Hepatita cronică cu VHB

Introducere și epidemiologie

Infecţia cu virusul hepatitic B (VHB) îmbracă forme variate, de la infecție acută

până la hepatită cronică cu inflamație progresivă, care poate evolua spre ciroză şi

carcinom hepatocelular. Infecţia VHB determină aproximativ 0, 5 - 1 milion de decese pe

an şi este responsabilă pentru 5 - 10 % din cazurile de transplant hepatic. Aproximativ o

treime din populaţia globală are markeri serologici care atestă trecerea prin infecţie sau

infecţie actuală cu VHB; 350 - 400 milioane de persoane au în ser AgHBs.

Evoluţia şi tratamentul sunt influenţate de factori care ţin de gazdă, de virus, de

comorbidități și de coinfecția cu alte virusuri, în special VHD, VHC sau HIV. Morbiditatea

şi mortalitatea sunt legate de persistentă replicării virale şi de evoluţia către ciroză sau

carcinom hepatocelular. Studiile arată că, după diagnostic, incidenţa cumulativă la 5 ani

de apariţie a cirozei variază între 8 şi 20%. Pentru pacienţii cu ciroză compensată

netrataţi, incidenţa cumulativă a decompensării hepatice este de aproximativ 20%.

Pacienţii trataţi cu ciroză decompensată au un prognostic prost, cu probabilitate de

supravieţuire la 5 ani situată între 14 - 35%.

Carcinomul hepatocelular are o prevalenţă în creştere, cauzată în principal de

infecţiile virale VHB şi VHC persistente. Reprezintă a cincea cea mai frecventă cauză de

cancer, cu o prevalenţă de aproximativ 5 %. Incidenţa anuală a hepatocarcinomului

asociat cu infecţia VHB este mare, variind între 2 - 5 % atunci când diagnosticul de ciroză

a fost stabilit.

Structura virusului

VHB este un virus ADN care face parte din familia Hepadnaviridae. Este circular,

parţial dublu spiralat și are o lungime între 3020 și 3320 nucleotide. Există 8 genotipuri,

denumite de la A la H. Mai conține următoarele proteine, care sunt importante pentru

realizarea ciclului viral:

AgHBs

AgHBc (din care rezultă AgHBe ce poate fi identificat în ser)

Polimeraza ADN

HBx.

Evoluţia naturală

Evoluţia naturală a infecţiei cronice cu virus de B poate fi stadializata în 5 etape,

care nu sunt în mod necesar consecutive:

• Faza de toleranţă imună - se caracterizează prin pozitivitate AgHBe, niveluri înalte de

replicare virală, valori normale sau uşor crescute ale transaminazelor, activitate

necroinflamatorie uşoară sau absentă şi absenţa sau evoluţie foarte lentă spre fibroză.

În această fază, rata clearance-ului spontan al AgHBe este foarte scăzută. Această fază

este mai frecvent întâlnită la persoanele infectate perinatal sau în primii ani de naştere.

Pacientul este foarte contagios din cauza nivelurilor mari de viremie.

• Faza imunoreactivă este caracterizată prin niveluri relativ reduse de replicare

comparativ cu faza de imunotoleranță, valori mai mari ale transaminazelor care pot

fluctua, necroinflamație moderată sau severă şi evoluţie mai rapidă spre fibroză.

Această fază se poate întâlni după ani de toleranţă imună şi este mai frecvent întâlnită la

persoanele infectate la vârsta adultă, care au un sistem imun adaptativ matur. Poate

dura de la câteva săptămâni până la câţiva ani. Rata clearance-ului spontan AgHBe este

crescută. Această fază se termină cu seroconversia şi apariţia anticorpilor antiHBe.

• Faza de replicare virală joasă (purtător inactiv VHB) poate să apară după

seroconversia de la AgHBe la anticorpi antiHBe. Se caracterizează prin valori foarte

reduse sau nedetectabile ale viremiei, valori normale ale transaminazelor hepatice.

Pentru clasificare în această fază este necesară o perioadă de urmărire de minim un an

cu evaluarea transaminazelor la 3 - 4 luni. Transaminazele trebuie să fie constant în

limitele normale iar valorile viremiei trebuie să fie sub 2000 unităţi / ml. Există şi

purtători inactivi care au niveluri mai mari de 2000 unităţi / ml cu transaminaze

normale; de obicei viremia este situată sub valoarea de 20 000 unităţi / ml. Persoanele

cu viremie sub valoarea prag de 2 000 unităţi / ml şi valori anormale ale transaminazelor

ar trebui să facă puncţie biopsie hepatică pentru a determina cauza afectării hepatice.

Acest status de control imunologic al infecţiei conferă un prognostic favorabil pe termen

lung şi un risc foarte redus de ciroză pentru majoritatea pacienţilor. Clerance-ul spontan

al AgHBs şi seroconversia la anticorpi antiHBs poate să apară cu o rată de 1 - 3 % pe an,

de obicei după câţiva ani de viremie persistent nedetectabilă. În acelaşi timp este

posibilă şi progresia spre hepatită cronică persistentă şi din acest motiv persoanele ar

trebui monitorizate toată viaţa cu ajutorul transaminazelor efectuate la fiecare 6 luni.

• Hepatita cronică VHB cu AgHBe negativ poate să urmeze după seroconversia în sistem

AgHBe în timpul fazei de activare imună sau poate să apară după câţiva ani sau uneori

zeci de ani în care pacientul a fost în faza de purtător. Reprezintă o fază de activare

imună tardivă în cursul istoriei naturale. Este caracterizată de perioade de reactivare cu

valori fluctuante ale viremiei şi transaminazelor şi proces inflamator activ hepatic.

