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Hepatitis B en inmigrantes africanos
en la provincia de Almería.
Características específicas
José Ángel Cuenca Gómez
Directores:
Joaquín Salas Coronas
Mª Teresa Cabezas Fernández
Francisco Checa Olmos
Almería, junio 2019
Memoria presentada para aspirar al título de Doctor por el licenciado José
Ángel Cuenca Gómez
Fdo. José Ángel Cuenca Gómez
Esta tesis ha sido realizada en el Departamento de Geografía, Historia y
Humanidades de la Universidad de Almería. Dentro del programa de Doctorado
de Ciencias Humanas y Sociales. En la línea de investigación de
Inmigración y Salud. Bajo la dirección de los doctores: Joaquín Salas
Coronas, Mª Teresa Cabezas Fernández y Francisco Checa Olmos.
El director y los codirectores autorizan la lectura y defensa de esta tesis doctor.
Joaquín Salas Coronas
Doctor en Medicina y Cirugía
F.E.A. Medicina Interna
Hospital de Poniente (Almería)
Mª Teresa Cabezas Fernández
Doctora en Farmacia
F.E.A. Microbiología y Parasitología
Clínica
Hospital Universitario Torrecárdenas
(Almería)
Francisco Checa Olmos
Catedrático de la Universidad.
Departamento de Geografía,
Historia y Humanidades.
Facultad de Humanidades
Universidad de Almería
4
Hepatitis B en inmigrantes africanos
en la provincia de Almería.
Características específicas
Hepatitis B in African migrants in
the province of Almería.
Specific characteristics
I
Agradecimientos
II
A mis padres por inculcarme y educarme en crecer en tan buenos
valores a lo largo de todos estos años. Por motivarme y hacer crecer dentro de
mí esta pasión por la Medicina.
A todos los profesores que han pasado a lo largo de mi vida, desde el
colegio hasta la universidad, por hacer crecer mi curiosidad y darme las
herramientas necesarias para descubrir y aprender acerca de todo el mundo
que nos rodea.
A los doctores Manuel Jesús Soriano Pérez y José Vázquez Villegas,
pertenecientes a la Unidad de Medicina Tropical del Hospital de Poniente, por
su alta profesionalidad y dedicación al campo de la Medicina Tropical y por los
aportes realizados en este trabajo.
Al doctor Matías Estévez Escobar por su aportaciones en el campo de la
hepatología.
Al doctor Antonio Rivero por sus aportaciones en el campo de la
metodología científica a la hora de desarrollar el segundo artículo de esta tesis
doctoral.
A Pablo Garrido y Mª Carmen Olvera, pertenecientes a FIBAO, por su
inestimable ayuda con los análisis estadísticos.
A la doctora Ana Belén Lozano Serrano, porque sin su incalculable
ayuda a nivel de traducciones y aportaciones científicas este trabajo no se
hubiese podido realizar.
A los doctores Mª Teresa Cabezas Fernández y Francisco Checa Olmos
por dirigir, orientar y aconsejar a lo largo de todos estos años de trabajo en la
realización de este proyecto.
Por último no tengo palabras suficientes de agradecimiento para el
doctor Joaquín Salas Coronas. Por su profesionalidad, por su dedicación, por
su paciencia, por su motivación, por su dirección, por su calidad humana.
¡Gracias!
III
IV
ÍNDICE
V
Página
Abreviaturas VI
Índice de gráficos y tablas IX
Índice de figuras XI
Resumen XV
1. Introducción
1.1 Breve historia de las migraciones.
1.2 Inmigración actual en España.
1.3 Inmigración en la provincia de Almería.
1.4 Retos que supone la inmigración
1.5 Inmigración y salud.
1.6 Enfermedades transmisibles.
1.7 Hepatitis B.
1.7.1 Introducción.
1.7.2 Características del VHB.
1.7.3 Mecanismos de transmisión.
1.7.4 Clínica e historia natural de la infección por el VHB.
1.7.5 Tratamiento.
1.7.6 Prevención y vacunas.
1.7.7 Hepatitis B en pacientes procedentes de África.
1.8 Esquistosomiasis.
1.8.1 Epidemiología.
1.8.2 Ciclo biológico.
1.8.3 Manifestaciones clínicas.
1.8.4 Diagnóstico.
1.8.5 Tratamiento.
1.8.6 Fisiopatología del daño hepático.
1.8.7 Coinfección con el VHB.
1.9 Genotipo E
1
2
5
9
13
16
19
21
21
22
26
27
30
31
33
34
34
36
37
38
41
42
44
44
2. Hipótesis y objetivos
47
VI
3. Resultados
3.1 Artículo 1: Hepatitis virales e inmigración: Un reto para el
sistema sanitario.
3.2 Artículo 2: Hepatitis B and schistosoma co-infections in a
non-endemic area.
3.3 Artículo 3: Chronic hepatitis B genotype E in African
migrants: response to nucleos(t)ide treatment in real clinical
practice.
50
51
59
69
4. Conclusiones 82
5. Otras aportaciones científicas derivadas directamente de la tesis
doctoral
5.1 Otras publicaciones.
5.2 Póster y comunicaciones orales a congresos.
5.3 Otras aportaciones científicas.
85
86
86
87
6. Informe del factor de impacto y del cuartil en el Journal Citation
Report
88
7. Bibliografía 90
VII
ABREVIATURAS
VIII
A.C Antes de Cristo
AAC Antígeno anódico circulante
ACC Antígeno catódico circulante
AgHBe Anticuerpo anti el antígeno e del virus de la hepatitis B
AcHBs Anticuerpo anti el antígeno de superficie del virus de la
hepatitis B
ADN Ácido dexosirribonucleico
AgHBc Antígeno del core del virus de la hepatitis B
AgHBe Antígeno e del virus de la hepatitis B
AgHBs Antígeno de superficie del virus de la hepatitis B
ALT Alanino aminotransferasa
APRI AST to Platelet Ratio Index (Índice de relación plaquetaria)
ARN Ácido ribonucleico
AST Aspartato aminotransferasa
CDC Centers for Disease Control and Prevention
EASL European Association for the Study of the Liver
ELISA Ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas
FA Fosfatasa alcalina
FIB-4 Índice de fibrosis hepática basado en 4 puntos
GGT Gamma glutamil transferasa
IFN Interferón
IgG Inmunoglobulina G
IgM Inmunoglobulina M
INE Instituto Nacional de Estadística
LAMP Técnica de amplificación isotérmica mediada por bucle
OMS Organización Mundial de la Salud
PCR Reacción en cadena de la polimerasa
IX
qAgHBs Antígeno de superficie cuantificado
VFR Visiting friends and relatives
VHA Virus de la hepatitis A
VHB Virus de la hepatitis B
VHC Virus de la hepatitis C
VHD Virus de la hepatitis delta
VIH Virus de la inmunodeficiencia humana
X
ÍNDICE DE GRÁFICOS Y TABLAS
XI
Gráfico 1 Extranjeros residentes en España durante el período
1981-2017 8
Gráfico 2 Extranjeros residentes en España según continente de
origen durante el período 1998-2017 8
Gráfico 3 Extranjeros residentes en Almería según continente de
origen durante el período 1998-2017 10
Gráfico 4 Porcentajes de inmigrantes residentes en Almería por
continente de procedencia. Corte de julio de 2018 11
Gráfico 5 Mujeres inmigrantes residentes en Almería durante el
período 2002-2017 18
Tabla 1 Personas inmigrantes residentes en Almería
procedentes de países africanos. Corte enero de 2018 12
Tabla 2 Fases de la infección por el VHB 28
Tabla 3 Distribución de las especies de esquistosoma 35
Tabla 4 Asociaciones clínicas con los genotipos del VHB 45
XII
ÍNDICE DE FIGURAS
XIII
Figura 1 Movimientos migratorios internacionales hasta la mitad
del siglo XX 4
Figura 2 Movimientos migratorios internacionales desde la mitad
del siglo XX a la actualidad 4
Figura 3 Número de recursos y publicaciones en los últimos años
en relación a patología transmisibles: VIH, VHC, VHB y
malaria
20
Figura 4 Distribución mundial del VHB 22
Figura 5 Distribución mundial de los diferentes genotipos del VHB 23
Figura 6 Estructura del VHB 26
Figura 7 Curso natural de la infección por el VHB 29
Figura 8 Distribución geográfica de la esquistosomiasis 35
Figura 9 Ciclo de transmisión de la esquistosomiasis 36
Figura 10 Esquema de la patogenia de daño hepático por
parasitación por Schistosoma spp 43
Figura 11 Búsqueda en PUBMED de los términos “hepatitis B” and
“genotype E” 45
XIV
XV
RESUMEN
XVI
En los últimos años ha aumentado mucho las tasas de inmigración en
nuestro país. Un caso particular, es el caso de Almería, aquí gracias al
crecimiento de la agricultura intensiva bajo plástico se ha precisado aumentar
de forma considerable la mano de obra de forma constante. Esta demanda
laboral ha sido asumida en gran medida por población inmigrante africana. La
llegada de esta población ha traído consecuencias en todos los niveles en la
provincia: económicas, políticas, sociales, culturales, educativas y también a
nivel sanitario. En este sentido esta población va a tener unas características
concretas a la hora de vivir la enfermedad, pero también va a presentar
enfermedades diferentes a la población local. Un tipo específico de ellas son
las enfermedades transmisibles o potencialmente transmisibles. Y dentro de
ellas se encuentra el objeto de este trabajo que es la hepatitis B. La hepatitis B
aunque tiene una distribución mundial, alcanza una enorme prevalencia en el
continente africano, y además adquiere unas características específicas en
esta población. Algunas de estas particularidades van a ser desarrolladas y
estudiadas a lo largo de este trabajo.
