Hépatite C : Etat de l’art et recommandations · La prise en charge de ZEPATIER est subordonnée à la tenue d'une réunion de concertation ... Hépatite auto-immune Lichen plan

Hépatite C : Etat de l’art et

recommandations

Lionel PIROTH

CHU Dijon, Université de Bourgogne

DESC Infectiologie - 31 janvier 2017

De l’épure à l’état de l’art…

Ippolito G et al Clin Microbiol Infect 2017

75385 publis entre 1989 et 2015

De l’épure à l’état de l’art…

Quelle importance épidémiologique?

Platt et al, Lancet Infect Dis, 2016



In 2014, an estimated 74,102 individuals aged 18 to 80 were undiagnosed

for chronic HCV infection (plausible interval: 64,920-83,283) = -27% / 2004

Men aged 18-59 represented approximately half of the undiagnosed

population in 2014.

In 2004, 232,196 (95% CI, 167,869-296,523) chronically infected HCV

patients, 43% (=100,868 [95%CI: 58,534- 143,202]) unaware of their status

Larsen Euro Surveill. 2008

Brouard PlosOne 2015

1er problème = dépister

• Comment?

– Sérologie « classique » sur prise de sang

sur prescription

anonyme (Centres Gratuits d'Information de Dépistage et de

Diagnostic - CeGIDD)

– TROD

« mono »-TROD

« tri- »TROD (+VHB, VIH) …


sur sang, plasma, voire liquide craviculaire

Convention d’habilitation

• Comment?

– Détection de l’antigène du core du VHC


Freiman Ann Intern Med 2016

– En + bonne corrélation avec les taux d’ARN VHC quand supérieurs à 3000 UI/mL

ont le potentiel remplacer la séquence sérologie/CV VHC dans les situations à forte

prévalence du VHC

Test Sensibilité Spécificité

Abbott ARCHITECT 93.4%

(95% CI, 90.1% to 96.4%)

98.8%

(CI, 97.4% to 99.5%)

Ortho ELISA 93.2%

(CI, 81.6% to 97.7%)

99.2%

(CI, 87.9% to 100%)

Hunan Jynda Bioengineering Group

HCV Ag ELISA

59.5%

(CI, 46.0% to 71.7%)

82.9%

(CI, 58.6% to 94.3%)

Fujirebio Lumipulse Ortho HCV Ag ? ?

Eiken Lumispot HCV Ag assays ? ?

• Comment?

2ème problème = lier au soin

• Pourquoi ?

= favoriser l’accès au traitement

La prise en charge de ZEPATIER est subordonnée à la tenue d'une réunion de concertation pluridisciplinaires pour certains

patients : échec d'un premier traitement par AAD, insuffisants rénaux, cirrhose grave, pré ou post-transplantation hépatique, carcinome

hépatocellulaire ou antécédent de carcinome hépatocellulaire, co-infection par le VIH, le VHB ou un autre virus à tropisme hépatique,

état de santé du patient.

3ème problème = favoriser l’accès au traitement

2014 2017

La RCP (the famous)

12

Icone Study Group – Enquête juin 2016

FRENCH NORTH EAST COHORT (ICONE) – June 2016

299: spontaneous clearance

10 087 HIV+ 1041 (10.3%) HCV sero+

742: chronic hep C

434 still to treat 308 (41.5%) SVR+ with IFNpeg+RBV

199 (45.9%) 235 (54.1%) treated with DAAsuntreated

Piroth L – Lancet 2016

Piroth L et al Lancet 2016


France = possibility to treat HCV in all HIV coinfected people since 2014



115 unplanned treatments(89 when excluding

patients lost to follow-up)


115 unplanned treatments(89 when excluding

patients lost to follow-up)


HCV therapy not urgent = 41% of the

unplanned treatments

• Une infection complexe à tropisme hépatique

4ème problème = ne pas « tout oublier » avant le

traitement

ContageHépatite

aiguëHépatite

chroniqueCirrhose

Cirrhose

compliquée

Transplantation

Guérison spontanée

F0F1 F2 F3F4

Décès lié à la

cirrhose

Recidive post

TH

Cancer

CHC



traitement


traitement



traitement


de Ledinghen V et al.. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;41(2):175-9

