pînă la 426±240 ml/min.

267

Viteza lineară a fluxului sanguin şi viteza de volum a circuitului sanguin sunt în

legătură directă de raportul Q = v · π · r2 .

Rezultate şi discuţii

În toate loturile studiate au fost examinaţi parametrii hemodinamici în bazinul

hepatoportal şi corelarea acestora cu gradul anemiei concomitente.

La studierea relaţiei între gradul anemiei şi parametrii hemodinamici s-a stabilit, că odată

cu diminuarea nivelului de Hb în primul rînd se majora lobul drept al ficatului. La nivelul Hb

între 105,4 şi 98,6 g/l dimensiunile verticale ale lobului drept al ficatului oscilau între 128,0 şi

149,0 mm. Viteza lineară a fluxului sanguin diminua moderat, oscilînd în mediu între 14,2

cm/sec şi 13,0 cm/sec (p<0,001). Viteza de volum al circuitului deasemenea diminua

constituind ân mediu 518±296 ml/min (p<0,001).

La bolnavii lotului II s-a stabilit majorarea statistic veridică a dimensiunilor verticale a

lobului drept al ficatului pînă la 152,3±3,91 mm şi îngroşarea lobului stîng pînă la 74,12±5,73

mm. Nu s-a depistat majorarea statistic veridică a dimensiunilor caudale ale ficatului şi splinei.

În afară de aceasta, la studierea raportului între gradul anemiei şi parametrii hemodinamici s-a

stabilit, că odată cu diminuarea nivelului Hb de la 90,6 g/l pînă la 80,4 g/l în primul rînd

reacţiona lobul drept al ficatului prin majorarea dimensiunilor sale. Viteza lineară a fluxului

sanguin diminua moderat, oscilînd în mediu între 13,2 cm/sec şi 12,6 cm/sec (p<0,001). Viteza

de volum al circuitului deasemenea diminua constituind în mediu 478±274 ml/min (p<0,001).

La bolnavii lotului III s-a depistat hepato- şi splenomegalie. Aşa majorarea statistic

veridică a ficatului s-a observat pe contul ambilor lobi hepatici: drept – pînă la 166,13±7,45 mm,

stîng – pînă la 90,61±6,81 mm şi caudal – pînă la 24,36±1,43 mm. Suprafaţa splinei la pacienţii

lotului dat a constituit 40,93±1,99 сm2. În afară de aceasta, la studierea dependenţei între gradul

hepatomegaliei şi nivelul Hb, s-a stabilit că diminuarea nivelului Hb mai jos de 76 g/l s-a

specificat cu majorarea preponderent a lobului drept al ficatului. La diminuarea ulterioară a Hb

(mai jos de 70 g/l) s-a depistat mărirea lobului stîng al ficatului. Viteza lineară a fluxului sanguin

diminua moderat, oscilînd în mediu între 12,6 cm/sec şi 11,8 cm/sec (p<0,001). Viteza de

volum al circuitului deasemenea diminua constituind ân mediu 432±244 ml/min (p<0,001).

Concluzii

1. Parametrii hemodinamici sunt în corelaţie directă cu gradul anemiei.

2. Odată cu diminuarea nivelului de Hb s-a stabilit creşterea veridică atât a

dimensiunilor hepatice cît şi dimensiunilor splinei.

3. Concomitent cu avansarea anemiei s-au observat tulburări hemodinamice specificate

prin încetinirea vitezei lineare a fluxului sanguin cât şi a vitezei de volum al circuitului sanguin.

4. Metoda scanării duplex permite aprecierea obiectivă a gradului modificărilor

circuitului sanguin la pacienţii suferinzi de hepatită prin virus B complicată cu anemie.

Bibliografie 1. Pop T.A., Mosteanu O., Badea R., Socaciu M., Lupusor M. Domeniu: Value of

Doppler ultrasonography in the depiction of changes in hepatic hemodynamics due to primary

liver tumours. Stiinte medicale An aparitie: 2008 Revista/Publicatie: Medical Ultrasonography.

2. Dumbrava V. T. Bolile ficatului: scheme şi tabele. Chişinău, 2003, vol.1, p. 329.

3. Grigorescu M. Tratat de Hepatologie. Bucureşti, 2004, p. 334-344: 373- 409.

4. Spînu C., Iarovoi P., Holban T.; Cojuhari L. Hepatita virală B. Chişinău, 2008, 200 p.

5. Spînu C., Rîmiş C., Prisăcari V., Iarovoi P., Isac M. et al. Etiologia, epidemiologia,

tabloul clinic, diagnosticul, tratamentul şi profilaxia hepatitei virale B,C şi D. Indicaţii metodice,

Chişinău, 1998, p. 42.

6. Rebedea I. Boli infecţioase, Bucureşti, Editura Medicală, 2000.

268

7. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Москва, 2002: 492.

8. Prof. Günter Weiss, Dr.Igor Theurl. EASL International Concensus conference on

Hepatitis B. Sept. 2002 Geneva. J. Hepatol ., 2003; 39 (suppl.): S3-S25.

DISFUNCŢIA ENDOTELIALĂ CA SURSĂ A MODIFICĂRILOR PATOGENICE ÎN

CIROZA HEPATICĂ

Lilia Vlasov, Sergiu Matcovschi, Eugen Tcaciuc, Natalia Baltag

Departamentul Medicină internă, Clinica medicală Nr. 1, Disciplina Sinteze clinice,

USMF ,,Nicolae Testemiţanu”

Summary

Endothelial dysfunction as a source of pathogenic changes in hepatic cirrhosis Among structural and functional changes of the liver in portal hypertension, recent

pathogenic approaches show an initial involvement of the hepatic vascular structures.

Endothelial dysfunction results in impaired vascular tone, increased intrahepatic vascular

resistance and development of hyperdinamic circulation. Endotelin-1 level in plasma was

evaluated in 80 adult patients with liver cirrhosis and was elevated in patients with Child-Pugh

C cirrhosis and clearly reflects endothelial dysfunction. Endothelial-derived contracting factors

are powerful vasoactive substances released from the endothelium in response to both humoral

and mechanical stimuli that can profoundly affect the function and the structure of the liver.

Rezumat Pe lângă modificările structurale şi funcţionale hepatice regăsite în ciroza hepatică,

abordările patogenice actuale au demonstrat o implicare iniţială a structurilor vasculare hepatice.

Disfuncţia endotelială are drept consecinţă alterarea tonusului vascular, creşterea rezistenţei

vasculare intrahepatice şi dezvoltarea unei circulaţii hiperdinamice.S-au studiat 80 pacienţi cu

ciroză hepatică clasa Child –Pugh A, B şi C. S-a constatat că valorile ET-1 au fost crescute

semnificativ la pacienţii cu CH clasa Child-Pugh C, cea ce confirmă că factorii vasoconstrictori

derivaţi din endoteliu sunt substanţele vasoactive secretate de endoteliul vascular hepatic ca

răspuns la stimuli umorali şi biomecanici care afectează atât funcţia, cât şi structura ficatului.

Actualitatea

Disfuncţia endotelială constituie substratul fiziopatologic al unor complicaţii severe,

uneori chiar letale ale bolii hepatice cronice şi ale cirozei hepatice (CH).

Există două componente majore ale sistemului vascular, al căror dezechilibru duce la

iniţierea, instalarea şi persistenţa suferinţei hepatice şi hipertensiunii portale: sistemul vascular

intra-hepatic şi sistemul vascular extrahepatic, într-o directă relaţie morfologică şi funcţională.

Afectarea uneia din componente (cel mai frecvent a componentei intrahepatice) prin distrugerea

arhitecturii hepatice produce o reacţie iniţial compensatorie din partea celeilaltor componente, cu

răsunet clinic moderat iniţial, dar ulterior manifestările clinice redau dramatic instalarea

dezechilibrului microvascular hepatic.

Disfuncţia endotelială în bolile hepatice şi hipertensiunea portală trebuie înţeleasă printr-

o relaţie permanentă cu endoteliul extrahepatic. La pacienţii cu HTP disfuncţia endotelială are

drept consecinţă reducerea activităţii substanţelor vasodilatatoare, antiagregante şi antiadezive

(oxid nitric, prostaciclină) şi o creştere a producţiei substanţelor vasoconstrictoare şi

vasoproliferative (în special endoteline) în circulaţia intrahepatică. Pe de altă parte, agenţii

vasodilatatori sunt hipersecretaţi în circulaţia splahnică şi sistemică şi sunt diminuaţi puternic în

ficat, determinând o creştere a rezistenţei vasculare intrahepatice şi a fluxului sanguin portal,

269

urmate ulterior de creşterea presiunii sanguine portale şi de dezvoltarea unui sindrom

hiperkinetic (circulaţie hiperdinamică).

Endotelina-1 este un peptid vasoactiv derivat din endoteliu ce joacă un rol principal în

modularea tonusului vascular la indivizii sănătoşi, având şi alte multiple efecte în situaţii

patologice, incluzând stimularea creşterii şi proliferării celulare şi implicarea în fibrogeneză.

La ora actuală E-1 este cel mai puternic vasoconstrictor natural cunoscut şi este compusă

din trei peptide (E-1, E-2, E-3), formate din 21 aminoacizi. În ultima decadă s-a acordat o atenţie

deosebită posibilului rol al ET-1 în patogenia cirozei hepatice, contribuţiei sale la hipertensiunea

portală şi posibilităţilor terapeutice prin folosirea antagoniştilor de endotelină.

Numeroase studii clinice demonstrează că nivelurile plasmatice de endotelină sunt

crescute în CH, corelându-se cu severitatea bolii hepatice şi hipertensiunii portale. Circulaţia

hepatosplahnică pare a fi sursa principală a producţiei crescute de endotelină. În timp ce în

condiţii normale principala sursă de ET-1 este reprezentată de endoteliul vascular normal, în

ficatul cirotic sursele de endotelină par a fi celulele stelate activate sau colangiocitele - în boala

colestatică. În studii clinice şi experimentale la pacienţii cu ciroză hepatică şi ascită au fost

decelate niveluri mai mari ale ET-1 comparativ cu cele observate la bolnavii fără ascită sau la

subiecţii sănătoşi. Un studiu efectuat de S.Pribilov pe 45 pacienţi cu ciroză hepatică class

Child – Pugh B şi C fără hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă şi obezitate, denotă

prevalenţa disfuncţiilor endoteliale la bolnavii cu ciroză avansată şi ascită, tradusă prin nivelele

crescute semnificativ ale endotelinei plasmatice la pacienţii cu ciroză class Child – Pugh C. Sunt

cunoscuţi 2 receptori ai ET1: ET1-A receptori şi ET1-B receptori, studiile lui Laleman au

contribuit la depistarea acţiunii selective a acestora în ciroza hepatică. Astfel, perfuzia de

antagonişti ai receptorilor A ai ET-1 la şoricei a redus hipertensiunea portală prin dilatarea

sinusoizilor hepatice, iar perfuzia de antagonişti ai receptorilor B ai ET-1 a crescut

hipertensiunea portală prin contracţia celulelor stelare sinusoidale. Administrarea mixtă a

antagoniştilor respectivi a micşorat hipertensiunea portală.

S-a lansat ipoteza că nivelurile crescute de endotelină contribuie la hipertensiunea portală

atât prin contracţia celulelor hepatice stelate, cât şi prin creşterea tonusului sinusoidal hepatic.

Într-adevăr, s-a demonstrat interacţiunea ET-1 cu celulele hepatice stelate: mito-genicitate,

activarea proteinkinazei mitogen activate şi o rapidă creştere a calciului liber intracelular cuplat

cu contracţia celulară. Toate aceste efecte par a fi mediate de receptori de tip ETA, dar multe

studii au arătat creşterea expresiei ambelor populaţii de receptori (ETA şi ETB) în ciroza hepatică.

Contribuţia ET-1 în instalarea tulburărilor hemodinamicii renale la pacienţii cu CH necesită în

continuare studii suplimentare, iar încercările de a administra antagonişti ai receptorilor de

endotelină în viitorul apropiat, pot contribui la tratamentul complicaţiilor renale în CH şi

îmbunătăţirea prognosticului acestor pacienţi.

Scopul şi obiectivele studiului

Evaluarea disfuncţiei endoteliale la pacienţii cu ciroze hepatice prin determinarea şi

analiza modificărilor peptidului hormonal ET-1 în ser la bolnavii cu ciroză hepatică clasa Child-

Pugh A, B şi C. Determinarea şi analiza valorilor peptidului hormonal ET-1 în serul sanguin la

bolnavii cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh A, B şi C, la pacienţii cu hipertensiune portală şi

varice esofagiene, ascită.

Materiale şi metode

Pentru realizarea scopului şi a obiectivelor studiului a fost selectat un lot de 80 pacienţi

cu ciroză hepatică. Lotul de control a fost constituit din 20 persoane sănătoase (vârstă medie de

48,1 ± 2,4 ani). Vârsta bolnavilor a fost cuprinsă între 31 şi 70 ani (vârsta medie - 51,5 ±1,56

ani), dintre care 64 (56,1%) bărbaţi şi 50 (43,8%) femei. Toţi pacienţii au fost devizaţi în 3 loturi

conform clasificării cuantificate Child-Pugh. Primul lot (20 pacienţi) cu ciroza clasa Child-Pugh

270

A, al 2-lea lot (20 pacienţi) cu ciroza clasa Child-Pugh B, al 3-lea (40 pacienţi) - clasa Child-

Pugh C. În studiu nu au fost incluşi pacienţi cu maladii asociate: hipertensiunea arterială,

patologii primare ale miocardului, pericardului, cardiopatia ischemică, ateroscleroză

generalizată, afecţiuni valvulare ale cordului, boli sistemice, diabet zaharat, neoplasme, bolnavi

cu stenoză a arterelor renale, cu patologii cronice renale tubulo-interstiţiale şi glomerulare,cu

IRC.

Ca lot martor au servit 20 persoane practic sănătoase, durata de vârstă a cărora a fost

cuprinsă între 25 şi 66 ani cu media de 48,1 +-2,4 ani, dintre care 10 bărbaţi (50%) şi 10 femei

(50%). Determinarea ET-1 în ser a fost efectuată prin metoda imunoenzimatică ELISA cu

utilizarea chitului Endotelin- Assay Kit IBL. Rezultatele reacţiei ELISA au fost evaluate

spectrofotometric (densitatea optică de 450 nm) prin intermediul analizatorului imunologic.

Rezultate obţinute

În rezultatul estimării activităţii mediatorului vasoactiv hormonal ET-1 s-a constatat că

valorile ET-1 au fost crescute semnificativ la pacienţii cu CH clasa Child-Pugh C comparativ cu

subiecţii sănătoşi (p<0,001), la comparaţia dintre loturile 1 şi 3 (p<0,05), 2 şi 3 (p<0,01). Este

important de subliniat că hipersecreţia de ET-1, care deţine cea mai mare capacitate

vasoconstrictoare cunoscută la ora actuală, a fost determinată la bolnavii cu CH clasele Child-

Pugh C (Figura 1).

Figura 1. Valorile serice ale ET-1 (pg/ml) la pacienţii cu ciroză hepatică

Este cunoscut faptul, că hipertensiunea portală cirogenă joaca un rol important în

formarea ascitei prin creşterea presiunii hidrostatice la nivelul patului capilar splanhnic. În

schema patogenetică de instalare a ascitei, vasodilataţia arterială periferică se asociază cu

scăderea volumului intravascular, resimţit de rinichi şi creşterea producţiei de agenţi

vasoconstrictori.

În lotul de pacienţi, incluşi în studiu cu ciroză hepatică ascitogenă, valorile serice ale ET-

1 s-au dovedit a fi modificate. Nivelul seric al ET-1 a fost majorat semnificativ la pacienţii cu

CH şi ascită (p<0,001) comparativ cu lotul de control (p<0,001), iar la comparaţia între lotul 1 şi

2 s-a constatat prezenţa hipersecreţiei de ET-1 la pacienţii cu CH şi ascită (51pacienţi) faţă de cei

fără de ascită (29 pacienţi), (p < 0,05).

La cei 51 de pacienţii cu decompensare vasculară şi varice esofagiene (gr. I - 15 pacienţi;

gr. II- 16 pacienţi; gr. III - 20 pacienţi) au fost depistate niveluri înalte ale ET-1 în comparaţie

p 1,2 < 0,05

p 1,3 > 0,05

p 2,3 < 0,001

271

cu lotul de control. La bolnavii cu CH şi VE gr. II valorile ET-1 s-au dovedit şi mai ridicate

comparativ cu lotul de control (p<0,05), ceea ce denotă prezenţa disfuncţiei endoteliale

indiferent de gradul VE(Figura 2).

Figura 2. Valorile serice ale ET-1 (pg/ml) la pacienţii cu ciroză hepatică şi varice esofagiene

Pacienţii grupaţi conform stadiului encefalopatiei hepatice (EH) (st. I- 32 p., st. II- 28 p.

st. III- 9 p.) au avut valori serice ale mediatorului vasoconstrictor humoral ET-1 majorate

considerabil în stadiul II al EH (p<0,01) şi stadiul III (p<0,001) comparativ cu lotul de control.

La comparaţia dintre pacienţi cirotici cu EH st. I şi st. II, valorile ET-1 au fost înalte deja

la cei cu EH st. II (p<0,01), iar disfuncţia endotelială a perpetuat cert în st. III al encefalopatiei

hepatice (ET-1 la valori 17,56 6,34 pg/ml), (Tabelul 1).

Tabelul 1

Valorile serice ale ET-1, PGE 2 la pacienţii cu encefalopatie hepatică

Lotul

Indici

1. EH st. I

(n = 32 p)

2. EH st. II

(n = 28 p)

3. EH st. III

(n = 9 p)

4.Lot de

control

p

1-2

p

1-3

p

2-3

ET- I

(pg/ml).

1,78

0,46

8,42

2,33*

17,56

6,34*

2,48

0,68

<0,01

<0,05

>0,05

Notă: *-p<0.05, **-p<0,01,***p<0,001- diferenţa dintre loturile de bază şi lotul de control

Discuţii

Endotelina 1 singurul tip produs în celulele endoteliale şi de asemenea în celulele

musculare netede, are rol important în modularea răspunsului vascular la diverşi stimuli, prin

aceasta fiind un actor-cheie în fiziopatologia bolii vasculare. Stimuli ca hipoxia, ischemia sau

stress-ul parietal determinat de fluxul sanguin sunt declanşatori ai transcripţiei ARN-mesager al

ET-1, urmând apoi secreţia acesteia în timp de câteva minute.

În studiul nostru valorile ridicate ale ET-1 s-au depistat deja la 16 (14%) pacienţi clasa

Child-Pugh B fără ascită. Aceste date ne sugerează că activarea sistemului endotelial se

produce înainte de dezvoltarea ascitei la pacienţii cu ciroză hepatică, fapt confirmat de studiile

lui Curguniu A. şi alţi autori.

La pacienţii cu CH şi ascită, incluşi în studiu au fost decelate niveluri mai mari ale ET-1

comparativ cu bolnavii cu CH fără ascită şi cu lotul de control. Valorile crescute ale ET-1 au

fost determinate la 40 (35%) pacienţi cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh C. De asemenea, am

depistat disfuncţia endotelială la pacienţii cu HTP. Astfel, la 51 (44,7%) pacienţi cu prezenţa

272

varicelor esofagiene, ET-1 a fost semnificativ crescută în comparaţie cu lotul de control (p <

0,01). Nivelele circulante ale ET-1 s-au dovedit a fi înalte la 37 (32,4%) pacienţi cu

encefalopatie hepato-portală st. II şi st. III (p < 0,001) comparativ cu lotul de control. Studiul

nostru a evidenţiat valori crescute ale ET-1 şi la 51 (44,%) pacienţii cu ciroză şi ascită (p < 0,05)

comparativ cu pacienţii fără ascită. Prin urmare disfuncţia endotelială se amplifică în boala

hepatică avansată.fapt confirmat prin mai multe studii clinice efectuate.

Concluzii

1. Endoteliul vascular hepatic reprezintă o structură unică în organism, adaptată

schimburilor bidirecţionale, ce se realizează la acest nivel. Disfuncţia endotelială prezintă

implicaţii funcţionale complexe, în relaţie cu procesele metabolice la nivel hepatic.

2. La pacienţii cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh B şi C s-a semnalat alterarea

mecanismelor vasodilatatoare traduse prin hipersecreţia de ET-1 în serul sanguin. Această

scădere a complianţei vasculare la nivelul perfuziei renale şi hepatice a fost constatată la bolnavii

cu situaţii clinice severe - varice esofagiene, ascita şi encefalopatia hepatică.

3. Importanţa aprecierii activităţii ET-1 rezidă şi în cercetarea în continuare a remediilor

terapeutice moderne pentru îmbunătăţirea evoluţiei şi pronosticului CH şi realizarea pe viitor a

unei conduite terapeutice de succes (administrare de antagonişti ai receptorilor ET-1).

Bibliografie

1. Braet F, De Zanger R, Baekeland M, Crabbe E, Van Der Smissen P, Wisse E -

Structure and dynamics of the fenestrae-associated cytoskeleton of rat liver sinusoidal

endothelial cells. Hepatology, 1995, 21:180-189.

2. Berliba E., Lupaşco Iu., Dumbrava V. Boala hepatică alcoolică. In: Monografia

Bazele Hepatologiei, Chişinău, 2010, vol. II, p. 75-110.

3. Curgunlu A., Vural P., Canbaz M., Erten N., Karan MA., Tascioglu C. Plasma nitrate-

nitrite and endothelin-1 in patients with liver cirrhosis. In: J Clin Lab Anal. 2005;19(5), p. 177-

178.

4. Dumbrava V., Lupaşco. Ciroza hepatică: aspecte contemporane etiopatogenetice,

diagnostice şi evolutive. In: Monografia Bazele Hepatologiei, Chişinău 2010, vol. II, p. 147-172.

5. Gatta A., Bolognesi M., Merkel C. Vasoactive factors and hemodynamic mechanisms

in the pathophysiology of portal hypertension in cirrhosis. In: Mol Aspects Med. 2008 Feb-

Apr;29(1-2), p. 119-129.

6. Yokomori H, Oda M, Kamegaya Y, Ogi M, Yokono H, Han JY, Akiba Y, Nakamura

M, Tsukada N, Ishii H - Functional significance of plasma membrane Ca++-ATPase of hepatic

sinusoidal endothelium in the control of sinusoidal blood low - dynamic, electron cytochemical

and microfluometric analysis. Hepatology, 1996, 24:130.

7. Kashani A., Landaverde C., Medici V., Rossaro L. Fluid retention in cirrhosis:

pathophysiology and management. In: QJM.2008 Feb;101(2), p. 71-85.

273

ROLUL ECHIPAMENTULUI ENZIMATIC URINAR ÎN DETECTAREA PRECOCE

A INJURIEI RENALE LA PACIENŢII CU CIROZĂ HEPATICĂ

Lilia Vlasov, Sergiu Matcovschi, Valentin Gudumac

Departamentul Medicină Internă, Clinica medicală N1, Disciplina Sinteze clinice,

USMF ,,Nicolae Testemiţanu”

Summary

The role of urinary tubular enzymes in the early detection

of renal kidney injury in patients with liver cirrhosis

The routinely available clinical parameters: plasma creatinine and urea do not in practice

provide either a sensitive or specific indication in the early detection of renal impairment in

patients with liver cirrhosis. Clearly, more specific and sensitive markers are desirable for the

early detection of an initially occult pathophysiological process. The utility of measurement of

urinary tubular enzymes in predicting the renal impact was evaluated in 114 adult patients with

liver cirrhosis. The enzymuria was elevated in patients with Child-Pugh B and C cirrhosis. This

clearly reflects tubular injury and describe the role of enzymuria as a marker for an incipient

renal impairment.

Rezumat Determinarea creatininei şi ureei serice nu indică cu acurateţe prezenţa unui impact renal

incipient. Pentru a studia în complexitate afectarea precoce a rinichiului în rezultatul proceselor

patofiziologice din ciroza hepatică sunt necesari markeri mai sensitivi ai injuriei renale. S-a

estimat oportunitatea dozării enzimelor urinare la 114 bolnavii cu ciroză hepatică (CH).

Aprecierea activităţii echipamentul enzimatic urinar a decelat prezenţa unei enzimurii marcate la

pacienţii cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh B şi C. Astfel, enzimele urinare pot servi ca

markeri precoce ai afectării renale la pacienţii cu CH.

Scopul şi obiectivele studiului

Dozarea creatininei în urină şi aprecierea valorilor enzimelor –NAG, - GTP, AGN,

FA, PCE urinare ca markeri timpurii ai afectării renale la pacienţii cu ciroză hepatică.

Determinarea şi analiza valorilor enzimelor urinare la bolnavii cu ciroză hepatică clasa Child-

Pugh A, B şi C cu factori precipitanţi ai complicaţiilor renale.

Actualitatea

S-a demonstrat că rinichiul posedă un echipament enzimatic divers, situat preponderent la

nivelul nefronului. Deşi în urina umană au fost detectate în jurul la 50 de enzime, doar câteva

din ele sunt folosite în scopuri diagnostice. Enzimă urinară lizozomală hidrolitică N-acetil-β-

glicosaminidaza (NAG) este eliberată de lizozomii celulelor epiteliale ale tubilor contorţi

proximali renali. Enzimele -glutamiltranspeptidaza ( - GTP), fosfataza alkalină

(FA) au o greutate moleculară mică şi trec prin membrana bazală a glomerulilor, se leagă de

membrana citoplasmatică tubulară a epiteliul marginii ,,în perie”, manifestând o activitate înaltă

în anumite situaţii clinice şi eliminându-se apoi în fluidul tubular. Alfa-glicozidaza neutră (AGN)

- o altă enzimă urinară studiată este de provenienţă renală şi e localizată în citoplasma epiteliului

marginii ,,în perie” a tubilor contorţi proximali, iar secreţia ei excesivă se semnalizează la

afectarea membranei plasmatice cu pierderea structurală a microvililor. Enzimele citoplasmatice

- lactat dehidrogenaza şi glutamat dehidrogenaza, sintetizate în mitohondrii, eliminate în cantităţi

mari, reflectă citoliza celulelor epiteliale tubulare renale. Complexitatea intervenţiei enzimelor

urinare în diferite situaţii clinice este susţinută şi de prezenţa pseudocolinesterazei (PCE) în

fluidul urinar, enzimă cu masă moleculară mare sintetizată în ficat, care nu se conţine în ţesutul

renal şi practic lipseşte în urina unui subiect sănătos. Apariţia ei în urină denotă o micşorare a

274

selectivităţii şi creşterea permeabilităţii membranei bazale glomerulare. Se consideră, că

enzimuria excesivă este determinată atât de afectarea membranelor celulare renale, cât şi de o

activitatea enzimatică intensă în anumite situaţii clinice. Mai multe studii lansează supoziţia că

enzimele urinare reprezintă un element important în evaluarea afectării renale subtile din CH, cu

atât mai mult că determinarea electroliţilor urinari cu scop de apreciere a unor posibile

complicaţii renale la pacienţii cu CH este imprecisă. Motivul este administrarea la această

categorie de pacienţi a unui tratament diuretic de lungă durată, care perturbează procesele

fiziologice de secreţie şi reabsorbţie. O serie de cercetări ştiinţifice recente susţin validitatea

metodelor de apreciere a markerilor urinari în stratificarea unor posibile prezenţe ale leziunilor

tubulare şi glomerulare la pacienţilor cu afecţiuni hepatice. Un studiu impunător, care estimează

importanţa predictivă a enzimei urinare NAG, a fost efectuat de către Liangos O şi col. pe un

eşalon de 201 pacienţi spitalizaţi cu IRA de geneză prerenală. S-a depistat creşterea enzimelor

lizozomale urinare în stadiile incipiente ale IRA, inclusiv şi la 42% pacienţi cu CH. Recent

Lisowska-Myjak B. clasifică markerii injuriei renale acute în mai multe grupe: enzimele urinare

ale nefroteliului tubular - FA, - GTP, alanin-aminopeptidaza, isoenzimele glutation-

transferazei, NAG, moleculele cu masă moleculară mică- alfa-1 microglobulina, beta-2

microglobulina, retinolcistein proteina 61, neutrofil gelatinaza lipocalină, citochinele şi

chemochinele (Gro-alfa, IL-18) şi proteinele structurale ale tubilor renali - F-actina, Na(+) / H(+)

isoforma 3.

Astfel, înţelegerea modificărilor patologice primare, ce au loc în tubii şi glomerulii renali

la pacienţii cu CH, detectarea leziunilor histopatologice permit un diagnostic precoce şi o

conduită terapeutică adecvată în cazul apariţiei complicaţiilor renale.

Obiectivele lucrării Estimarea semnificaţiei enzimelor citoplasmatice urinare: fosfataza alcalină (FA), gama-

glutamiltranspeptidaza (Y-GTP), alfa-glicozidaza neutră (AGN), enzimei lizozomale N-acetil-B-

glucozaminidaza (NAG), pseudocolinesterazei (PCE) ca markeri urinari precoce ai injuriei

renale la pacienţii cu ciroză hepatică.

Materiale şi metode de cercetare Pentru realizarea obiectivelor studiului a fost selectat un lot de 114 de pacienţi cu CH.

Vârsta bolnavilor a fost cuprinsă între 31 şi 70 ani (vârsta medie - 51,5 ±1,56 ani), Lotul de

control a fost constituit din 20 persoane sănătoase (vârstă medie de 48,1 ± 2,4 ani). S-a

determinat predominarea sexului masculin versus femenin (64/50). Toţi pacienţii au fost grupaţi

în 3 loturi conform clasificării cuantificate Child-Pugh. Primul lot (34 pacienţi) cu ciroza clasa

Child-Pugh A, al 2-lea lot (37 pacienţi) cu ciroza clasa B, al 3-lea (43 pacienţi) - clasa Child-

Pugh C. Explorări paraclinice: examenul general al sângelui şi al urinei; teste biochimice –

ALAT, ASAT, bilirubina, ureea, creatinina, colesterolul total, trigliceridele, acidul uric;

ionograma – K+, Na

+ , fibrinogenul, protrombina. Ca măsură a ratei filtratului glomerular s-a

folosit determinarea clearance-ului creatininei endogene după formula lui Cockcroft şi Gault.

Dozarea creatininei în urină şi determinarea enzimelor urinare s-a efectuat după set la 114

pacienţi cu CH clasa Child-Pugh A; B, C, la pacienţii cu impact renal posibil: după paracenteze

evacuatoare masive - 5,3% (6/114) cazuri, hemoragiile digestive superioare - 12,3% (14/113)

cazuri, tratamentul agresiv cu diuretice - 26,3% (30/114), medicaţie nefrotoxică - 7% (8/114),

peritonita bacteriană spontană în 2,6% (3/114).

Rezultate Analiza elementelor patologice din sedimentul urinar al pacienţilor cu CH a relevat

următoarele. Proteinuria discretă (pînă la un 1 g în 24 ore) a fost prezentă la 9 (7,9 %) pacienţi

din clasa Child-Pugh A, la 22 (19,3%), pacienţi din clasa Child-Pugh B şi la 22 (19,3%), clasa

275

Child-Pugh C, în total la 53 (46,5%) bolnavi. Microhematuria s-a decelat la 7 (6,1%) pacienţi cu

CH clasa Child-Pugh B şi 17 (14,9%) pacienţi clasa Child-Pugh C. Leucocituria până la 10

leucocite a fost prezentă la 31 (27,2 %) pacienţi, cilindruria (cilindri hialini) la 45 (39,5%)

pacienţi. Analiza comparativă a loturilor de bază conform claselor Child–Pugh A, B şi C a

constatat o scădere semnificativă a diurezei la pacienţii din clasa Child-Pugh C comparativ cu

subiecţii sănătoşi (p<0,001), la fel între loturile 1 şi 3 (p<0,01) şi loturile 2 şi 3 (p<0,01).

Clearance-ul creatininei s-a micşorat vădit la pacienţii cu CH clasa Child –Pugh C

comparativ cu pacienţii clasa Child –Pugh A, B şi subiecţii sănătoşi (p<0,001). Capacitatea de

concentrare a urinei nu a fost alterată, valorile densităţii urinare fiind în limetele normei în

loturile cercetate (tabelul 1).

Tabelul 1. Clearance-ul creatininei, diureza nictimerală, valorile enzimelor urinare la

pacienţii cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh A, B şi C

Indicii

1.Child

Pugh A

2.Child-

Pugh B

3.Child-

Pugh C

4.Lotul de

control p1,2 p1,3 p1,4 p2,3 p2,4 p3, 4

M1±m1 M2±m2 M3±m3 M4±m4

Diureza

(ml in 24ore) 1080±24,8 940±67,2 552±40,60 1010±20,6 * *** * *** ** ****

Proteinuria

(g/l) 0,03±0,008 0,04±0,007 0,10±0,02 0,0±0,0 * ** *** ** *** ****

Densitatea

urinară (un.) 1017±1,09 1015±1,14 1017±0,92 1020±0,77 * * * * ** *

Clearance

creatininei

(ml/min)

101±3,92 111±6,64 75,18±7,14 117±6,76 ** ** * * **** ****

FA

(nmol/s mmol

creat.)

294,0±32,7 520,3±65,53 1718,2±215,35 307,2±21 * *** * *** ** ****

(nmol/s

mmol creat.)

239,17+26,50 526±78,98 1091±69,69 266,7±70 *** *** * *** ** ****

NAG (pmol/s

mmol creat.) 3,37±0,63 4,70±0,60 12,57±0,78 1,15±0,20 * *** ** *** **** ****

PCE (nmol/s

mmol creat.) 0,93±0,085 1,34±0,30 6,13±0,60 0,66±0,06 * *** * *** * ****

AGN

(pmol/s mmol

creat.)

46,9±5,67 47,3±3,87 117,3±9,00 36,94±2,7 * *** * *** * ****

Notă: * p>0,05 ** p<0,05 *** p<0,01 **** p<0,001

Aprecierea activităţii echipamentul enzimatic urinar în studiul nostru ne-a permis

următoarele constatări. La dozarea enzimelor urinare, valorile fosfatazei alcaline au fost crescute

semnificativ în comparaţie cu lotul de control la pacienţii clasa Child-Pugh B (p<0,05) şi clasa

Child-Pugh C (p<0,001), iar la 34 (29,8 %) pacienţii clasa Child–Pugh A, nivelul FA în urină a

fost în limitele normei ( 294,0±32,7 nmol/s mmol creat.) (tabelul 1).