Se trata de una tesis doctoral realizada por compendio de artículos. Los
tres artículos son:
- Hepatitis virales e inmigración: un reto para el sistema sanitario.
- Coinfección por hepatitis B y Schistosoma en una zona no endémica.
- Hepatitis B crónica genotipo E en inmigrantes africanos: respuesta al
tratamiento con nucleos(t)idos en práctica clínica real.
El primer artículo es Estudio descriptivo sobre la prevalencia de marcadores
serológicos de hepatitis viral B (VHB), C (VHC) y delta (VHD) en inmigrantes
africanos atendidos en una consulta especializada.
El segundo es un estudio observacional retrospectivo donde se analizan los
datos de hepatopatía de pacientes monoinfectados por el VHB, frente a
pacientes coinfectados por el VHB y esquistosoma.
El último es un estudio observacional prospectivo de los pacientes
subsaharianos con infección crónica por el VHB con genotipo E naïves que
XVII
reciben tratamiento con análogos de nucleos(t)idos (tenofovir o entecavir). Se
analiza la respuesta virológica y serológica en los pacientes que completan 24
meses de tratamiento.
Palabras clave: Inmigrantes africanos, hepatitis b, esquistosoma, tratamiento.
XVIII
In recent years immigration rates have increased a lot in our country. A particular
case, is the case of Almería, here thanks to the growth of intensive agriculture under
plastic has been required to increase labor considerably constantly. This labor demand
has been largely taken over by the African immigrant population. The arrival of this
population has brought consequences at all levels in the province: economic, political,
social, cultural, educational and also at the health level. In this sense, this population
will have specific characteristics when it comes to living the disease, but it will also
present different diseases to the local population. A specific type of them are
communicable or potentially transmissible diseases. And within them is the object of
this work that is hepatitis B. Hepatitis B although it has a worldwide distribution,
reaches a huge prevalence in the African continent, and also acquires specific
characteristics in this population. Some of these particularities are going to be
developed and studied throughout this work.
It is a doctoral thesis made by compendium of articles. The three articles are:
- Viral hepatitis and immigration: a challenge for the healthcare system.
- Hepatitis B and Schistosoma co-infection in a non-endemic area.
- Chronic hepatitis B genotype E in African migrants: response to nucleos(t)ide
treatment in real clinical practice.
The first article is a descriptive study on the prevalence of serological markers of
viral hepatitis B (HBV), C (HCV) and delta (VHD) in African migrants treated in a
specialized consultation.
The second is a retrospective observational study where the liver disease data of
patients monoinfected by HBV are analyzed against patients coinfected with HBV and
schistosome.
The last is a prospective observational study of sub-Saharan patients with chronic
HBV infection with genotype E naïves who receiving treatment with analogs of
nuclei(t)idos (tenofovir or entecavir). The virological and serological response is
analyzed in patients who complete 24 months of treatment.
Key words: African migrants, hepatitis b, schistosome, treatment.
XIX
1
1. INTRODUCCIÓN
2
1.1 Breve historia de las migraciones.
Una definición del fenómeno de las migraciones internacionales podría
ser: “el movimiento de personas, no nacionales o extranjeras, que cruzan
las fronteras nacionales con otros propósitos, que no sean el turismo o las
estancias breves”(1). Esta definición habría que matizarla muy bien
dependiendo del momento histórico, social y geográfico de cada movimiento
migratorio.
Los desplazamientos masivos de grupos humanos más allá de sus
fronteras habituales son una constante de la historia de la humanidad. En
sus orígenes como especie, los homínidos constituían grupos nómadas que
establecían su residencia, siempre provisional, en función de la
disponibilidad de recursos para su manutención. En una etapa posterior se
impuso el sedentarismo. Los historiadores han constatado la existencia de
migraciones importantes desde hace más de 4.000 años (la primera de
ellas, en torno al 2.300 A.C. desde Anatolia a la península griega), que se
han realizado bajo diversas formas: nomadismo, trashumancia, peregrinaje,
éxodos, traslados forzosos, colonizaciones, etc. (2).
En cada gran período histórico, las migraciones han adoptado formas y
funciones diferenciadas. Desde el punto de vista de este trabajo cobra
especial relevancia conocer la historia de las migraciones que se registran
desde la constitución de una economía-mundo y del surgimiento de los
estado-nación en Europa, a partir del siglo XVI. La construcción social de un
nuevo sistema que comenzó a organizar las identidades en función de un
concepto de ciudadanía ligado al de nacionalidad, creó a su vez el concepto
moderno de extranjero (3). Las fronteras de estado-nación y la
mundialización creciente de la economía crearon las condiciones para un
nuevo tipo de procesos migratorios.
Durante este período, el factor político ha tenido una importancia crucial
en la génesis de movimientos humanos: por un lado, la pretensión de las
nacientes burguesías de asentar su hegemonía sobre el resto de la
sociedad provocó la exclusión de minorías que se vieron abocadas al
éxodo. Además, el colonialismo de los estados imperiales de la época
3
estuvo acompañado de una estrategia civilizadora, que difundió pautas
culturales de la sociedad europea a lo largo del mundo colonizado.
La expansión del modo de producción capitalista se ha visto
acompañada por una movilización sin precedentes de mano de obra, tanto
dentro como a través de las fronteras nacionales.
El periodo de las migraciones internacionales modernas, que comprende
cinco siglos, puede subdividirse en varias fases diferenciadas (2):
- Primer período. Abarca hasta mediados del siglo XIX, desde el
comienzo de la constitución de la economía-mundo hasta el
despegue de la industrialización capitalista. En este período impera el
colonialismo, el esclavismo y la servidumbre disfrazada.
- Segundo período (1850-1920). Marca la constitución del libre
mercado de mano de obra, basado en la contratación de personas
liberadas de cargas de servidumbre personal, y un gran auge
migratorio. Finaliza tras la explosión de las 2 guerras mundiales del
siglo XX.
- Tercer período (1945-1973). Se aprecia un nuevo auge de los
movimientos migratorios, marcado por la expansión del capitalismo
de postguerra.