Del Valle J et al.. CROI 2008, Poster 1053

HAS. Critères diagnostiques et bilan initial de la cirrhose non compliquée

2008

Foucher et al., Gut 2006;55:403-8


traitement

2014Elastométrie


traitement

2014Elastométrie


traitement

2014Scores biologiques


traitement

Etude cohorte prospective espagnole de 1999 à 2004.

104 patients cirrhotiques et 1ère décompensation ou CHC. Suivi 10 mois

Murillas J et al, Liver Transpl 2009

Probabilité de survie

Score Child-Pugh Score MELD

• Une infection complexe avec atteintes

extrahépatiques = le syndrome VHC


traitement

Immune

activation

Immune

dysregulati

on

HIV/HCV Liver

disease

HIV disease

progression

Metabolic

disorders

GI tract

Neurologic

disease

Cardio-

vascular

Kidney

disease

Bone

disorders

Operskalski Curr HIV/AIDS 2011

Association forte Association

significative

Association

possible

Association

anecdotique Hépatite

chronique

Cirrhose

Hépatocarcin

ome

Cryoglobuliné

mie mixte

Vascularite

cryoglobuliné

mique

Lymphome B

Gammapathie

monoclonale

Porphyrie

cutanée

tardive

Thyroïdite

autoimmune

Cancer

papillaire de

la thyroïde

Diabète de

type 2

Syndrome sec

Polyarthrite

Prurit

Ostéosclérose

Fibromyalgie

Neuropathie

périphérique

Alvéolite

pulmonaire

Hépatite auto-

immune

Lichen plan

Polymyosite/

dermatomyosite

Périartérite

noueuse

Syndrome de

Behçet

Urticaire

chronique

Psoriasis

Ulcère cornéen

Ferri W orld J Hepatol 2015

• Pourquoi?

5ème problème = traiter

Métanalyse

Bithérapie anti-VHC

Mortalité

• Pourquoi?


Hallager JID 2017


Diabète ….

Intern Med J 2013

• Pourquoi?


Syndrome VHC ….

• Pourquoi?

Terrault NA et al, J Hepatol, 2016; 65: S120-S129

• Pourquoi?


• Photon 1-2/

Valence Signes physiques QDV Fatigue

Incapacité travailQDV VHC

Qualité de vie

• Pourquoi?


Padam P et al, JVH, 2016, 23, 123–129

Recours au soin

5ème problème = traiter –comment?

• Les cibles

Asselah T et al. Liver International 2009

• Avec quoi?


Inhibiteurs de protéase

Sime- PREVIR

Asuna- PREVIR

Dano- PREVIR

Sova- PREVIR

Vedro- PREVIR

Vani- PREVIR

Parita- PREVIR

Grazo- PREVIR (2°)

Inhibiteurs de protéase

Sime- PREVIR

Asuna- PREVIR

Dano- PREVIR

Sova- PREVIR

Vedro- PREVIR

Vani- PREVIR

Parita- PREVIR

Grazo- PREVIR (2°)

Inhibiteurs de NS5A

Daclat- ASVIR

Ledip- ASVIR

Ombit- ASVIR

Samat- ASVIR

Elb- ASVIR (2°)

GS5816- ASVIR

Inhibiteurs de NS5A

Daclat- ASVIR

Ledip- ASVIR

Ombit- ASVIR

Samat- ASVIR

Elb- ASVIR (2°)

GS5816- ASVIR

Inhibiteurs de NS5B

(polymérase)

Sofos- BUVIR

Deleo- BUVIR

Dasa- BUVIR (NNI)

Setro- BUVIR

Becla- BUVIR

Inhibiteurs de NS5B

(polymérase)

Sofos- BUVIR

Deleo- BUVIR

Dasa- BUVIR (NNI)

Setro- BUVIR

Becla- BUVIR


• Avec quoi?