La fel, valori -GTP, AGN, PCE, NAG au crescut substanţial la pacienţii cu CH clasa

Child-Pugh B şi C comparativ cu subiecţii sănătoşi (p<0,001) şi la comparaţia între loturile 2 şi 3

(p<0,01).

276

Atenţionăm faptul, că a fost certă atât afectarea epiteliului ,,marginii în perie” a tubilor

-GTP, FA, AGN), cât şi a lizozomilor intracelulari ai nefroteliului tubilor

contorţi proximali (NAG). S-a constatat creşterea permeabilităţii MB la pacienţii cu CH

decompensată cu detectarea în urină a enzimei, care nu este prezentă în sedimentul urinar normal

- PCE (6,13±0,60 nmol/s mmol creat.)

Creşterea activităţii enzimelor urinare a fost depistată şi la pacienţii cirotici cu prezenţa

factorilor precipitanţi ai complicaţiilor renale. Administrarea tratamentului nefrotoxic şi diuretic

agresiv a condiţionat valorile înalte ale enzimelor lizozomale NAG (p<0,001) şi ale enzimelor

-GTP, FA), (p<0,001), AGN (p<0,001) şi PCE,

(p<0,001) comparativ cu lotul de control (tabelul 2). La pacienţii cu CH, care au suportat

paracentezele evacuatoare din motiv de imposibilitate a evacuării lichidului ascitic pe cale

medicamentoasă s-a constatat o creştere semnificativă a tuturor enzimelor urinare studiate,

îndeosebi a -GTP şi FA- enzimelor membranei citoplasmatice a nefroteliului (p<0,001).

Tabelul 2. Valorile enzimelor urinare şi factorii precipitanţi ai complicaţiilor renale

Factor

prec.

Indicii

Paracenteză

evacuatoare

Hemoragie

gastrică

superioară

Tratament

nefrotoxic

Tratament

diuretic

intensiv

Lotul de

control

FA

(nmol/smmol

creat)

1842.88

287.14***

840.10

135.15***

2061.60

408.0***

1390.01

259.52***

307,2

± 21,47

-GTP

(nmol/s

mmol creat.)

1214.34

92.64***

660.16

143.73**

1136.04

166.96***

930.80

108.06***

266,7

69,69

NAG

(pmol/s

mmol creat.)

11.66

1.01***

9.68

1.59***

13.89

1.66***

10.53

1.12***

1,15

0,207

PCE

(nmol/s

mmol creat.)

6.00

1.55***

5.05

1.23***

5.40

1.26***

4.71

0.78***

0,66

0,06

AGN

(pmol/s

mmol creat.)

117.32

18.18***

82.23

11.54***

140.56

14.14***

102.80

12.34***

36,94

2,71

Notă: *- p<0.05, **- p<0,01, *** p<0,001 - diferenţa dintre pacienţii cu factori precipitanţi şi

lotul de control.

Discuţii

Modificările nesemnificative ale sedimentului urinar obişnuit depistate şi în studiul

prezent, sunt insuficiente pentru diagnosticarea unui posibil impact renal incipient.

Administrarea frecventă, apoi permanentă a diureticilor la pacienţii cu CH decompensată

complică evaluarea cu scop diagnostic a electroliţilor urinari.

În acest context, determinarea enzimelor urinare, ca markeri ai impactului renal la nivel

de nefroteliu şi MB glomerulară, este reactualizată. Enzimuria marcată a fost constatată la 37 de

pacienţii cu CH clasa Child-Pugh B (p<0,05) şi 43 de pacienţi clasa Child-Pugh C (p<0,01)

comparativ cu subiecţii sănătoşi. S-au depistat valori înalte ale enzimelor citoplasmatice Y-GTP,

FA, AGN, enzime, care se activează în exces afectarea microvililor ,,marginii în perie” a

nefroteliului tubilor proximal renali, ale enzimelor lizozomale NAG, detectarea în urină a PCE,

277

enzimă, care lipseşte din ţesutul renal şi apare în urină doar la scăderea selectivităţii şi creşterea

permiabilităţii MB glomerulare.

Din punct de vedere practic, sedimentul urinar la pacienţii cu CH s-a dovedit a fi

neinformativ, decelându-se o proteinurie, cilindrurie, hematurie nesimnificativă şi modestă.

Activitatea crescută a enzimelor urinare a confirmat prezenţa unui impact renal incipient la

pacienţii cu CH clasa Child-Pugh B şi C. Dozarea enzimelor urinare a fost subiectul unor studii

nu atât de numeroase, dar care sunt în context cu rezultatele noastre. Date relevante au fost

furnizate de un studiu condus de către Liangos O. şi col. pe un eşantion de 201 pacienţi

spitalizaţi cu IRA de geneză prerenală. S-a demonstrat prezenţa unei activităţi înaltă a enzimelor

citoplasmatice urinare: FA, Y- GTP, alfa-aminopeptidaza în stadiile incipiente ale IRA.

Asamblând datele expuse, putem afirma că hipoperfuzia renală prolongată, hipoxia

medularei renale, determinată de discordanţele funcţionale şi hemodinamice în ciroza hepatică

decompensată provoacă o afectarea tubulară şi glomerulară considerabilă a rinichiului.

Atenţionăm asupra enzimuriei marcate la pacienţii cu factorilor de risc ai complicaţiilor renale,

îndeosebi a administrării necontrolate de diuretice, medicaţiei nefrotoxice, efectuării

paracentezelor masive evacuatoare, care au produs un impact grav asupra tubilor renali şi au

crescut permeabilitatea membranei bazale glomerulare la pacienţii cu CH.

Concluzii

1. Hipoperfuzia renală prolongată cu hipoxia tisulară la pacienţii cu CH decompensată

creşte vulnerabilitatea nefroteliului şi a MB glomerulare şi poate provoca o enzimurie

semnificativă.

2. La pacienţii cu CH clasa Child-Pugh B şi C, incluşi în studiu, s-a constatat afectarea

nefroteliului şi creşterea permeabilităţii MB glomerulare, argumentată prin activitatea crescută a

enzimelor membranare citoplasmatice şi lizozomale, decelarea enzimelor PCE în fluidul urinar.

3. Dozarea enzimelor urinare poate fi utilizată pentru diagnosticul precoce al injuriei

renale la pacienţii cu afecţiune hepatică, enzimuria crescută semnificativ în stadiile

decompensate ale CH indicând o lezare renală incipientă.

4. S-a decelat enzimuria marcată şi la pacienţii cu factori de risc ai complicaţiilor renale,

îndeosebi la administrarea agresivă de diuretice, medicaţie nefrotoxică, efectuarei paracentezelor

masive evacuatoare,

Bibliografie

1. Bruno C., Raciti C., Urso G., Neri S., Noto R. Urinary enzymes in liver cirrhosis: useful

early markers of renal damage? In: Minerva Med. 1994 Apr;85(4), p. 155-159.

2. Basturk T., Altuntas Y., Kurklu A., Aydin L. et col. Urinary N-acetil B glucozaminidaze as

an earlier marker of diabethic nephropathy and influence of low-dose perindopril

indapamid combination. In: Ren.Fail. 2006;28(2), p. 125-128.

3. Coca S., Parikh C. Urinary biomarkers for acute kidney injury: Perspectives on translation.

In: Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3, p. 481– 490.

4. Esteva-Font C., Baccaro M.E., Fernández-Llama P., Sans L., Guevara M., Ars E., Jiménez

W., Arroyo V., Ballarín J. A., Ginès P. Aquaporin-1 and aquaporin-2 urinary excretion in

cirrhosis: Relationship with ascites and hepatorenal syndrome. In: Hepatology. 2006

Dec;44(6), p. 1555–1563.

5. Gatta A., Amodio P,, Frigo A., Merkel C., Milani L., Zuin R., Ruol A. Evaluation of renal

tubular damage in liver cirrhosis by urinary enzymes and beta-2-microglobulin excretions.

In: Eur J Clin Invest. 1981 Jun;11(3), p. 239-243.

6. Gudumac V., Niguleanu V., Bernic J., Rotaru L., Ciuntu A., Sali V. Explorarea urinei în

laboratorul clinic. Recomandări practice. Chişinău, 2008, 74 p.

278

REZULTATE ŞI POSIBILITĂŢI DE UTILIZARE A OZONULUI ÎN TRATAMENTUL

HEPATITELOR CRONICE VIRALE C

Ecaterina Lujan, Nicolae Bodrug, Valeriu Istrate, Mariana Negrean, Adriana Botezatu,

Ludmila Pastuh Clinica Medicală Nr. 6, Disciplina Boli ocupaţionale USMF „Nicolae Testemiţanu”

Summary

Results and possibilities for the use of ozone in the treatment

of chronic viral hepatitis C

In 60 patients with chronic viral hepatitis C studied the effectiveness of ozone treatment

on the clinical, paraclinical and functional changes. It was demonstrated that administration of

ozone in the complex treatment significantly improves markers of systemic inflamation indices,

of cytolysis and cholestasis syndromes, protein synthesis function of the liver.

Rezumat

La 60 pacienţi cu hepatită cronică virală C a fost studiată eficacitatea tratamentului cu

ozon în funcţie de modificările indicilor clinici, paraclinici şi funcţionali. A fost demonstrat că

administrarea ozonului în tratamentul complex ameliorează semnificativ indicii marcherilor

inflamaţiei sistemice, indicii sindroamelor de citoliză şi colestază, a funcţiei de sinteză proteică a

ficatului.

Actualitatea

Globalizarea problemelor definite de hepatopatii dictează necesitatea de a preciza

particularităţile structurale, diagnosticul, reperele terapeutice şi de profilaxie a hepatitelor

cronice virale.

Conform estimărilor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii la începutul secolului XXI se

estimează, că circa 35% din populaţia globului suferă de diverse forme de hepatite virale, dintre

care aproximativ 5%, 350 milioane sunt purtători cronici, anual decedează aproximativ 2

milioane de oameni din cauza patologiei hepatice, dintre care 100000 din cauza formelor

fulminante, alţii 300000 în cadrul formelor acute de infecţie, circa 1 milion din cauza cirozei

hepatice şi complicaţiilor ei şi aproximativ 300000 din cauza carcinomului hepatic. Hepatitele s-

au impus categoric printre problemele de valenţă medico-socială, datorită creşterii incidenţei

acestora în ultimele decenii (până la 20%), gravităţii lor evolutive (majorarea cazurilor de

spitalizare de 1,5-2 ori, de invalidizare - până la 8-10%, de mortalitate - de 2 ori), severităţii

prognostice, precum şi enormelor costuri impuse de diagnosticul, tratamentul şi recuperarea

bolnavilor.

La începutul mileniului trei estimarea impactului etiopatogenic al afecţiunilor

hepatobiliare este de o importanţă majoră în situaţia Moldovei, unde aceste maladii sunt de

incidenţă majoră, în creştere continuă şi se specifică prin evolutie, morbiditate şi mortalitate

crescute, inexistenţei unor modalităţi unificate de abord diagnostic şi curativ, cu rata înalta de

cronicizare a infecţiei si de dezvoltare a cirozei. Morbiditatea şi mortalitatea prin hepatite cronice

şi ciroză hepatică în Republica Moldova depăşeşte de 2 - 5 ori indicii stabiliţi în Europa şi ţările

CSI. Specialiştii apreciază, că în geneza acestor maladii un rol important revine virusurilor

hepatice B şi C (54,8 şi 13,9%).

Infecţia cu virusul hepatic C constituie o problemă majoră de sănătate publică. Se

estimează că 3% de populaţia lumii, circa 170-200 mln. de persoane sunt infectaţi cu virusul

hepatic C, iar 3-4 milioane reprezintă cazurile noi înregistrate anual în lume. Notabil este că la

80-90% dintre ei se dezvoltă boala cronică a ficatului. Infecţia simptomatică cu virusul hepatic C

a fost estimată la nivel de 1-3 cazuri la 100000 persoane anual [1,3,4,8,9,10]. Hepatita cronică

virală C reprezintă 64% din totalul hepatitelor cronice. Hepatita virală C nu are formă eficace de

279

profilaxie, prezinta o evoluţie mai severă (comparativ cu hepatita B) manifestată prin rata mai

sporită de dezvoltare a cirozei (20-30% in 20-30 ani) si carcinomului hepatocelular (5%-

incidenţa anuală de carcinom hepatocelular, 76% din toate cazurile de carcinom hepatocelular)

(risc de trei ori mai mare de dezvoltare a acestor complicaţii versus HVB) [5]. Se prognozează că

la nivel global, spre anul 2025 mortalitatea conditionată de infecţia hepatică virală C se va tripla

faţă de indicii din anul 2005 [6].

Conform datelor instituţiilor internaţionale Republica Moldova se află pe primul loc în

lume după mortalitatea prin cirozele hepatice [2]. Iar mortalitatea prin bolile ficatului se situează

pe locul III în structura cauzelor de deces în RM [7,9].

Reieşind din cele menţionate problema hepatitelor virale rămîne a fi stringentă pentru

Republica Moldova şi, prin urmare, necesitatea elaborării şi implementării metodelor de

diagnostic precoce accesibil, schemelor de tratament precoce şi adecvat şi profilaxie primară,

secundară, specifică şi nespecifică este incontestabilă atât din punct de vedere medico-social, cît

şi economic [2,5,12].

Există dificultăţi sub aspect diagnostic, condiţionate de evoluţia asimptomatică sau

polimorfă nespecifică a formelor acute a hepatitelor virale, în mod special hepatita etiologie

virală C şi a hepatitelor cronice virale, şi rareori datorită unei simptomatologii sugestive

[3,8,9,11]. Actualmente nu există „standardul de aur” în diagnosticarea timpurie a formelor acute

ale hepatitelor etiologie virală C. Din acest motiv pacienţii deseori sunt diagnosticaţi ocazional,

în cadrul investigaţiilor de rutină sau deja in stadiul de ciroză hepatică.

Circumstanţele enumerate argumentează studierea în continuare a aspectelor terapeutice

ale HCV cu scopul de a aprecia eficienţa diferitor substanţe noi medicamentoase şi de a

optimiza schemele terapeutice existente.

În pofida numărului înalt de publicaţii, corecţia dereglărilor stării funcţionale a ficatului

în hepatitele cronice virale, este o problemă actuală şi nerezolvată pentru medicina modernă până

în prezent şi considerăm argumentată şi de o importanţă majoră cercetările în care vor fi studiate

eficienţa clinică a ozonoterapiei în tratamentul complex al hepatitelor cronice virale.

Luînd în consideraţie importanţa vitală a funcţionalităţii ficatului, divergenţele de opinie

şi lacunele în ce priveşte diagnosticul şi tratamentul, drept scop şi obiective de cercetare au

servit:

Scopul Optimizarea tratamentului hepatitelor cronice etiologie virală C prin adiţionarea la

tratamentul de fond a ozonului cu scopul de a încetini progresarea proceselor histopatologice

hepatice, imunocorecţie, de a ameliora funcţionalitatea acestuia, tabloul clinic şi biochimic, de a

asigura evoluţia favorabilă a maladiei.

Obiectivele 1. Aprecierea manifestărilor clinice a pacienţilor cu hepatita cronică virală C.

2. Evaluarea funcţiei hepatice (prin aprecierea sindroamelor citolitic, colestatic,

hepatodepresiv) la pacienţii cu hepatita cronică virală C.

3. Evaluarea dinamicii parametrilor clinici, biochimici şi ultrasonografici ai bolnavilor cu

hepatită cronică virală C sub efectele terapiei în ambele loturi.

4. Evaluarea comparativă a eficacitaţii tratamentului cu ozon la bolnavii cu hepatita

cronică virală C.

Material şi metode Studiul a fost unul comparativ, randomizat. Toţi pacienţii, în dependenţă de schema de

tratament, au fost divizaţi in 2 loturi egale a cîte 30 de persoane: inclusiv 31 (51,6%) bărbaţi şi

29 (48,3 %) femei; vârsta cuprinsă intre 30 până la 65 de ani (vârsta medie fiind de 52,4 ± 3,8

ani).

280

Prezenţa bolii a fost confirmată conform datelor anamnezei şi prin metodele

instrumentale şi de laborator de cercetare. La examinarea pacientului conform unui plan comun

diagnosticul a fost confirmat de hepatita cronică virală C.

Tuturor pacienţilor din ambele loturi de studiu le-a fost administrat tratamentul

tradiţional, care a inclus hepatoprotectoare, substanţe de dezintoxicare, preparate pentru

îmbunătăţirea microcirculaţiei, complexe de aminoacizi şi microelemente. Paralel cu toate

acestea, pacienţilor din primul lot (n=30) în tratamentul complex le-a fost introdusă şi

ozonoterapia, sub formă de perfuzare intravenoasă a soluţiei fiziologice ozonizată în cantitate de

400 ml, cu concentraţia ozonului de 2,5mg/l. Durata curei de tratament a fost de 10 zile.

Investigaţiile de control sau efectuat la 10-a, 28-a (4 sapt) şi 56-a zi (8 sapt) după

finisarea tratamentului.

Investigaţiile clinice, de laborator şi paraclinice Examenul cinic şi de laborator al pacienţilor încadraţi în studiu prevedea: analiza

catamnestică, anamneza, examenul fizic, investigaţii instrumentale şi de laborator (examenul

clinic al sângelui (numărul de eritrocite şi leucocite, Hb, indicele de culoare, VSH, formula

leucocitară); examenul biochimic al sângelui (proteina totală, fracţiunile proteice, fibrinogenul,

indicele de protrombină, ureea, creatinina, bilirubina totală şi conjugată, colesterolul, ALT, AST,

LDH, proba cu timol, glucoza, fosfataza alcalină, trigliceridele şi proteina C-reactivă)).

Ecografia abdominală complexă, scintigrafia ficatului - la toţi bolnavii.

Rezultate şi discuţii Tabloul clinic la pacienţii din loturile de bază şi martor până la începerea tratamentului

era comparabil similar. Administrarea diferitelor scheme de tratament a influenţat evident

evoluţia simptomelor clinice la pacienţii din lotul de bază faţă de lotul martor.

La examinarea simptomelor după 4 şi 8 săptămâni de tratament s-au depistat devieri

evidente în structura simptomaticii la pacienţii din lotul care primeau terapia de bază şi lotul care

administra adiţional ozonoterapiei.

Datele obţinute atestă prezenţa unor diferenţe semnificative atât între simptomele iniţiale

şi cele de după 4 săptămâni de tratament în cadrul fiecărui lot, cât şi între ambele loturi de

bolnavi. Fiind analizate după 8 săptămâni de tratament, datele obţinute au relevat o evoluţie

pozitivă continuă a pacienţilor care primeau adăugător ozonoterapie, spre deosebire de tendinţa

moderată spre îmbunătăţire în unele cazuri a valorilor relative ale simptomelor la pacienţii din

lotul martor.

Analiza dinamicii regresiunii simptomelor clinice sub influenţa diferitor scheme de

tratament a decelat că la pacienţii, care trebuiau sa administreze ozonoterapie, durerile şi

disconfortul în regiunea hipocondrică dreaptă erau prezente la 12 (40%) şi la 18 (60%) de

pacienţi; în lotul martor – doar la 11 (36,6%) şi 19 (63,3%) pacienţi, respectiv. După 4 săptămâni

de tratament, simptomele studiate au dispărut la 5 (16,7%) şi 5 (16,7%) de pacienţi din lotul de

bază, respectiv, din lotul martor, în cadrul acesteia simptomele menţinîndu-se la 8 (26,6%) şi 11

(36,6%) pacienţi cu acuzele respective. După perioada de 8 săptămâni, în lotul de bază a depistat

durerilor şi a disconfortului în hipocondrul drept la 2 (6,7%) si 2 (6,7%) de pacienţi. În lotul

martor, simptomele respective a depistat la 6 (20,0%) şi 10 (30,0%) de bolnavi, respectiv.

La bolnavii din lotul de bază slăbiciunea generală a diminuat de la 2,6 până la 1,8 puncte

(de 1,4 ori) după 4 săptămâni de tratament şi până la 0,3 puncte (de 8,6 ori) după 8 săptămâni de

tratament. În lotul martor, slăbiciunea generală a diminuat de la 2,6 până la 2,1 puncte (de 1,2

ori) după 4 săptămâni de tratament şi până la 1,0 puncte (de 2,1 ori) după 8 săptămâni de

tratament.

Pe fundalul tratamentului de bază asociat cu ozonoterapie, hepatomegalia a diminuat de

la 2,4±0,5 până la 1,5±0,4 cm şi până la 0,4±0,2 cm după 4 şi 8 săptămâni de tratament,

respectiv. La pacienţii din lotul martor, care administrau doar tratament de bază, hepatomegalia a

281

diminuat de la 2,5±0,5 până la 1,8±0,5 cm şi până la 1,3±0,4 cm după 4 şi 8 săptămâni de

tratament, respectiv.

Eficienţa clinică a fost constatată, la pacienţii care au suplimentat ozon în 80,0% din

cazuri, după 4 săptămâni de tratament, pe când în lotul pacienţilor care au administrat tratament

standard, eficienţă clinică s-a înregistrat doar în 63,3% din cazuri. Efectul clinic pozitiv al

tratamentului a lipsit în 20% cazuri din lotul de bază şi în 36,7% din cazurile din lotul martor,

sau de 2 ori în comparaţie cu lotul de bază. După 8 săptămâni, în lotul de bază efectul clinic al

tratamentului a fost bun la 28 (93,3 %) şi satisfăcător la 2 (6,6%) pacienţi, pe când în lotul martor

efectul clinic a fost bun la 22 (73,3%), satisfăcător – la 5 (16,6%) şi absent la 3 (10,0%) bolnavi.

Un criteriu important în aprecierea stării funcţionale a ficatului la bolnavii cu HCV sunt

indicii biochimici ai serului sanguin. Examenul biochimic al sângelui a decelat prezenţa

markerilor sindromului citolitic – nivelul majorat de ALT şi AST în ambele loturi studiate.

Nivelul bilirubinei a fost, de asemenea, majorat la 13 (43,3%) pacienţi din lotul de bază şi la 11

(36,6%), preponderent din contul fracţiei neconjugate. Activitatea enzimelor sindromului

colestatic GGTP şi FA a fost majorată şi era egală cu 93,2 un/l şi 78,5 un/l, respectiv, la pacienţii

din lotul de bază şi cu 96,4 un/l şi 77,2 un/l, respectiv, la pacienţii din lotul martor. Indicele

protrombinic a rămas neschimbat în ambele loturi şi a coincis cu valorile persoanelor condiţionat

sănătoase. Cantitatea generală de proteină a fost diminuată şi a constituit 64,8 g/l în lotul de bază

şi 66,7 g/l în lotul martor.

Pe parcursul perioadei de tratament s-a efectuat monitorizarea de laborator în dinamică a

sindromului citolitic. Procesul de monitorizarea a arătat o scădere mai semnificativă şi înalt

veridică a activităţii AST şi a valorilor ALT pe fundalul terapiei cu ozon la sfârşitul celei de-a

doua luni de tratament. Spre finele curei de tratament, în lotul dat s-a înregistrat o majorare a

numărului de pacienţi cu niveluri în limitele normei ale AST şi ALT, fapt care nu s-a înregistrat

în lotul martor.

Datele obţinute reflectă, că pe parcursul perioadei de tratament s-a efectuat monitorizarea

de laborator în dinamică a sindromului citolitic şi colestatic, la pacienţii din ambele loturi, ce s-a

manifestat o tendinţă moderat pozitivă de scădere a ALT, AST şi a bilirubinei la sfârşitul primei

luni de tratament, însă tendinţă mai însemnată s-a înregistrat la pacienţii trataţi cu ozon.

Astfel, după primele 4 săptămâni de tratament, atât în lotul de bază, cât şi în lotul martor

a avut loc diminuarea semnificativă a indicilor AST, ALT şi bilirubina generală, dar în

dependenţă de tratamentul aplicat indicii respectivi s-au modificat diferit. În acelaşi timp s-a

observat normalizarea indicilor sindroamelor colestatic şi citolitic la pacienţii din lotul de bază,

fapt care nu a avut loc la cei din lotul martor.

În lotul de bolnavi care au administrat ozon, AST a diminuat după 4 săptămâni de

tratament de la 76,2 până la 48,5 U/l (de 1,6 ori), după 8 săptămâni – până la 35,0 U/l (de 2,2

ori); ALT a diminuat după 4 săptămâni de tratament de la 58,9 până la 48,4 (de 1,2 ori), după 8

săptămâni – până la 28,3 (de 2,1 ori). În lotul martor, care a administrat doar tratamentul de bază,

AST a diminuat după 4 săptămâni de tratament de la 77,1 până la 63,7 U/l (de 1,2 ori), după 8

săptămâni – până la 50,1 U/l (de 1,5 ori); ALT a diminuat după 4 săptămâni de tratament de la

56,3 până la 50,1 U/l (de 1,1 ori), după 8 săptămâni – până la 39,8 U/l (de 1,4 ori).

Bilirubina generală a avut dinamică pozitivă atât la bolnavii din lotul de bază, cât şi la cei

din lotul martor, însă concentraţia serică a acesteia se deosebea semnificativ în dependenţă de

tratamentul aplicat. Astfel, la bolnavii din lotul de bază bilirubina generală a diminuat de la 33,0

până la 20,4 mcmol/l (de 1,6 ori) şi până lla 17,5 mcmol/l (de 1,9 ori) după 4 şi 8 săptămâni de

tratament, respectiv. La bolnavii din lotul martor bilirubina generală a diminuat de la 33,7 până

la 27,2 mcmol/l (de 1,2 ori) şi până la 23,1 mcmol/l (de 1,5 ori) după 4 şi 8 săptămâni de

tratament, respectiv.

Procesul de monitorizare a arătat o scădere mai semnificativă şi înalt veridică a activităţii

AST şi a valorilor ALT pe fundalul terapiei cu ozon la sfârşitul celei de-a doua luni de tratament.

282

Spre finele curei de tratament, în lotul dat s-a înregistrat o majorare a numărului de pacienţi cu

niveluri în limitele normei ale AST şi ALT, fapt care nu s-a înregistrat în lotul martor.

Tratamentul administrat cu utilizarea ozonului a influenţat pozitiv metabolismul proteic

ceea ce este confirmat de majorarea conţinutului general de proteină şi albumină, diminuarea

semnificativă a globulinelor β şi γ.

Concentraţia proteinei totale nu diferă esenţial la pacienţii trataţi în diverse programe. La

bolnavii cu HCV cărora li se administrase terapie asociată cu ozon indicele nivelului de proteina

generală şi albumine era veridic mai major comparativ cu cei trataţi tradiţional.

Valori net mai reduse de 1,2 ori s-au apreciat la bolnavii ce au urmat terapie combinată

pentru nivelul fibrinogenului. Astfel, valorile fibrinogenului la bolnavii ce au beneficiat de

corecţie imunomodulatorie s-au apreciat de 2,57 g/l, iar ale celor asistaţi tradiţional – de 3,06 g/l.

Alţi indici testaţi în aceste 2 grupe n-au semnalat diferenţe de valoare semnificativă.

Dinamica indicilor ultrasonografici pe fundalul terapiei în ambele loturi Următoarea etapă a studiului, mult mai importantă, a fost studierea ultrasonografică a

markerilor HCV pe parcursul perioadei de tratament. La examenul ultrasonografic al organelor

cavităţii abdominale, în ambele loturi s-a depistat majorarea dimensiunilor ficatului bolnavilor,

structura parenchimului hepatic a fost omogenă. În lotul de bază, la 8 (26,6%) gradul de HCV s-a

descris ca fiind minim, la 13 (43,3%) – moderat şi la 9 (30,0%) – exprimat. În lotul martor: la 8

(26,7) – minim, la 13 (43,3%) – moderat şi la 9 (30,0%) – exprimat. Examenul USG cu Doppler

nu a depistat modificări patologice ale venelor portală şi lienală. La pacienţii studiaţi s-a depistat

pe fundalul modificarilor inflamatorii în parenchimul hepatic, diskinezia vezicii biliare şi a

sfincterului Oddi.

Datele examenului ultrasonografic se indică la evoluţia pozitivă a indicilor dimensiunilor

şi structurii ficatului pe fundalul terapiei în ambele loturi, însă calitatea acestor schimbări se

deosebea vădit în dependenţă de farmacoterapia aplicată. La majoritatea bolnavilor, care primeau

ozon, s-a înregistrat micşorarea în dimensiuni a lobului hepatic drept, mai accentuat a

dimensiunii antero-posterioare de la 138,2 până la 119,3 mm (de 1,2 ori) în 4 săptămâni şi până la

92,3 mm (de 1,5 ori) în a 2-a 4 săptămâni de tratament. Analogic lobului drept, au avut loc

schimbări şi în dimensiunile lobului stâng care s-a micşorat de la 102,5 până la 84,5 mm (de 1,2

ori) şi până la 67,8 mm (de 1,5 ori) după 4 şi 8 săptămâni de tratament, respectiv. În lotul martor

de bolnavi s-au înregistrat schimbări ale indicilor ultrasonografici ai HCV, însă acestea erau

neînsemnate din punct de vedere statistic. Indicii care caracterizează densitatea ficatului

(ecogenitatea, omogenitatea parenchimului şi impedanţa) s-au micşorat la finele studiului de

2,15; 1,9 şi 2,2 ori, respectiv, în baza tratamentului cu ozon şi de 1,5; 1,2 şi 1,5 ori, respectiv, la

administrarea doar a tratamentului de bază.

Concluzii

1. La bolnavii cu HCV se înregistrează simptome clinice nespecifice incluse în sindromul

astenovegetativ, cît şi manifestări specifice, sindromul dolor şi sindromul dispeptic. În 85 % din

cazuri (51 pacienti) s-a depistat hepatomegalia.

2. Includerea ozonului în tratamentul complex al pacienţilor cu HCV majorează evident

eficienţa terapiei de fond, ce se manifestă prin reducerea la saptămîna a 4-a de tratament a

numărului de pacienşi cu HCV ce acuză sindromul dureros, astenovegetativ şi dispeptic. La 8

săptămîni, cînd s-a constatat eficienţa clinică a tratamentului, în lotul de bază efectul clinic al

tratamentului a fost bun la 28 (93,3 %) pacienţi, iar în lotul martor efectul clinic a fost bun la 22

(73,3%) pacienţi.

283

3. Adiţionarea ozonului la schema terapeutică a pacienţilor cu HCV determină

normalizarea sau îmbunătăţirea evidentă a concentraţiei serice a marcherilor inflamaţiei

sistemice, a indicilor sindroamelor de citoliză şi colestază, a funcţiei de sinteză proteică a

ficatului, cu obţinerea unui efect pozitiv durabil după 8 săptămâni de tratament.

4. Includerea ozonului în tratamentul complex al HCV sporeşte semnificativ eficienţa

tratamentului de bază, ce se manifestă prin ameliorarea notabilă a tabloului ultrasonografic al

pacienţilor cu HCV.

5. Este argumentată necesitatea administrării de lungă durată a tratamentului cu ozon cu

scopul îmbunătăţirii calităţii vieţii pacienţilor, reducerii progresării şi ameliorării prognosticului

maladiei.

6. Analiza parametrilor clinico-biochimici, efectuată la finele tratamentului cu ozon

demonstrează un profil bun de inofensivitate a preparatului în calitate de supliment la tratamentul

standart al HCV.

Bibliografie

1. Andriuţă C., Magdei M., Andriuţă A. Boli infecţioase şi parazitare. Chişinău, 2000,

p.244–247.

2. Anexa la scrisoarea CNSP nr. 05c-3/2381 din 22.07.11. Material metodico -

informativ către organizarea şi desfăşurarea Zilei Mondiale a Hepatitei – 28 iulie 2011.

3. Cârstina D., Ciutică I. Infecţia cu virusuri hepatice. Modalităţi evolutive şi posibilităţi

terapeutice. //Cluj-Napoca, 2002, p.191.

4. Ceauşu E., Căruntau F.A. Infecţia cu virusurile hepatice B şi C. //Actualităţi,

certitudini, controverse, Bucureşti, 2004, p. 137-149.

5. Chronic hepatitis B. AASLD practice guideline. //Hepatology, 2007, Vol.45, № 2,

p.507-539.

6. Dumbrava V.T. Bazele hepatologiei. Chişinău, 2010, Vol I, p.346.

7. Dumbrava V.T. Hepatita cronică B. Hepatita cronică C. Hepatologia bazată pe dovezi.

Ghid practic naţional. Chişinău, 2005, p.81-99, 109-129.

8. Lauer G.M., Walker B.D. Hepatitis C virus infection. //The New England Journal of

Medicine, 2001, Jul 5, № 345(1), p. 41-52.

9. Pântea V. Hepatitele virale acute şi cronice actualităţi. Chişinău, 2009, p. 221.

10. Pântea V., Spânu C., Cojuhari L.,Cebotarescu V. Hepatita Virală C acută.

Particularităţile clinice, epidemiologice, imunologice şi de tratament la persoanele de vârstă

tânără şi medie. Chişinău, 2009, p.108.

11. Peters L., Lindhardt B.O. Acute hepatitis C virus infection- clinical manifestations,

diagnosis and treatement. //Ugerskr laeger 2006, № 168(42), 360, p.1-4.

Wong S. N., Lok A. S. F. Treatment of Hepatitis B: Who, When, and How? //Arch. Intern. Med.,

2006, № 166, p. 9-12.

284

PARTICULARITĂŢI CLINICO-EVOLUTIVE ALE ULCERULUI GASTRIC ŞI

DUODENAL LA VÂRSTNICI

*Ghenadie Bezu, *Ion Ţîbîrnă, *Irina Gîrleanu, **Liliana Gîrbu,*Ion Arteni

*Catedra Medicină internă nr.3 USMF „Nicolae Testemiţanu”

**IMSP SCM „Sfântul Arhanghel Mihail”

Summary

Clinical features and evolution of gastric and duodenal ulcers in elderly

The main risk factors in the development of gastroduodenal ulcers in the elderly are the

infection with H.pylori, hypercholesterolemia, associated chronic diseases, inadequate nutrition,

smoking, alcohol, heredity. The comorbidities of elderly patients with gastroduodenal ulcers are

numerous (mainly digestive and cardio-vascular) and have considerable influence on the

occurrence of ulcers by reducing local reparative and protective processes. Particularities of the

clinical picture in elderly patients with gastroduodenal ulcers is a lower incidence of painful

syndrome, with frequent changes in its character, sometimes with no pain, frequent

manifestations only with dyspepsia symptoms, larger ulcers and frequent complications that

endanger patients' lives. In elderly patient’s gastric location prevails, comparing to duodenal

ulcers location.