- Cuarto período (1973 hasta la actualidad). Se hace notar el impacto
de la globalización económica mundial. Este nuevo período se
caracteriza fundamentalmente por 4 aspectos (4):
a) Diversificación de destinos. En gran parte por la inestabilidad
económica, la migración se expande a lugares más
variopintos, sin lazos históricos o políticos. Hoy hay rutas más
diversas (por ejemplo: Senegal-España, vía las Islas
Canarias).
b) Feminización de las migraciones como una forma de
supervivencia familiar.
c) Comercialización de las migraciones, lo que significa que baja
la edad y sube el riesgo.
4
d) Globalización de las migraciones, lo cual ha producido una
aceleración del flujo de personas a lo largo del mundo.
Figura 1: Movimientos migratorios internacionales hasta la mitad
del siglo XX (5)
Figura 2. Movimientos migratorios internacionales desde mitad del
siglo XX a la actualidad (6)
5
1.2 Inmigración actual en España.
A lo largo de la historia se han dado muchos procesos migratorios en la
Península Ibérica tanto de emigración como de inmigración.
Durante prácticamente todo el siglo XX, la población española ha sido
predominantemente emigrante. De esto han tenido gran culpa, en parte las
grandes crisis económicas sufridas en Europa en este periodo, como el “crack
del 29” y las grandes guerras de este continente. En España la situación de la
emigración se agravó con la Guerra Civil (1936-1939) y posteriormente con la
etapa franquista (1939-1975). Es a partir de 1975 donde se empiezan a
apreciar que los flujos migratorios hacia el exterior comienzan a disminuir y es
ya en los años 80 donde se objetiva como el flujo se invierte y se inicia la
llegada de inmigrantes extranjeros. Este hecho se ve facilitado en un primer
momento por las restricciones existentes en los países del norte de Europa, y
posteriormente debido al desarrollo de nichos laborales en los que se generó
una demanda específica. Inicialmente los principales flujos procedieron de las
ex-colonias (principalmente sudamericanas y del Caribe) y de países vecinos
(por ejemplo Marruecos).
En el caso concreto de España, las características particulares que
facilitaron los procesos de inmigración fueron las siguientes (7):
- La proximidad al continente africano convierte a España en la
principal puerta de entrada en Europa para la inmigración procedente
de África en general y el Magreb en particular.
- Los lazos histórico-culturales que unen a España con Latinoamérica,
convierten a nuestro país en el principal nexo de unión entre los
países iberoamericanos y Europa.
- El surgimiento y desarrollo en España de una demanda laboral en
sectores muy específicos (temporeros agrícolas, servicios
personales, etc.), insatisfactoriamente cubierta por la mano de obra
local.
- La bondad climática de buena parte del territorio español,
especialmente el Mediterráneo y las islas, así como su proximidad a
centros emisores de turismo internacional le ha llevado a ser elegida
6
desde hace ya varias décadas como residencia temporal o
semipermanente por varios miles de personas procedentes de los
países más desarrollados del centro y norte de Europa, Asia y
Norteamérica.
Actualmente, a fecha de 1 de enero de 2018 hay empadronados en
España 4.734.691 extranjeros (8).
El análisis por continentes de procedencia, agrupaciones de países y
nacionalidades pone de relieve, asimismo, la importante participación europea
en la inmigración y población extranjera en España. Europa ha sido, desde que
se dispone de datos estadísticos y hasta fechas bien recientes, el continente
con mayor presencia dentro del conjunto de la población extranjera residente
en nuestro país. Dentro del amplio y variado colectivo europeo poseen un
elevado peso específico los ciudadanos de países de la Unión Europea, los
cuales constituyen en torno a una cuarta parte del total de extranjeros.
Residentes británicos y alemanes son los dos grupos nacionales con colonias
más numerosas, en torno a las trescientas cincuenta mil personas.
Tras la caída del denominado "Telón de acero" se ha incrementado de
forma progresiva la llegada a nuestro país de ciudadanos procedentes del este
de Europa. Si en la primera mitad de la década de los noventa del siglo pasado
fueron los polacos el grupo nacional con más protagonismo en este proceso,
en los últimos años se ha asistido a una mayor diversificación en cuanto a las
procedencias, incrementándose a su vez la participación de los oriundos de
países balcánicos. Según los datos del padrón de enero de 2018, alrededor de
1 millón de personas procedentes de países de Europa del Este residen en
España. Entre estos destaca especialmente la colonia de rumanos, una buena
parte de etnia gitana, cuyo número supera ampliamente seiscientos mil.
Búlgaros, ucranianos y rusos también presentan colonias relativamente
nutridas, con más de ochenta mil ciudadanos en conjunto.
No obstante, son los latinoamericanos (incluyendo personas
provenientes de Centroamérica, Caribe y América del Sur) el colectivo foráneo
que mayor crecimiento ha registrado en los últimos años, hasta el punto de
constituir, según los datos del padrón de enero de 2018, cerca de un 53% del
total de la población extranjera residente en nuestro país. Si durante los años
ochenta y principios de los noventa fueron argentinos, peruanos y dominicanos
7
los principales actores de este proceso, en el último lustro han sido los flujos de
inmigrantes procedentes de Colombia, y sobre todo Ecuador, los auténticos
protagonistas de dicho crecimiento.
La no exigencia de visado a ciudadanos colombianos (hasta finales del
2001) y ecuatorianos (hasta agosto de 2003) para entrar en España, así como
el sensible incremento de latinoamericanos que participan en los procesos de
reagrupación familiar, son probablemente los principales factores explicativos
de esta situación. Y ello, a pesar de que son los latinoamericanos
(principalmente argentinos, peruanos y dominicanos) el colectivo que hasta la
fecha registra mayores niveles en cuanto a adquisición de la ciudadanía
española, situación jurídica que debe conllevar la baja en las estadísticas
oficiales de extranjería.
Otro colectivo que ha experimentado un enorme crecimiento en la última
década son los africanos, los cuales constituyen algo más de una quinta parte
del total de residentes foráneos. Marruecos es el país de donde provienen el
mayor número de inmigrantes, en el padrón a enero de 2018 aparecen
769.050. Otros países africanos con colonias de cierta entidad en nuestro país
son Argelia, Senegal, Nigeria y Guinea Ecuatorial.
El número y proporción de ciudadanos de otros países y áreas
geográficas es muy inferior. Solo cabe destacar, en este sentido, a los
extranjeros procedentes de países asiáticos, cuyo número se ha elevado
notablemente en los últimos años hasta situarse cerca de los cuatrocientos mil
residentes. Filipinos, pakistaníes, hindúes y, sobre todo, chinos, son los grupos
nacionales con mayor presencia (gráficos 1 y 2).
8
Gráfico 1: Extranjeros residentes en España durante el período
1981-2017. Fuente: INE (Instituto Nacional de Estadística - www.ine.es).
Elaboración propia (8).
Gráfico 2: Extranjeros residentes en España según continente de
origen, durante el período 1998-2017. Fuente: INE (Instituto Nacional de
Estadística - www.ine.es). Elaboración propia (8).
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Año
TOTAL POBLACIÓN EUROPA
ÁFRICA AMÉRICA CENTRAL Y CARIBE
AMÉRICA DEL NORTE AMÉRICA DEL SUR
ASIA OCEANÍA
9
1.3 Inmigración en la provincia de Almería.
La provincia de Almería es un caso especial dentro del proceso migratorio
español. Desde los años 90, Almería es, tras las grandes urbes como
Barcelona o Madrid, unos de los principales territorios a nivel nacional que
reciben personas inmigrantes (7).
En los últimos años, la afluencia de inmigrantes de las más diversas
nacionalidades está siendo una constante y un condicionamiento sumamente
activo. Esta circunstancia ha sido posible gracias a que el motor económico de
la provincia desde los años 90 ha sido la agricultura intensiva. Este modelo ha
precisado para su desarrollo de gran cantidad de mano de obra poco
cualificada, que ha tenido en la inmigración uno de sus pilares fundamentales.