• Les caractéristiques qui comptent dans le choix des AVDs– Génotype

• le génotype 3 devient le « méchant », le génotype 1 le cool

• Il faut différencier 1a et 1b (1a + difficile à traiter que 1b, avec IP VHC – inverse pour sofosbuvir?)

– Fibrose/cirrhose• Urgence

• Impact sur la réponse

– Interactions médicamenteuses• Pouvant être complexes et bidirectionnelles

+/- Statut thérapeutique• Naïfs / prétraités par bithérapie (et type de réponse)

• prétraités par trithérapie (avec IP VHC 1ère génération)

• Prétraités avec nouveaux AVDs

• Has been

– Polymorphisme IL28B • Impact modeste pour traitement avec AVD et PEG-IFN Pas

d’impact pour traitements sans IFN

+

-

La co-infection par le VIH?




• Avec quoi?

2016

2017 …

2016



Quand recommandée = le plus souvent permet une

réduction de la durée de traitement ou une ▲taux RVS


ION-4 Turquoise-I C-EDGE ALLY-2

RVS > 90-95%!!


Berden CGH 2016


Berden CGH 2016


Fox JGH 2016

Taux ajustés 93,3% 96,2% 91,8%

• Quelle tolérance?


Fisiak Liver Intern 2017

• Quelle tolérance?


Fisiak Liver Intern 2017

!Ozaras Hepatol 2016

Wang CGH 2017

Soriano AIDS Rev 2016

• Pour quelle durée?


S12 S24

« compliqués »« tout-venant »

J0



S8 S12 S24


SOF+LDV génotype 1 CV < 6MUI/mL = 97,9%

Kowdley Hepatol 2017

J0

Lawittz Hepatol 2016

GZR+EBR (CSWIFT) GT 1 = 81-87% GT3= 93%

SOF+SMV GT 4 = 75%

El Raziky JVH 2016

Ingiliz CID 2016

93,5%

n >500

n <50



S6 S8 S12 S24


SOF+LDV GT 1 CV < 6MUI/mL

J0

GZR+EBR (CSWIFT) GT 1 GT3SOF+SMV GT 4 ???

Lawittz Hepatol 2016

GZR+EBR (CSWIFT) GT 1 = 80-87%



S3 S4 S6 S8 S12 S24



J0


GZR+EBR (CSWIFT) GT 1

durée « préemptive »

durée « adaptative »



S3 S4 S6 S8 S12 S24



J0


GZR+EBR (CSWIFT) GT 1

Non cirrhotiques GT 1b avec ARN neg à J2 sous

SOF+LED+ASR, SOF+DCV+SMV, SOF+DCV+ASR = 100%

Lau Lancet gastroenterol Hepatol 2016

Efficacy and safety of 3-week response-guided triple direct-acting

antiviral therapy for chronic hepatitis C infection: a phase 2,

open-label, proof-of-concept study.

• Pourquoi ?

6ème problème = rester vigilant

3004 patients traités par sofosbuvir+/-RBV ou ledipasvir

(essais de phase 2 et 3) avec RVS12

12 ARN VHC à S24 post-traitement

CID 2017

• Pourquoi ?