Rezumat

Factorii de risc principali în dezvoltarea ulcerului gastroduodenal (UGD) la vârstnici

sunt infecţia cu H.Pylori, hipercolesterolemia, bolile cronice asociate, alimentaţia inadecvată,

tabagismul, alcoolul, ereditatea. Comorbidităţile pacienţilor vârstnici cu UGD sunt numeroase

(preponderent digestive şi cardio-vasculare) şi au influenţă considerabilă asupra producerii

ulcerelor, cu diminuarea proceselor reparative şi de protecţie locală. Particularităţile tabloului

clinic la pacienţii vârstnici cu UGD sunt incidenţa mai scăzută a sindromului algic, cu

modificarea frecventă a caracteristicilor lui, uneori chiar cu absenţa durerilor, manifestări

frecvente numai cu sindrom dispeptic, dimensiuni mai mari a ulcerelor şi frecvente complicaţii

ce pun în pericol viaţa pacienţilor. La pacienţii vârstnici predomină localizarea gastrică

comparativ cu localizarea duodenală a ulcerelor.

Actualitatea

Populația de vârsta a treia sau ”vârstnicii”, constituie o categorie specifică a societății, care întrunește persoanele începând cu 60-65 de ani, până la deces. Conform OMS, bătrâneţea se

clasifică în: persoane în vârstă (cu vârsta cuprinsă între 60-75 ani), persoane bătrâne (cu vârsta

cuprinsă între 75-90 ani) şi marii bătrâni (cu vârsta peste 90 ani). În 1975 populația de vârsta a

treia reprezenta pe glob 5,6% din populație, iar în 2000 deja 6,3%. În Europa indicii respectivi

sunt de 12,3% și 14,3%, ceea ce denotă îmbătrânirea populației europene [7]. Coeficientul de

îmbătrânire în Republica Moldova pe anul 2010 a constituit 14,62%. Se estimează că această

grupă de populație va continua să sporească, atingând 1,2 miliarde în 2025, ceea ce va reprezenta

14% din totalul populației globului. Populația de și peste 65 de ani va depăși numărul copiilor cu

vârsta mai mică de 15 ani [6].

Conform datelor statistice recente, rata morbidității la vârstnici este de 1,5-2 ori mai

mare decât la persoanele de vârstă medie. În structura mortalității vârstnicilor de sex masculin în

anul 2001 a crescut ponderea patologiilor aparatului digestiv, trecând de pe locul patru (1990-

2000) pe locul trei în anul 2001.

Ulcerul gastroduodenal (UGD) este una dintre cele mai frecvente afecțiuni întâlnite la

vârstnici. Cel mai frecvent se îmbolnăveşte populația de 40-60 ani și ocupă în această grupă

285

13%, iar la o vârstă mai mare de 60 de ani, ocupă aproximativ 9%. La vârstnicii

instituționalizați, ulcerul gastroduodenal se întâlneşte la circa 58,6% cazuri [7].

Asistența rațională a bolnavului vârstnic cu ulcer gastroduodenal are un șir de

particularități (patofiziologice, clinice, psihologice, sociale), ceea ce necesită o abordare

specifică în luarea deciziilor. Anume prin aceasta se argumentează dificultățile reale, apărute

inevitabil în practica medicului-curant care tratează pacienții de vârstă înaintată.

Scopul

Aprecierea particularităţilor clinice şi a evoluţiei ulcerului gastric și duodenal la vârstnici.

Material şi metode

Cercetarea s-a efectuat pe un lot de 40 de pacienţi cu UGD în acutizare, spitalizați în

secția de gastroenterologie a IMSP SCM ,,Sfântul Arh.Mihail”. Vârsta pacienților incluși în

studiu a variat de la 35 ani până la 75 ani (vârsta medie a constituit 56,72±1,94 ani). Lotul de

pacienți a fost divizat în 2 grupe: I grup - pacienți cu UGD în acutizare cu vârsta sub 60 de ani

(n=20), vârsta medie 46,3±0,96 ani; II grup - pacienți cu UGD în acutizare cu vârsta mai mare

de 60 de ani (n=20) cu vârsta medie 67,15±1,05 ani.

Au fost analizate datele clinice şi paraclinice conform unei anchete, care includea:

vârsta, sexul, ocupaţia, factorii de risc şi nocivi, ereditatea, durata bolii, manifestările clinice,

rezultatele explorărilor de laborator (hemoleucograma, teste biochimice ale sângelui - bilirubina,

transaminazele, colesterolul, proteina generală și fracțiile ei, glicemia, amilazemia etc.) şi

instrumentale (FEGDS, ECG, USG organelor interne, examenul radiologic cu substanță de

contrast etc.). H.pylori a fost identificat în materialul biopsic prin testul histologic.

Rezultatele obținute au fost supuse analizei statistice cu utilizarea criteriului t-Student.

Rezultate şi discuţii

În I grup de pacienți (cu vârsta până la 60 de ani) au fost 11 bărbați și 9 femei, iar în

grupul II de pacienți (cu vârsta peste 60 ani) au fost 8 bărbați și 12 femei. Raportul

bărbați/femei în grupul de pacienți până la 60 ani a constituit 1,2:0,8 iar în grupul de pacienți cu

vârsta după 60 ani 0,6:1,5. Astfel, după vârsta de 60 de ani UGD se întâlnește mai frecvent la

femei ce corespunde cu datele literaturii de specialitate [4,9].

În rezultatul studierii grupelor de pacienți cu UGD s-a determinat prezența infecţiei cu

H.pylori ca factor etiologic. Astfel, infecţia H.pylori a fost depistată la 40% din pacienţii I grup

(n=8) şi la 30% din pacienţii II grup (n=6) (p> 0,05). Cu vârsta, în toată lumea sporește frecvența

infectării cu H.pylori ajungând la 40-60% la indivizii asimptomatici vârstnici și peste 70% la

pacienții cu maladii gastroduodenale [9].

Au fost studiaţi şi alţi factori de risc pentru UGD (hipercolesterolemia, alimentaţia

neadecvată, alcoolul, fumatul, ereditatea etc.) la pacienţii din ambele grupe (tabel.1).

Tabelul 1

Factorii de risc pentru UGD la vârstnici

Hipercoles-

terolemia

Alimentaţia

inadecvată

Alcoolul Fumatul Ereditatea

Nr. % Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %

I grup (n=20)

(cu vârsta până

la 60 de ani)

4

20

20

100

4

20

7

35

5

25

II grup (n=20)

(cu vârsta peste

60 de ani)

12

60

20

100

2

10

8

40

3

15

286

În lotul cu vârsta până la 60 ani hipercolesterolemia a fost atestată la 4 (20%) pacienți (nivelul colesterolului a constituit 6,76±0,51 mmol/l). În lotul II a pacienților cu vârsta după 60

ani hipercolesterolemia a fost atestată la 12 (60%) pacienți (p< 0,001) (nivelul colesterolului a

constituit 7,42±0,26 mmol/l). Astfel se determină prevalența hipercolesterolemiei la pacienții lotului II, cu vârsta peste 60 ani cu raportul de 3:1. Aceste date corespund literaturii de

specialitate, în care se menţionează, că hipercolesterolemia este un factor de risc important în

patogenia UGD la vârstnici, ce conduce la dereglarea microcirculației la nivelul peretelui gastric

și duodenal. Această insuficiență circulatorie duce la scăderea mecanismelor de apărare ce face

parte din al doilea mecanism patogenetic al ulcerogenezei [2].

Fumatul este un alt factor de risc important în patogenia UGD, producând

vasoconstricție cu dereglarea microcirculației locale și scăderea secreției de bicarbonați, astfel

diminuând capacitatea de protecție a mucoasei gastrice și duodenale [1,8], prelungind evoluția

ulcerului și crescând rata recurenței, predispunând la complicații (hemoragii, perforaţii) și denotă

rezistență la tratament [10]. În cercetarea noastră tabagismul a fost întâlnit la 7 (35%) pacienţi

din primul grup şi la 8 (40%) pacienţi din grupul II (p> 0,05).

Alimentația inadecvată a fost prezentă la 100% pacienți din ambe grupe.

Factorul ereditar a fost determinat la 5 (25%) din pacienții lotului cu vârsta de până la

60 de ani și la 3 (15%) pacienți din lotul cu vârsta de peste 60 de ani (p> 0,05).

Alcoolul fiind un factor condiționat agresiv de origine exogenă a fost prezent la 4 (20%)

din pacienții cu vârsta până la 60 de ani, iar la pacienții cu vârsta de peste 60 de ani la 2

pacienți (10%).

Astfel, toți acești factori de risc sunt agresivi pentru mucoasa gastrică, scăzând

capacitatea mucoasei de a se proteja împotriva factorilor ulcerogeni [1,6,8].

La pacienții cu UGD incluşi în studiu au fost studiate comorbiditățile prezente în

diferite categorii de vârstă (tabel.2).

Tabelul 2

Comorbiditățile pacienților vârstnici cu UGD în acutizare

Comorbidități Vârsta

< 60 ani > 60 ani

Nr. % Nr. %

Pancreatite cronice

Colecistite cronice

Hepatite cronice

Pielonefrite cronice

Litiaza renală

HTA gr I-III

BPCO

Cardiopatie ischemică (CI)

Anemie

Insuficienţă renală cronică

16

7

6

6

2

1

1

1

1

-

80

35

30

30

10

5

5

5

5

-

19

10

11

6

3

8

5

3

4

1

95

50

55

30

15

40

25

15

20

5

Astfel, din datele studiate se observă că în lotul de pacienți cu vârsta mai mare de 60 ani,

rata comorbidităților este mai înaltă decât în lotul de pacienți până la vârsta de 60 de ani (mai

ales patologiile cardiovasculare – HTA, CI şi anemiile), ceia ce este un factor de risc important

în patogenia UGD la vârstnici, contribuind la dereglarea microcirculației în mucoasa gastrică

[5,8].

În tabloul clinic al UGD, simptomul principal este durerea, dar la o parte din pacienții vârstnici durerea e absentă sau de o intensitate scăzută datorită dereglărilor de inervație, care

287

odată cu vârsta pot apărea mai frecvent [6,9]. La pacienții vârstnici 30% din UGD decurg

asimptomatic sau cu un disconfort abdominal ori cu sindrom dispeptic [3]. Astfel, este necesar ca

pacienții vârstnici să fie examinați mai detaliat asupra stării de sănătate, deoarece ei pot avea

manifestări clinice minime, dar cu survenirea unor complicații grave cu risc pentru viața

bolnavului. În studiul nostru am constatat, că în grupul de pacienţui cu vârsta până la 60 ani mai

frecvent s-a întâlnit sindromul algic - la 19 (95%) pacienți și disconfort abdominal - la 1(5%)

pacient. În lotul de pacienți cu vârsta peste 60 ani sindromul algic a fost constatat la 16 (80%)

pacienți, iar sindrom dispeptic - la 4 (20%) pacienți. Sindromul dispeptic în grupul I de pacienți s-a caracterizat prin pirozis la 19 (95%)

pacienți, grețuri la 14 (70%) pacienți, vome la 10 (50%) pacienți, constipații la 4 (20%) pacienți, inapetență la 12 (60%) pacienți cu scădere în greutate la 2 (10%) pacienți, iar în grupul II de

pacienți prin pirozis la 20 (100%) pacienți, grețuri la 16 (80%) pacienți, vome la 15 (75%)

pacienți, constipații la 18 (90%) pacienți, inapetență la 18 (90%) pacienți cu scădere în greutate

la 8 (40%) pacienți, eructații la 3 (15%) pacienți. Conform datelor literaturii cel mai frecvent

simptom este pirozisul, prezent în 60-80% cazuri. Analizând datele putem concluziona că

frecvența manifestărilor clinice din sindromul dispeptic diferă, dar nesemnificativ la pacienții cu

vârsta până la 60 ani versus cei cu vârsta după 60 ani.

S-a studiat durata în ani de la debut a UGD în ambele grupe. Astfel, la pacienții cu vârsta

până la 60 ani vârsta medie a duratei bolii a constituit 11,9±1,8 ani iar la pacienții cu vârsta după

60 ani durata bolii a fost semnificativ mai îndelungată - 19,4±1,7 ani (p<0,001).

Prezenţa complicaţiilor şi a localizării gastrice a fost semnificativ mai frecventă la

pacienţii vârstnici. Astfel, în grupul II de pacienţi s-au atestat 3 cazuri cu stenoză, 2 cu

hemoragie şi 1caz cu perforație. În grupul I de pacienţi nu au fost prezente complicaţii. Ulcerul

gastric a fost atestat la 3(15%) pacienți din grupul I şi la 14(70%) pacienţi din grupul II; ulcerul

duodenal – respectiv la 17(85%) şi la 6(30%) pacienţi (p<0,001).

Conform datelor literaturii dimensiunile ulcerelor depind de dereglarea microcirculatorie

din peretele gastric și duodenal, de prezenţa fenomenelor sclerotice locale, care împiedică

cicatrizarea și reducerea dimensiunilor nișei ulceroase [5,8]. Valoarea medie a dimensiunilor

ulcerelor gastrice și duodenale sunt redate în tabelul 3.

Tabelul 3

Valoarea medie a dimensiunilor UGD la vârstnici (cm)

Ulcer duodenal Ulcer gastric

Lotul I

(n= 20)

0,97±0,14 1,11±0,37

Lotul II

(n= 20)

0,71±0,10 3,37±0,86

P < 0,05 < 0,001

La pacienții grupului II valoarea medie a dimensiunilor ulcerelor duodenale a constituit

0,71±0,10 cm, iar în grupul I de pacienţi - respectiv 0,97±0,14 cm (P<0,05). În ulcerele gastrice

în lotul II de pacienți valoarea medie a dimensiunilor ulcerelor a fost 3,37±0,86 cm, iar în lotul I

de pacienți - respectiv 1,11±0,37 cm (P<0,001).

Concluzii

1. Factorii de risc principali în dezvoltarea UGD la vârstnici sunt infecţia cu H.Pylori,

hipercolesterolemia, bolile cronice asociate, alimentaţia inadecvată, tabagismul, alcoolul,

ereditatea;

288

2. La vârstnici H.Pylori este un factor etiologic important în declanşarea procesului

patogenic al UGD, cu o incidenţă semnificativ mai redusă comparativ cu alte categorii de vârstă;

3. Comorbidităţile pacienţilor vârstnici cu UGD sunt numeroase (preponderent digestive

şi cardio-vasculare) şi au influenţă considerabilă asupra producerii ulcerelor, cu diminuarea

proceselor reparative şi de protecţie locală;

4. Particularităţile tabloului clinic la pacienţii vârstnici cu UGD sunt incidenţa mai scăzută

a sindromului algic, cu modificarea frecventă a caracteristicilor lui, uneori chiar cu absenţa

durerilor, manifestări frecvente numai cu sindrom dispeptic, dimensiuni mai mari a ulcerelor şi

frecvente complicaţii ce pun în pericol viaţa pacienţilor;

5. La pacienţii vârstnici predomină localizarea gastrică comparativ cu localizarea

duodenală a ulcerelor.

Bibliografie

1. Andrezejewsca E., Szkaradkiewicz A., Klincewicz H., Linke K. Characterization of

Helicobacter pylori strains isolated before and after therapy. //Med.Sci:Manit.,2003, Nr.9.p.302-

400.

2. Antonova N., Butorov I., Bodrug N. Optimizarea tratamentului afecțiunilor ulceroase

ale zonei gastroduodenale la vârstnici. //Curierul medical.-Nr.5.-2006.-p.33.

3. Antonova N. Dereglările clinico-metabolice în boala ulceroasă la vârstnici și corijarea

lor //Curierul medical.-Nr.3.-2006.-p.26.

4. Epidemiology of hospitalization for peptic ulcer it the very old patients. //

Gastroenterol. - 2008. - p.206-210.

5. Greenwald D.A. Aging, the gastrointestinal tract, and risk of acid-related disease”.

Am.J.Med. 2004, sep. - Nr.6.-p.117.

6. Matei C., Tintiuc D., Ețco C. Aspecte clinico etiologice a maladiilor întâlnite la

vârstnici.1998.- p.56.

7. Mereuță I,. Bujor V., Munteanu L., Saulea A. Demnitatea oamenilor bătrâni și asistența

lor medico-socială.-2004.-p.17.

8. Pfaffenbach B., Orth K.H., Langer M.et al. Peptic ulcer in the elderly. //Med. 2000.

jun.15, 24: p.28-32.

9. Pilotto A., Malfertheiner P. Review article: an approach to “Helicobacter pylori

infection in the elderly”. //Aliment. Pharmacol. Ther., 2002.- p.91.

10. Seinela L., Ahvenainen J. Peptic ulcer in the very old patients.// Gerontology, 2000,

sep.-oct., nr.46.- p.271.

INFLUENŢA TRATAMENTULUI COMPLEX CU OZON LA PACIENŢII CU

EROZIUNI GASTRODUODENALE ÎN ASOCIERE CU BPCO

Ivan Butorov, Doina Barba, Irina Coşciug, Elena Tofan, Vladimir Stratan

Clinica medicală nr. 6, Disciplina Boli ocupaţionale, USMF „Nicolae Testemiţanu”

Summary

Influence of complex treatment with Ozono in patients with gastroduodenal

erosions in Chronic Obstructive Pulmonary Disease The inclusion of ozonotherapy in the complex therapy of patients with acute

gastroduodenal erosions against the background of chronic obstructive pulmonary disease has a

pozitive impact in the treatment of the patients in a shorter period of time. This study confirms

the advantage of using the ozone in order to reduces terms of epithelization erosions, reduces the

inflammatory process and promotes improvement of indicators of the immune status.

289

Rezumat

Administrarea ozonoterapiei în tratamentul complex al bolnavilor cu eroziuni

gastroduodenale în asociere cu bronhopneumopatia cronică obstructivă estimează o evoluţie

pozitivă mai precoce în tratament. Acest studiu argumentează eficacitatea indicaţiei ozonului în

tratamentul complex prin reduerea perioadei de cicatrizare, diminuarea procesului inflamator şi

ameliorării indicilor statutului imun.

Introducere

Organizaţia Mondială a Sănătăţii plasează BPCO printre afecţiunile de un risc social

major, aceasta fiind pe larg răspândită atât în ţările dezvoltate, cât şi în cele în curs de dezvoltare.

Conform studiilor recente, prevalenţa BPCO în lume la persoanele în vârstă de peste 40 ani este

de 10,1% (11,8% la bărbaţi şi 8,5% la femei). Conform prognosticului, până în anul 2020

maladia va deveni nu numai una dintre cele mai răspândite afecţiuni umane, ci şi va fi inclusă în

numărul de cauze – lider responsabile de decese.

În ultimii ani tot mai intens se discută manifestările extrapulmonare ale BPCO, care

cuprind afectarea aparatului cardio-vascular, urogenital şi digestiv. Dezvoltarea lor înrăutăţeşte

calitatea vieţii pacienţilor şi induce un prognostic major [7, 9].

Gastroduodenopatia este considerată una dintre manifestările sistemice potenţiale ale

BPCO. Mecanismul de lezare al regiunii gastroduodenale, pe fundal de BPCO, se nominalizează

prin: hipoxia tisulară, hipercapnia, tulburarea microcirculaţiei. Stresul oxidativ deţine un rol

major în patfiziologia BPCO, deoarece provoacă o dereglare în funcţionarea sistemelor de

protecţie şi favorizează dezvoltarea lezării oxidative a ţesuturilor. În funcţie de durată, de

intensitatea procesului inflamator şi de gradul de hipoxie, procesele de oxidare a lipidelor (POL),

din etapa proceselor de adaptare în lanţ, se transformă într-un factor patogen major, care induce,

amplitudinea tulburărilor patologice şi în regiunea gastroduodenală.

BPCO este caracterizată de o avalanşă de procese inflamatorii, reacţii imune, cu

modificări în producerea mediatorilor de inflamaţie.

Numărul semnificativ de cazuri cu o evoluţie asimptomatică a leziunilor erozive a

regiunii gastroduodenale pe fundal de BPCO şi, de asemenea, dificultăţile în cercetările

endoscopice la pacienţii cu insuficienţă respiratorie severă determină necesitatea elaborării noilor

metode de tratament patogenic adecvat [4].

Scopul cercetării – evaluarea eficacităţii clinice a ozonoterapiei ca metodă alternativă în

tratamentul complex al pacienţilor cu leziuni erozive a regiunii gastroduodenale în asociere cu

BPCO.

Materiale şi metode

În perioada 2011-2012 s-au aflat sub supraveghere 22 de pacienţi cu BPCO, conform

recomandărilor GOLD (2008), în funcţie de varianta clinico-morfologică şi de gradul de

severitate. Pentru aprecierea eficacităţii ozonoterapiei pacienţii cu BPCO şi dereglări eroziv-

ulceroase a mucoasei zonei gastroduodenale (22 persoane) au fost divizaţi în 2 loturi. Lotul de

bază l-au constituit 18 pacienţii cu BPCO - Stadiul II: BPCO moderat, cu vârsta cuprinsă între

40 şi 75 de ani; vârsta medie fiind de 52,8 ± 2,9 ani, ce concomitent cu tratamentul

medicamentos de bază suplimentar au administrat şi ozonoterapia. Lotul martor a fost prezentat

de 14 de pacienţi cu BPCO Stadiul III: BPCO sever (vârsta medie – 58,5 ± 2,7 ani).

S-a utilizat metodica de aplicare a ozonului prin administrarea perorală 100-150 ml apă

ozonată pe nemîncate de 2 ori pe zi timp de 10-14 zile. Ozonarea apei sa efectuat cu ajutorul

ozonatorului «КVAZAR».

Evaluarea gradului de severitate a exacerbării BCOP se baza conform datelor anamnezei,

antecedentelor medicale, manifestărilor clinice, examenului obiectiv, testelor funcţionale

290

pulmonare, aprecierea presiunilor arteriale parţiale ale gazelor pulmonare. Prezenţa BPCO a

fost estimată în conformitate cu recomendaţiile GOLD; gravitatea evoluţiei maladiei s-a

determinat vizavi de rezultatele spirografiei.

Pentru aprecierea simptomaticii clinice şi determinarea stagiului de fumător, fiind unul

din factorii esenţial de risc în dezvoltarea patologiei eroziunilor gastroduodenale şi factorului

premordial de risc în declanşarea BPCO s-a efectuat anchetarea pacienţilor. Indexul fumatorului

(IF) s-a stabilit după formula:

IF = numărul ţigărilor folosite în diurnă × stajiul fumatului (ani) / 20

La estimarea tabloului clinic exacerbării BPCO s-au luat în consideraţie prezenţa tusei,

sputei, dispneiei, slabiciunilor generale, subfebrilităţii, concomitent şi acuzele manifestărilor

dispeptice (greţurile, pirozisul, eructaţiile, inapetenţa), senzaţie de greutate şi durerile în

epigastriu.

Fibrogastroduodenoscopia se efectua pe nemâncate, cu ajutorul endoscopurilor flexibile

(OLIMPUS, Japonia), cu biopsia ţintată a tunicii mucoase din porţiunea antrală a stomacului, cu

o ulterioară cercetare histologică a bioptatelor. În examinare endoscopică s-au evaluat prezenţa,

expresivitatea, răspândirea şi localizarea reacţiei inflamatorii a membranei mucoase din regiunea

gastroduodenală (hiperemia, laxitatea membranei), prezenţa modificărilor eroziv-ulceroase, a

exsudatelor, a depunerilor de fibrină. Prezenţa H. pylori a fost identificată bacterioscopic în

frotiuri-amprente din bioptatele din porţiunea antrală a stomacului, prin coloraţia Romanovscki-

Giemsa şi prin testul rapid cu urează.

Pentru evaluarea intensităţii superoxidării lipidelor şi starea sistemului de protecţie

antioxidantă la începutul şi finalizarea curei de tratament s-au determinat: dialdeghidal malonica,

conjugatele dienice, catalaza şi glutationreductaza.

Evaluarea statutului imun a inclus: aprecierea cantitativă a T şi B–limfocitelor;

subpopulaţiile limfocitare.

Rezultate

Conform cercetărilor efectuate s-a determinat, ca concomitent cu acuzele principale la

pacienţii cu leziuni gastroduodenale pe fundal de BPCO se estimau: senzaţie de greutate (15,0%)

sau discomfort în epigastriu (10,0%), greaţă (5,0%), eructaţii (12,5%), pirozis (12,5%),

inapetenţă (7,5%). Sindromul algic în regiunea epigastrală s-a estimat în 20% cazuri.

Pentru aprecierea eficacităţii terapiei administrate, s-au estimat termenii cicatrizării

eroziunilor, dinamica ameliorării manifestărilor sindromului algic şi dispeptic, de asemenea

modificările indicilor statutului imun, în dependenţă de tratamentului administrat.

Pe fondalul aplicării terapiei standarte şi administrării concomitente a ozonoterapiei s-a

determinat diminuarea sindromului algic pe parcurs la 4-5 zile de la iniţierea tratamentului la 12

(40,2%) pacienţi, iar în lotul martor – la 7 (17,2%) pacienţi. Termenul mediu de jugulare a

sindromului dolor la pacienţii lotului de bază a constituit 14,8±0,9 zile, în lotul martor –

20,5±0,7 zile; p<0,001.

Manifestările sindromului dispeptic au diminuat la a 6-7-a zi de tratament la 14 (63,4%)

pacienţi din lotul de bază şi 8 (32,8%) pacienţi din lotul martor, au persistat cu aceiaşi intensitate

la 2 (13,3%) pacienţi ai lotului de bază şi la 3 (11,5%) pacienţi ai lotului martor. Durata medie de

ameliorare a sindromului dispeptic la pacienţii lotului de bază a constituit 15,2±0,8 zile, la

pacienţii lotului martor – 19,7±0,6 zile; p<0,001.

Eficacitatea clinică a tratamentului administrat la pacienţii lotului de bază şi a lotului

martor este prezentată în tabelul 1.

291

Tabelul 1

Eficacitatea clinică a tratamentului administrat la pacienţi cu leziuni erozive a

regiunii gastroduodenale pe fundal de BPCO

Indicatorii Lotului de bază

(n=18)

Lotului martor

(n=14)

Durata medie de ameliorare a sindromului

dolor, zile

14,8±0,9*** 20,5±0,7

Durata medie de ameliorare a sindromului

dispeptic, zile

15,2±0,8*** 19,7±0,6

Cicatrizarea leziunilor erozive peste14 zile, %

din lotul

15 (83,3%) 9 (62,4%)

Notă: *** - p<0,001 diferenţile indicilor între loturi sunt statistic semnificative.

Din datele ilustrate în tabelul 1 este evident, că la pacienţii lotului martor diminuarea

sindromului dolor şi dispeptic a fost estimată cu 5-6 zile mai tardiv, comparativ cu pacienţii

lotului de bază. La a 14-a zi de tratament cicatrizarea a fost constatată la 15 (83,3%) pacienţi ai

lotului de bază şi la 9 (62,4%) pacienţi din lotul martor.

Ozonoterapia a acţionat favorabil vizavi de spectrul lipidic al sângelui, ce s-a manifestat

prin diminuarea nivelului colesterolului total de la 6,02±0,38 până la 5,03±0,18 mmol/l (cu

16,4%, p<0,01), trigliceridelor de la 3,11±0,21 până la 2,54±0,15 mmol/l (cu 18,3%, p<0,05)

versus lotului martor, unde nivelul colesterolului total a diminuat de la 6,05±0,27 până la

5,69±0,31 mmol/l (cu 5,9%, p>0,1), trigliceridele - de la 3,13±0,19 până la 2,87±0,25 mmol/l

(cu 8,3%, p>0,1).

La finele tratamentului complex cu ozon la pacienţii lotului martor s-au semnalat

schimbări pozitive în sistemul POL-SAO cu normalizarea parametrilor, prin majorarea

superoxiddismutaza (SOD) de la 2,17±0,16 până la 4,50±0,22 un. convenţionale (cu 25%,

p<0,01) comparativ cu pacienţii lotului martor, cu o ameliorare neesenţială al indicilor.

Dinamica indicilor statutului imun la pacienţii cu BPCO în asociere cu leziunile erozive

ale zonei gastroduodenale la administrarea diferitor scheme de tratament, sunt elucidate în

tabelul 2.

Tabelul 2

Indicii statutului imun la pacienţii cu leziuni erozive a zonei gastroduodenale în

asociere cu BPCO pe parcursul tratamentului

Indicii imunităţii

celulare

Lotul de bază (n=18) Lotul martor (n=14)

Pînă la

tratament

După tratament Pînă la

tratament

După tratament

Leucocite 10 g/l 9,35±0,74 7,18±0,83* 9,38±0,43 7,24±0,54*

Limfocite % 22,21±0,54 24,37±0,59* 22,48±0,37 23,43±0,53

cl/mcl 2068,31±43,81 2259,19±43,17* 2064,78±47,61 2174,49±56,26

СD3 % 50,67±0,69 54,83±0,31* 50,27±0,73 52,74±0,43

cl/mcl 1063,47±32,24 1284,71±25,38* 1052,65±46,71 1168±35,28

СD4 % 39,31±0,41 41,99±0,31* 39,75±0,62 40,31±0,46

cl/mcl 819,31±27,19 948,41±26,73* 833,15±39,21 872,31±33,19

СD8 % 28,45±0,31 26,67±0,42* 28,93±0,29 27,11±0,59

cl/mcl 569,38±24,21 585,34±25,04 579,54±21,97 589,83±23,98

СD4 / СD8 1,4±0,04 1,62±0,07* 1,46±0,03 1,52±0,06

СD16 % 18,99±0,43 20,03±0,49 18,55±0,49 20,57±0,29

cl/mcl 359,58±19,07 449,15±17,83 387,64±18,37 438,21±21,27

Notă: *** - p < 0,01 indicii între datele iniţiale şi după cura de tratament sunt statistic

semnificative.

292

Concomitent cu efectul clinic pozitiv la pacienţii din ambele loturi s-a determinat o

dinamică pozitivă al indicilor statutului imun. În lotul pacienţilor care au administrat

concomitent cu tratamentul de bază şi ozonoterapia datele relative a limfocitelor statistic s-au

majorat, a fost stabilită creşterea indicilor T-limfocitelor totale (p<0,05) şi a numărului relativ al

T-limfocitelor activi (p<0,01). Tratamentul complex administrat a condiţionat majorarea CD4-

limfocitelor (de la 39,31±0,41 până la 41,99±0,31; p<0,01); majorarea indicelui imunoregulator,

de la 1,40±0,04 până la 1,62±0,07 (p<0,001); diminuarea complexelor imunocirculante de la

118,3±0,2 un până la 97,5±0,2 un (p<0,001) şi majorarea concentraţiei complementului de la

27,3±0,2 până la 33,4±0,1 un (p<0,001). În procesul tratamentului complex cu utilizarea

ozonului, s-a determinat o dinamică şi a imunoglobulinelor. Indicii Ig M au diminuat de la

1,89±0,04 g/l până la 1,64±0,03 g/l; indicii Ig G şi Ig A - de la 13,24±0,72 până la 9,0±0,54 g/l, p

< 0,01 şi de la 3,9±0,12 g/l până la 2,30±0,01 g/l respectiv (p<0,001).

Diminuarea manifestărilor clinice ale maladiei, atît stabilizarea indicilor imunităţii

celulare şi umorale, cît şi a sistemului antioxidant al organizmului pe parcursul tratamentului

complex cu ozon, favorabil s-au reflectat şi vizavi de indicii calităţii vieţii pacienţilor. Dinamica

majorării specifice a toleranţei la efort fizic s-a majorat de la 35,92±2,40 până la 45,21±2,55,

Δ%+25,91; activitatea fizică avea tendinţă spre majorare de la 32,12±2,38 până la 44,38±2,70,

Δ%+38,16, comparativ cu lotul martor, unde schimbări semnificative ai indicilor calităţii vieţii

nu au fost determinate.

Concluzii

1. Includerea serului fiziologic ozonat în tratamentul complex al leziunilor erozive

regiunii gastroduodenale pe fundal de BPCO reduce termenii ameliorării manifestărilor

sindromului algic (14,8±0,9 zile) şi a sindromului dispeptic (15,2±0,8 zile) şi diminuarea mai

precoce a perioadei de cicatrizare.

2. Analiza parametrilor clinico-biochimici, evaluarea indicilor stattului imun la pacienţi,

ce au administrat tratament complex cu ozon denotă un profil bun de inofensivitate a

preparatului în calitate de supliment la tratamentul standard.

3. Astfel, includerea ozoneterapiei în tratamentul complex al BCOP, ca soluţii perorale şi

infuzii intravenoase cu soluţie fiziologică ozonată, contribuie la majorarea semnificativă a

eficacităţii terapeutice al efectului antiinflamator. Metoda respectivă poate fi recomandată pentru

utilizarea pe larg în tratamentul complex pacienţilor cu BCOP.

Bibliografie

1. Agusti A.G.N., Noguera A., Sauleda I. et al. Systemic effects of chronic obstructive

pulmonary disease. Eur. Respir. I. 2009; 21: 347-360

2. Agusti A.G. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Proc. Am.

Thorac. Soc. 2009;2: 367-370.

3. Christensen S., Thomsen R.W., Torring M.L., Riis A., Norgaard M., Sorensen H.T.

Impact of COPD on outcome among patients with complicated peptic ulcer. In: Chest. 2009, vol.

133(6), p. 1360-1366.

4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. (GOLD) global strategy for

the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated

2007. Mcp vision, inc., 2010, vol. 88.

5. Joppa P., Petrasova D., Stancak B., Tkacova R. Systemic inflammation in patients with

COPD and pulmonary hypertension. In: Chest 2010, vol. 130, p. 326-333.

6. Sutherland E.R., Cherniak R.M. Management of chronic obstructive pulmonary

disease. In: New engl. J. Med. 2004, vol. 350 (26), p. 2689-2697.

293

7. Takeuchi Y., Takahashi M., Fuchikami J. Vulnerability of gastric mucosa to

prednisolone in rats chronically exposed to cigarette smoke. In: J. Pharmacol. Sci. 2008, vol. 106

(4), p. 585-592.

8. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное

заболевание. Пульмонология. 2007. №2. С 104 – 116

9. Чучалин А.Г. Белевский А.С., Черняк Б.А., Алексеева Я.Г., Трофименко И.Н.,

Зайцева А.С. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких в

России: результаты многоцентрового популяционного исследования «ИКАР-ХОБЛ»

Пульмонология. – 2005. - №1.- С. 93-101.