Según Rodríguez-Vaquero (9), la inmigración en Almería se puede dividir en
tres fases:
1. Las décadas de los cincuenta y sesenta, están representadas por
los movimientos intermunicipales, que coinciden con el periodo de
actuación del Instituto Nacional de Colonización en Almería y que
se caracteriza por la llegada masiva de “nuevos agricultores” a las
tierras parceladas y de los núcleos de población creados a tal fin.
Los inmigrantes llegados de esta forma a tierras almerienses
proceden de municipios cercanos. Al pertenecer a regiones
cercanas el efecto llamada es inmediato.
2. Las décadas de los sesenta y ochenta, se caracterizan por los
flujos interprovinciales en las que, debido a la “buena marcha” del
modelo agrícola de algunas zonas de la provincia, comienza un
retorno de emigrantes almerienses de Cataluña y Europa. A estos
se suman inmigrantes nacionales procedentes de otras regiones.
3. La última fase, la década de los noventa se caracteriza por
desplazamientos intercontinentales. Se trata del movimiento del
crecimiento de la inmigración procedente del exterior, que aunque
principalmente procede del norte de África, en la actualidad
existen más de 100 nacionalidades.
10
Como ya se ha comentado, una peculiaridad del tipo de inmigrante que
ha recibido Almería en los últimos años es el origen de los mismos.
Mientras que en el resto de España aumentaba sobretodo la inmigración
procedente del resto de países europeos y latinoamericanos, en Almería el
mayor incremento de población inmigrante ha sido a costa de población
africana, predominantemente de zonas del Magreb (gráficos 3 y 4; tabla 1).
Este hecho se explica posiblemente por razones geográficas, debido a la
cercanía del continente africano de la provincia de Almería.
Gráfico 3: Extranjeros residentes en Almería según continente de
origen, durante el período 1998-2017. Fuente: INE (Instituto Nacional de
Estadística- www.ine.es).Eelaboración propia (8).
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20
17N
úm
ero
de
po
bla
ció
n e
xtra
nje
ra
Año
TOTAL EXTRANJEROS EUROPA
ÁFRICA AMÉRICA CENTRAL Y CARIBE
AMÉRICA DEL NORTE AMÉRICA DEL SUR
ASIA OCEANÍA
11
Gráfico 4: Porcentajes de inmigrantes residentes el Almería por
continente de procedencia. Corte de julio de 2018. Fuente: INE (Instituto
Nacional de Estadística - www.ine.es). Elaboración propia (8).
40%
42%
1%
1%14%
2% 0%
EUROPA
ÁFRICA
AMÉRICA CENTRAL Y CARIBE
AMÉRICA DEL NORTE
AMÉRICA DEL SUR
ASIA
OCEANÍA
12
País Nº de residentes
Marruecos 45.888
Senegal 4.311
Malí 2.572
Guinea-Bissau 1.945
Ghana 1.102
Argelia 835
Gambia 828
Nigeria 708
Mauritania 616
Guinea Conakry 336
Guinea Ecuatorial 275
Burkina Fasso 151
Costa de Marfil 104
Egipto 58
Túnez 54
Camerún 45
Sudáfrica 38
Sierra Leona 19
Kenia 15
Etiopía 13
Cabo Verde 12
Congo 12
Angola 11
Togo 8
Liberia 6
Benín 5
República Democrática del Congo
5
Resto de países africanos 55
Tabla 1: Personas inmigrantes residentes en Almería procedentes
de países africanos. Corte de enero de 2018. Fuente: INE (Instituto
Nacional de Estadística - www.ine.es). Elaboración propia (8).
13
1.4 Retos que supone la inmigración
Todo este proceso migratorio en España, y especialmente en Almería, de
los últimos años ha supuesto un reto para nuestra sociedad desde todos los
puntos de vista: político, económico, social, cultural y sanitario.
Desde el punto de vista político, la llegada masiva de esta población
inmigrante no se podía prever con exactitud. Por este motivo, las medidas
políticas con respecto a este escenario siempre han ido por detrás de la
situación real. En este contexto podemos decir que las políticas para la
integración de la inmigración en Almería han llegado tarde, han sido escasas y
no han sabido solucionar los problemas concretos que han ido surgiendo con la
llegada de inmigrantes. Algunos de los errores más frecuentemente cometidos
han sido (10):
- Se ha consentido una situación prolongada de trabajadores en
situación de irregularidad, al margen del derecho.
- No se han realizado estudios fiables que pudieran estimar las
necesidades reales de la mano de obra en orden a establecer
contingentes que aproximaran oferta y demanda.
- No se han tomado iniciativas aceptables ante la gravedad del
hacinamiento y la dificultad de acceso a una vivienda digna por parte
de la población inmigrante.
- No se han afrontado con suficiente firmeza y agilidad las
discriminaciones y abusos, ni otro tipo de comportamientos
antisociales, ya fueran cometidos por españoles o inmigrantes.
Desde el punto de vista económico, gracias al desarrollo en los últimos 30
años de la agricultura intensiva bajo plástico y al despoblamiento de las zonas
rurales de estas comarcas, ha sido necesario emplear nueva mano de obra, y
aquí es donde tienen un peso relevante los inmigrantes (11). Estos
trabajadores van a tener unas características especiales:
- Van a trabajar fundamentalmente en la agricultura.
- No suelen estar afincados definitivamente en el lugar de residencia,
sino que son temporeros que se mueven por todo el territorio español
14
en busca de las oportunidades de trabajo agrícolas, por ejemplo: de
octubre a marzo en el Poniente Almeriense, de abril a mayo en
Huelva en la recogida de la fresa, de mayo a junio en Murcia en las
campañas de albaricoques y tomates, posteriormente hasta octubre
en la recogida de la manzana en Lérida, Zaragoza o Huesca, y
finalmente otros recogen la uva y las patatas en la Rioja o los cítricos
del levante. Para finalizar, de finales de diciembre a febrero está la
aceituna de Jaén.
- Por otro lado la población inmigrante ya regularizada suele volver a
sus países de origen donde pasan varios meses, lo que aumenta la
movilidad de esta población.
- Suele ser una población de escasa cualificación profesional:
jornaleros, agricultores, estudiantes con estudios primarios,
pescadores o vendedores. Aunque tampoco faltan los estudiantes
universitarios y titulados medios y superiores. Las mujeres no suelen
haber tenido profesión previa.
- Gran parte del salario que ganan en España es enviado directamente
a sus países de origen para ayudar a su núcleo familiar.
Pero posiblemente uno de los mayores retos que ha planteado la
inmigración masiva a la provincia de Almería ha sido y es en el ámbito socio-
cultural. Todo inmigrante, al iniciar su proceso migratorio deja atrás una cultura,
una lengua, una sociedad, una religión para llegar a un lugar con una nueva
cultura, una sociedad con características y lengua diferentes y en múltiples
ocasiones con una religión diferente. Este proceso puede dar lugar a trastornos
en la adaptación a la nueva situación e incluso a situaciones de enfermedad
(12).
Todo este proceso puede facilitar que la persona inmigrante “no encuentre
su sitio” en el nuevo lugar de residencia. Esta persona ha sufrido un proceso de
desarraigo de su cultura, de su religión, de su familia; por lo que con el paso del
tiempo puede perder incluso su identificación con su lugar de origen, pero
tampoco se identifica con el lugar al que ha emigrado por la diferente, cultura,
religión etc. Esto va a suceder sobre todo en las segundas y terceras
generaciones de inmigrantes (13).
15
Todo este proceso de adaptación se ve dificultado por el rechazo que
provoca el inmigrante en la población local. Este rechazo suele venir de la
mano de prejuicios de la población hacia la cultura, religión, de los inmigrantes
o frente al miedo a que el inmigrante venga a quitarles trabajo, quitarles
prestaciones sociales, quitarles la sanidad, en definitiva a alterar el sistema de
bienestar social (14). Todas estas situaciones de rechazos y prejuicios se
pueden convertir en conductas xenófobas que pueden dar lugar a la exclusión
social que dificulta aún más la integración de la población inmigrante (15).