Aceste persoane prezintă virioni cu mutaţii la nivelul anumitor nucleotide şi se află în

două situații: ori nu exprima niveluri de AgHBe ori exprimă niveluri foarte reduse de

AgHBe. Această fază este asociată cu o rata mică de clearance spontan. Este foarte

important de a deosebi această etapă de faza de purtător inactiv în care există de

asemenea negativitate AgHBe însă riscul de evoluţie spre ciroză este mult mai redus.

• Faza AgHBs negativ - după clerance-ul AgHBs pot persista niveluri reduse de replicare

VHB la nivelul ficatului. În această fază de obicei viremia nu este detectabilă, în schimb

sunt prezenţi anticorpi antiHBc cu sau fără prezenţa anticorpilor antiHBs. Clerance-ul

AgHBs înainte de instalarea cirozei este asociat cu ameliorarea prognosticului şi risc

scăzut de evoluţie spre ciroză şi decompensare hepatică. Nu se cunoaşte cu exactitate

relevanţa infecţiei VHB oculte - niveluri detectabile ale virusului la nivel hepatic cu

niveluri scăzute sau nedetectabile la nivelul sângelui. Persoanele care devin

imunosupresate pot reactiva infecţia VHB.

Diagnostic și stadializare

Pacienţii cu infecţie VHB trebuie stadializați înainte de începerea tratamentului.

Se recomandă de asemenea ca rudele de gradul întâi şi partenerii sexuali ai pacienţilor

cu infecţie cronică VHB să fie testaţi şi să fie vaccinaţi dacă nu prezintă markeri pentru

infecţie.

Evaluarea pacientului cu infecţie VHB ar trebui să includă:

Evaluarea severităţii afectării hepatice prin evaluarea transaminazelor,

fosfatazei alcaline, bilirubinei, electroforezei proteinelor serice, evaluarea

hemogramei şi a timpilor de coagulare, precum şi efectuarea unei ecografii

hepatice.

Evaluarea viremiei este esenţială pentru decizia de tratament; ar trebui

exprimată în unităţi pe ml pentru a asigura compatibilitatea diverselor

rezultate.

Evaluarea gradului de necroinflamație şi fibroză hepatică cu ajutorul biopsiei

hepatice. Utilizarea markerilor neinvazivi pentru evaluarea fibrozei şi

activităţii necro-inflamatorii tinde să substituie necesitatea biopsiei în

majoritatea țărilor, în special în Europa.

Este esenţială excluderea altor cauze de afectare hepatică cum ar fi coinfecția

cu VHD, VHC şi sau HIV. Pacienţii cu infecţie cronică ar trebui testaţi pentru

prezenţa anticorpilor împotriva hepatitei cu virus A şi ar trebui vaccinaţi dacă

sunt seronegativi. Este necesară evaluarea comorbidităților cum ar fi alte

cauze de afectare hepatică: consumul de alcool, afectarea autoimună,

steatoza sau steatohepatita.

Scopurile terapiei și tratament

Obiectivele tratamentului se referă la ameliorarea calităţii vieţii şi supravieţuirii

prin prevenirea progresiei către ciroză, decompensare hepatică și carcinom

hepatocelular. Aceste obiective pot fi atinse în condiţiile obţinerii unei supresii

persistente a replicării virale. Infecţia VHB cronică nu poate fi complet eradicată din

cauza persistenţei ADN-ului covalent circular care este integrat în nucleul hepatocitelor

infectate. Aceasta poate explica reactivarea VHB la persoane în diverse situaţii, mai ales

la persoanele imunosupresate. În plus, integrarea VHB în genomul gazdei favorizează

procesele de oncogeneza şi apariţie a carcinomului hepatocelular.

Tratamentul tebuie să asigure un grad înalt de supresie virală care va determina

remisie biochimică şi ameliorare histologică precum şi prevenirea complicaţiilor. End-

pointul ideal este clerance-ul AgHBs care nu este frecvent întâlnit cu terapiile actuale. În

lipsa acestuia, scopul este menţinerea supresiei virale.

Există două clase majore de intervenție terapeutică:

• Tratament antiviral - care interfera cu replicarea virală și determină scăderea viremiei.

• Tratament imunomodulator - stimulează răspunsul imun al pacientului pentru a

determina clearance viral.

Cele mai folosite molecule în prezent sunt:

Interferon alfa pegylat – terapie imunomodulatoare

Entecavir, Tenofovir, Lamivudină, Telbivudină, Adefovir dipivoxil – terapie

antivirală.

Bibliografie

1. Caviglia GP, Abate ML, Pellicano R, Smedile A. Chronic hepatitis B therapy:

available drugs and treatment guidelines. Minerva Gastroenterol Dietol. 2014

2. Nguyen VG, Wan K, Trinh HN, Li J, Zhang JQ, Nguyen MH. Chronic Hepatitis B

Treatment Eligibility and Actual Treatment Rateş în Patients în Community

Gastroenterology and Primary Care Settings. J Clin Gastroenterol. 2014

3. Niederau C. Chronic hepatitis B în 2014: great therapeutic progress, large

diagnostic deficit. World J Gastroenterol. 2014;20:11595-11617.

4. Ow MM, de Zoysa JR, Gane EJ. The impact of oral antiviral therapy on long-term

survival of hepatitis B surface antigen-positive patients on haemodialysis. N Z Med

J. 2014;127:34-42.

5. Pei SN, Chen CH. Risk and prophylaxis strategy of hepatitis B virus reactivation în

lymphoma patients undergoing chemotherapy with or without rituximab. Leuk

Lymphoma. 20141-20.

6. You CR, Lee SW, Jang JW, Yoon SK. Update on hepatitis B virus infection. World

J Gastroenterol. 2014;20(37):13293-13305.

7. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection,

February 2012.