STAREA FUNCŢIONALĂ A ZONEI DUODENALE LA PACIENŢII

CU HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B

Tatiana Ghelimici

Laboratorul Gastroenterologie, USMF “Nicolae Testemiţanu”

Summary

The functional state of the duodenal area in patients with chronic viral hepatitis B

In chronic viral hepatitis B.there were erosive-ulcerous injuries(31.0%) than in cronic

duodenitis(52,6%) with an increased dissemination degree with Hp in the gastric mucous

membrane. Duodenal ilnesses identified in the chronic viral hepatitis B, have complex

pathogenic mechanisms and dependent not only the Helicobacter pylori infection, but also on the

persistence of the B virus, immunologic changes, in the antioxidant system and on fat

peroxidation and others.

Rezumat

In hepatita cronică virală B destul de frecvent au fost depistate leziuni eroziv-ulceroase in

zona duodenală (31%) şi duodenite cronice (52,6%) cu grad mai înalt de diseminare cu

Helicobacter pylori în mucosa gastrică. Afecţiunele duodenale depistate la pacienţii cu hepatita

virală B, au mecanisme patogenetice şi depind nu numai de infecţia Helicobacter pylori, dar şi de

persistenţa virusului B, de dereglările imunologice şi în sistemul antioxidant, de peroxidarea

lipidică.

Actualitate

Hepatitele cronice virale reprezintă o problemă serioasă şi actuală a sănătăţii. Cu

hepatitele cronice virale sunt legate decesele prin hepatita acută şi totodată este înalt riscul

dezvoltării cirozei hepatice şi cancerului primar al ficatului. În lumea întreagă aproximativ la 350

mln de oameni se apreciază infecţia cronică HBV şi depinde de gradul de răspândire a virusului

în zonele geografice.-poate înalt >8%, Taivan- 10-13,8%, Vietnam – 5,3-12%, Africa -5-19%,

Japonia-4,4-13%, Europa -0,3-12%, moderat (2-7%) Korea de Sud-2,6-5,1%, India-2,4-4,7%,

minimală (<2%) (1,2). În SUA 1,25 mln de oameni posedă HbsAg. [1] În mai mult de 6 mln

persistă HBV. La 15-40% capătă o evoluţie progresivă afectarea ficatului. Anual decedează

aproximativ 2 mln. Factorii umani care pot complica evoluţia patologiei hepatice: 1. alcool; 2.

Infecţia bacterială şi virală; 3. Încărcătura virală; 4. durata afecţiunii; 5. narcomania şi HIV-

SIDA; 6. Genotipul HBV. Pacientul cu HBV – infecţie prezintă un pericol mare pentru sănătatea

publică. Într-o concentraţie mai mare virusul se depistează în sânge, în concentraţie mai mică –

în spermă, salivă. Virusul HBV se păstrează mai mult de 7 zile în mediul înconjurător, de

asemenea şi pe diferite obiecte fără prezenţa semnelor vizibile de sânge. Replicarea HBV se

produce hepatic şi extrahepatic. Replicarea hepatică prevalează şi se desfăşoară în nucleul şi

294

citoplasma celulei gazdă. Integrarea genomică a HBV în hepatocite se finisează cu prezentarea

antigenelor Hbcor Ag şi HbeAg pe membrana hepatocitelor. Prezenţa de durată a HBV în

hepatocite are drept consecinţă integrarea aparatului genetic al virusului în genomul celulei.

Virusul devine inaccesibil pentru controlul imun ceea ce prezintă unul din mecanismele

cronicizării infecţiei HBV.

În 10-20% de cazuri au loc manifestări extrahepatice în ganglionii limfatici, splinei,

măduva osoasă şi se poate dezvolta periartereita nodulară, anemia aplastică, glomerulonefrita

acrodermatita papuloasă, cheratită şi ureită. Duodenul este un organ situat în zona

hepatopancreatică- duodenală. Joacă un rol important în regularea hormonală a fazei intestinale.

S-a demonstrat că modificările din partea mucoasei duodenului clinice, endoscopice şi

morfologice se apreciază în 15-80% într-o măsură mai mare în stadiul de formare a cirozei şi

într-o măsură mai mică în hepatita cronică -76,3% [5], dar Helicobacter pylori se întâlneşte în

85% cazuri de afectare a duodenului şi serveşte ca unul din factorii etiopatogenetici principali

după virus. Creşterea încărcăturii virale de 1,3 ori contribuie la creşterea frecvenţei dezvoltării

duodenitei de câteva ori. Se asociază acţiunea schimbărilor metabolice cu prezenţa procesului

necroinflamator în ficat, dereglarea stării funcţionale a hepatocitelor şi se înrăutăţeşte circulaţia

[7], cu dezvoltarea ulterioară a hipertenziei portale şi gastropatiei.

Scopul

Aprecierea datelor clinico-imunologice şi biochimice, inclusiv şi cercetarea activităţii

peroxidării lipidelor (POL) şi a sistemului antioxidant (SAO) în mucoasa gastrică la pacienţii cu

HBV în asociere cu leziunile duodenale.

Material şi metode

Au fost cercetate 17 de bolnavi cu HBV. 9 bărbaţi, 8 femei, cu vârsta de la 18 până la 60

ani. Diagnosticul hepatitei cronice a fost stabilit pe baza datelor clinice şi de laborator, cu

aprecierea sindroamelor hepatice de bază. La toţi pacienţi a fost constatată prezenţa anti HBV

anticorpi (ELISA II), şi ARN HBV (metoda PCR). Concomitent au fost făcute: ultrasonografia

cavităţii abdominale, gama-scintigrafia ficatului, în caz de necesitate – biopsia hepatică, cu

evaluarea indicelui activităţii histologice. Evaluarea mucoasei gastrice a fost efectuată prin

metode endoscopice şi histologice. Pacienţii ai fost testaţi paralel la prezenţa HP prin două

metode – histologică şi ureazică rapidă, cu aprecierea gradului diseminării Hp în mucoasa

gastrică. De asemenea la toţi bolnavii a fost estimată activitatea aldehidei malonice în mucoasa

gastrică, ca marker al activităţii peroxidării lipidice (POL). pentru aprecierea funcţiei sistemului

antioxidant (SAO) au fost studiate superoxidismutaza, catalaza, Prezenţa Hp şi a markerilor

POL/SAO a fost stabilită pînă şi după eradicarea Hp cu medicamentele din prima linie, după

MAASTRIHT 2000. Lotul martor a fost constituit din 30 de persoane practic sănătoase, fără

anamneză agravată (fără patologie hepatică, digestivă, diabet zaharat, patologie cardiacă şi

obezitate). Normativele biochimice şi imunologice (ALT, AST, IgA, IgM, IgG, ) prezentate în

studiu au fost elaborate în clinica d-nei profesor universitar V.-T. Dumbrava.

Rezultate

Pacienţii au fost repartizaţi în 2 grupuri. Prima grupă a fost constituită din 8 persoane –

29,6% cu hepatita cronică virală B în asociere cu duodenită cronică şi nivel minimal de

însămânţare a H.pylori. a doua grupă, constituită din 19 persoane -72,4% cu nivel maximal de

însămânţare a H.Pylori şi patologie duodenală. La pacienţii 1 grupă s-a apreciat esofagită de

reflux în 12,5% cazuri (1), gastrită de reflux – 12,5% (1), gastrită cronică 62,5% (5), duodenită -

50% (4), reflux duodeno-gastral – 12,5% (1), duodenită erozivă 25% (2), deformarea

postulceroasă a bulbului duodenal.

295

La pacienţii grupului 2 – esofagită – 5,3% (1), gastrită cronică – 57,8% (11), gastrită de

reflux – 31,6% (6), reflux duodeno-gastral – 36,8% (7), duodenită – 52,6% (10), deformare

postulceroasă a bulbului duodenal – 15,7% (3) şi ulcere – 15,7% (3).

La pacienţii cu hepatită cronică virală B în ambele grupe starea funcţională a ficatului a

fost determinată prin nivelul ALT. În 1 grupa – 0,670±0,01 (p<0,001) şi AST 0,55±0,04

(p>0,001) şi-n grupa 2 – ALT – 1,25±0,01 (p<0,001) şi AST – 0,72±0,02. Studierea

imunoglobulinelor A – 1 grupa – 312±13 (p<0,001) şi-n a 2 grupă – 335±16 (p<0,001). Ig M 1

grupa – 150,86±15 (p<0,001) şi-n grupa 2 – 181,6±16 (p<0,001); Ig G – 1 grupa – 1387,86±70

şi-n grupa 2 -1667,2±111,8 (p<0,001).

Studierea POL (oxidarea peroxistică a lipidelor) în sex: 1 grupă – 6,99±0,16 (p<0,001) şi-

n 2 grupa -7,25±0,16 (p<0,001). Sistemul antioxidant – superoxiddismutaza şi 1 gr. – 53,29±2,21

şi-n 2 gr.- 50,26±2,6 (p<0,001). Catalaza 1 gr. – 35,13±3,22 (p<0,001) şi 2 gr. – 36,4±2,12

(p<0,001). În mucoasa stomacului POL 1 gr. – 29,3±2,74 (p<0,001) şi-n 2 gr. -24,7±1,7

(p<0,001), superoxiddismutaza – 1 gr. – 3,14±0,23 (p<0,001) şi 2 gr. – 2,8±0,2 (p<0,001).

Catalaza 1 gr. – 23,54±2,7 (p<0,001) şi-n gr.2 – 21,73±1,8 (p<0,001).

Tabelul 1

Activitatea transaminazelor la pacienţii cu hepatita cronică HBV asociată cu patologia

duodenală

Indice 1 grupa Norma p (1 grupa/2

grupa)

2 grupa p (2

grupa/Norma)

ALT 0,67±0,01 0,43±0,01 p<0,001 1,25±0,1 p<0,001

AST 0,55±0,04 0,3±0,01 p<0,001 0,72±0,02

IgA 312,0±13 245,0±10 p<0,001 335,0±16 p<0,001

IgM 150,86±15 81,0±6 p<0,001 181,0±16 p<0,001

IgG 1387,86±70 1066,0±35 p<0,001 1667,2±1118

Catalaza 35,13±3,22 18,23±0,54 p<0,001 36,4±2,12 p<0,001

SOD 53,29±2,21 31,2±0,78 p<0,001 50,26±2,6

POL 6,99±0,16 4,53±0,11 p<0,001 7,25±0,16 p<0,001

Biopsia mucoasei gastrice

Catalaza 23,57±2,7 11,37±0,25 p<0,001 21,73±1,8 p<0,001

SOD 3,14±0,23 5,21±0,10 p<0,001 2,8±0,2 p<0,001

POL 29,31± 16,46±0,18 p<0,001 24,7±1,7 p<0,001

Discuţii

Datele obţinute relevă un grad înalt de afectare a zonei gastroduodenale la pacienţii cu

grad înalt de însămânţarea a H.pylori şi hepatita cronică virală B. afectarea stomacului – 1 gr. –

37,5 (3) şi-n 2 gr. – 57,8% (11). Duodenul 1 gr. – 50 % (4) şi-n 2 gr. - % (), duodenită erozivă 1

gr. 25 % (2) şi-n 2 gr. -36,8% (7). Gradul de infectare cu H.pylori a mucoasei tractului

gastroduodenal înrăutăţeşte starea funcţională şi contribuie la cronicizarea procesului în mucoasa

şi-n ficat. În cadrul afectării mucoasei tractului gastro-intestinal cu H.pylori apare disfuncţia

sistemului imun: 1- insuficienţa verigii T-helper (CD4+) şi 2. majorarea activităţii limfocitelor

citotoxice (CD8+). 3. Se apreciază modificările sintezei imunoglobulinelor de către celulele B şi

creşterea sintezei IgM şi IgG, ceea ce s-a determinat şi-n studiul nostru. În grupul 2 -Ig M-181,6

şi Ig G-1667,22±111,8. 4. Creşte cantitatea limfocitelor NK (CD16) – citoliza neimună. 5. Se

intensifică apoptoza celulară. Se micşorează activitatea fagocitară a monocitelor şi neutrofilelor.

În afectarea virală a mucoasei tractului gastro-intestinal se micşorează proliferarea celulară şi se

intensifică apoptoza celular epiteliale şi 1. Se micşorează sinteza somatostatinei. Somatostatina –

gastroprotector ce inhibă secreţia gastrinei şi un şir de substanţe biologic active. Intensifică

activitatea proliferativă în mucosa gastrica [8] şi micşorează proliferarea epiteliocitelor. 2. Se

majorează eliberarea endotelinei-1, are loc activarea regenerării celulare, stimularea mitozei şi

296

inhibarea apoptozei . 3. Creşte sinteza oxidului de azot – se dereglează tonusul vaselor.,creşte

secreţia acidului clorhidric se iniţiază apoptoza, ceea ce contribuie la dezvoltarea refluxului

duodeno-gastric – factor chimic aruncarea bilei în lumenul stomacului. Oxidul de azot

sintetizează oxid –nitric – sintetaza (i-NOS) regulează controlul duratei răspunsului imun şi

inflamator, sintetizează liposaharide, citokine TNF-α, IFN-γ, IL1 şi activează reacţiile

oxigendependent în organism: intensifică POL şi micşorează SAO Patologia zonei

gastroduodenale la pacienţii cu hepatita virală B depinde nu numai de însuşi virusul şi H.pylori,

dar şi de un şir de schimbări metabolice exprimate, POL dar şi de imunitatea celulară şi umorală.

Concluzii

1. Hepatita cronică virală B în 46,55% (27) se asociază cu dezvoltarea patologiei

duodenului.

2. Factorii etiopatogenetici sunt:prezenţa virusului în mucoasa gastrica, dereglările

metabolice, insuficienţa hepatocelulară şi prezenţa H.pylori.

3. Dependenţa evidentă între gradul de afectare a organelor tractului gastro-duodenal şi

starea ficatului şi gradul de infectare cu H.pylori. Modificările vădite s-au apreciat în grupul 2 de

pacienţi.

Bibliografie

1. Mast E.E. et al. MMWR. Recomm. Rep. 2006:55; 1-33

2. Custer B. et al. J. Clin. Gastroenterology 2004:38 (10 supp). S.158-168

3. Мираджев Г., Авязов С. Клеточный иммунитет и апоптоз гепатоцитов при

хронических холестатических гепатитах. Кл. Мед. 2005: 10: 30-33

4. Кокорев М., Литвяков А. Клиника и диагностика дуоденита. Кл.Мед. 1998:4:12-

16

5. Козлова И., Сафонова М. Клинико-морфологические особенности поражения

желудка и 12 перстной кишки при хронических гепатитах. Кл. Мед. №9; 2008:46-50

6. Шубина М., Яхонтова О. поражение 12 перстной кишки. Кл. Мед. №8; 2008: 53-

56

7. Zavras Y., Reider G. Hipergastrinemia in response to gastric inflamation supresses

somatostatin. Liver Phygsiol. 2002; 282(1)75-83

8. Ткаченко Е. клиническое значение гастроинтестинальных гормонов.

Экспериментальная клиническая гастроэнтерология. 2004; 5:111-116

9. Лозебник Я., Дроздов В. Роль NO-оксида азота в этиопатогенезе некоторых

заболевании органов пищеварения. Экспериментальная клиническая гастроэнтерология.

2005; 2:4-10

10. Звягинцев Т., Гриднева Т. Современные представления о сосудистом эндотелии

в норме и при патологии ЖКТ. Экспериментальная клиническая гастроэнтерология. 2005;

4:6-11

297

FRECVENŢA MUTAŢIILOR GENEI CFTR LA PACIENŢII CU PANCREATITĂ

CRONICĂ DIN REPUBLICA MOLDOVA

Rodica Bugai

Catedra Medicină Internă nr. 3 USMF „Nicolae Testemiţanu”

Summary

The frequency of CFTR gene mutations in chronic pancreatitis

patients of the Republic of Moldova

Over the past two decades it has been shown that chronic pancreatitis is a variable part of

cystic fibrosis syndrome caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance

regulator gene (CFTR). The aim of this study was to assess the frequency of CFTR gene

mutations in patients with chronic pancreatitis of the Republic of Moldova. The results indicated

the presence of mutant alleles of CFTR in 70% of patients, 23.3% homozygous and 46.4%

heterozygous and 60% in healthy individuals, of whom - 3 (10%) homozygous and 15 (50%)

heterozygous, and demonstrate the importance of these mutations in genetic susceptibility to

chronic pancreatitis in the population of RM in correlation with other risk factors.

Rezumat

Pe parcursul ultimelor două decenii a fost demonstrat că pancreatita cronică reprezintă o

parte variabilă a sindromului de fibroză chistică, cauzat de mutaţii în gena ce codifică

regulatorul de conducere transmembranar al fibrozei chistice (CFTR). Scopul acestui studiu l-a

constituit evaluarea frecvenţei mutaţiilor genei CFTR la pacienţii cu pancreatită cronică din

Republica Moldova. Rezultatele au relevat prezenţa alelelor mutante ale CFTR la 70% pacienţi,

23,3% homozigoţi şi 46,4% heterozigoţi şi la 60% persoane sănătoase, dintre ei- 3 (10%)

homozigoţi şi 15 (50%) heterozigoţi şi denotă importanţa acestor mutaţii în susceptibilitatea

genetică pentru pancreatită cronică la populaţia din RM în corelaţie cu alţi factori de risc.

Actualitatea

Pancreatita cronică reprezintă o parte variabilă a sindromului de fibroză chistică, cauzat

de mutaţii în gena ce codifică regulatorul de conducere transmembranar al fibrozei chistice

CFTR [18]. Multiple studii au remarcat o prevalenţă înaltă a mutaţiilor CFTR la pacienţii cu PC

de diferită etiologie.

Fibroza chistică este o tulburare autosomal recisivă, cu o incidenţă de cca 1:2500 născuţi

– vii. În 1989 CFTR a fost identificată ca genă de bază, iar în 1998 Sharer şi colegii şi Cohn şi

colegii au prezentat o asociere de mutaţii CFTR cu pancreatita cronică [5,16]. Varietatea de

tulburări pancreatice în mutaţiile acestei gene diferă de la pierderea completă a funcţiei

pancreatice până la o funcţie pancreatică normală.

Gena ce codifică CFTR este localizată pe braţul lung al cromosomului 7:7q31, se întinde

pe cca 250 Kb şi conţine 27 exoni de la perechea de baze 116,907,253 la perechea de baze

117,095,955 [15]. CFTR codifică o proteină transmembranară de pe suprafaţa majorităţii

celulelor epiteliale şi funcţionează ca un canal AMF-ciclic, ce permite trecerea anumitor anioni

prin peretele celular (eg. Cl-) datorită gradientului lor electrochimic [17].

De regulă, CFTR se găseşte în celulele epiteliale ale multor organe, inclusiv pulmoni,

ficat, pancreas, tractul digestiv, organele reproductive, piele. În mod normal, proteina CFTR

conduce clorurile şi tiocinatele, încărcate negativ, în afara celulei epiteliale. În rezultat se

formează un gradient electric şi ionii de sodiu, încărcaţi pozitiv, se mişcă în aceiaş direcţie ca

clorura printr-o cale paracellulară. Din cauza acestei mişcări, potenţialul lichid al mucusului este

redus. Aceasta rezultă în ieşirea apei din celulă prin osmoză şi formarea unui mucus mai lichid

[11]. CFTR transportă atăt clorurile, căt şi bicarbonaţii şi este esenţial pentru secreţia normală de

către celulele pancreatice a bicarbonaţilor, care au un rol protectiv în drenarea secreţiei

298

pancreatice; în apariţia mutaţiilor are loc reducerea fluxului de lichid pancreatic cu

hiperconcentrare de proteine şi blocare a ducturilor [20].

La momentul actual sunt cunoscute mai mult de 1700 de mutaţii ale CFTR, dar

majoritatea dintre ele nu sunt asociate cu fibroza chistică. Aceste mutaţii pot fi divizate în 6

clase, bazate pe consecinţele funcţionale ale polimorfismului asupra funcţiei de canal: clasele I-

III sunt considerate severe, clasa IV-VI de variabilite uşoară [8]. În fibroza chistică, mutaţia cea

mai frecventă este F508del, reprezentînd aproximativ 66% din toate alelele mutante [19]. Se

presupune că pacienţii cu PC izolată, în absenţa altor manifestări clinice ale fibrozei chistice, ar

putea fi purtători ai mutaţiilor mai uşoare, clasa V-VI, în cel puţin o alelă. La secvenţierea

completă a ADN 60% din pacienţi au fost diagnosticaţi cu mutaţii CFTR [2,13] .

Prezintă interes faptul, că evoluţia clinică a fibrozei chistice poate fi variabilă la pacienţii

care poartă aceleaşi mutaţii, indicănd influenţa factorilor de mediu şi, poate, alte modificări

genetice. Până în prezent nu sunt cunoscute toate mecanismele care stau la baza dezvoltării

pancreatitei cronice în mutaţiile genei CFTR. Studierea patologiilor asociate cu mutaţiile CFTR

este limitată de imposibilitatea investigării complete a secvenţei genomice a genei CFTR pe

loturi mari de pacienţi, deoarece această genă codifică 1480 aminoacizi.

În 2 studii, care au analizat secvenţierea completă a CFTR şi mutaţiile PRSS1 şi SPINK1

în PC, au fost depistaţi 25% şi 30% de purtători a cel puţin o mutaţie CFTR şi cîţiva au fost

determinaţi ca fiind heterozigoţi pentru diferite mutaţii CFTR sau trans- heterozigoţi pentru o

mutaţie CFTR şi o mutaţie SPINK1 sau PRSS1 [1,13]. Tot în aceste studii s-a demonstrat că

pacienţii cu pancreatită idiopatică au o probabilitate de 4-6 ori mai mare de a fi purtători de

mutaţii CFTR, comparativ cu populaţia generală, iar pacienţii heterozigoţi au un risc de 40 ori

mai mare pentru pancreatită [13]. Îmbinarea de 2 mutaţii CFTR şi mutaţia N34S a inhibitorului

pancreatic de tripsină (SPINK1) creşte riscul pentru pancreatite de 900 ori [7].

Asocierea mutaţiilor CFTR cu pancreatitele alcoolice este incertă, fiind absentă în unele

studii [10,16], şi prezentă în 23-40 % din pacienţii Italieni [14], Spanioli [4] şi Japonezi [9].

Casals şi coautorii [4] au presupus că există un spectru diferit de mutaţii CFTR la pacienţii cu

PC alcoolică vs pacienţii cu PC idiopatică. Merită menţionat faptul că în populaţia japoneză

frecvenţa fibrozei chistice este cu mult mai rară decăt în ţările vestice-1/350 000 vs 1/2500, iar

într-un studiu pilot, efectuat în Japonia prin investigarea testului de transpiraţie pe deget, s-a

determinat prezenţa disfunţiilor genei CFTR la 52 % pacienţi cu PC (21 alcoolică şi 4 idiopatică)

vs 16 % control [12].

50 % din pacienţii cu PC idiopatică instalată precoce au mutaţii SPINK1 sau CFTR [6].

Studiile efectuate până în prezent au demonstrat că mutaţiile CFTR singure nu sunt

suficiente pentru patogeneza PC la majoritatea pacienţilor şi sunt necesare studii suplimentare

pentru a elucida rolul CFTR în patogeneza PC [3].

Scopul Evaluarea frecvenţei mutaţiilor genei CFTR la pacienţii cu pancreatită cronică din

Republica Moldova.

Material şi metode

Studiul a inclus 30 pacienţi cu PC cu vârsta 27-55 ani, dintre ei: 20-cu PC cu recidive,

bărbaţi/femei-12/8 (grupul A), 5–cu PC pseudotumorală, bărbaţi/femei-4/1 (grupul B) şi 5 –cu

PC formă latentă, bărbaţi/femei- 2/3 (grupul C). 30 persoane practic sănătoase au format grupul

de control. Argumentarea diagnosticului de PC s-a efectuat în baza datelor anamnestice, clinice

şi paraclinice (hemoleucograma; α-amilazei urinei; analiza biochimică a sângelui: glucoza, α-

amilaza, lipaza, protena totală, albumina, bilirubina, GGTP, FA, Ca; coprograma; elastaza-1 în

materiile fecale; ecografia transabdominală; CT abdominal, ERCP). Ca specimen pentru

determinarea polimorfismului genei SPINK1 a fost folosit sîngele venos, cu utilizarea metodei

299

de polimerizare în lanţ (PCR) şi a primer-ilor corespunzători, în laboratorul Institutului de

Genetică al AŞ RM. Acordul informat a fost obţinut de la toate persoanele incluse în studiu.

Rezultate şi discuţii Rezultatele studiului au relevat prezenţa alelelor mutante ale CFTR la 21 (70%) pacienţi,

23,3% homozigoţi şi 46,4% heterozigoţi. Referitor la repartizarea pe grupe am obţinut

următoarele rezultate: 80% în grupul A -6 homozigoţi (30%) şi 10 heterozigoţi (50%), 40% în

grupul B- 1 homozigot şi 1 heterozigoţi, şi la 60 % în gr. C - 3 heterozigoţi.

Evaluarea grupului de control a demonstrat prezenţa alelelor mutante ale CFTR la 18

(60%) persoane, dintre ei- 3 (10%) homozigoţi şi 15 (50%) heterozigoţi.

Figura 1. Prezenţa alelelor mutante ale genei CFTR la pacienţii cu pancreatită cronică şi

grupul de control

Conform datelor din literatură pacienţii heterozigoţi au un risc de 40 ori mai mare pentru

pancreatită [13].

Este posibil, ca în următorii ani mai multe patologii să fie definite ca fiind rezultatul

secreţiei inadecvate de ioni prin celulele epiteliale şi să fie atribute mutaţiilor CFTR. Nu se

exclude că mutaţiile CFTR predispun unii pacienţi către PC atunci cănd sunt expuşi unor factori

de mediu toxici sau ,, sociali”, aşa cum este de ex. consumul de alcool, sau atunci cînd sunt

asociate cu alte gene modificate, care nu au fost deocamdată identificate.

Concluzii

1. Studiul efectuat pe populaţia heterogenă a Republicii Moldova demonstrează

frecvenţa înaltă a alelelor mutante în gena ce codifică CFTR la pacienţii cu pancreatită cronică

şi necesită studiere de perspectivă.

2. Evaluarea mai amplă a corelaţiei riscului genetic şi a factorilor de mediu ar putea

identifica indivizii cu o probabilitate înaltă de dezvoltare a pancreatitei cronice, fapt ce ar putea

permite prevenirea, diagnosticarea precoce şi reducerea riscurilor acestei patologii.

Bibliografie

1. Audrezet MP, Chen JM, Le Marechal C et al. Determination of the relative

contribution of three genes- the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene, the

cationic trypsinogen gene, and the pancreatic secretory trypsin inhibitor gene-to the etiology of

idiopatic chronic pancreatitis. Eur J Hum genet, 2002; 10:100-6.

2. Bishop MD, Freedman SD, Zielenski J, et al. Does complete DNA analysis identify a

higher percentage of cystic fibrosis mutations in patients with idiopathic chronic and recurrent

acute pancreatitis? Gastroenterology 1999; 116:A1113.

300

3. Bödeker H, Mössner J, Teich N. Hereditary chronic pancreatitis. Orfanet J Rare Dis.

2007; 2:1 doi:10.1186/1750-1172-2-1.

4. Casals T, Aparisi L, Martinez-costa C, et al. Different CFTR mutational spectrum in

alcoholic and idiopatic chronic pancreatitis? Pancreas 2004; 28:374-379.

5. Cohn JA, Friedman KJ, Noone PG, et al. Relation between mutations of the cystic

fibrosis gene and idiopathic pancreatitis. New Engl J Med. 1998;339:653–658. doi:

10.1056/NEJM199809033391002. [PubMed]

6. DiMigno MJ, DiMiagno EP. Chronic pancreatitis.Curr Opin Gastro 2005;21/5:544-

554.

7. Grendell JH. Genetic factors in pancreatitis. Curr Gastroenterol Rep 2003; 5:105-109.

8. Grigorescu M., Grigorescu MD. Genetic factors in pancreatitis. Romanian Journal of

Gastroenterology. March 2005, Vol. 14.No.1, 53-61.

9. Fujiki K, Ishiguro H, Suzuki Y, et al. Genetic evidence for CFTR dysfunction in

Japanese: background for chronic pancreatitis. J Med Genet 2004; 41:e55.

10. Malats N, Gasals T, Porta M, et al. Cystic fibrosis transmembrane regulator

(CFTR)delta F508 mutation and 5T alllele in patients with chronic pancreatitis and exocrine

pancreatic cancer. PANKRAS II Study Group. Gut 2001;48:70-74.

11. Moskwa P, Lorentzen D, Excoffon KJ, Zabner J, McCray PB, Nauseef WM, Dupuy

C, Bánfi B (January 2007). A novel host defense system of airways is defective in cystic

fibrosis". Am. J. Respir. Crit. Care Med. 175 (2): 174–83. doi:10.1164/rccm.200607-1029OC.

PMC 2720149. PMID 17082494

12. Naruse S, Ishiguro H, Suzuki Z, et al. A finger sweat chloride test for the detection of

a high-risc group of chronic pancreatitis. Pancreas 2004;28:80-85.

13. Noone PG, Zhou Z, Silverman LM, et al. Cystic Fibrosis Gene Mutations and

Pancreatitis Risk: Relation to Epithelial Ion Transport and Trypsin Inhibitor Gene Mutations.

Gastroenterology 2001; 121:1310-1319.

14. Pezzilli R, Morselli-Laba AM, Mantovani V, et al. Mutations of the CFTR gene in

pancreatic disease. Pancreas 2003;27:332-336.

15. Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M, Rozmahel

R, Cole JL, Kennedy D, Hidaka N . "Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome

walking and jumping". Science 1989 245 (4922): 1059–65. doi:10.1126/science.2772657.

PMID 2772657.

16. Sharer N, Schwartz M, Malone G, et al. Mutations of the cystic fibrosis gene in

patients with chronic pancreatitis. New Engl J.1998;

339:645652.doi:10.1056/NEJM199809033391001. [PubMed]

17. Sheppard DN, Welsh MJ (January 1999). Structure and function of the CFTR

chloride channel. Physiol. Rev. 79 (1 Suppl): S23–45. PMID 9922375.

18. Teich N, Mössner J. Genetic aspects of chronic pancreatitis. Med Sci Monit, 2004;10

(12): RA325-328 [PubMed].

19. The Cystic Fibrosis Analisys Consortium. Population variation of comon cystic

fibrosis mutations. Hum Mutat.1994;4:167-177.

20. Whitcomb DC. Mechanisms of disease: advances in understanding the mechanisms

leading to chronic pancreatitis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2004; 1:46-52.

301

PANCREATITA CRONICĂ RECIDIVANTĂ CU ANAMNEZĂ FAMILIALĂ, ASPECTE

CLINICO-PARACLINICE

Varvara Taraleş, Rodica Bugai, Ion Ţîbîrnă

Catedra Medicină Internă nr. 3 USMF ,, Nicolae Testemiţanu”

Summary

Relapsed chronic pancreatitis with family history-clinical and paraclinical aspects

The aim of the study was to assess the clinical and laboratory features of patients with

family history of chronic pancreatitis. The results demonstrated that patients with a family

history of chronic pancreatitis have an onset at a young age, with the prevalence of heavy dolor

syndrome with progression to exo- and endocrine insufficiency. The study of genes involved in

the development of chronic pancreatitis in such patients would be required for prevention,

treatment optimization and minimization of complications.

Rezumat

Studiul a avut drept obiectiv evaluarea particularităţilor clinico-paraclinice ale pacienţilor

cu anamnestic familial de pancreatită cronică. Rezultatele au demonstrat, că pacienţii cu

pancreatita cronică cu anamneză familială au un debut la o vîrsta tînără, cu predominarea

sindromului dolor intens, cu progresarea spre insuficienţă exo- şi endocrină. Studierea genelor

implicate în dezvoltarea pancreatitei cronice la astfel de pacienţi ar fi necesară în vederea

profilaxiei, optimizării tratamentului şi minimalizării complicaţiilor.

Actualitatea

Pancreatita cronică (PC) rămîne a fi o problemă dificilă, boala fiind progresivă,

ireversibilă, deseori ajungînd la o malignitate evolutivă trenantă, imprevizibilă, cu complicaţii

severe, care poate duce la apariţia insuficienţei endocrine şi exocrine [1]. Incidenţa anuală a PC a

fost relatată în mai multe studii retrospective şi variază de la 3,5 -la 9 cazuri/ 100 000 de

populaţie [13]. În Republică Moldova în anul 2005 incidenţa PC a constituit 27,6 cazuri la 10000

de locuitori [11]. PC afectează preponderent bărbaţii în vîrstă de 35-45 ani, frecvenţa fiind de 3

ori mai mare decît la femei [12].

PC este o maladie polietiologică. În pofida faptului, că în majoritatea ţărilor dezvoltate

alcoolul, în cca 70% cazuri, a fost definit ca fiind unul din factorii principali exogeni în

declanşarea PC, tot mai multe dovezi ştiinţifice din ultimele decenii demonstrează că această

patologie are predispoziţie genetică [10].

PCE a fost descrisă pentru prima dată de Comfort şi Steinberg în anul 1952, pe cînd lucra

la Clinica Mayo [5]. Conform EUROPAC pancreatita ereditară se defineşte, cînd

s-au constatat două sau mai multe rude de gradul întîi sau trei şi mai multe rude de gradul doi, în

două sau mai multe generaţii cu pancreatită acută recurentă şi/sau pancreatită cronică în absenţa

altor factori cauzali [5]. PCE este o formă a PC cu debut precoce, cu o penetranţă de 80%.

Mutaţii ale genei care codifică tripsinogenul cationic (PRSS1), inhibitorul serinic de protează, de

tip Kazal 1(SPINK1) şi regulatorul transmembranar al fibrozei chistice (CFTR) au fost dovedite

ca fiind asociate cu PCE [9]. Mutaţiile N29I şi R122H ale PRSS1 sunt autosomal-dominante.