Estos prejuicios y conductas xenófobas son generadas y amplificadas en
muchas ocasionas por los medios de comunicación. En nuestra provincia, los
medios de comunicación, sobre todo locales, han tratado el fenómeno
migratorio provincial de forma negativa, en términos de avalancha, invasión,
amenaza, etc. (14). Únicamente se resalta la información negativa, y nunca la
contribución positiva de la inmigración al desarrollo económico o cultural de la
provincia (16). Todo esto retroalimentado desde un discurso político (local y
nacional) (17, 18) que ve a los inmigrantes como causantes de problemas y
generadores de un choque cultural.
En relación a la integración cultural, existe un fenómeno a destacar que es
el acceso de los inmigrantes o de sus hijos a la educación en el país de
acogida. En este sentido surgen también varios factores que pueden fomentar
la exclusión social de estos alumnos. En primer lugar desde las circunstancias
particulares de este alumnado, tales como el desconocimiento de la lengua de
instrucción, haberse incorporado de forma tardía al sistema educativo del país
receptor, proceder de sistemas y dinámicas escolares significativamente
diferentes a las del país de acogida, no disponer del estatus jurídico de
ciudadanos. En segundo lugar a la variables que describen las características
propias del centro escolar: estructuras de compresión del sistema educativo,
prácticas pedagógicas de atención a la diversidad, políticas específicas de
acogida y escolarización del alumnado extranjero, composición social del
centro escolar, etc. (19).
Por último, otro de los grandes retos que afrontan los inmigrantes y la
sociedad que los acoge es el modo de enfrentarse a la condición de salud y
16
enfermedad. Este es el punto de donde arranca este trabajo, por eso se
desarrollará de forma más extensa en el siguiente apartado.
1.5 Inmigración y salud
Desde el punto de vista sanitario, existen diversos retos a la hora de poder
atender a este tipo de población (20, 21):
- La salud para los inmigrantes no es una prioridad, por lo que en el
momento de consultar en el sistema sanitario, muchos de ellos se
encuentran en un estado avanzado de su enfermedad.
- Existe a priori una barrera cultural, que puede generar desconfianza del
paciente inmigrante hacia la medicina occidental:
Problemas de salud: determinadas parasitaciones para ellos
pueden ser normales. Por ejemplo, en los países donde existe
alta endemicidad para el Schistosoma haematobium, la presencia
de hematuria no es considerada como un signo de enfermedad.
Otro problema es la dificultad para obtener el consentimiento de
una persona subsahariana para la extracción de sangre.
- No entender el concepto de enfermedad y de tratamientos crónicos.
- La religión va a condicionar también ciertos hábitos de vida, como la
ingesta de uno u otro tipo de carnes.
- Es una población que por sus características económicas en muchas
ocasiones van a vivir en situaciones de hacinamiento, malas condiciones
higiénico-sanitarias de sus viviendas, etc.
- Muchos tienen dificultades de acceso al sistema sanitario por
desconocimiento de su funcionamiento, problemas lingüísticos,
culturales, situación irregular de residencia, restricciones administrativas
o inadecuación del sistema a sus condicionantes sociales (horarios
laborales y ausencia de redes de apoyo).
17
El sistema sanitario español y diversas sociedades científicas han
identificado estos problemas (22-25). Para intentar darles una salida, se han
creado programas y unidades especializadas en la atención de este tipo de
población. Un ejemplo de ello serían las Unidades de Medicina Tropical a nivel
hospitalario o la instauración de programas de atención al paciente inmigrante
en Atención Primaria.
Como expresó Colasanti, “la medicina de la inmigración, no es una
medicina de parásitos ni virus raros. Es medicina de hombres y mujeres que se
diferencian en la forma de expresar su sufrimiento, su modo de concebir la
enfermedad, el acto médico, el dolor o la muerte. De unos hombres y mujeres
que han dejado una cultura sanitaria sin haberla abandonado y adquieren otra
sin todavía comprenderla, de unos enfermos que esperan de nuestro mundo
sanitario una tecnología carismática que los salve, pero que no aciertan a hacer
comprender sus problemas interiores a médicos y cuidadores” (26).
Por otro lado, en los últimos años estamos asistiendo a un fenómeno
epidemiológico importante con respecto a este tipo de población. Se da el caso
que muchos de los inmigrados llegados hace años han pasado a tener una
situación administrativa regular. Esto les permite en primer lugar, la posibilidad
de la reagrupación familiar, aumentando de esta manera la población femenina
(gráfico 5) e infantil. Y en segundo lugar, el poder viajar a sus países de origen
a visitar a sus familiares y amigos, y posteriormente volver al país de acogida a
seguir trabajando.
18
Gráfico 5: Mujeres inmigrantes residentes en Almería durante el período
2002-2017. Fuente: INE (Instituto Nacional de Estadística - www.ine.es).
Elaboración propia (8).
A este grupo de personas se les denomina VFR (Visiting Friends and
Relatives). Esta población va a tener características especiales con respecto a
su atención sanitaria (27):
- Van a realizar viajes largos a zonas de predominio rural con exposición a
ambientes con pobre saneamiento ambiental.
- Van a tener un contacto intenso con la población local.
- Van a tener una deficientes pautas vacunales y como norma general no
van a realizar profilaxis antipalúdica.
- No tienen una percepción del riesgo de posible contagio de
enfermedades transmisibles.
- Presentan una pérdida de la semiinmunidad antiparasitaria por el largo
periodo de tiempo sin exposición con estos parásitos.
0
2.000
4.000
6.000
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20
17
Nú
mer
o d
e m
uje
res
extr
anje
ras
Año
19
Todos estos determinantes hacen que este nuevo tipo de población
inmigrante presente nuevos retos a la medicina actual, por su mayor posibilidad
de presentar enfermedades transmisibles y potencialmente transmisibles.
1.6 Enfermedades transmisibles.
Se denomina enfermedad transmisible a cualquier enfermedad causada por
un agente infeccioso y/o parasitario específico o por sus productos tóxicos. Se
manifiesta por la transmisión de ese agente o sus productos, de una persona o
animal infectado (reservorio) a un huésped susceptible. Puede transmitirse en
forma directa o indirecta por medio de un huésped intermediario de naturaleza
vegetal o animal, de un vector o del ambiente (28).
Las principales enfermedades transmisibles o potencialmente transmisibles
en nuestro medio son: Tuberculosis, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C,
hepatitis Delta (VHD), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), otras
infecciones de transmisión sexual (sífilis, gonorrea, infección por Chlamydia
trachomatis, tricomoniasis, infección por el virus del papiloma humano, herpes
virus), paludismo o malaria y geohelmintosis.
En este trabajo vamos a profundizar sobre el estudio de la hepatitis B en
población inmigrante procedente de África Subsahariana.
La justificación de elegir esta patología frente a otras se basa en dos
premisas: 1) Es una de las enfermedades más prevalentes en África
Subsahariana (29). 2) A pesar de ser una enfermedad muy prevalente existen
muy pocos estudios (en comparación con otras enfermedades transmisibles
como la malaria o el VIH) acerca de su evolución y curso clínico, y muchos
menos estudios acerca de novedades terapéuticas. Tanto es así que algunos
autores han empezado a considerarla como una enfermedad olvidada (30).
Según O´Hara et al., existen varios factores que están contribuyendo a que la
hepatitis B se pueda considerar como una enfermedad olvidada:
1. Estigmatización y discriminación de los pacientes diagnosticados de
esta enfermedad.
2. Es una infección silenciosa, es decir, pueden pasar años hasta que
aparezca una clínica en los pacientes. Esto dificulta el diagnóstico y
aumenta el riesgo de transmisión.
20
3. Es una enfermedad que afecta sobre todo a países en vías de
desarrollo y con altos niveles de pobreza.
4. Al ser una enfermedad que afecta a países pobres, la investigación
médica no es una prioridad en estos países.