3004 patients traités par sofosbuvir+/-RBV ou ledipasvir

(essais de phase 2 et 3) avec RVS12

12 ARN VHC à S24 post-traitement

CID 2017

Risque de réinfection dans les

5 ans par groupe à risque

Simmons B et al, CID 2016

Récurrence = ARN VHC+

• Pourquoi ? = le risque de recontamination


• Pourquoi ? = le risque de progression clinique


Van der Meer A et al, J Hepatol, 2016; 65: S95-S108

Cirrhose

décompensée

Innes HA et al, Hepatology, 2011; 54:1547-1558

Mono-infectés VHC

SVR = morbidité < ¼ / non SVR

(non cirrhotiques) > 6x / population générale

Alcohol-Related Hospital Episodes

Non-Liver-Related Hospital Episodes

Liver-Related Mortality

-5 0 5 10 15 201

Age, Sex, and Calendar Period

Adjusted Standardized Morbidity

Ratios (95% CI) in Persons Known

to Have Spontaneously Resolved

HCV Infection in Scotland


Hepatocellular

carcinoma

0.33/100 p.y

cirrhotics 1.39/100 p.y

>64 years 0.95/100 p.y El-serag H et al, Hepatol 2016;64:130-137


Hepatocellular

carcinoma

El-serag H et al, Hepatol 2016;64:130-137


cirrhose

pas de cirrhose


Hepatocellular

carcinoma2016


Akuta N et al, Oncology, 2016

Hepatocellular

carcinoma


Kramer J et al, JAIDS 2015; 68: 456-462

8563 PVVIH,

244 HCC

CD4 count

SVR

Hepatocellular carcinoma

Cirrhosis

• Comment ? L’élastométrie?


… But with cut-off = 12 kPa

Sensitivity 61%

Specificity 95%

AUROC 0.77

HCV mono-infected

• Comment ? L’élastométrie?


Lee HW et al, Gut Liver 2016

• Comment ? Les tests biologiques?


(n=115)

Biopsy + biomarkers before therapy

F0-F2 vs F3-F4

Biopsy + biomarkers after SVR (5 years)

HCV mono-infected


• ?


(n=115)

Biopsy + biomarkers before therapy

F0-F2 vs F3-F4

Biopsy + biomarkers after SVR (5 years)

HCV mono-infected

!



PlosOne 2016

38 cirrhotic patients with LB 48-104 months

post SVR: all NIT values decreased! But…

Mild to moderate pre-therapeutic

liver fibrosis (F0-F2)

Severe pre-therapeutic

liver fibrosis (F3,F4)

Annual screeningScreening for HCC

and portal HT

Hepatic

US/TDM/

MRI

/ 6 months

gastroscopy

if needed (!

LE>20kPa or

platelets

<150 G/L, cf

Baveno VI

consensus)

Check for:

drugs, tobacco

and alcohol

consumption +

Clinical exam +

control

comorbidities

(HIV, DM…)

Blood sampling:

Hemogram, PT,

liver biology,

glycemia,

HOMA score

Fibrosis

assessment

(LE++, or

biological

score)


• Pourquoi ? = le risque extra-hépatique


• Cryovas may persist despite HCV cure (<30%)

• Persisting cryovas should lead to search for another

underlying condition, especially B-cell lymphoma

• Even though no consensus exists currently, this

justifies annual screening including:

• Clinical exam

• Hemogram, cryoglobulinemia, protein

immunoelectrophoresis, LDH, beta2microglobulin,

complement

• +/- TDM or TEP Scan

Cacoub P et al, Ther Adv Infect Dis. 2016


Dans les essais chez les co-

infectés, 30 échecs sur 744

patients traités (= 4%)

7ème problème = les échecs…


Dans les essais chez les co-

infectés, 30 échecs sur 744

patients traités (= 4%)


Phénomène rare

DIFFICULTE = faire la part entre

• Échec pharmacologique (dont

observance /!\)

• Echec virologique


Wyles Liver Intern 2017

Corrélation inverse durée de traitement - risque d’échec

Corrélation inverse durée de traitement – risque sélection virus mutés

Echecs virologiques


Barrière génétique: nombre de substitutions amino-acidiques nécessaires pour acquérir une résistance clinique vis-à-vis d’un traitement antiviral

D’après Halfon P et al. J Hepatol (2011)

Sofosbuvir

Simeprevir

Daclatasvir

Ledipasvir

Ombitasvir

IP 1ere

génération

NS5b (NNI)Dasabuvir

NS5b (NI)

Grazoprevir

Elbasvir

2e génération

IP et Inh NS5a

Inh NS5a 1e

génération

Barrière génétique

Echecs virologiques

NS3

Linear

Télaprévir

Bocéprévir

Résistances croisées

• En pratique:

– Avant traitement = pas de recherche de variant mutés

– Après traitement (échec)

• Pas de souci pour sofosbuvir

• Disparition +/- rapide NS3A4

• Problème = NS5A


Lenz O et al. EASL 2014

Simeprevir

Wyles D et al. EASL 2015

Ledipasvir/Sofosbuvir ± RBV.Impact des NS5A RAV avant traitement sur la RVS (Compensated Cirrhosis)

Cumul de facteurs de mauvais pronostic Impact des RAV sur SVR12

C SarrazinEASL 2015 Vienna

• En pratique:

– Echec sous NS5B et NS3/4 retraitement

SOF+NS5A

– Echec sous NS5B et NS5A

• retraitement SOF+NS3A4 lorsque possible (= hors

GT3)

• si pas possible trithérapie + RBV ou …

– Dans tous les cas RCP


8ème problème = les sous…

Molécules Nom commercial Coût traitement

PEGIFN+RBV 12 mois 9840 €

Telaprevir / Boceprevir 12 mois 40000 €

Sofosbuvir (SOF) SOVALDI®

HARVONI®

SOF12S 41000 €

SOF+LDV 12S 46000 €

Siméprevir (SMV) OLYSIO® SMV12S 21000 €

SOF+SMV 12S 62000 €

Daclatasvir (DCV) DAKLINZA® DCV 12S 25500 €

SOF+DCV 12S 76500 €

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

Dasabuvir

VIEKIRAX®

EXVIERA®

12S 39914 €

12S 42515 €

Grazoprevir+elbasvir ZEPATIER® 12S 28732 € (avant

remises)


Un traitement anti-VHC = 12-15 ans de traitement ARV … mais on éradique

Molécules Nom commercial Coût traitement

PEGIFN+RBV 12 mois 9840 €

Telaprevir / Boceprevir 12 mois 40000 €

Sofosbuvir (SOF) SOVALDI®

HARVONI®

SOF12S 41000 €

SOF+LDV 12S 46000 €

Siméprevir (SMV) OLYSIO® SMV12S 21000 €

SOF+SMV 12S 62000 €

Daclatasvir (DCV) DAKLINZA® DCV 12S 25500 €

SOF+DCV 12S 76500 €

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

Dasabuvir

VIEKIRAX®

EXVIERA®

12S 39914 €

12S 42515 €

Grazoprevir+elbasvir ZEPATIER® 12S 28732 € (avant

remises)



Indications incontestables

Indications plus

(traitement F0-F1? post-

exposition répétées?

PreP?)

• Médical

• Éthique

• Santé publique

• Économique

• Politique

des enjeux


• Médical

• Éthique

• Santé publique

• Économique

• Politique

des enjeux

vers le traitement universel?

• Hépatite C = une infection fréquente avec une morbidité

hépatique/extrahépatique

• Révolution thérapeutique ≈ 95% de RVS sur traitement de

première intention

• Nécessité d’améliorer le dépistage

• Nécessité d’améliorer le lien au soin

• Nécessité de traiter effectivement (bénéfice individuel

/TasP)

• Eradication virale ≠ guérison

• Si échec = retraiter

Conclusions

• Ce qui reste à faire (entre autres):

– Réduire les couts des traitements

– Affiner les stratégies de traitement des situations complexes

• Insuffisance rénale, transplantation, … (non abordées ici)

– Définir des stratégies de traitements plus courtes / individualisées =

identifier les marqueurs prédictifs de bonne réponse

• Hépatite C aiguë (non abordée ici)

– Mieux définir les modalités de suivi après éradication

– Comprendre/réduire les risques de réinfection

– Place d’éventuels traitements

post exposition?

• Développer un vaccin efficace

Conclusions

CID 2017

Documents

Hépatite C : Etat de l’art et recommandations · La prise en charge de ZEPATIER est subordonnée à la tenue d'une réunion de concertation ... Hépatite auto-immune Lichen plan