În ultimele trei decade, datorită perfectării metodelor genetice de diagnostic, frecvenţa

pancreatitei ereditare a crescut de patru ori şi constituie aproximativ 5%. PCE se întîlneşte cu

aceeaşi frecvenţă la ambele sexe [4]. Manifestările clinice ale pancreatitei ereditare apar cel mai

des la vîrsta de 3-10 ani, a două recidivă fiind la vîrsta de 20-25 de ani, care în majoritatea

cazurilor coincide cu începutul utilizării alcoolului [2]. Manifestările clinice sînt nespecifice şi

nu se deosebesc de clinica pancreatitei acute. În Marea Britanie au fost consultate treisprezece

familii cu PCE. Vîrsta medie de debut a simptomelor de pancreatită a fost mai mică în grupul de

302

mutaţie R122H, între 8,4 şi 6,5 de ani, cei mai mulţi pacienţi cu aceeaşi mutaţie au dezvoltat

simptome la vîrsta de 20 de ani. şi tendinţa spre insuficienţa endocrină (DZ, insulinodependent)

în ambele grupe a fost mai mare decît insuficienţa exocrină [7].

Durerea este principalul simptom în PC şi afectează grav calitatea vieţii [8]. Durerile

abdominale pot fi continue (în forma latentă), intermitente (în forma recidivantă) sau pot fi

absente. Intensitatea este mare, dar nu drastică, ca în pancreatita acută, şi se caracterizează prin

absenţa modificărilor obiective abdominale [6]. Dacă în procesul patologic este inclus numai

parenchimul pancreasului, iar ducturile şi terminaţiunile nervoase sînt intacte, atunci sindromul

dolor timp îndelungat poate fi absent [14]. La pacienţii cu PC, dezvoltarea insuficienţei exocrine

este considerată a fi un proces ireversibil [15]. La pierderea a 90% din funcţia exocrină a

pancreasului apare maldigestia evidentă şi malabsorbţia [15]. Manifestarea clinică a

malabsorbţiei de lipide include diareea cu steatoree şi malabsorbţia vitaminelor liposolubile

(A,D,E,K), deşi manifestările clinice ale acestor deficienţe sînt rareori prezente [15]. Semn al

maldigestiei şi malabsorbţiei de proteine este conţinutul fibrelor musculare în scaune. Steatoreea

este mai problematică pentru pacient decît creatoreea, deoarece se asociază cu diaree şi balonare

[12]. Diabetul zaharat (DZ) se dezvoltă într-o etapă ulterioară a pancreatitei ereditare – peste 8-

10 ani apare la 20% din pacienţi. La început e posibil dezvoltarea hiperinsulinismului, mai tîrziu

apare diabetul zaharat. Pacienţii cu PC calcificantă (care mai des se dezvoltă la bolnavii cu PCE)

şi mai ales la cei la care calcificările pancreatice apar precoce, dezvoltă DZ mai frecvent decît la

cei fără calcificări pancreatice [3]. De asemenea, patologia dată apare mai frecvent la pacienţii cu

antecedente familiale de diabet, ceea ce sugerează o posibilă rezervă pancreatică scăzută sau

presupune o alterare a răspunsului la insulină [15].

Identificarea PCE cu metode tradiţionale este inutilă, pentru că markerii specifici

morfologici şi biochimici pentru diagnosticarea PC cu anamneză familială nu există.

Scopul Studierea particularităţilor de diagnostic şi clinico-paraclinice ale pacienţilor cu pancreatita

cronică cu anamneză familială.

Materiale şi metode

A fost efectuat un studiu descriptiv pe un lot de 40 de pacienţi (25 femei şi 15 bărbaţi)

din Spitalul Clinic Municipal “Sf. Arhangel Mihail”, mun. Chişinău, cu vârste cuprinse între 21 şi

73 de ani, vîrsta medie fiind 53,1 (±2,49 ani), cu diagnosticul de PC cu recidive în acutizare.

Pacienţii au fost divizaţi în 2 grupe, în dependenţă de prezenţa sau lipsa anamnezei de pancreatită

familială. Anamneza familială (AF) a fost definită de prezenţa pancreatitei acute sau cronice la

două rude de gradul întîi sau trei sau mai multe rude de gradul trei, în două sau mai multe

generaţii, în absenţa altori factori de risc. Pentru investigarea pacienţilor a fost folosit un

chestionar, care cuprindea următoarele aspecte : date de paşaport, diagnosticul, examinarea

clinică şi paraclinică, complicaţiile, timpul de observaţie în staţionar, antecedente patologice,

factori de risc, regimul alimentar, IMC, vârsta la care a debutat boala, dacă s-a tratat regulat în

staţionar sau ambulator, anamneza familială de PC. Investigaţiile paraclinice au inclus:

hemoleucograma; α-amilazei urinei, analiza biochimică a sângelui (glucoza, α-amilaza, lipaza,

protena totală, albumina, bilirubina, GGTP, FA, Ca), coprograma, elastaza-1 în materiile fecale,

ecografia abdominală, CT abdominal, ERCP. Rezultatele cercetărilor au fost prelucrate, utilizînd

programele Statistica 6.0 (Statsoft Inc) şi EXCEL cu ajutorul funcţiilor şi modulelor acestor

programe.

303

Rezultatele şi discuţii

Pacienţii luaţi în studiu au fost repartizaţi în 2 grupe în dependenţă de prezenţa

anamnesticului familial de PC: 18 (femei/bărbaţi-11/7 ) pacienţi cu AF, ceea ce constituie 45%,

şi 22 (55%) pacienţi, femei/bărbaţi-14/8, fără AF.

Analizînd datele după vârstă, am depistat că PC la cei cu AF apare la pacienţi mai

precoce, vârsta medie constituie 30,9±0.08 ani, vs pacienţii cu PC fără AF - 46±0.25 ani, ceea ce

corespunde cu datele dîn literatura de specialitate, care au demonstrat că prima manifestare

clinică a PE apare mai frecvent la vîrsta de 3-10 ani, dar deoarece este asemănătoare cu clinica

altor patologii gastro-intestinale este deseori diagnosticată tardiv, iar al doilea peak apare

aproximativ la 25 de ani, atunci cănd se asociază întrebuinţarea de alcool.

Studiind cei mai frecvenţi factori de risc în dezvoltarea PC la pacienţii din lotul de studiu,

am constatat precum că 7 bărbaţi cu AF de PC sînt fumatori (aproximativ 20 de ţigări pe zi), ceea

ce reprezintă 38,8%. Dintre care 6 au mărturisit că în afară de nicotină consumă şi alcool,

reprezentînd 33,3% din întregul lot de studiu. Din grupul femeilor cu AF de PC una a recunoscut

ambele vicii. Studiile recente au dovedit, că fumatul este un factor sever de risc în dezvoltarea

PC, preponderent la persoanele, care folosesc alcool.

Evaluarea incidenţei maladiilor asociate PC a stabilit următoarele patologii ale sistemului

digestiv, care reprezintă condiţii de declanşare sau de agravare a evoluţiei bolii : colecistită

cronică s-a depistat la 9 pacienţi cu AF de PC (50%) şi la 13 bolnavi fără AF de PC (59%);

sindrom postcolecistectomic au avut 4 persoane cu PC cu AF (22,2%), fără AF de PC – 5 bolnavi

(22,7%); gastroduodenită – 5 pacienţi cu AF de PC (27,7%), 7 fără AF de PC (31,8%); DZ tip2 –

8 pacienţi cu AF de PC (44,4%) şi 3 fără AF de PC (13,6%); hepatita virală B – 2 pacienţi cu PC

cu AF (11,1%) şi 6 fără AF de PC (27,2%); maladia ulceroasă în remisie- 2 cu AF (11%) , 3 fără

AF (13,5).

Rezultatele studiului coincid cu datele din literatură, care afirmă, că cei mai frecvenţi

factori declanşatori endogeni sunt: patologia biliară, colecistita cronică, sindromul

postcolecistectomic, preponderent la femei.

Conform datelor unui studiu efectuat în România s-a dovedit, că nivelul de dezvoltare a

insuficienţei pancreatice exocrine creşte proporţional cu durata de evoluţie a bolii: 25% la 5 ani,

58% la 10 ani şi 80% la 15 ani, din care rezultă, că cu cît mai tîrziu este diagnosticată boală, cu

atît mai devreme apare insuficienţa exocrină. Am studiat vechimea patologiei date, explorînd

vîrsta la care a debutat boala. Cunoscînd perioada de stare a maladiei la aceşti pacienţi, dispunem

de posibilitatea de a aprecia rata dezvoltării insuficienţei pancreatice exocrine. Astfel am obţinut

următoarele rezultate: PC cu AF - 5 bolnavi, durata bolii ≤ 5ani (27,7%); 7 pacienţi cu o durată

a bolii de 6-10 ani (38,8%); 6 bolnavi cu o perioadă mai îndelungată 11-15 ani (33,3%). În

grupul de pacienţi cu PC fără AF: 2 - cu o durata a bolii ≤ 5 ani (9%) ; 9 durata de 6-10 ani

(40,9%); şi 11 pacienţi cu durata 11-15 ani (50%).

Analiza manifestării sindromului dolor a demonstrat: 4 pacienţii cu AF - au acuzat dureri

cu caracter violent (22,2%), 7 au remarcat durere intensă (38,8%), 5 bolnavi cu simptom algic

moderat (27,7%), alţi 2 au exprimat durere de intensitate mică, percepută ca un disconfort

epigastric (11,1%). Dintre bolnavii fără AF de PC - 3 au prezentat durerea violentă (13,6%), 5 au

prezentat durerea intensă (22,7%), 7 au relatat durerea moderată (31,8%) şi 7 - durere de

intensitate mică (31,8%) (fig. 1).

Evaluarea manifestărilor sindromului dispeptic la pacienţii din eşantionul clinic a

constatat, că 5 pacienţi dintre cei cu AF de PC, au prezentat greaţă (27,7%), 2 – vomă (11,1%), 7

– meteorism (38,8%), 2 - diaree (11,1%) şi 2 - constipaţii (11,1%). Din rîndul bolnavilor fără AF

de PC 6 au avut greaţă (27,2%), 2 - vomă (9%), 9 - meteorism (40,9%), 3 - diaree (13,63%) şi 2 -

constipaţii (9,09%) (fig. 2).

304

violentăintensă

moderatăintensitate

mică

PC cu AF

PC fără AF

13,60%

27,70%31,80%

31,80%

22,20%

38,80%

27,70%

11,10%

0,00%

5,00%

10,00%

15,00%

20,00%

25,00%

30,00%

35,00%

40,00%

PC cu AF

PC fără AF

Figura 1. Caracterul durerii la pacienţii cu pancreatită cronică

27,70%

27,20%

11,10%9%

38,80%

40,90%

11,10%

13,63%

11,10% 9,09%

0,00%

5,00%

10,00%

15,00%

20,00%

25,00%

30,00%

35,00%

40,00%

45,00%

greață vomă meteorism diaree constipații

PC cu AF

PC fără AF

Figura 2. Manifestările sindromului dispeptic în pancreatita cronică

Sindromul endocrin a fost prezent la 8 pacienţi din cei cu AF de PC, manifestat prin DZ

tip 2 (44,4%), dintre ei - 5 cu DZ insulino-dependent (27,7%), 3 - cu DZ insulino-nondependent

(16,6%) şi 3 bolnavi fără AF de PC (13,6%) -1 cu DZ insulino-dependent(4,5%) şi 2 cu DZ

insulino-nondependent (9,09%). La examenul biochimic al sîngelui am determinat modificarea

următorilor parametri: proteina totală scăzută la 2 pacienţi cu AF (11,1%) şi 2 fără AF (9,09%),

creşterea GGTP la 5 persoane cu AF de PC (27,7%) şi la 7 fără AF de PC (31,8%), glicemia

crescută la 6 cu AF (33,3%) şi la 4 fără AF (18,1%), Ca seric elevat la 2 cu AF (11,1%) şi la 5

fără AF (22,7%). Din enzimele serice s-a determinat creşterea α-amilazei la toţi pacienţii cu AF

(100%) şi la 11 fără AF (50%), lipaza crescută la 1 pacient cu AF (5,5%) şi la 2 bolnavi fără AF

(9,09%). Nu s-au determinat modificări ale AlAT, AsAt, FA, bilirubinei. Cercetarea Elastazei-1

fecale, specifice pancreatice, o enzimă ce nu degradează în timpul transportului său intestinal, a

fost efectuată la 7 pacienţi în cadrul clinicii Med Expert cu evocarea unui nivel scăzut al acesteia

173,2 ±4,57 µg/g. Coprograma a relevat modificări ale funcţiei exocrine pancreatice, manifestate

la toţi pacienţii din ambele grupe, prin prezenţa fibrelor musculare cu striaţii (++), fără striaţii,

305

(++); celuloză vegetală digestibilă (++); amidon (+); acizi graşi (++); grăsimi neutre (++), fără

diferenţă esenţială în ambele grupe. Ecografia transabdominală la toţi pacienţi a determinat

contur neregulat al parenchimului pancreatic; la 12 bolnavi (66,6%) cu AF şi la 10 fără AF

(45,4%) s-a depistat ecogenitate neomogenă; la 9 (50%) cu AF şi la 6 (27,2%) fără AF s-au

determinat modificări difuze ale parenchimului pancreatic. ,,Simptom al pragului pancreatic”

(mărirea dimensiunilor pancreasului) s-a confirmat la 10 (55,5%) pacienţi cu AF de PC şi la 8

(36,3%) din cei fără AF de PC.

ecogenit.neomog.

modificări difuze

contur neregulat

PC cu AF

PC fără AF

45,40%

27,20%36,30%

66,60%

50%55,50%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

PC cu AF

PC fără AF

Figura 3. Modificările ecografice ale pancreasului la pacienţii cu pancreatită cronică

Efectuarea FEGDS a arătat următoarele rezultate: la pacienţii cu AF de PC - gastrită

eritematos-exudativă la 12 (66,6%), bulbita eritematoasă - 5 (27,7%), gastrită atrofică difuză-3

(16,6%); vs pacienţii fără AF de PC - gastrita la 11 (50%), bulbita eritematoasă - 7 (31,8%),

gastrita atrofică difuză - 4 ( 18,1%).

Concluzii

1. Pacienţii cu pancreatită cronică cu anamneză familială sunt dagnosticaţi la o vîrstă

tînără, în clinică predomină sindromul dolor intens, cu progresarea spre insuficienţă exo- şi

endocrină.

2. Factorii de risc esenţiali la pacienţii cu pancreatită cronică cu anamneză familială sunt

alcoolul şi tabagismul (la bărbaţi), boala colecistului şi sindromul postcolecistectomic (la femei).

3. Sindromul dispeptic şi dereglările funcţiei exocrine nu diferă la pacienţii cu pancreatită

cronică familială vs pacienţii fără anamneză familială.

4. Pacienţii cu anamneză familială de pancreatită cronică necesită studierea genelor

implicate în această patologie, în vederea profilaxiei, optimizării tratamentului şi minimalizării

complicaţiilor.

Bibliografie

1. Hotineanu V., Cazacu A., Coreţcaia V., ş.a. Evaluarea stării bolnavilor cu pancreatita

cronică calculoasă în perioada postoperatorie. Curierul medical, Nr.4 (286) 2005, p. 10-14.

2. Protocolul clinic naţional “Pancreatita cronică la adult”. Chişinău, 2009, p.23-45.

3. Țîbîrnă I., Bugai R. Pancreatita cronică. Actualitate. Etiologie şi patogenie. Sisteme de

clasificări. Diagnosticul de laborator şi instrumental. Buletinul Academiei de Știinţe a Moldovei.

Știinţe medicale. Nr.2: (16): 2008.

306

4. Voinea Florea Capitol V: În:Pancreatita cronică (Eugen Dumitru, Voinea Florea).

Editura Ex Ponto, Constanţa 2006, pag. 118-184.

5. Buchler Markus W, Martignoni Marc E, Friess Helmut, Malfertheiner Peter. A

proposal for a new clinical classification of chronic pancreatitis. BMC Gastroenterology, 14

December, 2009, 9:93, doi:10. 86/1471-230X-9-93, p.1-5.

6. Draganov P., Forsmark C.E. Diseases of the Pancreas : Chronic Pancreatitis. http/www.

Medifocus. Com/guide. Updated 10/08/2006.

7. Gupta V., Toskes P.P. Diagnosis and management of chronic pancreatitis. Postgraduate

Medical Journal,2005,81:491-497.

8. Pezzilli R. Pain in Chronic Pancreatitis: From the Bench to the Bedside. JOP.Journal of

the Pancreas.2012 Mar 10; 13 (2):245-246.

9. Rebours V, Boutron-Ruault M-C, Schnee M, et al. The natural history of hereditary

pancreatitis: a national series. GUT An International Journal of Gastroenterology and

Hepatology, 2013, vol.62, issue 4, p. 97-103.

10. Rosendahl J., Bodeker H., Mossner J, TeichN. Hereditary chronic pancreatitis

.Orphanet Journal of Rare Diseases (Bio Med Central), 2007; p.1-10.

11. Steer Michael L., Waxman M.D. Irving, Freedman S. Chronic pancreatitis. The New

England Journal of Medicine, 1995, p. 1482-1490.

12. Vitone L J, Greenhalf W, Howes NR, Neoptolemos JP. Hereditary pancreatitis and

secondary screening for aerly pancreatic cancer. Division of Surgery & Oncology, UK, Vol. 50,

2005, p. 74-84.

13. Гасилина Т.В, С.В. Бельмер. Панкреатиты у детей. Лечащий Врач.#01/09, стр.

15-20.

14. П.Л. Щербаков. К вопросу о панкреатите. Лечащий врач.

(http:/www.Ivrach.ru/2011/07/15435229).

15. www.sănătate publică.md. Incidenţa pancreatitelor cronice în Republica Moldova

ASPECTE CLINICO–ALERGOLOGICE ALE TOXOCAROZEI

Anatolie Gribiniuc, Vera Onu, Vlada-Tatiana Dumbrava, Marina Casapciuc

Clinica medicală nr. 4, Departamentul Medicină internă, Disciplina gastroenterologie USMF

”Nicolae Testemiţanu”, Spitalul Clinic Republican

Summary

Allergy clinical aspects of toxocariasis

Human toxocariasis is a helminthozoonosis with different clinical spectrum of the disease

– from asymptomatic, especially in adults to heavy and serious health damage.

Labeling of these manifestations of separate syndromes or comorbid disease diagnoses

creates major problems. Immunopathogenicity innards diversity, perpetual alert immune antigen

induces an inadequate anthyparasitic immune response, chronic sufficiency and etiologic

treatment inefficiency. Including in the treating formula different pathogenetic and symptomatic

medications on the basis of an exact diagnoses the effectiveness of the given drugs essentialy

increases.

Rezumat

Toxocaroza umană este o zoohelmintoză, manifestată printr-un polimorfism clinic de la

asimptomatic pînă la grav cu repercursiuni serioase asupra sănătății. Etichetarea acestor

manifestări unor sindroame separate sau ca maladie comorbidă creează probleme diagnostice

majore. Diversitatea mecanismelor imunopatogenetice, ”alerta imună” antigenică perpetuă

307

induce un răspuns imun antiparazitar inadecvat cu cronicizarea suferinței și ineficiența

tratamentului etiologic. Includerea în formula curativă a diferitor remedii patogenice și

simptomatice în baza unui diagnostic sigur și cert amplifică substanțial randamentul medicației.

Ultimii ani sunt marcați de revenirea în practica medicală a bolilor parazitare, condiționată

de deplasările oamenilor în zone endemice ale globului (în scop turistic, personal, profesional

etc.). O parazitoză frecvent întîlnită în ţara noastră în ultimii ani, ce ridică probleme de

diagnostic, tratament şi evoluţie, este toxocaroza (Tz).

Importanța majoră în transmiterea agentului Tz o are geofagia obiceiul de a gusta sau a

mînca pămînt, nisip, lut, observat la copii, cu predilecție, la cei care suferă de anemie feriprivă.

Tz reprezintă o parazitoză tisulară provocată de larve Toxocara canis (TC) parazit al

câinelui, T. Mystax parazit al pisicei, T. Leonina parazit al leilor, T. Vitulorum parazit al

vacii.

Pentru prima dată Tz a fost descrisă în 1782 de către Werner P. C., care a depistat în

intestinul câinilor helminţi rotunzi asemănători cu ascaride. În 1916 Stiles C. W. primul a numit

acest agent cu termenul ”toxocara”. Mai apoi, în 1916, Johnston T. N. a descoperit T. canis.

După anii 1920 au fost depistate larve de T în bioptatul din ficat, ochi, creier al copiilor decedaţi.

În 1952 Beover P. a descris fenomenul de migrare a larvelor animalelor la om ca ”larva

migrans” (larve migrante). Larva migrans este un grup mare de maladii zoonoze, care se

caracterizează prin următoarele particularităţi: 1) parazitul adult T este propriu animalelor din

gospodării; 2) omul contaminează accidental parazitul, fiind o gazdă intermediară; 3) în

organismul uman larvele nu ajung pînă la maturizare sexuală; 4) complexul de simptome este

condiționat de migrarea larvelor sau helminţilor imaturi şi a metaboliţilor lor în organele interne,

pielea omului.

În Moldova cercetările de laborator consacrate depistării bolnavilor şi evaluării răspîndirii

Tz în mediu ambiant au demarat la Centrul Naţional de Sănătate Publică în aa. 2008 2009. Pînă

atunci specialiştii de ramură organizau şi efectuau măsuri direcționate luptei şi profilaxiei Tz. La

persoanele investigate de Centru Naţional de Sănătate Publică Tz s-a constatat: în 2008 la

39,5%, în 2009 la 32,9%, în 2010 la 24,6% examenați. Cercetarile sanitar-helmintologice ale solului în locurile aglomerate de copii, efectuate în

diferite raioane ale Moldovei au depistat ouă de helminţi în 2008 în 23,7%, în 2009 în

20,7%, în 2010 în 33,8% probe de pămînt. Ouăle de nematode sunt foarte mici (0,08 mm) şi se

pot răspândi departe de locul defecaţiei animalelor domestice cu vîntul, ploile, mersul oamenilor

şi deplasările animalelor. Aceste studii epidemiologice confirmă incidenţa relativ înaltă de

infestare cu helminţi condiționată de contaminarea solului cu ouă infectate şi larve.

Forma adultă este un vierme rotund cu lungimea 4 18 cm ce convețuiește în stomacul și

intestinul subțire al câinilor, pisicilor, vacilor, lupilor, vulpilor. Contaminarea populaţiei se

produce în mod accidental, omul fiind gazdă intermediară.

Persoanele infestate cu T nu pot fi sursă de invazie, deoarece în organismul uman parazitul

nu ajunge la stadiul matur (nu devine vierme) şi, deci, nu elimină ouă în mediu înconjurător. Tz

se înregistrează mai frecvent la copii, veterinari, îngrijitorii de câini, pisici. Contaminarea umană

se produce prin ingerare de ouă embrionate din sol (fenomenul de ”pică”, geofagie), consumînd

crudităţi nespălate, carne crudă/semipreparată sau prin mâini murdare de sol.

Speciile de T adulţi trăiesc în intestinul animalelor, care elimină odată cu fecalele şi ouăle

paraziţilor. Din ouă ies larve. Paraziţii adulţi trăiesc de la 4 pînă la 6 luni. Femelele depun în

fiecare zi pînă la 200 mii ouă rotunde, care sunt eliminate cu masele fecale şi contaminează

mediul înconjurător. Ouăle se pot păstra în sol mulţi ani, dar în anumite condiţii de umiditate şi

căldură (>15º C) se maturizează în 5 10 zile, după ce devin contagioase pentru om. Fiind

înghiţite de om, ouăle embrionate localizate la nivelul intestinului subţire, devin larve, care pot

308

migra oriunde în organism, denumite ”larva migrans visceralis”. Larvele de T penetrează

peretele intestinal, nimerind în sistemul portal, ficat prin vena cava inferior. Unele larve

migrează prin circulația sistemică spre plămîni, inimă și alte organe. În timpul fazei de migrare

viscerală apare eozinofilia și se dezvoltă necroza tisulară. Reacția este mai puțin intensă în ochi,

unde se pot găsi mononucleare și rar eozinofile. În patogeneza diferitor helmintoze participă

reacțiile alergice de tip imediat, mai rar de tip întîrziat sau ambele tipuri de hipersensibilitate

concomitent. În aceste reacții participă mastocitele, bazofilele și neutrofilele. Are loc creșterea

nivelului histaminei, factorul chemotaxic al neutrofilelor. Un rol important în mecanismul imun

antiparazitar îl joacă eozinofilele, care în comun cu IgE asigură protecția organismului uman,

nivelul acestora crescînd în Tz. Acțiunea de alterare a eozinofilelor asupra helminților, care se

manifestă prin cooperarea IgE cu C3, este legată de prezența în granulele eozinofilelor a unor

factori citotoxici peroxidaza, fosfolipază B etc. Anticorpii (Ac) IgE antiparazitari induc efectul

citotoxic al macrofagilor și monocitelor asupra helminților. Sunt date despre fixația directă a

mastocitelor și monocitelor pe suprafața helminților. Antigenii (Ag) helminților sunt unii dintre

cei mai puternici stimulatori ai sintezei IgE. Sunt majorate valorile IgE totale serice, IgG către T;

se constată eozinofilie stabilă în sîngele periferic și măduva osoasă. Proliferarea eozinofilelor

este reglată de limfocitele T cu participarea mediatorilor reacției de inflamație, eliberați de

limfocitele sensibilizate, neutrofile, bazofile. Substanțele eliberate de helminți includ în

răspunsul imun subpopulațiile celulelor T ce reglează sinteza IgE. Are loc inhibiția activității

limfocitelor T supresor, ceea ce duce la stimularea activității limfocitelor T helper. Complexele

imune deja formate atrag în zona de afectare eozinofilele. Răspunsul imun al gazdei la parazit

este mediat de eozinofile (reacție granulomatoasă) și hipergamaglobulinemie cu hipersinteză de

IgE (ca manifestare a subpopulației Th2 a limfocitelor T helper). Producția cronică de Ag

helmintic cu stimularea perpetuă a sistemului imun poate induce o ”alertă imună”, care stă la

baza simptomatologiei clinice. În cazul invaziilor masive se dezvoltă granuloame multiple în

ganglionii limfatici, plămîni, miocard, ficat, pancreas, creier și alte organe.

Tabloul clinic este determinat de intensitatea invaziei, afectarea larvelor a organelor şi

ţesuturilor, frecvenţa reinvaziei şi caracterul răspunsului imun. Este caracteristică o evoluţie de

lungă durată, pe parcursul a mai multor ani, cu recidive determinate de ecloziunea periodică a

larvelor din granuloame şi reluarea migraţiei.

În poliformismul clinic se disting forma viscerală şi oculară ale Tz. Forma viscerală clinic

poate evolua prin:

invazie cu T fără manifestări clinice, dar cu prezenţa Ac către Ag TC în titre joase;

Tz clinic manifestă, cu delimitarea stadiului acut şi cronic.

La stadiul cronic se referă aşa numita eozinofilie asimptomatică, care se manifestă doar

prin eozinofilia sîngelui şi prezenţa Ac antitoxocara în titre diagnostice.

Tz afectează mai frecvent copiii de la 1-5 ani, preponderent băeţii. Tabloul clinic al

stadiului acut al formei viscerale este caracteristic unei maladii acute infecţios-alergice cu

afectarea diferitor organe şi sisteme.

Perioada de incubaţie, de obicei, durează 2-3 săptămîni. Debutul, ca regulă, este brusc cu

hipertermie (de la subfebrilă pînă la 39ºC cu frisoane) recidivantă (62 80% cazuri),

polilimfoadenopatie (80% cazuri), sindrom pulmonar, hepato , splenomegalie (65 87%

cazuri), urticarie şi edem Quincke (20% cazuri), eozinofilie, hipergamaglobulinemie serică.

Afectarea sistemului bronhopulmonar este cea mai frecventă (20-50% cazuri) manifestare

a Tz de la simptome catarale uşoare pînă la bronhoobstrucţie gravă şi pneumonie. Clasic

evoluează ca sindromul Löffler I: leucocitoză (pînă la 70×109/l), eozinofilie (pînă la 90%), tusea

lătrătoare rebelă (30% cazuri), infiltrate migratorii pulmonare. Tusea este uscată, predominant

nocturnă. Frecvent se constată accese de bronhospasm cu dispnee gravă, cianoză, raluri sibilante

şi umede. Radiologic se constată infiltrate "migratoare" pulmonare, pneumonie, simptomul

309

"biforniţei de omăt", modificari interstiţiale, atelectazie. Uneori tusea poartă un caracter

persistent de lungă durată cu crize de sufocare (wheezing 60 80% cazuri) şi evoluţie în astm

bronşic. Cercetările clinice au demonstrat că la 40% bolnavi cu astm bronşic atopic şi

eozinofilie sangvină se constată sensibilizare la Ag Tc (Ac IgE către Ag Tc) cu evolutie gravă.

Sindromul abdominal poate domina tabloul clinic cu abdomenalgii colicative

postprandiale, dispepsie, diminuarea apetitului şi masei ponderale, hepato-, splenomegalie,

sindrom citolitic şi colestatic. USG atestă modificări ale ficatului (structuri liniare hiperecogene,

focare ovale hipoecogene, focare de calcificaţie), limfoadenopatie portală, splenică, paraaortală.

Bioptatul hepatic relevă infiltrarea stromei cu eozinofile, hepatită acută, granuloame, larve de T,

abcese piogene.

Alterarea cordului este mai rară, dar are o evoluție mai gravă și este condiţionată de

migrarea larvelor în miocard sau ca rezultat al reacţiilor de hipersensibilitate la parazit. Se

constată tahicardie, suflu sistolic, aritmie. Sunt descrise cazuri de dezvoltare a sindromului

Löffler II (vasculită eozinofilică cu endocardită, septală), cardiomiopatie restrictivă, insuficienţă

valvulară, tromboembolie, granulomatoză miocardului cu larve în miocard.

Afectarea sistemului nervos central evoluează cu cefalee, insomnie, sindrom convulsiv,

meningoencefalită, arahnoidită, mielită, pareze, dereglări psihice.

Sindromul cutanat poate decurge concomitent cu alte manifestări viscerale sau poate fi

unica sau de bază manifestare a invaziei. Se observă eritem, erupţii papuloase, urticărie,

formaţiuni dureroase subcutanate recidivante. Bioptatul cutanat atestă infiltraţia dermei cu

eozinofile şi celule gigantice.

Printre alte afectări se constată alterarea muschilor (mialgii, induraţia muşchilor), glandei

tiroide, pancreatita şi granulomatoza intestinală eozinofilică.

Tz ocultă (atipică) se constată mai frecvent la elevi și maturi, care sunt mai puțin

competenți de a dezvolta un răspuns imun adecvat de protecție. Astfel, apare pericolul migrației

larvare nelimitate cu afectări grave de organe și sisteme. Se caracterizează prin simptome mai

puțin specifice decît cele din cadrul larvei migrans: astenie, cefalee, febră, mialgie, leziuni

cutanate, tuse cu raluri, abdomenalgii, dispepsie, însoțite de titre majorate de Ac toxocarici.

Eozinofilia, însă, se depistează rar.

Tz asimptomatică evoluează doar cu eozinofilia sîngelui 6 18%, fără leucocitoză şi titre

moderate de Ac către Tc (1:400 1:800). Se atestă destul de frecvent la populația multor țări.

Copiii sunt vulnerabili la maladii: se constată limfoadenopatie periferică, hepatomegalie, febră,

astenizare, sindromul dispeptic, artralgii, în special, la bolnavii cu astm bronşic, urticărie,

dermatită atopică.

Tz oculară preponderent se înregistrează la băieţi mai mari de 12 ani, afectarea fiind

monooculară a ţesuturilor proprii ale ochiului şi regiunii paraorbitale. Se dezvoltă diminuarea

acuităţii vederii (84% cazuri) pînă la orbire, strabism (10% cazuri), endoftalmită (6% cazuri),

corioretinită posterioară, papilită, cheratită, uveită, iridociclită, abcese în corpul ciliar şi vitros,

exoftalm, tablou clinic al formaţiunii de volum (granulom) a ţesutului adipos paraorbital. Alte

semne clinice (hipereozinofilia, afectarea viscerală) sunt, de regulă, absente.

Indicii de laborator atestă:

eozinofilia sangvină (6-90 %) pînă la 10000 celule/mcl, eozinofilia sputei şi lichidului

bronhoalveolar (pînă la 62-76 %);

leucocitoză pînă la 70x109/l şi mai mult;

scăderea hemoglobinei pînă la 80-100 g/l;

accelerarea VSH în limitele 17-47 mm/oră;

hiperaminotransaminazemie, creşterea fosfatazei alcaline şi bilirubinei, hiperproteinemie şi

hipergamaglobulinemie;

310

creşterea IgE totale pînă la 1000 KU/l şi mai mult.

Imunodiagnosticul Tz atestă apariţia Ac IgE anti Toxocara peste 0,5 4 săptămîni

după invazie cu persistenţa lor timp de luni şi ani în titrul diagnostic de boală 1:800. Titre mai

joase mărturisesc despre invazie sau pot fi determinate în cazul Tz oculare condiţionate de

izolarea imună a ţesuturilor oculare. Pentru diagnosticul Tz se determină Ac specifici IgE către

Ag Tc în titre 3,4 2000 KU/l. În cazuri grave ale formei viscerale se constată creşterea IgG,

uneori IgM şi IgA. Este necesar de exclus rezultatele fals pozitive prin încrucișare antigenică cu

alte parazitoze.

Examinarea alergologică este indicată bolnavilor cu Tz care :

1. Au ereditate atopică;

2. Au avut manifestări alergice în anamneză;

3. Au o evoluţie trenantă a sindromului bronhopulmonar.

Ea include:

1. Anamneză alergologică;

2. Testarea cutanată la alergeni;

3. Determinarea IgE totale şi IgE specifice la alergeni bacterieni, fungici, alimentari, polenici,

epidermali, menajeri.

Tratamentul Tz trebuie să fie complex: etiopatogenic, antiinflamator, simptomatic.

Eficacitatea tratamentului depinde nu numai de activitatea preparatului antiparazitar, dar şi

de forma clinică a bolii, stadiul maladiei şi răspunsul imun.

Indicaţiile pentru efectuarea terapiei specifice sunt: 1. prezenţa simptomelor clinice a

formei viscerale a Tz; 2. necesitatea lichidării sau micşorării intensităţii invaziei cu scopul

profilaxiei presupusei migrări a larvelor în creier sau ochi. În Tz asimptomatică cu nivel ridicat

de eozinofile în sîngele periferic şi titre joase de Ac anti Toxocară, terapia specifică nu se

efectuează. Pacienţii trebuie să se afle la evidenţa dispensară.