5. Complacencia en que el despliegue de los recursos y enfoques
existentes es suficiente para su eliminación.
6. La hepatitis por el virus de la hepatitis B (VHB) está eclipsada por
otras enfermedades como el VIH o la malaria.
7. Pobre educación acerca de la enfermedad entre la población general,
los pacientes y los profesionales sanitarios.
8. Una falta de inversión monetaria perpetua un ciclo vicioso de no
inversión.
9. Falta de desarrollo de infraestructuras a través de las cuales se
podría proveer de educación, diagnóstico y tratamiento; y de este
modo recoger datos científicos robustos.
10. Pobre calidad de los datos y estudios científicos existentes.
11. Ausencia de grandes agencias que financien proyectos.
Todo esto se puede apreciar bien en la figura 3.
Figura 3: Número de recursos y publicaciones realizadas en los últimos
años en relación a patologías transmisibles: VIH, VHC, VHB y malaria (30).
21
1.7 Hepatitis B
1.7.1 Introducción
La infección por el virus de la hepatitis B es un problema de salud pública
global. Se estima que más de 1.000 millones de personas han sido infectadas
por este virus. De ellas, 257 millones de personas siguen presentado datos de
hepatitis crónica, definida como la persistencia en sangre del antígeno s
(antígeno de superficie) durante más de 6 meses (AgHBs positivo). Más de 40
millones se encuentran en África Subsahariana. Entre un 15 y un 25% de las
personas con infección crónica por el VHB van a desarrollar complicaciones
hepáticas como cirrosis o hepatocarcinoma. Anualmente fallecen más de
880.000 personas a consecuencia de estas complicaciones (29).
La distribución del VHB es mundial. Se pueden dividir las zonas mundiales
en (31): 1) Zonas de alta prevalencia (>8% de la población con infección
crónica) que son fundamentalmente África Subsahariana, Sudeste Asiático y
Europa del Este. 2) Zonas de endemicidad intermedia (2-8% de la población
con infección crónica); y 3) Zonas de endemicidad baja (<2% de población
con infección crónica), en esta zona encontraríamos a España.
22
Figura 4: Distribución mundial del VHB (32).
Aunque si bien es verdad que la inclusión de la vacuna del VHB (de la cual
hablaremos más adelante) en los calendarios vacunales de los países
desarrollados ha disminuido la prevalencia de esta enfermedad, los
movimientos migratorios de las últimas décadas pueden volver a incrementar la
prevalencia en regiones catalogadas de bajas o intermedias prevalencia.
1.7.2 Características del VHB.
El VHB pertenece a la familia Hepadnaviridae. Tiene la capacidad de
infectar a seres humanos, siendo el hombre el único reservorio con capacidad
de infección a otros. Actualmente se han identificado 10 genotipos A-J y más
de 40 subgenotipos. Para que una variante sea reconocida como genotipo
debe tener al menos el 8% de su cadena nucleótida diferente a cualquier otra
variante, considerándose subgenotipo si solo presenta entre el 4% y el 8% de
diferencias. Los genotipos A y D son los más prevalentes en Europa, el D en
Asia, B, D y G en Norteamérica, F en América del Sur y E en África
Subsahariana (33).
23
Figura 5. Distribución mundial de los diferentes genotipos del VHB (33).
La estructura del VHB está formada por una cubierta lipoproteica que
envuelve a una nucleocápside icosaédrica, en cuyo interior se encuentran,
principalmente, la polimerasa vírica y el ADN circular formado por una hebra de
ADN completa y otra incompleta, que se circulan gracias a la
complementariedad de los extremos 5´ de ambas hebras (34). (Figura 6)
El VHB presenta varias proteínas específicas:
- Antígeno de superficie (AgHBs). Situado en la cara externa de la bicapa
lipídica. Está formado por 3 proteínas S, M y L que están codificadas por
el gen S. Frente a esta proteína, el huésped produce anticuerpos con
capacidad protectora frente a la infección.
- Antígeno del core (AgHBc). Se encuentra en la estructura de la
nucleocápside. También posee capacidad inmunogénica. Es una
pequeña proteína que forma dímeros que se ensamblan y forman una
partícula core icosaédrica (35).
- Antígeno e (AgHBe). Son una serie de proteínas solubles similares al
AgHBc que se excretan por el aparato de Golgi hacia la circulación
24
sanguínea. No se conoce la función exacta de esta proteína pero
produce un estímulo de los linfocitos B para la generación de
anticuerpos, produciendo una respuesta humoral (36).
El VHB, debido a la falta de función correctora de errores y a su actividad
retrotranscriptasa, presenta una alta tasa de mutación, influyendo también en
este aspecto el solapamiento de genes en el DNA viral. El genoma del VHB
presenta una tasa de mutación de 1,4-3,2 × 105 sustituciones/nucleotido/año,
100 veces más que otros virus ADN. Esto hace que sea un virus muy variable,
pudiendo producir en un mismo huésped diferentes variantes o quasiespecies,
diferenciadas por pequeñas mutaciones que pueden favorecer el potencial
oncogénico del virus y/o de atenuar la inmunogenicidad y la antigenicidad (37).
El genoma del VHB se compone de 4 genes que se encuentran solapados
en el ADN de doble cadena parcial: el gen C, el gen S, el gen P y el gen X.
- El gen C, precore-core (PreC/C), contiene la información necesaria para
la formación de la proteína Core y el antígeno e. Las mutaciones que se
producen en el promotor basal core pueden contribuir a una síntesis
defectiva del AgHBe (38). Otro cambio descrito en este gen es la doble
mutación T1762A/A1764G que se relaciona con la disminución del ARN
que codifica la proteína del core y la polimerasa, lo que puede provocar
una carga viral baja. Las mutaciones en el extremo C terminal pueden
dar lugar a alteraciones de la síntesis, transporte y secreción del AgHBe
(39). Las alteraciones en esta región se asocian con la cronificación de
la infección por el VHB, así como tendencia a presentar mayor niveles
de inflamación hepática, insuficiencia hepática aguda, resistencia al
tratamiento con interferón, mayor probabilidad de rechazo tras trasplante
hepático e incluso desarrollo de hepatitis fulminante (40).
- El gen S está formado por 3 regiones: preS1, preS2 y S, que cuando son
traducidas forman las proteínas L, M y S. Estas proteínas dan lugar a
formación del AgHBs. Las mutaciones que afectan a este gen son las
responsables de las variantes de escape que afecta tanto a la inmunidad
natural como a la vacunación, es decir cepas que eluden la respuesta
inmunitaria del huésped. Las variantes de este gen se relacionan con un
25
acúmulo en el retículo endoplásmico de AgHBs generando un estrés
oxidativo importante que favorece el desarrollo de hepatocarcinoma (41).
- El gen P codifica la formación de la polimerasa del VHB, enzima
utilizada como diana terapéutica por diferentes antivirales. Las
mutaciones en este gen que afectan a dominios catalíticos pueden
provocar resistencia a los tratamientos con inhibidores de los
nucleos(t)idos. Los fármacos más afectados son lamivudina, telbivudina,
clevudina y entecavir (42). Además se han detectado mutaciones de
este gen en la zona de solapamiento del gen Pol y el gen S en donde
pueden aparecer codones de stop que favorecerían la aparición de
variantes de escape (43).
- El gen X tiene un papel importante en la carcinogénesis producida por la
infección crónica por el VHB. Parece promover la carcinogénesis
interaccionando con proteínas que alteran la regulación de diferentes
vías de señalización que, a su vez, participan en el ciclo celular y la
apoptosis (44).
El VHB tiene dos características únicas: 1) Son los virus patógenos más
pequeños con envoltura y 2) Poseen un ADN que se replica gracias a una
transcriptasa inversa a partir de ARN (45).
26
Figura 6: Estructura del VHB (46).
1.7.3 Mecanismos de transmisión.
La transmisión se realiza exclusivamente de persona a persona. Existen
fundamentalmente dos vías de transmisión: la transmisión vertical y la
transmisión horizontal (47).
- La transmisión vertical o perinatal. Es la transmisión más frecuente a
nivel mundial. Los mayores factores de riesgo son tener por parte de la
madre el AgHBe positivo y una carga viral alta (>20.000 UI/mL de ADN
de VHB). Cuando la infección es perinatal, existe un riesgo del 90% de
que la enfermedad se cronifique.
- Transmisión horizontal.
Vía sexual. Dentro de la transmisión horizontal, la más frecuente
es a través de relaciones sexuales no protegidas.
Vía parenteral. Por entrar en contacto con objetos punzantes
contaminados con sangre infectada por el VHB: usuarios de
drogas por vía parenteral, personal sanitario, la realización de
27
tatuajes o piercing, medicina tradicional, compartir objetos de
higiene personal (cepillos de dientes, cuchillas de afeitar…).
Vía hematógena por transfusiones de derivados sanguíneos.
1.7.4 Clínica e historia natural de la infección por el VHB.
El VHB puede dar lugar a 3 tipos de hepatitis: hepatitis fulminante,
hepatitis aguda y hepatitis crónica. El riesgo de que una hepatitis aguda se
cronifique va a depender fundamentalmente de la edad en la que se contraiga
la enfermedad. Los recién nacidos que se infecten por este virus por vía
perinatal tienen muchas más posibilidades de desarrollar una infección crónica
que si una persona se infecta en la edad adulta. La hepatitis fulminante es un
evento raro dentro del espectro del VHB y se ha relacionado con la presencia
del genotipo D (48).
Dentro de la historia natural de la infección por el VHB, vamos a tener
varias fases (49, 50)*:
- Fase de inmunotolerancia (Infección crónica por VHB AgHBe
positivo según EASL 2017): se caracteriza por altos niveles de ADN
viral (>20.000 UI/mL), presencia de AgHBe positivo, pero sin datos de
daño hepáticos analíticos ni en biopsia hepática. Las transaminasas son
normales.
- Fase de inmunorreactividad (Hepatitis crónica por VHB AgHBe
positivo según EASL 2017): Se caracteriza por altos niveles de ADN
viral (>20.000 UI/mL), AgHBe positivo, datos de daño hepático como
elevación de transaminasas con niveles fluctuantes y datos de
necroinflamación hepática en la biopsia.
- Fase de hepatitis crónica AgHBe negativo (Hepatitis crónica por
VHB AgHBe negativo según EASL 2017): Se produce con la
seroconversión del AgHBe y en su lugar aparecen AcHBe. La carga
viral permanece elevada pero a niveles inferiores que las anteriores
(entre 2.000 y 20.000 UI/mL de ADN de VHB). Los niveles de
transaminasas son muy fluctuantes, incluso pudiendo estar normales en
alguna ocasión.
28
- Fase de portador crónico inactivo (Infección crónica por VHB
AgHBe negativo según EASL 2017): La carga viral se suele mantener
por debajo de 2.000 UI/mL de ADN de VHB y las transaminasas son
persistentemente normales.
- Fase de curación (Fase de AgHBs negativo según la EASL 2017):
Se produce la seroconversión del AgHBs y aparecen AcHBs.
*La clasificación usada por los estudios presentados en este trabajo (dado la
fecha en la que se realizaron los mismos) está basada en las guías de la EASL
de 2009 y 2012. Recientemente se han publicado las guías sobre VHB EASL
2017, donde se ha modificado la nomenclatura. Por ello en este apartado se
muestra el nombre de las fases según las guías de 2009 y 2012, pero también
la nomenclatura actual de la guía 2017.
AgHBs AcHBs IgM HBc
IgG HBc
AgHBe AcHBe ADN Transaminasas
Incubación + - - + - + Normales
Hepatitis aguda + - + - + - ++ Elevadas
Fase inmunotolerancia
+/- - + - + - +++ Normales
Fase hepatitis crónica AgHBe+
+ - - + + - +++ Elevadas
Fase hepatitis crónica AgHBe-
+ - - + - + ++ Fluctuantes
Portador crónico inactivo
+ - - + - + + Normales
Curación - + - + - + - Normales
Vacunado - + - - - - - Normales
Hepatitis B oculta - - - + -/+ - + Elevadas
Tabla 2: Fases de la infección por el VHB. Elaboración propia.
29
Figura 7: Curso natural de la infección por el VHB (51).
Existe una fase serológica, no descrita en la tabla anterior pero muy
frecuente en la práctica clínica, que sería cuando un paciente solo presenta
como marcador del VHB el AcHBc. Aunque esta situación pudiera tratarse de
falsos positivos o de pacientes en período ventana de una hepatitis aguda, lo
habitual en estos casos es que se trate de una pérdida de la inmunidad frente
al VHB con los años o, menos probablemente, de una hepatitis B oculta (52).
No hay evidencia de que realizar un cribado de hepatitis B oculta (detectar la
carga viral) en personas con presencia de AcHBc como único marcador
serológico y transaminasas normales sea coste-efectivo, salvo en pacientes
que van a ser inmunodeprimidos (53).
Los factores de riesgo que se han identificado para una progresión hacia
cirrosis y hepatocarcinoma son: la presencia continua de carga viral elevada
con >20.000 UI/mL de ADN de VHB, la presencia de AgHBe, la ingesta de
alcohol, el diagnóstico por encima de los 50 años, población africana,
coinfección con los virus VIH o hepatitis C y el sexo masculino (50).
Un factor poco estudiado a la hora de la evolución de la historia natural
de la infección por el VHB es la coinfección por esquistosomiasis (helmintos
30
trematodos) en pacientes de zona endémica de este parásito (por ejemplo los
pacientes de origen subsaharianos). No obstante existen algunos estudios que
sugieren que esta coinfección empeora el pronóstico hepático de la infección
por VHB (54, 55). De este punto se hablará posteriormente.
1.7.5 Tratamiento
Según las guías de manejo de la infección de VHB de la Asociación
Europea para el Estudio del Hígado, los pacientes candidatos a recibir
tratamiento serían (50, 56):
- Todos los pacientes en fase de hepatitis crónica AgHBe+.
- Todos los pacientes que presenten datos de cirrosis hepática o
hepatocarcinoma.
- Los pacientes en fase de hepatitis crónica AgHBe- con niveles de ALT
dos veces superior al límite de referencia del laboratorio y/o niveles de
carga viral por encima de las 20.000 UI/mL de ADN de VHB.
Otras situaciones en las que se podría considerar iniciar tratamiento según
la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas y la
Organización Mundial de la Salud son (57, 58):
- Pacientes coinfectados con el VIH.
- Pacientes mayores de 40 años.
- Pacientes con historia familiar de hepatocarcinoma.
- Historia de tratamientos fallidos previos.
- Manifestaciones extrahepáticas asociadas, como por ejemplo el
presentar una poliarteritis nodosa.
El objetivo principal en el tratamiento de la hepatitis B es la
seroconversión del AgHBs y poder obtener AcHBs. Con los tratamientos
actuales, las tasas de seroconversión del AgHBs y por tanto de curación
completa son muy bajas, por lo que el principal motivo de iniciar tratamiento es
evitar la progresión de la enfermedad a cirrosis o hepatocarcinoma. Este
objetivo se puede conseguir manteniendo suprimida la carga viral de forma
crónica.
31
Una vez que decidimos iniciar tratamiento tenemos diferentes opciones
terapéuticas. Inicialmente se ha utilizado el interferón estándar y el interferón
pegilado (59-62). Estos tratamientos tienen duración limitada e intención
curativa (seroconversión del AgHBs). Pero dado el elevado número de efectos
adversos y la poca tasa de respuesta observada cada vez se emplean menos
(63, 64). Además, solo están indicados en algunos genotipos (35, 65, 66).