Indicaţiile pentru tratamentul formei oculare de Tz se determină individual în dependenţă

de localizarea larvelor, volumul afectării, posibilele complicaţii de pierdere a vederii.

Terapia specifică antiparazitară. Tratamentului etiologic vizează distrugerea parazitului,

amendarea manifestărilor clinice, evitarea reacțiilor adverse la chimioterapice.

Schema standard de tratament al Tz nu există. Tratamentul în mare măsură este individual.

În practică se folosesc diferite scheme de administrare a preparatelor antiparazitare. În

tratamentul Tz se folosesc 2 grupe de preparate: 1) dietilcarbamazină şi 2) preparate din

grupul benzimidazolului carbamat.

Dietilcarbamazina (DEC) este un derivat al piperazinei. În Rusia se produce sub

denumirea de Ditrazin citrat. Preparatul duce la paralizia musculaturii helminţilor şi larvele pierd

capacitatea fagocitozei. Pentru tratamentul Tz se folosesc dozele de 3-4 mg/kg/zi timp de 21 zile

cu un efect terapeutic bun (ameliorarea clinică, micşorarea eozinofilelor, nivelului de Ac

specifici).

Preparatele din grupul carbamatbenzimidazolului se folosesc în tratamentul helminţilor

din 1961. Tiabendazolul (Mintezol) se foloseşte în tratamentul nematodozelor, mecanismul de

acţiune fiind legat de inhibiţia fumarat-reductazei, dereglarea proceselor de agregare a

microtubulilor parazitari, preîntimpinarea migrării larvelor şi, în felul acesta, limitînd afectarea

organismului bolnavului. Mintezolul se indică în doze de 25-50 mg/kg/zi timp de 5-10 zile.

Tratamentul necesită cîteva cure de tratament. Eficacitatea tatamentului este în mediu de 50 %.

Mebendazolul (Vermox, Vormin) se foloseşte în tratamentul nematodozelor din 1972.

Mebendazolul se administrează în doze de 10 mg/kg/zi în 3 prize pe zi timp de 10 15 zile. Se

impune efectuarea curelor repetate cu intervale de 2 săptămîni. Se folosesc şi doze mai mari

(pînă la 20 mg/kg/zi) în 3 prize timp de 21 zile. Mecanismul de acţiune a preparatului este

determinat de dereglarea activităţii sistemului de celule microtubulare a canalului intestinal al

helmintului. Preparatul dezorganizează funcţia lor, inhibă utilizarea glucozei şi sinteza în

311

organismul helminţilor, ceea ce duce la degenerarea ireversibilă a intestinului şi moartea

helminţilor. Este contraindicat copiilor sub 2 ani, gravidelor.

Albendazolul (Zentel, Escasol produs de ”GlaxoSmithKline”) se foloseşte în tratamentul

nematodozelor din 1983. Este derivat al benzimidazolului, inhibă polimerizarea tubulinei şi

blochează, astfel, captarea glucozei de către paraziţii sensibili (nematode şi majoritatea

cestodelor) şi larvele lor, le epuizează stocurile de glicogen, reduce sinteza de ATP. Paraziţii

sunt imobilizaţi şi pier încet şi pe parcursul a cîtorva zile sunt eliminaţi din organism. În

tratamenul Tz Albendazolul se administrează în doza de 10 mg/kg/zi în 2 prize timp de 10-14

zile. Preparatul se administrează peste 20-30 minute după mese. De obicei, se impun cure

repetate de tratament. Eficacitatea tratamentului este aproximativ de 50 %. Se mai folosesc doze

de 20 22 mg/kg/zi timp de 21 zile, dar această schemă nu este suficient probată. O condiţie

obligatorie pentru administrarea Albendazolului este controlul regulat, la fiece 5 zile, a

hemoleucogramei şi fermenţilor hepatici.

Actualmente se întreprind noi metode de tratament ale Tz cum ar fi chimioterapia. Se

folosesc forme liposomale de preparate antihelmintice şi imunomodulatoare, care ar avea efect

antiparazitar sporit fără a majora doza preparatului antiparazitar şi durata medicației.

Cercetările se efectuează la nivel experimental.

Tratamentul patogenetic. În caz de febră înaltă sunt indicate mijloace antipiretice. În

sindromul bronhoobstructiv se folosesc bronholitice. În manifestări alergice se indică preparate

antihistaminice (Pollezin, Lordestin). În evoluţie gravă cu afecţiuni poliorganice se

administrează glucocorticosteroizi (prednizolon) în doze 1-2 mg/kg/zi pînă la ameliorarea stării

şi apoi treptat se anulează. La afectarea gravă a stării funcţionale a ficatului se indică

mebendazolul. Administrarea albendazolului este posibilă numai după normalizarea stării

funcţionale a ficatului. În prezenţa semnelor clinice şi/sau dereglărilor de laborator în sistemul

imun al pacienţilor, înainte de administrarea preparatelor antiparazitare, se efectuează o cură de

tratament cu imunomodulatoare. Se poate de folosit polioxidoniu în doze crescînde 5-10 injecţii

la interval de 2 zile între injecţii. În prezenţa abceselor piogene în ficat şi/sau alte complicaţii

bacteriene, adăugător la preparatele antiparazitare se indică antibacteriene.

Tratamentul simptomatic. Din practica colaboratorilor Clinicei Medicale nr. 4,

Departamentul Medicină Internă USMF ”Nicolae Testemițanu” și secției Alergologie SCR

medicația simptomatica concomitentă vizează :

1. aport hidric (apă minerală cu mineralizare redusă, apă filtrată pînă la 40 ml/kg corp zi);

2. respectarea dietei nr. 5 după Pevzner pe o durată de 3 6 luni;

3. indicarea antiacidelor (Fosfalugel) în scopul profilaxiei apariției sindromului dispeptic în

timpul medicației etiotrope;

4. administrarea enterosorbenților (cărbune alb, enterosgel, lactofiltrum etc.) pe toată durata

tratamentului antiparazitar și 5 zile posttratament etiologic, și a decoctului de făină de

semințe de in timp de 3 luni;

5. utilizarea preparatelor vegetale de hepatoprotectoare (Hepatovit, Biorozmarin),

colespasmolitecelor naturale (Biozar) și colereticelor naturale (Flamin) pe o perioadă de 2 3 luni;

6. folosirea enzimelor pancreatice (Pangrol, Kreon) în doze adecvate masei corporale timp de o

lună;

7. administrarea imunomodulatoarelor de geneză organică (Biospirulina, Propolis), ce conțin

vitamine, minerale, microelemente, fibre alimentare, proteine vegetale ușor asimilabile timp

de 1 3 luni;

8. la depistarea perturbărilor microbiocenozei intestinale se utilizează simbiotice (Narinax forte, Bifiform), sinbiotice (Imunosan, Lacto G) pe o durată 1 2 luni.

312

Controlul toleranţei chimioterapiei. Înainte de a începe cura de tratament antiparazitar e

necesară investigarea bolnavului, care presupune: analiza biochimică a sîngelui (proteina

generala, bilirubina, ureea, ALT, AST, GGTP, FA, Fe seric, analiza generala a urinei, ECG,

cercetări prin metode instrumentale, volumul cărora este determinat de evoluţia clinică a

invaziei.

După cura de tratament se repetă analiza generală a sîngelui, urinei, analiza biochimică a

sîngelui. Controlul serologic (determinarea Ac către Ag T) se indică la un interval nu mai mic de

2 luni .

Criteriile de bază ale eficienței tratamentului efectuat sunt: regresul semnelor clinice,

micşorarea eozinofiliei, diminuarea titrului de Ac specifici către Ag T. Ca metodă suplimentară

de evaluare a eficacităţii medicației este determinarea nivelului Ig E către Ag TC.

Unii cercetători propun pentru evaluarea eficacităţii tratamentului antiparazitar

determinarea Ag circulanți toxocari. Metoda se bazează pe capacitatea de producere a Ag de

către larvele viabile. Se propune determinarea complexelor imune specifice, nivelul cărora este

majorat în invazii active. Micşorarea nivelului lor confirmă inhibarea activităţii larvelor.

Pronosticul în Tz în majoritatea cazurilor este favorabil. Pacienţii cu anamneză ereditară

agravată pot face astm bronşic. În caz de dereglări majore ale imunităţii, inclusiv pacienţii HIV

infectaţi, la invazii masive şi migrarea larvelor în organe vitale poate surveni decesul.

Dispensarizarea bolnavilor cu Tz. Bolnavii cu Tz se află la evidenţa medicului

infecţionist sau medicului de familie. Dispensarizarea include:

consultaţia bolnavilor nu mai rar decît o dată la 2 luni;

analiza generala a sîngelui în fiecare lună;

determinarea Ac la Tz de 4 ori pe an;

efectuarea spirogramei pacienţilor cu forma pulmonară a Tz pe tot parcursul dispensarizării;

consultaţia alergologului la pacienţii cu sindrom pulmonar sau cutaneo-alergic pe tot

parcursul dispensarizării;

pacienţii cu Tz oculară se află la evidenţa medicului oftalmolog.

Metodele de cercetare suplimentare se determină individual în dependenţă de forma clinică a

bolii.

Bibliografie

1. Andrieș L., Casapciuc M., Cazacu G. et all. Patologia alergoparazitară asociată: actualități,

probleme de diagnostic și tratament. Analele Științifice, ediția IX, vol. 3. Probleme actuale în

medicina internă. Zilele universității USMF ”N.Testemițanu”. 15-17 octombrie, p. 152 156.

Chișinău 2008.

2. Matei D. Infestația cu toxocara canis la copil. Practica Medicală. 2006; 1-2: 35-39.

3. Plăcintă Gh., Paveliuc P., Bujor T. Toxocaroza larvară prezentare de caz. Curierul medical,

vol. 56, nr.1. 2013, p.76-80.

4. Dickson Despommier. Toxocariasis: Clinical Aspects, Epidemiology, Medical Ecology and

Molecular Aspects. Clin Microbiol Rev. 2003; 16(2): 265-272.

5. Guerrant R. Tropical Infectious Diseases 3rd ed. Saunders. 2011;1209-1214.

6. Mandell, Douglas, Bennett's. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Elsevier

Inc. 2010; 3617-3618.

7. Palmer SR, Lord Soulsby EJ, David Ian HS. Zoonoses. Oxford University Press, 2005; 757-

770.

8. Robert W Tolan. Pediatric toxocariasis. 2012. Sursa: http://emedicine.

9. Schwartz Eli. Tropical diseases in travelers. Blackwell Publishing. 2009; 346-347.

313

10. Золотова И. А. Бронхиальная астма и токсокароз (клиническое, иммунологическое и

функциональное исследование)// Автореф. дисс. к.м.н. М., 2003.

11. Конанихина С. Ю. Клинико иммунологические аспекты токсокароза у детей//

Автореф. дисс. к.м.н. М., 2004.

12. Лысенко А. Я., Константинова Т. Н., Авдюхина Н. И. Токсокароз. Учебное пособие.

Российская Медицинская Академия постдипломного образования. М., 1999.

13. Токсокароз. Клиника. Диагностика. Лечение. Профилактика. Учебно – методическое

пособие. Москва, 2004., 48 стр.

ABORDAREA CONTEMPORANĂ A IMUNOPATOGENEZEI MALADIILOR

ALERGICE ŞI PRINCIPIILOR DE IMUNOMODULARE

(Revista literaturii)

Elena Berezovscaia

Laboratorul Alergologie şi imunologie clinică al USMF ”Nicolae Testemiţanu”

Summary

The modern aspects of Allergy immune pathogenesis and principles of

immunomodulation (Review)

The allergic diseases are widespread throughout the world and have a special place in the

structure of the population morbidity. The frequency of atopy has a general tendency to increase.

Reduced quality of life, high costs for treatment of patient, significant level of the disability

make Allergy as a medical and a socio-economic issue of our time. Recent breakthroughs in the

understanding of the cellular immunity functions, mechanisms of atopic inflammation and

pathogenesis of the allergic diseases contributed to the appearance of new approaches in the

treatment. The new medications synthesized by on the base of biologically active substances

have been developed for the prevention and correction of these disorders.

Rezumat

Maladiile alergice au devenit extrem de incidente în întreaga lume şi ocupă un loc distinct

în structura morbidităţii populaţiei. Problema de atopie are o tendinţă generală de creştere. Prin

afectarea indicilor de calitate a vieţii, costurile înalte de tratament, capacitatea semnificativă de

invalidizare maladiile alergice se conturează tot mai mult ca o problemă cu implicaţii socio-

economice considerabile. Progresele recente în înţelegerea funcţiilor al imunităţii celulare,

mecanismelor inflamaţiei atopice şi patogenezei maladiilor alergice au contribuit la apariţia unor

abordări noi de tratament. Noile medicamente sintetizate pe bază de substanţe biologic active, au

fost dezvoltate cu scopul de a preveni sau corecta aceste tulburări.

Actualitatea

Industrializarea şi revoluţia tehnologică care s-au produs în secolul trecut au rezultat nu

doar cu perturbări ecologice, inclusiv modificarea climei, poluarea mediului ambiant, utilizarea

excesivă a antibioticelor şi preparatelor dezinfectante, dar şi cu adoptarea unui mod hipodinamic

de viaţă al populaţiei urbane. În sumă toţi aceşti factori au perturbat reacţiile imune normale ale

organismului uman şi au favorizat majorarea numărului de maladiilor alergice (MA), care au

devenit larg răspândite în întreaga lume şi au tendinţă continuă de creştere 21. Conform

estimărilor Academiei Europene de Alergie şi Imunologie Clinică (EAACI - The European

Academy of Allergy and Clinical Immunology), alergozele afectează calitatea vieţii a peste 60,

mln de oameni de, ceea ce a conferit problematicii legate de MA valenţe socio-economice

ponderale.

314

Studiile arată că aproximativ 30 % din populaţia europeană suferă de rinită alergică,

(RA), 20% de astm bronşic (AB) şi 15% de diverse afecţiuni alergice ale pielii [1, 3, 15]. Date

similare au fost constatate şi în alte state dezvoltate ale lumii. Și mai periculos este faptul că

afecţiunile alergice tind spre o evoluţie severă la un număr tot mai mare de pacienţi - 15-20% [3,

13].

În ultimii ani au fost realizate progrese semnificative în descifrarea cauzelor şi

mecanismelor de dezvoltare a inflamaţiei alergice, pentru care au fost elaborate şi o serie de

procedee inedite de tratament. Au fost de asemeni convenite şi un şir de acorduri şi standarde

internaţionale şi naţionale pentru diagnosticul şi terapia astmului bronşic, rinitei alergice,

dermatitei atopice.

Conceptul contemporan al imunopatogenezei maladiilor alergice

Începând cu a doua jumătate a sec. XX, una din direcţiile prioritare ale imunopatologiei

clinice este studiul interrelaţiei dintre răspunsul imun celular şi umoral, pentru care sunt expuse

diferite opinii şi poziţii, unele chiar contradictorii.

La 1986 studiile sub acest aspect au rezultat cu descoperirea a 2 subunităţi ale

limfocitelor T CD4: Th1 şi Th2, care se diferă esenţial ca funcţie şi prin capacitatea de elaborare

a citokinelor (tab.1).

Tabelul 1

Funcţiile principale ale subpopulaţiilor de limfocite CD4

Funcţii Celule – ţintă Sinteza de citokine

T helper de

tip I [Th1]

Imunitatea antivirală, anti-

bacteriană; scindarea

intracelulară a micro-

organismelor; sinteza de

anticorpi de clasa IgG

Celule – NK;

limfocitele T

citotoxice,

macrofage

IL-2, IL-3, IL-15,

IFN-γ, TNF-α,

TNF-β, GM-CSF

T helper de

tip II [Th2]

Stimularea procesului de

proliferare şi diferenţiere a

limfocitelor B, precum şi

sinteza de anticorpi de

diferite clase, în special IgE

Limfocitele B,

mastocite,

eozinofile

IL-4, IL-5, IL-6,

IL-10, IL-13,

GM-CSF

Pe parcursul următoarelor 2 decenii cunoştinţele despre mecanismele şi funcţiile acestor

celule s-au multiplicat considerabil, actualmente fiind cunoscute deja 5 subunităţi separate de

limfocite CD4: Th1, Th2, Th reglatorii – Th 17 (producătoare de IL-17), Th9, Th22 –

producătoare de IL-22 [13, 11,19, 24, 27].

Se consideră, că Th2 sunt responsabile de un şir de stări imunopatologice, inclusiv

dezvoltarea MA. De altfel, răspunsul imun la pătrunderea alergenului în organism nu este o

manifestare a unei careva patologii. El se dezvoltă în organismul fiecărui individ sănătos, fiind

destinat pentru eliminarea agenţilor non-proprii. Spre deosebire de indivizii sănătoşi la care

alergenul induce sinteza imunoglobulinelor specifice de clasa G (IgG), în organismul bolnavilor

cu MA, datorită dezechilibrului de citokine eliberate de Th2, la pătrunderea alergenului sunt

produşi în exces anticorpi de clasa E (IgE), ce induc declanşarea răspunsului imun de tip

reagenic (HTI).

Postulatul principal al conceptului de reglare al imunităţi adaptive constă în antagonismul

celor 2 populaţii de limfocite T-helperi: activarea Th1 induce supresiunea activităţii Th2 şi

invers. Antagonismul se realizează, în special, de către 2 citokine: IFN-γ produs de Th1 activate

inhibă funcţia Th2, iar IL-4 secretată de Th2 activate dimpotrivă - suprimă Th1 [7].

Răspunsul alergic se caracterizează prin modificarea coraportului de Th1/Th2 cu

predominarea efectelor patogenetice ale Th2 cu eliberarea citokinelor proinflamatorii (IL-4, IL-

5, IL-13) şi inducerea răspunsului imun de tip IgE, care incită inflamaţia alergică [18]. Răspunsul

315

Th2 este vectorul principal în răspunsul imun inflamator. Celulele Th17 se implică în patogenia

MA în care neutrofilele şi nu eozinofilele sunt cele antrenate predominant în dezvoltarea

inflamaţiei [2]. Aşadar, iniţierea maladiilor atopice combină dereglări ale echilibrului imun de

ordin congenital şi adaptiv şi se realizează în rezultatul interacţiunilor dintre gene şi mediu.

Aspecte contemporane al terapiei maladiilor alergice

Terapia medicamentoasă este extrem de importantă în controlul simptomaticii MA.

Printre remediile farmacologice generice se disting în primul rând preparatele cu activitate

antimediatoare (în primul rând, remediile antihistaminice) precum şi cele care suprimă inflamaţia

(în special glucocorticoizii, preparatele acidului cromoglicic (cromoglicatele), antileucotrienele).

Spre regret, practica asistenţei medicale a pacienţilor cu MA este departe de a fi perfectă.

Gama largă de preparate antihistaminice, imunosupresoare, steroizii antiinflamatori, substanţele

membranostabilizante, antileucotrienele şi bronhodilatatoare reduc frecvenţa şi severitatea

exacerbărilor, prelungesc intervalul de remisiune, susţin calitatea vieţii pacienţilor, dar nu pot

vindeca afecţiunea.

Unii cercetători ai problemei sunt de opinia, că prin reglarea răspunsului imun umoral se

poate obţine o eficacitate mai evidentă asupra mecanismelor inflamaţiei alergice şi chiar

însănătoşirea pacienţilor. Astfel, în ultimele decenii se dezvoltă şi se implementează în practică

conceptul de terapie alternativă a MA, principiul căruia este bazat pe modificarea potenţialului

reactogen al sistemului imun al pacientului la contactul acestuia cu alergenul - terapia

alergenspecifică. Metoda dată contribuie la intensificarea toleranţei la alergene şi comutarea

răspunsului imun umoral de la sinteza IgE la cea de IgG, care favorizează însănătoşirea

pacientului cu alergie [5, 18 30].

Imunoterapia alergenspecifică (ITAS) presupune administrarea treptată a dozelor crescende

de alergen la pacientul cu maladie mediată de IgE, care urmăreşte ameliorarea simptomelor

aparente la expunerea ulterioară la alergenul cauzal [14]. Realizarea cu succes a ITAS pe

parcursul a 3-5 ani induce toleranţa clinică şi imunologică la alergenul dat. În asociere cu

farmacoterapia, metoda permite reuşita unei remisiuni complete a MA. ITAS se caracterizează

prin efect prelungit pe durata a câţiva ani după suspendarea tratamentului. Este o măsură

eficientă în prevenirea, extinderea spectrului de sensibilitate şi eradicarea procesului atopic. Prin

urmare, odată ce s-au constatat indicaţiile ITAS, aceasta urmează a fi iniţiată cât mai curând

posibil în scopul modificării evoluţiei naturale a MA [20].

Eficacitatea clinică a ITAS a fost confirmată în numeroase cercetări, care denotă

posibilitatea unei intervenţii de principiu asupra verigilor cheie ale inflamaţiei alergice cu

însănătoşirea perfectă a bolnavilor cu MA. Cu toate acestea, mai multe aspecte ale ITAS rămân a

fi dezvoltate şi elucidate. În plus, existenţa a doar unei metode eficiente de tratament, care are şi

ea anumite limite, este insuficientă pentru modificarea situaţiei de ansamblu a MA, de aceea

căutările pentru elaborarea unor noi procedee şi remedii cu acţiune asupra mecanismelor

etiopatogeniei constituie o sarcină importantă a medicinei contemporane.

Imunomodulatorii de origine microbiană şi mecanismele lor de acţiune

Cunoaşterea mecanismelor imunologice care se regăsesc la originea maladiilor atopice a

impulsionat investigaţiile asupra metodelor şi substanţelor biologic active capabile să prevină sau

să redreseze dereglările bilanţului de celule Th1/Th2 în favoarea Th1 [31].

Actualmente cele mai operante remedii se consideră agoniştii receptorilor imunităţii

congenitale: fragmentele biologic active minime (FBAM) naturale şi sintetice ale moleculelor

patogen asociate (PAMP – The Pathogen-associated molecular patterns). Imunomodulatorul

Licopid este unul din reprezentanţii sintetici ai glucozaminilmuramildipeptidei (GMDP),

înregistrat în Moldova (Certficat de inregistrare nr. 83, 28.12.2012) ca remediu de uz medical

[32]. Licopidul este analogul sintetic al fragmentelor active de pe membrana celulelor

bacteriene-GMDP, care posedă efect imunomodulator. Fragmentele biologic active minime ale

GMDP sunt prezentate de componenţa membranei bacteriene şi participă în procesul de

316

autoreglare al imunităţii. De aceea acţiunea asupra organismului uman a analogului sintetic a

GMDP – Licopidul într-o măsură mai mare se apropie de procesul de autoreglare imună natural.

Licopidul nu conţine contaminante bacteriene, care induc efecte secundare, de aceea el este bine

tolerat de pacienţi.

Activitatea biologică a preparatului se realizează prin ataşarea GMDP la receptorul

intracelular al proteinei NOD2, prezent în citoplasma fagocitelor (neutrofile, macrofage, celule

dendritice). Preparatul stimulează activitatea funcţională (bactericidă, citotoxică) a fagocitelor,

intensifică prezentarea antigenelor, proliferarea limfocitelor T şi B, stimulează sinteza

anticorpilor specifici, contribuie la normalizarea raportului de limfocite Th1/Th2 în favoarea

Th1. Acţiunea farmacologică se realizează prin intensificarea secreţiei de interleukine, TNF-α,

IFN-γ şi a factorilor coloniestimulanţi. Remediul majorează activitatea celulelor NK. Eficacitatea

clinico-imunologică a Licopidului în tratamentul maladiilor atopice a fost demonstrată

experimental şi clinic, în ultimii ani fiind aduse probe certe pentru acţiunea preparatului asupra

mecanismelor patogenetice ale inflamaţiei alergice prin modificarea coraportului Th1/Th2 în

favoarea Th1 [25,26,30].

GMDP este un activator al imunităţii congenitale şi adaptive, el intensifică apărarea

organismului la infecţiile virale, bacteriene şi fungice, posedă efect adjuvant în dezvoltarea

reacţiilor imunologice. S-a demonstrat, că FBAM minorizează secreţia de IL-4 în culturile

mononucleare intacte şi stimulate la bolnavii cu MA fără a incita reacţii adverse în celulele

donatorilor sănătoşi [28,35].

Licopidul a fost aprobat pentru utilizarea clinică la adulţi şi copii în Federaţia Rusă,

Kazahstan, Belarus şi în Moldova. Prin efectul de stimulare optimă a activităţii

monocitelor/macrofagelor Licopidul se implică în toate verigele sistemului imun – fagocitoza,

activitatea citotoxică a macrofagelor, NK şi limfocitelor T, imunitatea umorală.

După cele constatate de o serie de studii, Licopidul aplicat în terapia complexă a adulţilor

cu astm bronşic (AB) complicat cu imunodeficienţă secundară (IDS) şi infecţii recidivante

bacteriene şi virale, cu evoluţie torpidă sub medicaţia tradiţională, a permis îmbunătăţirea clinică

în 94% de cazuri [31].

Aceleaşi rezultate au fost obţinute şi la bolnavii cu AB indus de infecţii, când

administrarea antibioticelor şi Licopidului au prevenit recidivele astmatice [23].

Utilizarea acestui remediu imunomodulator la copii a diminuat de peste 2 ori frecvenţa şi

durata afecţiunilor virale recidivante ale căilor respiratorii superioare. De asemenea remediul a

contribuit la diminuarea gradului de obstrucţie a căilor respiratorii în timpul exacerbărilor şi a

favorizat indicii picfluorometriei [29]. Cercetătorii au constatat, că pe fondalul administrării

Licopidului are loc redresarea statusului pacienţilor cu sindrom asteno-vegetativ (dispariţia

simptomelor de intoxicaţie cronică, îmbunătăţirea poftei de mâncare, ajustarea masei corporale la

normele de vârstă). La cercetarea indicelui de IgE totale după 2 luni de tratament cu Licopid s-a

constatat dubla lui reducere la 17 copii, care aveau în antecedente titre crescute. Concomitent s-a

observat reducerea numărului de copii cu disimunoglobulinemie.

Conform unui alt studiu care a urmărit efectele Licopidului inclus în terapia complexă a

30 de copii cu AB de formă moderat-severă şi sindrom asociat manifest de imunodeficienţă

secundară, s-a reuşit reducerea de frecvenţă a infecţiilor virale respiratotii, a herpesului labial

recidivant şi a maladiilor cronice ale organelor ORL [34]. Imunocorecţia cu Licopid s-a realizat

după schema de medicaţie a câte 1 mg de 2 ori pe zi pe parcursul a 10 zile, cura fiind reluată la

intervalul de o lună, doza totală de substanţă administrată – 40 mg. Monitorizarea pacienţilor

realizată pe parcursul a 6 luni atestă reducerea esenţială a severităţii şi frecvenţei acutizărilor.

Cercetările realizate de S. Rezaichina (1999) pe un lot de pacienţi cu dermatită atopică

(DA) au demonstrat la aceştia reducerea prioritară a activităţii funcţionale a fagocitozei

neutrofile (modificarea metabolismului oxigendependent al neutrofilelor), perturbare care se

restabilea numai la administrarea Licopidului. În urma suplimentării Licopidului în terapia

317

complexă a bolnavilor cu DA de gravitate medie s-a remarcat scăderea esenţială a frecvenţei

acutizărilor maladiei şi ameliorarea clară a indicilor de laborator modificaţi [17, 32].

Efectul pozitiv al Licopidului s-a făcut resimţit şi de la suplimentarea acestuia la terapia

de bază a urticariei cronice [16, 22].

Licopidul are o toxicitate minoră (LD50 este 49000 mai mare decât doza terapeutică). În

condiţie de experiment la administrarea perorală în doze de peste 100 de ori mai mari decât cele

terapeutice, preparatul nu dezvoltă efecte toxice asupra sistemului nervos central şi

cardiovascular, precum nu induce nici alterări morfologice şi patologice ale organelor interne.

Important că testările preparatului Licopid nu au indus efecte iritante pe derm, mucoasa

cavităţii bucale şi a tractusului gastro-intestinal, acesta nu manifestă embriotoxicitate şi acţiune

teratogenă, nu induce aberaţii cromozomiale, mutaţii genice şi genomice.

Concluzii

Maladiile alergice sunt larg răspândite în întreaga lume şi se poziţionează pe un loc aparte

în structura morbidităţii populaţiei de toate vârstele. Problema atopiei are o tendinţă generală de

agravare. Prin afectarea indicilor de calitate a vieţii, costurile înalte de tratament, capacitatea

semnificativă de invalidizare maladiile alergice se conturează tot mai mult ca o problemă cu

implicaţii socio-economice considerabile. Descifrarea mecanismelor şi cunoaşterea în detaliu a

funcţiilor imunităţii celulare au rezultat cu elucidarea cauzelor şi cu interpretarea adecvată a

mecanismelor de inflamaţie alergica. Acest fapt a contribuit la elaborarea de noi metode de

tratament. S-au sintetizat medicamente pe bază de substanţe biologic active cu scopul de

prevenire sau corectare a perturbărilor care au loc. Introducerea în tratamentul maladiilor

alergice a unui imunomodulator de origine microbiană: Licopid - a fost argumentată

patogenetic şi clinic, iar modelarea diferitor variante contemporane de terapie

imunopatogenetică induc speranţa unei soluţii care să modifice calitativ cursul evolutiv al

procesului alergic.

Bibliografie

1. Asher MI, Montefort S, Bjorksten B, Lai CK, Strachan DP, Weiland SK, Williams H.

Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis,

and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional

surveys. Lancet.2006; 368(9537):733–743. doi: 10.1016/S0140-6736(06)69283-0. [PubMed]

[Cross Ref]

2. Cosmi L, Liotta, Maggi E, et al. Th17-new players in asthma pathogenesis. Allergy.

2011; 66 (8): 989–998.

3. European Federation of Allergy and Airway diseases, Patients Associations, (EFA)

Fighting for breath http://wwwefanetorg/activities/documents/Fighting_For_Breath1pdf.

4. Eyerich S., Eyerich K., Pennino D., Carbone T., Nasorri F., Pallotta S., Cianfarani F.,

Odorisio T., Traidl-Hoffmann C., Behrendt H., Durham S.R., Schmidt-Weber C.B., Cavani A.

Th22 cells represent a distinct human T cell subset involved in epidermal immunity and

remodeling. J.Clin.Invest. – 2009. – Vol.119,N.12. – P.3573-3585.

5. Hamelmann E, Herz U, Holt P, et al. New visions for basic research and primary

prevention of pediatric allergy: an iPAC summary and future trends. Pediatric allergy

immunology. 2008; 19 (Suppl. 19): 5–16.

6. Harrington L.E., Hatton R.D., Mangan P.R. Interleukin 17-producing CD4+ effector

T cells develop via a lineage dis-tinct from the T helper type 1 and 2 lineages. Nat. Immu-nol.

2005. V. 6. P. 1123—1132.

7. Jaheway C.A., Travers P. Immunology: The immune system in health and disease /

Second ed.- Publishing Inc, 1996.

318

8. McGeachy M.J., Bak-Jensen K.S., Chen Y. et al. TGF-beta and IL-6 drive the

production of IL-17 and IL-10 by T cells and restrain T(H)-17 mediated pathology. Nat.

Immunol. 2007. V. 8. P. 1390—1397

9. Mossman T.R., Cherwinsky H., Bond M.W. et al. Two types of murine helper T cell

clone. J. Immunol. 1986. V. 136. P.

10. Nograles K.E., Zaba L.C., Shemer A., Fuentes-Duculan J., Cardinale I., Kikuchi T.,

Ramon M., Bergman R., Krueger J.G., Guttman-Yassky E. IL-22-producing «T22» T cells

account for upregulated IL-22 in atopic dermatitis despite reduced IL-17-producing TH17 T

cells. J.Allergy Clin.Immunol. – 2009. – Vol. 123, N. 6. – P. 1244-1252.

11. O’Connor W., Zenewicz L.A., Flavell R.A. The dual nature of Th17 cells: shifting

the focus to function. Nature Immunol-ogy. 2010. V. 11, № 6. P. 471—476

12. Pulendran B., Cumar P., Kutler C. et all Lipopolysacharides from distingt pathogens

induct different classes of immune responses in vivo. J. Immunology., 2001. V. 167. Р. 5067—

5076.

13. Research needs in allergy: an EAACI position paper, in collaboration with EFA Clin

Transl Allergy. 2012; 2: 21.

14. Standards for practical allergen-specific immunotherapy.Alvarez-Cuesta E, Bousquet

J, Canonica GW, Durham SR, Malling HJ, Valovirta E, EAACI, Immunotherapy Task

Force.Allergy. 2006; 61 Suppl 82:1-20.

15. World Health Organization http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs307/en/index.html.

16. Алешина, Р. М. Лейкина, В.В. Паразитарная крапивница. Клінічна імунологія.

Алергологія. Інфектологія. Киев, 2011. N 2 спец. вып. - С. 11-19

17. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и

профилактика: пособие для врачей. М., 2004, 104 с.

18. Балаболкин И.И. Актуальные проблемы аллергологии детского возраста на

современном этапе. Педиатрия, 2012,Том 91, № 3, C. 69-75

19. Белозоров А.П. Новая субпопуляция эффекторных хелперных Т лимфоцитов

(ТН 22) и ее участие в патогенезе заболеваний кожи. Дерматологія та венерологія. – 2010.

– 2(48). – С.7-10.

20. Гайдук И.М., КоростовцевД.С., Трусова О.В. Применение сублингвальной

аллерген-специфической иммунотерапии для лечения детей с поллинозом, вызванным

пыльцой деревьев. Педиатрическая фармакология. М.:2008. том 5. №6 с.52-56

21. Ильина Н. И. Эпидемия аллергии — в чем причины? Рос.аллергологический

журнал. 2004. № 1. С. 37—41.

22. Калимолдаева С.Б. Хроническая крапивница: этиопатогенетическая роль

инфекции Helicobacter pylori и разработка методов лечебно-профилактической коррекции

14. 00. 36 аллергология и иммунология Автореф. дисс. докт. мед. наук. Республика

Казахстан Алматы, 2008, 50 c.

23. Кеворков Н.Н., Бахметьев Б.А., Черешнев В.А. Эффективность комплексной

иммунотерапии при инфекционно-аллергической бронхиальной астме. Int J

Immunorehabilit 1997; 7: P.105.

24. Кетлинский С.А. Th17 — новая линия дифференцировки Т хелперов: обзор

данных . Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8, № 2. С. 3—15.

25. Коков Е.А. Эффекты мурамилдипептидов в комплексной терапии детей с

обострением IgE-опосредованного атопического дерматита. Автореф. дисс. канд. мед.

наук. Краснодар, 2007; 22 c.

26. Колесникова Н.В., Коков Е.А., Андронова Т.М., и др. Регуляция

мурамилдипептидами синтеза иммуноглобулина Е в эксперименте и клинике. Российский

аллергологический журнал 2008; 5: C.48–54.

319

27. Кологривова И.В., Кологривова Е.Н., Суслова Т.Е. Молекулярные аспекты

функционирования T-хелперов 17-го типа. Бюллетень сибирской медицины, № 4, 2011,

C.93-99.

28. Кострыкина Л.Н. Роль инфекционного фактора при атопическом дерматите у

детей. Автореф. дисс. канд. мед. наук. 2007; 21 c.

29. Новикова Н.Д., Новикова В.И., Новиков Д.К. Применение ликопида в

комплексном лечении бронхиальной астмы у детей. Иммунопатология, аллергология,

инфектология. — 2003. — № 4. С. 52-56.

30. Ревякина В.А. Профилактика пищевой аллергии. В кн.: Пищевая аллергия у

детей. Под ред. И.И. Балаболкина и В.А. Ревякиной. М.: Династия, 2010: 169–179 c.

31. Ревякина В.А., Козлов И.Г., Воронина Е.В., Филатова Т.А., Сурков А.Г.,

Андронова Т.М. Возможности глюкозаминилмурамилдипептида в лечении атопических

заболеваний у детей. Вопросы практической педиатрии, 2009 том 4 №4 с.1-8

32. Резайкина С. Ю. Ликопид (глюкозаминилмурамилдипептид) в комплексной

терапии больных атопическим дерматитом на основе исследования опсонофагоцитарных

реакций нейтрофилов: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1999. 17 с.

33. Руководство по иммунопрофилактике для врачей. Под ред.Р.Я. Мешкова. 1998

г. http://www.antibiotic.ru/books/immun/imm01.shtml

34. Урбан Е.О. Эффективность иммуномодулирующей терапии у детей с

бронхиальной астмой с сопутствующим синдромом вторичной иммунной

недостаточности. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2004; 24c.

35. Церковная Ю.Е. Современные возможности повышения эффективности

лечения детей с заболеваниями органов дыхания на санаторном этапе оздоровления.

Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2008; 23c.

STEATOZA HEPATICĂ NONALCOOLICĂ: OARE ESTE IMPLICATĂ FLORA

INTESTINALĂ - MECANISME PATOGENETICE ORIGINALE?

Angela Peltec Departamentul Medicina internă, Disciplina gastroenterologie

USMF “Nicolae Testemitanu”

Summary

Nonalcoholic fatty liver disease: blame the gut microbiota – the

original pathogenetic mechanisms?

In the past decade, a growing body of research functionally links the intestinal microbiota

with the development of steatosis and with the progression to NASH. The composition of the

microbiota directly influences calorie extraction, body fat composition, and body weight.

Microbiota dysbiosis can promote NASH both by decreasing choline levels and increasing toxic

methylamines. Bile acids may be further crucial factors linking gut microbiome composition,

dysmetabolism and liver damage in NAFLD. Intestinal microflora produces a number of

potentially hepatotoxic compounds such as ethanol, phenols, ammonia, which generate of

reactive oxygen species and consequently liver inflammation.

Rezumat În ultimul deceniu, un număr mare de cercetări leagă funcţional microbiota intestinală cu

dezvoltarea steatozei şi cu progresia steatohepatitei nonalcoolice. Compoziţia microbiotei

influenţează direct extragerea de calorii, compozitia tesutului adipos din organism şi greutatea

corporala. Disbioza microbiotei poate promova steatohepatita nonalcoolică atât prin scăderea

320

nivelului de colină, cât şi prin creşterea nivelului metilaminei toxice. Acizii biliari pot fi în

continuare factori cruciali care leagă compoziţia microbiome intestine, dysmetabolism şi leziuni

hepatice în boala fictatului gras nonalcoolic. Microflora intestinală produce un număr de

compuşi cu potenţial hepatotoxic, cum ar fi etanolul, fenoli, amoniac, care generează specii de

oxigen reactiv şi în consecinţă inflamaţia hepatică.

Introducere

Microflora intestinală este acum considerată ca un organ metabolic intern major, compus

din > 1014

microorganisme şi care conţine un al doilea genom (denumit metagenom), care este de

până la 100-400 de ori mai mare de cât cel a omului [6]. Proiectele ştiinţifice, cum ar fi proiectul

Microbiomul Umană - Human Microbiome Project [8] şi consorţiul MetaHit [6] au permis

progrese majore în înţelegerea compoziţiei şi funcţiei microbiotei intestinale în diferite condiţii

patologice. Datele contemporane sugerează un impact important al microbiotei intestinale asupra

sănătăţii [9] şi în patogeneza unor [10] bolile inflamatorii şi metabolice cum ar fi diabetul zaharat

de tip 2 [11] şi obezitate. Literatura recente indică, de asemenea, un rol potenţial al microflorei

intestinale în dezvoltarea steatozei hepatice nonalcoolice.

Există o strânsă interacţiune între intestin şi ficat, numită "axa intestin-ficat". Relaţie

funcţională între ficat şi tractul gastro-intestinal este evidenţiată de mai multe procese fiziologice

importante care interconectează intim acestea organe. Termenul „axa intestin-ficat” a fost

introdus de către Volta şi colab [1] în 1978, în contextul studierii producerii de anticorpi IgA

îndreptate împotriva microorganismelor intestinale şi antigenilor alimentari în ciroză hepatică.

De atunci, literatura de specialitate de nenumărate ori a evaluat legăturile funcţionale între cele

două organe [2] în condiţii de sănătate şi boală.

Ficatul este cel mai mare organ din corpul uman şi are un sistem dublu de vascularizare.

Artera hepatică, care provine din artera celiacă, livrează sânge oxigenat ficatului şi vena porta

conduce sângele venos de la intestine şi splină. Aproximativ 75% din fluxul sanguin hepatic este

derivat din vena portă (1000-1200 ml/min), şi prin urmare, ficatul este constant expus la

nutrienţi, toxine, antigene derivate din alimente, produse microbiene, şi metaboliţi derivaţi din

microorganisme provenite din tractul intestinal [5]. Relaţia dintre intestin şi ficat a fost bazat pe

faptul că majoritatea substanţelor de care beneficiază ficatul sunt absorbite de intestin şi mai

mult de 70% de sânge ce alimentează ficatul derivă din vena portă, fluxul venos direct a

intestinului [12 ]. O afectare a barierei intestinale expune ficatul la factori toxici proveniţi din

intestin şi o dereglare a funcţiilor fiziologice a ficatului poate determina disfuncţia intestinală.

Un rol-cheie în menţinerea sănătăţii „axei intestin-ficat” a fost atribuită bacteriilor intestinale.

Tractul gastro-intestinal uman, în special intestinul gros, conţine 10-100 trilioane bacterii

şi de aproximativ 500-1500 de specii bacteriene diferite ale corpului uman [3]. Microflora

intestinală constă dintr-un amestec dinamic de microbi care cantitativ şi calitativ diferă foarte

mult între specii şi indivizi [14]. În plus, populaţiile microbiene aderente de suprafaţă, de

asemenea, diferă cu populaţiile microbiene luminale, întradevăr, raportul dintre anaerobi şi

aerobi este mai mic la populaţiile de pe suprafaţa mucoasei de cât cei luminali [15]. Stilul de

viaţă, vârsta, obiceiuri alimentare, expunerea la antibiotice şi genotipul gazdei joacă roluri

esenţiale în compoziţia microflorei intestinale [4]. Mai mult decât atât, o perturbare a echilibrului

delicat care reprezintă ecosistemului comunităţilor bacteriene ale tractului gastro-intestinal poate

duce la patologii metabolice şi inflamatorii severe. Omul şi bacteriile intestinale au dezvoltat o

relaţie comensală adaptivă susţinută de interacţiunea sinergică a multiplelor mecanisme de

apărare intestinală, inclusiv factorii luminali, inhibarea de ataşare de mucoasă, de prevenire

împotriva penetrării şi mecanisme al clearance -lui imunologic.

În ultimele decenii, steatoza hepatică non-alcoolică a devenit una dintre cele mai comune

forme de boli cronice a ficatului [16]. Acesta include un spectru larg de condiţii patologice

hepatice, variind de la simpla acumularea de grasime în ficat până la steatohepatita nonalcoolica,

321

cu sau fără fibroză, care poate progresa în cele din urmă la ciroza şi carcinomul hepatocelular

[17]. Patogeneza bolii ficatului gras nonalcoolic (BFGNA) nu a este bine înţelesă. Ca şi alte

patologii complexe, atat factorii genetici cât şi mediu contribuie la dezvoltarea BFGNA. Există

un număr mare de dovezi care atestă implicarea microbiotei intestinale în BFGNA [18]. În acesta

lucrare am analizat cunoştinţile actuale privind microbiota intestinală şi implicarea ei în

mecanismele patogenetice potenţiale al BFGNA.

BFGNA şi microbiota intestinală

Boala ficatului gras nonalcoolic este cauza principala a patologiei hepatice cronice în

societatea occidentală, având o prevalenţă de la 20% la 40% în populaţia generală. Importanţă

clinică a BFGNA a crescut în ultimii ani, ce poate fi explicat de epidemie de obezitate, stilul de

viaţă sedentar şi alimentaţia hipercalorică adoptat de oamenii din ţările occidentale, reflectând

creşterea prevalenţei bolilor cardiovasculare, endocrine şi metabolice.

In timp ce majoritatea pacienţilor cu BFGNA rămân asimptomatici, la 20% din pacienţi

se dezvoltă steatohepatita nonalcoolică (SHNA), care, la rândul său, poate duce la ciroză,

hipertensiune portală, carcinom hepatocelular (CHC) şi creşterea mortalităţii. Steatohepatita

nonalcoolică poate fi clasificate ca primară (asociată cu diabet zaharat de tip 2, obezitate şi

hyperlipemie) şi secundar (ce apare după intervenţiile farmacologice, nutriţie parenterală, by-

pass jejunoileal chirurgical sau boala Wilson). In ciuda prevalentei sale ridicate, factorii care

conduc la progresia bolii ficatului gras nonalcoolic spre steatohepatita nonalcoolică raman

insuficent elucidate.

Conform teoriei clasice, SHNA se dezvolta în două etape:

• prima etapă - ficat sănătos deveni steatosic ca urmare a rezistenţei la insulină, care, la rândul

său, măreşte transportul acizilor graşi din ţesutul adipos;

• a doua etapă, insultă suplimentară, lipopolysaccharide bacteriene (LPS) provenite din colon

induc stres oxidativ prin generarea de specii reactive de oxigen, provocând creşterea peroxidării

lipidelor si producţia de citokine, în special fartorul al necrozie tumorale, care sustine lezarea

hepatică [20].

În ultimul deceniu, un volum mare de studii leagă funcţional microbiota intestinală cu

dezvoltarea steatozei (prima lovitură) şi cu progresie a SHNA (a doua lovitură). O teorie recentă

sugerează că dat fiind faptul că steatoza hepatică simplă este un proces benign în majoritatea

cazurilor, steatohepatita nonalcoolică ar putea fi o boală separată cu o patogeneza diferită.

Lovituri multiple, în special factorii derivaţi din colon şi ţesut adipos pot acţiona paralel,

inducând inflamaţia hepatică [21].

Microbiota intestinală poate contribui la dezvoltarea SHNA prin diferite mecanisme:

1. Promoveaza dezvoltarea obezităţii prin creşterea capacităţii de a extrage şi stoca

ulterior energia din alimente;

2. Alterarea permeabilităţii intestinale provoacă inflamaţia minimală şi tulburări imune;

3. Disbioza microbiotei induce scăderea nivelului de colină şi creşterea cantităţii de

metaboliţi toxici de colina;

4. Modificarea metabolismul acizilor biliari;

5. Componenţa microbiomului influenţează creşterea producţiei de etanol endogen.

A. Microflora intestinală poate promova obezitatea prin creşterea capacităţii de a

extrage şi de a stoca ulterior energie din alimente

Aportul caloric din dieta occidentală este un factor ce determină sindromul metabolic.

Microflora intestinală este capabilă de a procesa polizaharide dietetice nedigerabile prin alte

mijloce [22-24] în acizi graşi cu lanţ scurt [25], care pot fi ulterior absorbite de intestin. Mai mult

decât atât, microflora intestinală are un impact direct asupra reglementării genetice privind

favorizarea creşterii stocării în ţesutul adipos. Experimentele ce compară materiile fecale ale

persoanele obeze şi indivizilor slabi au demonstrat că nivelul de acizi graşi cu lanţ scurt a fost

mai mare la indivizi obezi, în timp ce conţinutul caloriilor reziduale din alimente au fost

322

concomitent redus. Microbiota de la animale obeze o avut o capacitate crescută de a extrage şi

stoca ulterior energie în comparaţie cu cea a animalelor slabe [25,26].

În populaţiile obeze cu o prevalenta ridicata a bolilor legate de obezitate, numărul total al

microflorei intestinale a fost redus. De asemenea, copiii din Africa rurală atestă creşterea

abundenţei şi biodiversităţii microbiotei în comparaţie cu copiii sănătoţi de aceeaşi vârstă, din

Europa de Vest [27].

Compoziţia microbiotei diferă la persoanele obeze şi slabe, prin creşterea nivelului

Bacteroidetes şi scăderea nivelul Firmicutes la indivizi obezi, deşi ei ingeră aceeaşi cantitate de

alimente, sugerând ca Bacteroidetes pot fi sensibili la aportul de calorii [28]. Ravussin şi al. a

sugerat că creşterea conţinutului de grăsimi, mai degrabă decât modificările în greutate a condus

la creşterea numărului de Firmicutes [29].

Obiceiurile alimentare pe termen lung au un efect profund asupra microflorei intestinale

umane, prin urmare exercetând potenţial metabolic nociv [31]. A fost propus ca microflora

intestinală umană să fie împărţită în trei Enterotipuri, care pot fi comparate cu grupurile

sanguine şi au fost identificate pe baza unor studii al microbiotei în diferite grupuri mari de

pacienti. Fiecare Enterotip sugerat este dominat de un alt gen - Bacteroides, Prevotella sau

Ruminococcus [36]. Acestea Enterotipe diferă în funcţie de abundenţa a trei genuri dominante,

fiecare dintre ele capabile să proceseze anumite tipuri de substanţe nutritive [30]. . Enterotipul

1, bogat în Bacteroides spp., a fost asociat cu dieta bogată în proteine şi grasimi animaliere (dieta

occidentală); Enterotipul 2 (dominată de Prevotella spp.) este asociată cu consumul de alimente

bogate în carbohidraţi/fibre. Enterptipul 3 (dominată de Ruminococcus) prevalează la persoane

ce consumă alcool şi grăsimi polinesaturate.

Rezultatele acestea indică faptul că structura microbiotei influenţează direct extragerea de

calorii, compozitia tesutului adipos din organism şi greutatea corporală. Mai multe linii de

dovezi corelează acum compoziţia microflorei intestinale la om cu diferite parametrii metabolice

şi inflamatorii, precum şi obiceiurile alimentare [32]. Luate împreună, studiile acestea arată că

structura microbiotei este un factor important în statutul metabolic al gazdei şi perturbarea sa

este asociată cu dereglări metabolice, care sunt legate cu "prima lovitură" (steatoza) din cadrul

bolii ficatului gras nonalcoolic.

B. Alterarea permeabilităţii intestinale de către microflora intestinală induce

inflamaţie de grad scăzut şi dezechilibru imun

Epiteliul intestinal joacă un rol central în delimitarea microorganismelor din intestin de

sistemul imun al gazdei. Celulele epiteliale intestinale sunt legate una de alta cu joncţiuni

strânse, care joacă un rol esenţial în menţinerea integrităţii barierei intestinale. BFGNA şi

steatoză hepatică au fost asociate cu sindromul de suprapuluare bacteriană a intestinului subţire

(SSBIS) şi creşterea permeabilităţii intestinale [33].

În plus, starea permeabilitaţii intestinale şi prevalenţa sindromului de suprapuluare

bacteriană a intestinului subţire corelează cu severitatea steatozei, deşi nu cu prezenţa

steatohepatitei [34]. La pacienţi cu BFGNA, permeabilitatea intestinului şi prevalenţa SSBIS au

fost crescut semnificativ comparativ cu persoanele sănătoase, sugerând că suprapuluarea a florei

bacteriene intestinale ar putea duce la translocarea bacteriană, endotoxemia portală şi în cele din

urmă leziuni hepatice. Recent, Gabele şi al au prezentat dovezi experimentale noi privind

asocierea dintre afectarea functiei de bariera intestinală, fibrogeneza hepatică şi inflamaţia [35].

Toate aceste date susţin teoria că tulburările homeostazice dintre bacterii şi gazdă la nivel

celulelor intestinale epiteliale duc nu numai la alterarea barierei intestinale, dar, de asemenea,

promoveze translocarea bacteriana din intestin în circulaţia portală, inducând leziuni hepatice.

C. Alterarea metabolismului de colina alimentară

Colina este o componentă fosfolipidică importantă a membranei celulare, şi un partener

cheie al metabolismului lipidic în ficat, care promovează transportul lipidelor din ficat. O dieta

cu deficit de colină induce steatoză hepatică. Mai mult decât atât, instalarea steatozei la persone

323

cu dieta săracă în colina a fost asociată cu un dezechilibru în componenţa claselor

Gammaproteobacteria/Erysipelotrichi. Prin urmare, dysbioza microbiotei poate promova

SHNA, atât prin scăderea nivelului de colină, cât şi prin creşterea metilaminei toxice. Enzimele

produse de microflora intestinală catalizează conversia colinei alimentare în metilamina toxică.

Asimilare de către ficat a acestor amine pot provoca inflamaţia hepatică.

D. Modificarea metabolismul acizilor biliari

Acizii biliari pot fi factori cruciali care leagă compoziţia microbiomului intestinal,

dysmetabolismul şi detereorare hepatică în BFGNA. Reprezentând principalele componente ale

bilei, acizii biliari sunt secretaţi în duoden şi patricipă la emulsionarea substanţelor nutritive

dietetice liposolubile pentru a facilita digestia şi absorbtia lor. Ei au, de asemenea, o activitate

antimicrobiană puternică. Acizii biliari deteriorează membrana celulelor bacteriene prin

interacţiunea cu fosfolipidele membranare, producând activitate bactericidă. Grasimi alimentare

(bogate în grasimi saturate), prin promovarea schimbării în compoziţia acizilor biliari a gazdei,

pot modifica semnificativ condiţiile de acumulare a microbiotei intestinale, provocând disbioză.

Reciproc, microbiota intestinală este capabilă de a modula metabolismul acizilor biliari, prin

stimularea receptorilor farsenoid X. Prin urmare, prin modificarea metabolismului acizilor biliari

flora intestinală ar putea contribui indirect la dezvoltarea BFGNA. De fapt, acizii biliari au un rol

central în digestie, absorbţie fracţiunei liposolubile al nutrienţilor şi în homeostazia

colesterolului, care reglementă în continuare metabolismul lipidelor şi glucozei, jucând astfel un

rol important în rezistenţa la insulină. Metabolismul acizilor biliari poate fi, de asemenea,

afectată de diversivitatea şi activitatea microbiotei intestinale.

E. Compoziţia microbiomului influenţează creşterea producţiei de etanol endogen

Microflora intestinală produce o serie de compuşi cu potenţial hepatotoxic, cum ar fi

etanolul, fenoli, amoniac, care sunt livrate în ficat prin circulatia portala. Aceşti compuşi

activează celulele Kupffer şi stimulează producţia de oxid nitric şi citokine. Acetaldehida şi

acetatul sunt doi metaboliţi principali al etanolului. În timp ce acetatul este un substrat pentru

sinteza acizilor graşi, acetaldehida poate duce la producerea de specii reactive de oxigen (SRO).

Acestea pot provoca leziuni hepatice, contribuind la perturbarea funcţiei de barieră intestinală şi

a mecanismelor de a două lovitură din SHNA. Zhu şi colab. a observat o creştere numărului de

bacterii producătoare de alcool în microbiota intestinală la copii cu SHNA, asociată cu o

concentraţie ridicată de alcool în sânge, fără consum de alcool alimentar [37]. Important este

faptul că acest alcool produs endogen are un rol bine stabilit în generarea de SRO şi, prin urmare,

provacarea inflamaţiei hepatice. În plus, alcoolul endogen participa la creşterea permeabilităţii

intestinale.

Concluzie

Dovezile prezentate aici demonstreaza ca pacientii obezi prezintă modificări a microflorei

intestinale, cu o creştere a ponderii relative a Bacteroidales şi Clostridiales. Compoziţia

microbiotei influenţează direct extragerea de calorii, compozitia tesutului adipos din organism si

greutatea corporala.

Suprapuluarea bacteriană şi creşterea permeabilitătii intestinale sunt observate la pacienţii

cu BFGNA. Perturbările homeostazice dintre bacterii şi gazdă la nivelul celulelor epiteliului

intestinal provoacă alterarea barierei intestinale, promovând translocarea bacteriană din intestin

în circulaţia portală, ce induce leziuni hepatice.

Dysbioza microbiotei poate promova SHNA atât prin scăderea nivelului de colină, cât şi

prin creşterea nivelului metilamine toxice. Absorbţia de către ficat a acestor amine poate induce

inflamaţia hepatică.

Acizii biliari pot fi factori cruciali care leagă compoziţia microbiomului intestinal,

dysmetabolismul şi detereorare hepatică în BFGNA. Grasimi alimentare (bogate în grasimi

saturate), prin promovarea schimbării în compoziţia acizilor biliari a gazdei, pot modifica

324

semnificativ condiţiile de acumulare a microbiotei intestinale, provocând disbioză. Prin urmare,

prin modificarea metabolismului acizilor biliari flora intestinală ar putea contribui indirect la

dezvoltarea BFGNA.

Microflora intestinală produce o serie de compuşi cu potenţial hepatotoxic, cum ar fi

etanolul, fenoli, amoniac, care sunt livrate în ficat prin circulatia portala. Acest alcool produs

endogen are un rol bine stabilit în generarea de specii reactive de oxigen şi, prin urmare,

inflamatiei hepatice. Suntem convinşi că evaluarea viitoare a tuturor acestor procese

fiziopatologice vor ghida eforturile de a dezvolta noi terapii pentru BFGNA.

Bibliografie

1. Volta U, Bonazzi C, Bianchi FB, et al. IgA antibodies to dietary antigens in liver

cirrhosis. Ric Clin Lab 1987;17:235–42.

2. Ilan Y. Leaky gut and the liver: a role for bacterial translocation in nonalcoholic

steatohepatitis. World J Gastroenterol 2012;18: 2609–18.

3. Lozupone, C. A., Stombaugh, J. I., Gordon, J. I., Jansson, J. K., & Knight, R.

Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature 2012; 489: 220–230.

4. Claesson, M. J., Jeffery, I. B., Conde, S., Power, S. E., O’Connor, E. M., Cusack, S.,

et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 2012;

488: 178–184.

5. Miyake, Y., & Yamamoto, K. (2013). Role of gut microbiota in liver diseases.

Hepatology Research 2013; 43(2): 139–146.

6. Qin J, Li R, Raes J et al. A human gut microbial gene catalogue established by

metagenomic sequencing. Nature 2010; 464: 59–65.

7. Weinstock GM. Genomic approaches to studying the human microbiota. Nature

2012; 489: 250–256.

8. Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser-Liggett CM, Knight R, Gordon JI. The

human microbiome project. Nature 2007; 449: 804–810.

9. Thomas LV, Ockhuizen T. New insights into the impact of the intestinal microbiota

on health and disease: a symposium report. Br J Nutr 2012; 107(Suppl 1): S1–13.

10. Harris K, Kassis A, Major G, Chou CJ. Is the gut microbiota a new factor

contributing to obesity and its metabolic disorders? J Obes 2012; 2012: 879151.

11. Serino M, Luche E, Gres S et al. Metabolic adaptation to a high-fat diet is associated

with a change in the gut microbiota. Gut 2012; 61: 543–53.

12. Son G, Kremer M, Hines IN. Contribution of gut bacteria to liver pathobiology.

Gastroenterol Res Pract; 2010. Epub 2010 Jul 28.

13. Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease. Lancet

2003;361(9356):512-9.

14. Abt MC, Artis D. The intestinal microbiota in health and disease: the influence of

microbial products on immune cell homeostasis. Curr Opin Gastroenterol 2009;25(6):496-502.

15. Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, Purdom E, Dethlefsen L, Sargent M, et al.

Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 2005;308(5728):1635-8.

16. Day CP. Non-alcoholic fatty liver disease: a massive problem. Clinical Medicine

2011;11:176–8.

17. Brunt EM. Pathology of nonalcoholic fatty liver disease. Nature Reviews

Gastroenterology and Hepatology 2010;7:195–203.

18. Miele L, Valenza V, La Torre G, et al. Increased intestinal permeability and tight

junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2009;49:1877-1887.

19. Marchesini, G., Bugianesi, E., Forlani, G., Cerrelli, F., Lenzi, M., Manini, R., et al.

(2003). Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology, 37,

917–923.

325

20. Law K, Brunt EM. Nonalcoholic fatty liver disease. Clin Liver Dis 2010;14(4):591-

604.

21. Tilg H, Moschen AR. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease:

the multiple parallel hits hypothesis. Hepatology 2010;52(5):1836-46.

22. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. An

obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006; 444:

1027–1031.

23. Sonnenburg JL, Xu J, Leip DD et al. Glycan foraging in vivo by an intestine-adapted

bacterial symbiont. Science 2005; 307: 1955–1959.

24. Gill SR, Pop M, Deboy RT et al. Metagenomic analysis of the human distal gut

microbiome. Science 2006; 312: 1355–1359.

25. Topping DL, Clifton PM. Short-chain fatty acids and human colonic function: roles

of resistant starch and nonstarch polysaccharides. Physiol Rev 2001; 81: 1031–1064.

26. Schwiertz A, Taras D, Schafer K et al. Microbiota and SCFA in lean and overweight

healthy subjects. Obesity (Silver Spring) 2010; 18: 190–195.

27. De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M et al. Impact of diet in shaping gut microbiota

revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci U

S A 2010; 107: 14691– 14696.

28. Clarke SF, Murphy EF, Nilaweera K et al. The gut microbiota and its relationship to

diet and obesity: new insights. Gut Microbes 2012; 3: 186–202.

29. Ravussin Y, Koren O, Spor A et al. Responses of gut microbiota to diet composition

and weight loss in lean and obese mice. Obesity (Silver Spring) 2012; 20: 738–747

30. Arumugam M, Raes J, Pelletier E et al. Enterotypes of the human gut microbiome.

Nature 2011; 473: 174–180.

31. Wu GD, Chen J, Hoffmann C et al. Linking long-term dietary patterns with gut

microbial enterotypes. Science 2011; 334: 105–108.

32. Claesson, M. J., Jeffery, I. B., Conde, S., Power, S. E., O’Connor, E. M., Cusack, S.,

et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 2012;

488: 178–184.

33. Artis D. Epithelial-cell recognition of commensal bacteria and maintenance of

immune homeostasis in the gut. Nat Rev Immunol 2008; 8: 411–420.

34. Miele L, Valenza V, La Torre G et al. Increased intestinal permeability and tight

junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2009; 49: 1877–1887.

35. Gabele E, Dostert K, Hofmann C et al. DSS induced colitis increases portal LPS

levels and enhances hepatic inflammation and fibrogenesis in experimental NASH. J Hepatol

2011; 55: 1391–1399.

36. Arumugam, M., Raes, J., Pelletier, E., Le Paslier, D., Yamada, T., Mende, D. R., et

al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011; 473: 174–180.

37. Zhu L, Baker SS, Gill C et al. Characterization of the gut microbiome in non-

alcoholic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous alcohol and NASH.

Hepatology 2013; 57(2): 601-9.

326

ESTIMAREA ANAFILAXIEI ÎN TERITORIU URBAN

Larisa Rezneac, Valentina Jornea

Catedra Urgenţă Medicală USMF „Nicolae Testemiţanu”

Summary

Estimating anaphilaxis in urban area

Prevalence and incidence of allergic pathology had increased in the last 20-30 years due

to the increase in temperature, industrial pollution, lower humidity, rised number of domestic

animals, food makers and others. After statistics in Moldova allergic reactions had increased

slightly, but the numbers do not differ from international data. In urban areas such as Chisinau,

the number of patients with anaphylaxis between 2010-2012 did not differ significantly - 1.2%

with the peak demand in the spring and summer.

Rezumat

Prevalenţa şi incidenţa patologiei alergice a crescut în ultimii 20-30 de ani ca urmare a

creşterii temperaturii, poluării industriale, scăderii umidităţii, creşterea numărului de animale

domestice, factorii alimentari ş.a După datele statistice în Republica Moldova se determină o

creştere uşoară a reacţiilor alergice, însă cifrele nu diferă de datele internaţionale. În teritoriul

urban, cum este municipiul Chişinău, numărul de pacienţi cu anafilaxie în anii 2010-2012 nu

diferă semnificativ – 1,2% cu vârful de solicitări în lunile de primăvară-vară.

Introducere În ultimii ani a crescut sensibilitatea oamenilor, ceea ce a condus la sporirea numărului de

anafilaxii. În marea majoritate sunt oameni din mediul urban, ceea ce este ca urmare a stresului,

alimentelor ce conţin multe E-uri sau produselor chimice de uz casnic, folosirea pe larg a tot mai

multe medicamente în mod haotic de sinestătător. Toate aceste au făcut ca anafilaxia să se

întâlnească tot mai des în diagnosticele terapeutice ale medicilor de familie, dar în apelurile de

ambulanţă.

Riscul de anafilaxie nu este influenţat de vârstă, ocupaţie, rasă, sex şi nici de factori

geografici. După datele literaturii indivizii atopici nu au un risc mai mare de anafilaxie decât

indivizii non atopici. Singurul factor care creşte riscul de anafilaxie sunt expunerile repetate la un

antigen sensibilizat şi episoadele precedente. Dar şi ele nu dau riscul de recurenţă al anafilaxiei

de 100%, ci numai 40-60% pentru înţepăturile de insecte, 20-40% pentru substanţele de contrast

radiologic şi între 10-20% pentru penicilină (2).

Informaţiile referitoare la epidemiologia anafilaxiei în serviciul de urgenţă sunt

insuficiente. Prevalenţa şi incidenţa patologiei alergice a crescut în ultimii 20-30 de ani ca

urmare a creşterii temperaturii, poluării industriale, scăderii umidităţii, creşterea numărului de

animale domestice, factorii alimentari ş.a (1).

Conform datelor lui G. Dutau (2006) patologia alergică afectează 20-30% din populaţia

generală, iar 3-6% fac şoc anafilactic. Incidenţa anafilaxiei constituie 15-40 cazuri la 100 mii

populaţie. Incidenţa anuală a reacţiilor anafilactice la nivel mondial este estimată la 154 cazuri la

1 milion de pacienţi spitalizaţi (3).

După datele statistice în Republica Moldova se determină o creştere uşoară a reacţiilor

alergice, însă cifrele nu diferă de datele internaţionale.

Materiale şi metode Noi am analizat retrospectiv datele statistice pe anii 2010-2012, care au constatat o

stabilitate relativă a solicitărilor de urgenţă pentru reacţiile alergice în municipiul Chişinău.

327

Tabelul 1

Solicitările totale şi cu anafilaxie

Anul Reacţii alergice Totalul de solicitări

2010 3.148 (1,22%) 258.280

2011 2.959 (1,15%) 258.254

2012 2.982 (1,18%) 253.106

Pentru o caracteristică mai profundă a adresărilor de urgenţă cu anafilaxie s-a analizat

caracteristica epidemiologică şi clinică a pacienţilor cu anafilaxie după adresările din sectorul

Botanica a municipiului Chişinău din anul 2011. S-a efectuat o analiză retrospectivă a

bordirourilor de solicitare AMU: anamneza, acuzele, grupele de vârstă, sex, sezon, cauzele ce au

provocat reacţiile alergice.

În total au fost studiate datele la 397 de pacienţi din sectorul Botanica, pe perioada anului

2011, dintre care 364 sau 92% s-au dovedit a fi din sectorul urban, iar 33 sau 8% din cel rural.

Studiul a cuprins persoane cu vârsta între 19 şi 82 de ani, deci vârsta medie a fost între

33-47ani, confirmând că populaţia tânără este afectată mai des, cu vârfurile de adresate în lunile

aprilie, mai şi septembrie. Creşterea numărului de solicitări începe cu luna aprilie şi durează

toată perioada caldă a anului, ca urmare a apariţiei reacţiilor alergice la polen, muşcături de

insecte, substanţe chimice managere.

Figura 1. Repartizarea solicitărilor pe lunile anului şi sex

Analizând fişele de adresare s-a observat că femei au fost 237 sau 59,7%, iar bărbaţi 160

sau 40,3%, pe când în literatura de specialitate mai predispuşi la alergii şi un factor de risc

crescut au bărbaţii.

Etiologia anafilaxiei în solicitările efectuate în cea mai mare parte 195 sau 49% nu s-a

putut identifica. Anafilaxia medicamentoasă şi alimentară a constituit 169 cazuri sau 43%, 21 de

pacienţi cu muşcături de inmsecte şi 3 cu alergie chimică.

328

Figura 2. Etiologia anafilaxiei în solicitări

Pacienţii după gravitate au fost repatrizaţi în două grupe: 188 – cei cu manifestări

alergice uşoare, care după acordarea ajutorului medical au rămas la domiciliu şi transmişi la

medicina primară; 209 - cei cu gravitate medie şi gravă care au necesitat spitalizare. Din cei ce

au necesitat spitalizare 84 de pacienţi au refuzat să se spitalizeze, iar 125 au fost spitalizaţi. Din

cei rămaşi acasă la 9 pacienţi sau 3,3% s-a declanşat anafilaxia bifazică fiind necesare solicitări

AMU repetate. Decese nu au fost.

Din manifestările clinice, în primul lot, cele mai dese erau plângeri la erupţii, slăbiciune

generală, prurit, hiperemie, cefalee, edem al feţei. În lotul doi plângerile au fost pe slăbiciune

generală, vertij, dispnee, vomă, anxietate, ceea ce sunt consecinţele hipotoniei şi dereglărilor

respiratorii în urma anafilaxiei instalate de gravitate medie şi gravă.

Discuţii Anafilaxia este o hipersensibilitate, care produce o cascadă de reacţii cu potenţial letal,

prin eliberarea dependentă de IgE sau non IgE a mediatorilor din mastocite şi bazofile, cu

implicare multisistemică, hipotensiune arterială, insuficienţă respiratorie acută şi angio-edem.

Anafilaxia, fiind relativ frecventă, evoluţia către o reacţie severă, ameninţătoare de viaţă,

este rară, dacă se acordă ajutor adecvat în timp util. Pătrunderea alergenului la primul contact în

organism duce la sensibilizarea organismului cu formarea de IgE, fără să avem careva simptome

clinice. Are loc faza de sensibilizare care poate dura până la 48-72 de ore. Aceasta ne lămureşte

de ce la pacienţi, cărora li s-a efectuat proba la un medicament şi a ieşit negativă, după câteva

administrări de medicament, dau anafilaxie, fiindcă proba a fost prima sensibilizare a pacientului

la acest medicament (3).

În faza a doua a anafilaxiei, la contactul repetat cu alergenul are loc formarea de

complexe antigen-anticorp, se produce distrugerea membranelor celulare (faza patochimică) cu

influxul masiv de substanţe biologici active. Aceste substanţe: bradichinina, histamina,

serotonina, substanţa lent reactivă, produc declanşarea clinică a anafilaxiei prin vasodilataţie,

creşterea permeabilităţii vasculare, spasmul musculaturii netede, andioedem, bronhospasm şi

altele (4).

Unele substanţe, cum ar fi produse de contrast, derivaţi ai sângelui, salamuri afumate,

ciocolata, anestezice locale, pot elibera substanţe biologice active fără a forma complexe imune,

fiind histamino-eliberatoare directe sau interferând în sinteza acidului arahidonic şi declanşând

clinica anafilaxiei (2).

Severitatea reacţiilor anafilactice este direct proporţională cu timpul trecut de la

expunere, cu dezvoltarea colapsului cardiovascular datorat hipovolemiei relative instalate. Beta-

329

blocantele, folosite pe larg în ultimul timp, pot creşte incidenţa şi severitatea reacţiei anafilactice

cu inducerea unui răspuns paradoxal la epinefrină (3).

La pacienţii studiaţi de noi în marea majoritate anafilaxia a fost de cauză necunoscută,

ceea ce confirmă şi datele literaturii. Mulţi pacienţi nu pot concretiza de la ce au apărut primele

erupţii sau să observe în ce context a apărut anafilaxia. Pe locul doi stau alergiile de natură

medicamentoasă, dat faptului că mulţi oameni primesc medicamente fără un control din partea

medicilor şi sensibilizându-se dezvoltă ulterior reacţii alergice.

În ultimii ani o pondere mare o constituie alergiile alimentare, mai ales la copii şi oameni

tineri, ceea ce s-a văzut şi în studiul nostru unde 20 de procente au constituit alergiile alimentare.

Este foarte important de menţionat că, pe lângă reacţiile monofazice alergice, se întâlnesc

şi reacţiile bifazice (3), ceea ce a confirmat şi studiul nostru. Din cei 84 de pacienţi, care au

refuzat spitalizarea, 9 au efectuat solicitări repetate, necesitând un tratament mult mai amplu la

starea lor gravă cu spitalizare.

În studiul nostru nu a fost nici un caz de deces, fiindcă adresările au fost la timp şi

tratamentul s-a efectuat conform Protocolului Naţional de anafilaxie care este revizuit. Este

important ca atunci când se examinează pacienţii să se tragă atenţie la toate semnele clinice. De

multe ori un vertij sau o ameţeală sunt primele semne de instalare a hipotoniei şi ne depistarea la

timp poate avea un final tragic.

Concluzii

Populaţia trebuie să fie informată şi instruită privind reacţiile alergice de medicina

primară şi la apariţia primelor manifestări clinice să apeleze la medic şi nu să încerce să se

trateze singuri.

În teritoriul urban, cum este municipiul Chişinău, numărul de pacienţi cu anafilaxie în

anii 2010-2012 nu diferă semnificativ – 1,2% cu vârful de solicitări în lunile de primăvară-vară.

Cele mai multe anafilaxii au cauză nedeterminată, urmate de reacţii alergice

medicamentoase şi alimentare, iar cele mai expuse la alergii sunt femeile în marea lor majoritate

de vârstă tânără aptă de muncă între 33 şi 46 ani.

În marea majoritate 53% au fost pacienţi de gravitate medie şi gravă, ce au necesitat

spitalizare, iar la cei ce au refuzat internare s-a dezvoltat o reacţie alergică bifazică, având o

stare generală mai gravă decât la prima adresare.

Toţi pacienţii au primit tratament contemporan conform Protocolului Naţional, iar

pacienţii de gravitate uşoară au fost transmişi la medicina primară pentru a continua tratamentul.

Bibliografie

1. A review of services for allergy. The epidemiologie, demand for, and provision of

treatment and effectiveness of clinical interventions. Departement of Health, 2006, Allergy Clin

Immunol 2004;1 13(5):832-6.

2. Ciobanu Gh. Şocul anafilactic. Chirurgie OMF şi anestezie. 2009, p27-41.

3. Judith E.Tintinalli Medicina de Urgenţă. Ghid pentru studio conprehensiv. 2010,

p285.

4. Lippman M, Anaphylaxis and anaphylactoid Reactions. Manual of Medical

Terapeutics, William Clainborne, Michael Ridner (editors), Litte Brown, 1989.

330

DEPENDENŢA CONCENTRAŢIEI OXIDULUI NITRIC ÎN SERUL SANGUIN ŞI

SUCUL GASTRIC DE SEVERITATE ESOFAGITEI PEPTICE

Tatiana Statova , Valeriu Istrati, Alina Scurtu, Anatolie Scorpan, Ghenadie Calin, Raisa

Hotineanu, Ludmila Condraţchi

Catedra Medicină Internă-Semiologie USMF „Nicolae Testemiţanu”

Summary

The relationship between metabolite level of nitric oxide in patients

with gastro-esophageal disease and severity of peptic esophagitis

There are presented results of studying 17 patients with gastro-esophageal reflux disease

and 11 healthy volunteers of age 18-30. It was revealed, that nitric oxide level in patients

exceeds that in healthy volunteers. It was noted also, that nitric oxide level is different depending

on disease form (erosive or non-erosive form). Study revealed direct correlation between indices

of metabolism of nitric oxide and damage rate of mucous membrane: metabolite level of NO

increased with increasing erosive processes in mucous membrane of esophagus.

In patients with GERD was revealed higher level of NO in gastric juice than in healthy

control.

Rezumat

Sunt prezentate rezultatele investigării a 17 pacienţi cu boala de reflux gastroesofagian şi

11 persoane sănătoase (voluntari) cu vîrsta cuprinsă între 18-30 ani. S-a determinat că nivelul

oxidului nitric în serul sanguin la bolnavi este mai mare decât la persoanele sănătoase. Am

remarcat că nivelul NO diferă în dependenŢă de forma BRGE, fiind mai ridicat la cea erozivă.

S-a apreciat corelaŢie directă a indicilor oxidului nitric cu gradul de afectare a mucoasei

esofagiene: nivelul NO a crescut o dată cu agravarea proceselor erozive ale esofagului.

La pacienŢii cu BRGE s-a evidenţiat un nivelul mai ridicat de oxid nitric în sucul gastric

comparativ cu persoanele sănătoase.

Actualitatea Boala refluxului gastroesofagian ocupă poziţii dominante în distribuţia patologiilor

tractului gastrointestinal superior, devenind una din cele mai actuale şi larg studiate probleme în

gastroenterologia contemporană[2]. Cercetări epidemiologice multiple demonstrează că

incidenţa BRGE, inclusiv forma neerozivă, se menţine stabil înaltă în ultimele decenii. Studii

efectuate în Europa şi SUA au arătat că 20-25% de populaŢie prezintă semne ale BRGE, iar la

7% simptomele apar zilnic[5].

Elementul principal în dezvoltarea BRGE se consideră dereglarea motilităţii esofagiene,

ce contribuie la apariţia refluxului gastroesofagian [1]. În patogenia dereglărilor motorii a

esofagului un rol important au şi schimbări metabolice a oxidului nitric [Konturek J., 1997].

Oxidul nitric este una dintre cele mai importante molecule biologice. Oxidul nitric

participă în reacţii imune, inflamatorii, reglează permeabilitatea vasculară. Inductorii principali

sunt citokinele antiinflamatorii. Producerea oxidului nitric este realizată de către enzima

inductibilă NO-sintaza (iNOS), expresia căruia se realizează în celulele macrofagale. Activarea

iNOS, formarea oxidului nitric şi catabolismul ulterior este însoţit de creşterea nivelului

metaboliţilor finali – NO2, NO3[4].

Studierea nivelului metaboliţilor NO este o problemă de actualitate majoră şi

indispensabilă pentru aprofundarea cunoştinţelor despre patogenia BRGE. Perspectiva studiului

constă în evidenţierea criteriilor noi clinice şi de diagnostic şi dezvoltarea recomandărilor de

influenţă asupra proceselor de formare a BRGE [3].

331

Scopul lucrării

Studierea metabolismului oxidului nitric la pacienţi cu boala de reflux gastroesofagian.

Obiectivele

1. Determinarea nivelului metaboliţilor oxidului nitric în serul sanguin la bolnavi de

BRGE şi compararea cu nivelul lor la persoane sănătoase.

2. Studierea gradului de alterare a mucoasei esofagiene în dependenţă de nivelul

metaboliţilor NO.

3. Determinarea nivelului metaboliţilor oxidului nitric în sucul gastric la bolnavi de

BRGE şi compararea cu persoanele sănătoase.

Metode şi materiale

În studiu au fost incluse 28 persoane de vîrsta 18-30 de ani (24±1,3), divizaţi în două

loturi: 17 persoane - lotul de studiu şi 11 persoane sănătoase - lotul-control.

Criterii de includere în studiu:

Bolnavi de BRGE care prezentau pirozis şi/sau regurgitare, vârsta > 18 ani.

acordul informat al persoanelor cercetaţi pentru efectuarea investigaţiilor

instrumentale şi de laborator.

Metode:

- esofagogastroduodenoscopie

EGDS s-a efectuat după metodica standartizată cu folosirea endoscopului «Olimpus». A

fost evidenţiată forma endoscopic-negativă şi esofagită de reflux, evaluarea severităţii căruia a

fost efectuată în conformitate cu Clasificarea din Los-Angeless(1994). - metoda fotometrică cu reactiv Griess.

Pentru studierea metabolismului oxidului nitric la cei cercetaţi a fost determinat nivelul

NO în serul sanguin şi a sucului gastric după metodă fotometrică cu ajutorul reactivului Griess.

Metoda constă în determinarea lungimii de undă, intens colorată în culoarea zmeurie (λ max –

520 нм). Reactivul lui Griess prezintă un amestec de volume egale a soluţiei apoase 0,05 % N-

naftiletilendiamin şi a soluţiei de 1 % de sulfanilamidă în acid acetic. Deoarece reactivul lui

Griess permite detectarea numai nitritului ( NO în ţesuturi este rapid oxidat în nitraţi şi nitriţi),

condiţie necesară a analizei este transformarea nitraţilor în nitraţi, fiind obţinut prin reacţii ale

acidului sulfonic cu nitraţii şi legarea ulterioară cu naftiletilendiamin.

Lichidul fiziologic (ser sau suc gastric) 2 ml se amestecă cu 2 ml de reactiv Griess şi se

lasă la întuneric pentru 20-30 de minute. După ce se măsoară schimbarea lungimii de undă 520

nm în comparaţie cu soluţia de control (reactiv Griess cu apă distilată în raport 1:1).

Rezultate proprii şi discuţii

Conform datelor endoscopice a fost remarcat gradul diferit de leziune a mucoasei

esofagiene. La 10 persoane cercetate (58,8%) a fost determinată forma neerozivă a BRGE şi la 7

persoane (41,2%) – forma erozivă a BRGE (Los-Angeless 1994):

gradul А - 2 persoane (11,8%),

gradul В – 3 persoane (17,6%),

gradul С – 2 persoane (11,8%).

Pentru a identifica particularităţile modificării nivelului NO a fost studiată concentraţia

metaboliţilor oxidului nitric în ser sanguin a bolnavilor de BRGE şi compararea rezultatelor cu

datele endoscopice, precum şi cu rezultatele obţinute în lotul de control. Din studiu au fost

excluse persoanele care prezentau factori, care ar putea afecta direct sau indirect nivelul

metaboliţilor NO în ser.

S-a constatat că concentraţia medie a metaboliţilor NO la bolnavii de BRGE era mai mare

decît în lotul de control. În studierea nivelului metaboliţilor NO au fost obţinute următoarele

332

date: nivelul oxidului nitric în lotul de control - 76,1±1,6 mcmol/l, iar în lotul de studiu -

83,5±2,4 mcmol/l.

70

75

80

85

BRGE Lotul de

control

Nivelul mediu a metabolițilorNO în ser sanguin

Figura 1. Nivelul mediu al metaboliţilor oxidului nitric în serul sanguin în lotul de studiu şi lotul

de control

A fost remarcat faptul că nivelul NO la bolnavi era diferit în dependenţă de varianta

endoscopică a patologiei ( forma erozivă sau neerozivă). În grupul bolnavilor cu forma

neerozivă, fiind 78,6±2,5 mcmol/l şi a fost aproape de nivelul NO al lotului de control (76,1±1,6

mcmоl/l). Concentraţia iniţială mai înaltă a nitriţilor a fost observată la pacienţi cu forma erozivă

a bolii - 90,5±3,0 mcmol/l (р<0,05) în comparaţie cu lotul de control şi lotul de pacienţi cu forma

neeroziva a BRGE.

Tabelul 1

ConcentraŢia de nitriŢi plasmatice în loturi

Grupa de control BRGE neerozivă BRGE erozivă

Nivelul nitriţilor în

ser sanguin, mcmol/l

76,1±1,6 78,6±2,5 90,5±3,0

În baza rezultatelor s-a constatat că nivelul NO în serul sanguin este mai mare în

esofagita erozivă în comparaţie cu lipsa de eroziuni. Nivelul metaboliţilor oxidului nitric la

bolnavi cu forma erozivă a bolii a fost diferit în dependenţă de gradul esofagitei de reflux: la

pacienţi cu grad A - 82,5±1,9 mcmol/l, pacienţi cu grad B - 92± 4,1 mcmol/l, bolnavi cu grad C

– 96,3±3,4 mcmol/l.

Tabelul 2

Nivelul nitriţilor în ser sanguin în dependenţă de gradul esofagitei de reflux

gradul А grad В grad С

Nivelul nitriţilor în

ser sanguin,

mcmol/l

82,5±1,9 92±4,1 96,3±3,4

Astfel, s-a apreciat relaţia dintre nivelul NO în ser sanguin şi gradul severităţii esofagitei

de reflux: creşterea gradului de leziuni esofagiene este corelată cu concentraţii crescînde ale

nitriţilor în sînge (р<0,05).

333

Studierea metaboliŢilor NO în suc gastric

Pe parcursul studiului s-a determinat că nivelul metaboliţilor oxidului nitric în sucul

gastric la bolnavi a fost 62,6±4,7 mcmol/l, iar la persoanele sănătoase - 53,6±2,4 mcmol/l. Astfel

concentraţia oxidului nitric la pacienţii cu BRGE este mai mare decît la persoanele sănătoase,

sugerînd participarea NO ca verigă patogenetică în dezvoltarea bolii de reflux gastroesifagian.

62.6

53.6

Bolnavi de BRGE

Persoane sănătoase

Nivelul NO în suc gastric

Figura 2. Nivelul oxidului nitric în sucul gastric

Concluzii 1. La BRGE este detectată o creştere a concentraţiei de produse finale metabolice de oxid

nitric în serul sanguin. Nivelul metaboliţilor NO la bolnavi este semnificativ mai mare decît

rezultatele lotului de control. 2. Nivelul metaboliţilor NO se măreşte în ambele forme a BRGE (erozivă, cît şi

neerozivă), totuşi modificări mai pronunţate ale metabolismului oxidului nitric sunt caracteristice

pacienţilor cu forma erozivă,ceea ce demonstrează rolul oxidului nitric în dezvoltarea leziunelor

erozive ale esofagului.

3. Este determinată relaţia directă a nivelului oxidului nitric cu gradul afectării mucoasei

esofagiene, ceea ce confirmă implicarea NO în patogenia bolii. Nivelul NO a crescut

concomitent cu agravarea proceselor erozive a esofagului.

4. La pacienţii cu BRGE se evidenţiază un nivelul mai ridicat al oxidului nitric în sucul

gastric decît la persoanele sănătoase.

Bibliografie 1. Coron E., Hatlebakk J.G., Galmiche J.P. Novel Developments in Non-erosive and

Erosive Gastroesophageal Reflux Disease // Curr Opin Gastroenterol. 2006; 22(4), 399-405.

2. Dent J., El-Serag H.B., Wallander M.A., Johansson S. Epidemiology of

gastroesophageal reflux disease: a systematic review // Gut 2005; 54:710-717.

3. Holloway R.H. Systemic pharmacomodulation of transient lower esophageal

sphincter relaxations // Am J Меd 2001; 3:111-113.

4. A. Scorpan, A.Scurtu, V.Istrati, V-T. Dumbrava, G.Bivol, I. GuŢu. Epidemiologia

bolii de reflux gastroesofagian . Curierul medical, nr.3(327),2012, p.308-310.

5. Бондаренко В.М. Антимикробная активность окиси азота и ее роль в

инфекционном процессе/ Бондаренко В.М., Виноградов Н.А., Малеев В.В. Клиническая

микробиология и эпидемиология 1999 N6, с.61-66.

6. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Гастроэнтерология: национальное руководство.

Москва 2008, 404-407.

334

BOALA RENDU-OSLER ŞI HEMORAGIA DIGESTIVĂ SUPERIOARĂ

Cristina Oleineac, Natalia Stăvilă, Adela Ţurcanu

Clinica Medicală nr. 4, Disciplina Gastroenterologie si hepatologie,

USMF Nicolae „Testemiţanu”

Summary

Gastric hemorrhage in patients with Rendu-Osler Disease

Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) is a rare autosomal-dominant inherited

disease caused by heterozygous mutations in the genes involved in the transforming growth

factor-β family signaling cascade. In this article we highlight the modern view on the

physiopathology, clinical and laboratory diagnostic and treatment of HHT. Therefore we focus

on the involvement of gastrointestinal tract in patients with HHT. We also report here a case of

HHT, having an inappropriate clinical picture, who was evaluated and managed in our hospital.

Rezumat

Teleangiectazia ereditară hemoragică este o patologie rară autosomal dominană cauzată

de mutațiile heterogene în genele implicate în transmiterea semnalelor de către factorul de

transformare β. În acest articol am elucidat viziunile moderne ce țin de fiziopatologia, clinica,

diagnosticul și tratamentul HHT. Ulterior ne-am focusat pe manifestările gastro-intestinale ale

acesteia. De asemenea reportăm un caz clinic, al unui pacient cu HHT care dezvoltă un tablou

clinic nespecific, diagnosticat și tratat în clinica noastră.

Introducere

Noi vom începe acest raport neordinar, și anume cu prezentarea unui caz clinic care ne-a

implicat în cercetarea acestei teme și ne-a elucidat o serie de aspecte a acestei patologii.

Bolnavul de 22 ani s-a adresat la o unitate de urgență medicală cu durere retrosternală severă

însoțită de transpirații reci și astenie pronunțată. Bolnavul a fost suspectat cu infarct miocardic,

astfel i s-a efectuat ECG – stabilindu-se diagnosticul IM pe peretele anterior la ventriculul drept.

După tratament a fost externat și ambulator a urmat tratamentul pentru stenocardie. Până la acest

moment practic cazul dat este clar, doar că apar careva întrebări: pare a fi prea tânăr acest bolnav

pentru infarctul miocardic?

În vizorul nostru bolnavul apare peste 9 ani când din nou se adresează la o unitate de

urgență medicală cu hemoragie digestivă superioară care a fost suspectată ca ulceroasă, deși la

examenul endoscopic nu a fost observat ulcerul gastric. De ce oare? Cercetând bonavul a fost

observat că pe buze, limbă, nas, frunte sunt prezente teleangiectaziile. Din anamneza s-a mai

aflat că bolnavul, sora sa, și fiica suferă de epistaxis, la examinarea lor au fost observate

teleangiectaziile cavitații bucale. A fost suspectată boala Rendu-Osler. Am evaluat criteriile de

diagnostic (redate mai jos) și acest tânăr s-a încadrat în boala Randu-Osler veridică (întrunește 3

criterii).

Analiza retrospectivă al acestui caz a permis să presupunem că posibil infarctul miocardic

apărut la acest băiat tânar este legat cu boala Randu-Osler, datorită coronarotrombozei ca urmare

a teleangiectaziilor vasculare și la examenul endoscopic nu s-a depistat nișa ulceroasă.

Prin acest caz atragem atenția la importanța examinării subiective, anamnezei atât a bolii,

cât și anamnezei vieții bolnavului, precum și examenul obiectiv detaliat, care cu certitudine ne

va direcționa corect spre diagnostic.

Cercetând literatura de specialitate am observat că hemoragia digestivă superioară este ca

o manifestare a bolii Rendu-Osler, iar telengiectaziile sunt sursa hemoragiilor diferitelor părți ale

stomacului și intestinelor. Hemoragiile gastro-intestinale survin la 10-40% pacienți, după vârsta

de 35 de ani [5]. Pe când hemoragia gastrică izolată se depistează mai rar, dar se poate repeta la

335

acelaș bolnav de mai multe ori. J. Weingart a relatat un bolnav care de 48 de ori a suportat

hemoragie gastrică. Boala Rendu-Osler ca cauză de hemoragie gastrică poate fi suspectată în

lipsa anamnezei ulceroase, lipsa epigastralgiilor și dispepsiei, prezența teleangiectaziilor feței.

Boala nu este foarte raspândită, cu toate acestea, se găsește aproape în toate țările lumii,

inclusiv în mai multe grupuri etnice și rasiale. S-a relevat faptul că în populațiile studiate,

afecțiunea se înregistrează mai frecvent decât se credea anterior. În unele studii, frecvența bolii

s-a estimat la 1 caz la 50 mii locuitori, în altele – 1:2351. S-a studiat frecvența de apariție în

raport cu grupele de sânge, cu relevarea urmatoarelor rezultate: 0 (I) - 37,8%, A (II) - 31,4%, în

(III) - 23,1%, AB (IV) - 7,7%. Rh negativ a fost detectat la 12,9% din pacienți. S-a constatat la

fel faptul că la pacienții cu grupa 0(I) manifestările predominante au fost sindromul hepatolienal

și hemoragii gastro-intestinale [3] Ne-am propus să relatăm un review literar despre boala

Rendu-Osler din aspectul gastroenterologic, având în vedere că este o maladie rară, mai puțin

cunoscută și necatând la faptul că mecanismele de dezvoltare sunt mai bine elucidate totuși

diagnosticarea acestei maladii este insuficientă, iar uneori chiar și nerecunoscută de cliniciști, iar

evoluția ei fiind severă, chiar și cu consecințe fatale.

Generalitați in boala Rendu-Osler

Sindromul Rendu-Osler-Weber, sau telangiectazia ereditară hemoragică(HHT), este o

afecțiune rară, determinată genetic, care afectează vasele sanguine din tot corpul cu o înaltă

tendință de sângerare. HHT este o tulburare autosomal dominantă caracterizată prin displazie

vasculară și hemoragie. Până în prezent, se descriu patru forme genetice ale bolii. În prima

opțiune (HHT1), se atestă mutația genei endoglinei. Se remarcă faptul că gena este situată pe

brațul lung al cromozomului 9 (9q33-Q34, 1). A doua opțiune (HHT2) este cauzată de o mutație

a genei ALK1 (activin-receptor-like kinaza I), care este situată pe cromozomul 12 în apropierea

centromerului (12q11-Q19). În ambele tipuri de mutații, rezultă al treilea tip HHT 3. Endoglina

și ALK1 reprezintă receptori pe suprafața celulelor implicate în mecanismele de semnalizare,

mediate de factorul transformabil de creștere. Mutații în genele ALK1 și endoglin duce la

scăderea concentrației lor pe suprafața celulelor. A patra opțiune - o forma rară, asociată cu

polipoza juvenilă, este cauzată de o mutație în gena SHAD4.

Heterogenitatea genetică stă la baza heterogenitații clinice. Malformațiile arterio-venoase

pulmonare (AVMS) sunt mult mai frecvente în HHT1 decât HHT2. În cea de-a doua variantă a

bolii există un început mai târziu decât cu NGT1. Prevalența mutației AJIKI s-a atestat la

pacienții cu HHT2 și hipertensiune pulmonară primară. AVMS pulmonare sunt găsite și în

HHT3. Malformații vasculare hepatice sunt observate la HHT2, la femei mai frecvent decât la

bărbați. AVMS cerebrale sunt diagnosticate mai frecvent la pacienții HHT1. Din poziția de

fiziopatologie aceasta duce probabil la dereglări primare ale angiogenezei, în legătură cu

patologia factorului de creștere, care afectează dezvoltarea și producția matricei țesutului

conjunctiv, integritatea anatomică și funcțională a vaselor sanguine [1]. Fibrele de colagen,

microfibrilele de elastină, membrana bazală reprezintă principalele elemente vasculare cu sarcina

electrică pozitivă la care are loc aderarea plachetelor încarcate negativ și inițierea hemostazei

primare. Însă interacţiunea dintre colagen şi plăcuţele sanguine în cadrul acestei afecțiuni nu are

loc, din cauza perturbărilor de sinteza a colagenului, vasele mici sunt formate doar din endoteliu

fara tunică și conjunctivă [2]. Astfel în caz de lezare a acestor zone de vascularizație precară, se

declanșează hemoragii greu controlabile, din cauza lipsei timpului vasculo-plachetar al

hemostazei.

Acestei afecțiuni i se atribuie triada clasică de simptome: 1) anomalii vasculare, cum sunt

telangiectaziile, angioame, anevrisme; 2) diateza hemoragică ( mai ales sângerari nazale frecvent

recidivante ); 3) model de moștenire autozomal dominantă. [3]

336

Cele mai caracteristice schimbări vasculare, sunt telengiectaziile. Cele mai tipice localizări sunt

detectate în membranele mucoase ale septului nazal, în zona Kisselbaha și mucoasa tractului

gastro-intestinal.

Tabelul 1

Frecvența manifestărilor clinice la pacienți cu HHT

Epistaxii recurente 90%

Teleangiectazii cutanate 75%

Afectare hepatică/pulmonară 30-32%

Hemoragii gastro-intestinale 15-20%

Malformații arteriovenoase cerebrale 9%

Implicarea sistemului digestiv în boala Randu-Osler

Una dintre manifestările clinice ale bolii – sângerarile gastro-intestinale, sunt observate la

15-20% din pacienți. Telengiectaziile sunt sursa hemoragiilor diferitelor părți ale stomacului,

intestinelor, ficatului, pancreasului. Fiecare al zecelea pacient cu HHT poate fi diagnosticat cu

ulcer peptic și ulcer duodenal [6]. Conform unui alt studiu, realizat de Goodenberger, sângerările

gastro-intestinale se dezvoltă la 25-30% dintre pacienții cu HHT. De obicei, se manifestă în al

cincilea sau al șaselea deceniu de viață, leziunile pot apărea în orice parte a tractului gastro-

intestinal, deși acestea se implică cel mai frecvent la nivelul stomacului și intestinului subțire [7].

Sângerările gastro-intestinale sunt manifestarea viscerală cea mai frecventă la pacienții cu HHT,

apar mai târziu decât epistaxisul și a fost demonstrată prezența lor în ambele forme HHT-1 si

HHT-2 [8]. La 30-60% din pacienții cu HHT sunt semne de injurie hepatică [6]. Hepatomegalia

poate fi atribuită modificărilor vasculare specifice, hepatitei infecțioase, de multe ori asociate cu

un tratament hemotransfuzional anterior, cu hemosideroza secundară pe fundal de hemodializă

pe termen lung și terapie de fier [3].

Diagnosticul HHT

Nu orice individ cu sângerări nazale recurente, sau chiar și cu sângerări nazale familiale

va avea HHT, însă este important că diagnosticul de HHT să fie luat în considerare în astfel de

cazuri. Pentru a permite un nivel ridicat de suspiciune clinică fără a duce la subdiagnosticare, au

fost stabilite urmatoarele criterii diagnostice [8].

Tabelul 2

Criteriile Curaçao (Shovlinet AL23 )

1 Epistaxis: spontan, sângerări nazale recurente

2 Telangiectazii multiple, în locurile caracteristice: buze, cavitatea orală, degete, nas

3 Leziuni viscerale:

telangiectazia gastro-intestinală (cu sau fără sângerare), afectare pulmonară, afectare

hepatică, afectare cerebrală, afectare spinal

4 Istoric familial pozitiv la o rudă de gradul întâi cu boala Randu-Osler

337

Figura 1. Stabilirea diagnosticului Randu-Osler, conform criteriilor

Diagnosticul instrumental se va axa pe:

examenul radiologic al tractului digestiv superior denotă prezența unor defecte de umplere

mobile asemănătoare cu resturile alimentare, plicile mucoasei sunt păstrate (aceste defecte

apar din cauza chiagurilor de sânge);

aspectul tipic endoscopic au fost niște angioame nodulare care nu diferă, în ceea ce privește

forma și dimensiunea, de telangiectaziile externe, la unii pacienți înconjurate de un halou

anemic. Pentru acești bolnavi este caracteristică hipoaciditatea gastrică.

Necatând la faptul că metodele de diagnostic în cazul suspiciunii de boala Rendu-Osler ca

etiologie pentru hemoragia gastrică sunt informative și accesibile totuși uneori diagnosticul sau

este omis, sau este dificil de stabilit. Astfel, în cazul prezenței teleangiectaziei cutanate se va

recomanda biopsia cu histologia pielii: vasele vor fi alcatuite numai din endoteliu, capilarele

dilatate, lumenul venulelor ingustat, numarul celulelor adventițiale mărit.

Tratament

Ablația endoscopică repetată a leziunilor gastrointestinale poate fi folosită pentru a

controla sângerarea pe termen scurt.

Metodele chirurgicale de tratament au un succes limitat din cauza recurenței bolii, însă

pot fi utile pentru tratamentul de urgență în hemoragia cauzată de leziuni discrete la nivelul

mucoasei tubului gastro-intestinal.

În cazul anemiei fierodeficitare secundare pierderilor de sânge de la nivelul leziunilor

vasculare ale HHT - utilizarea preparatelor orale de fier, dacă sângerarea este destul de severă -

transfuzii de sange.

Agenții sistemici în terapia stopării hemoragiilor

Există dovezi din studii randomizate controlate despre beneficiul preparatelor

estrogenice și tamoxifen în HHT, și rapoarte necontrolate sau serii de cazuri, cu utilizarea

acidului aminocaproic, dozelor mari de acid trahexanic [7]. Pe lângă posibilele efecte benefice

ale acestor agenți trebuie să fie luat în considerație și efectul lor protrombotic, fiindcă pacienții cu HHT nu sunt protejați împotriva bolilor tromboembolice.

Într-un studiu controlat dublu-orb, randomizat, utilizarea de zi cu zi pe cale orală a 50 de

micrograme de etinilestradiol și 1 miligram de noretisteronă au dus la o reducere semnificativă a

necesarului de transfuzii la 10 pacienți care înaite aveau necesitate în transfuzia a 19 pachete de

mase eritrocitare pe an .

Un studiu mai mic dublu-orb, controlat cu placebo, au explorat utilizarea orală de

tamoxifen (20 mg / zi, timp de sase luni) la 21 de pacienți cu epistaxis din cauza HHT . A fost o

reducere semnificativă a frecvenței de epistaxis în grupul tratați cu tamoxifen, în multe cazuri,

însoțite fie de creștere a hemoglobinei fie de reducerea necesarului de transfuzii.

Utilizarea de medicamente imunosupresoare (de exemplu, sirolimus, interferon), a-fost asociată

cu rezoluția telangiectaziilor observate mai devreme pe piele, mucoasa bucală și mucoasa

tractul gastro-intestinal superior.

Randu-Osler

Categoric (prezente

toate 3 criterii)

Posibil (prezenţa a

două criterii)

Puţin probabil (<de 2

criterii)

338

Concluzii

Boala Rendu-Osler-Weber reprezintă o patologie moștenită a vaselor mici, întâlnită

relativ rar, cu manifestare clinică heterogenă, ceea ce necesită o examinare minuțioasă pentru a

stabili un diagnostic clinic definitive;

Hemoragiile gastro-intestinale se întîlnesc cel mai frecvent la pacienții cu tipul de

mutație HHT2;

Afectarea tractului GI, deși se manifestă tardiv, se întâlnește destul de frecvent și

necesită intervenții terapeutice prompte, având consecințe nefaste pentru pacient;

Aplicarea unui tratament corect, la timp și individualizat ar asigura conservarea

calitații vieții pacientului.

Bibliografie

1. Abdalla SA, Geisthoff UW, Bonneau D, et al. Visceral manifestations in hereditary

haemorrhagic telangiectasia type 2. J Med Genet. Jul. 2003.

2. Begbie1 E., G M F Wallace2, C L Shovlin1 Hereditary haemorrhagic telangiectasia : a

view from the 21st centuryM Postgrad Med J 2003;79:18-24 doi:10.1136/pmj.79.927.18

3. Guadalupe Garcia-Tsao* Liver involvement in hereditary hemorrhagic telangiectasia

(HHT) Journal of Hepatology 46 (2007) 499–507

4. Haitjema T, Westermann CJJ, Overtoom TTC, Timmer R, Disch F, Mauser H,

Lammers J-WJ. Hereditary Hemorrhagic

5. Proctor DD, Henderson KJ, Enteroscopic evaluation of the gastrointestinal tract in

symptomatic patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. J Clin Gastroenterol. Feb

2005;39(2):115-9]

6. Sabbà C, Pasculli G, Rendu-Osler-Weber disease: experience with 56 patients. Ann

Ital Med Int. 2002 Jul-Sep;17(3):173-9.

7. Trembath RC, Thomson JR, Machado RD, et al. Clinical and molecular genetic

features of pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. N

Engl J Med. Aug 2 2001;345(5):325-34.]

8. World J Gastroenterol. 2012 April 21; 18(15): 1840–1844. Published online 2012

April 21. doi: PMC3332300