En los últimos años se suele optar por los análogos de nucleósidos
(lamivudina, telbivudina, emtricitabina y entecavir) y los análogos de
nucleótidos (adefovir y tenofovir). De todos estos, los que han demostrado ser
más eficaces con mínimas tasas de resistencias son el entecavir y el tenofovir
(67). Sin embargo, son tratamientos que a priori no buscan la curación de la
enfermedad sino la supresión crónica de la carga viral.
Por todo ello, el manejo terapéutico inicial de la infección crónica por
VHB se basa en el tratamiento con interferón pegilado en determinados casos,
y sobre todo en el empleo de análogos de nucleótidos/nucleósidos con elevada
barrera de resistencia (entecavir o tenofovir) (50, 57).
Un aspecto sobre el tratamiento que está empezando a tomar
importancia en los últimos años es la respuesta terapéutica según el genotipo
del VHB. Cada día hay más datos de respuesta a terapias con interferón o
análogos de nucleótidos o nucleósidos en relación al genotipo. No obstante la
mayoría de estudios están basados en los genotipos A, B, C, y D (68-72).
Prácticamente no hay datos en la literatura acerca de la respuesta al
tratamiento de pacientes africanos con genotipo E.
1.7.6 Prevención y vacunas.
La vacunación es una de las intervenciones más rentables en la
prevención de la hepatitis B. Las vacunas utilizadas en la actualidad son
vacunas recombinantes obtenidas por ingeniería genética a partir del AgHBs.
Existen en España diferentes tipos de vacuna para el VHB: vacunas
monovalentes para VHB en dosis para adultos y para niños; combinada con el
virus de la hepatitis A; polivalentes combinadas con difteria, tétanos, tos ferina,
polio intramuscular, Haemophilus influenzae B (73).
32
La inmunogenicidad depende de la edad en el momento de la
vacunación y de la inmunocompetencia. Los niños, adolescentes y adultos
jóvenes son los que mejor responden a las vacunas, con tasas de más del 95%
de respuestas. Los adultos mayores de 40 años, los pacientes
inmunodeprimidos o los pacientes dializados pueden tener tasas más bajas de
respuesta. Para conseguir la inmunidad están indicadas 3 dosis, en los meses
0, 1 y 6. Aunque en personas adultas la de los 6 meses se ha visto que se
podría retrasar incluso hasta los 12 meses sin tener repercusión en la creación
de AcHBs. La vacuna pretende crear altas tasas de AcHBs, que vienen
definidas por la presencia de títulos >10 mUI/mL (74).
Las recomendaciones actuales de la Organización Mundial de la Salud
(OMS) y el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) americanos
acerca de a quién vacunar son las siguientes (75, 76):
1. Hay que vacunar a todos los niños recién nacidos, especialmente a
los nacidos en regiones de alta endemicidad o a los nacidos de
madres con AgHBs positivo.
2. Es recomendable vacunar a toda la población adolescente.
3. En los adultos no vacunados se recomienda la vacunación de los
colectivos de alto riesgo:
a. Personas sexualmente activas con múltiples parejas sexuales.
b. Hombres que tienen relaciones con hombres.
c. Usuarios a drogas por vía parenteral.
d. Contactos familiares con pacientes con AgHBs positivo.
e. Trabajadores sanitarios y todos aquellos trabajadores en
contacto con muestras biológicas o fluidos corporales.
f. Los residentes y el personal de residencias e instalaciones
para personas discapacitadas.
g. Las personas que tengan contacto con establecimientos
penitenciarios (presos y personal penitenciario).
h. Las víctimas de abusos sexuales o violaciones.
i. Los viajeros a regiones de alta endemicidad para el VHB.
j. Grupos étnicos de riesgo o inmigrantes provenientes de
regiones de alta endemicidad.
33
k. Las personas con enfermedades hepáticas crónicas.
l. Pacientes en hemodiálisis.
m. Pacientes con otras enfermedades crónicas: VIH, diabetes.
n. Y en general cualquier persona que desee estar inmunizada.
Una situación frecuente es qué hacer con los pacientes que presenta
AcHBc aislado. Estos pacientes, como se ha comentado anteriormente, lo más
probable es que en algún momento de su vida hayan pasado la hepatitis B y
con el tiempo hayan perdido el AcHBs. No existe acuerdo en si estos pacientes
deben o no ser vacunados. Algunos autores proponen que no se deben
vacunar a los pacientes con AcHBc positivo procedentes de zonas de alta
endemicidad para el VHB (esto sería debido a que un alto porcentaje serán
pérdidas parciales de inmunidad), mientras que sí habría que vacunar a los
pacientes AcHBc positivo provenientes de zonas con media y baja endemicidad
(porque en estos casos existe un mayor riesgo de que se trate de un falso
positivo) (74).
La única contraindicación para la vacuna del VHB es tener alergia a
algunos de sus principios activos. Es una vacuna segura durante el embarazo.
1.7.7 Hepatitis B en pacientes procedentes de África.
Como ya se ha descrito anteriormente, África (y más concretamente África
Subsahariana), tiene una alta prevalencia de personas infectadas por el VHB.
En este tipo de población existen unas características especiales a las que hay
que prestar atención:
1. Los contagios se realizan a edades más precoces, con elevadas de
transmisión materno-fetal. Este hecho aumenta el riesgo de
cronicidad y de hepatocarcinoma (50).
2. Mayores tasas de coinfección con el VIH (77).
3. Gran número de personas presentan el AcHBc como único marcador
de hepatitis (78).
4. Posibilidad, como ya hemos comentado anteriormente, de
coinfección con distintas especies de esquistosoma, que según
algunos autores agravaría la enfermedad hepática (54, 79).
34
5. Mayor prevalencia del genotipo E (33). Se trata de un genotipo poco
estudiado y del que tenemos pocos datos acerca de su evolución y
curso clínico, así como de su respuesta a los distintos tratamientos.
Todos estos aspectos hacen que el abordaje de este tipo de pacientes sea
un reto para nuestro actual sistema sanitario de salud.
En este trabajo nos vamos a centrar en investigar los puntos 4 (coinfección
entre VHB y esquistosoma) y 5 (estudiar la respuesta a análogos de
nucleót(s)idos en pacientes con infección crónica por el VHB con genotipo E).
1.8 Esquistosomiasis.
1.8.1 Epidemiología:
La esquistosomiasis (también llamada bilharziasis) en una infección
parasitaria causada por el gusano trematodo del género Schistosoma. Se
estima que en el mundo hay más de 800 millones de personas en riesgo de ser
infectadas; más de 200 millones de personas infectadas; más de 20 de
millones de personas con enfermedad grave secundaria a esta parasitación; y
que se producen más de 200.000 muertes anuales es relación directa con esta
enfermedad. El 85% de las personas infectadas se encuentran en África
Subsahariana (80).
Esta enfermedad fue descrita en 1851 por el alemán Theodor Bilharz (de
ahí el nombre de bilharziasis).
Se han descrito 5 especies patógenas en el ser humano: S. mansoni, S.
haematobium, S. japonicum, S. mekongi y S. intercalatum.
35
El esquistosoma tiene una distribución fundamentalmente en países
tropicales:
Especie Región
S. mansoni África, Oriente Medio, Caribe, Brasil, Surinam, Venezuela
S. haematobium África, Oriente Medio, Córcega (Francia)
S. intercalatum Zonas de pluvisilva de África Central
S. japonicum China, Filipinas, Indonesia
S. mekongi
Varios distritos de Camboya y la República Democrática Popular Laos
Tabla 3: Distribución de las especies de esquistosomas (80)
Figura 8. Distribución geográfica de la esquistosomiasis (81).
36
1.8.2 Ciclo biológico:
En el estudio de todas la parasitosis es fundamental conocer el ciclo
biológico. El ciclo del esquistosoma se puede resumir en la figura 9.
Figura 9. Ciclo de transmisión de la esquistosomiasis (82).
En resumen el ciclo biológico se explicaría según los siguientes pasos
(83):
1. Las personas infectadas por esquistosomas eliminan los huevos del
parásito por la orina o por las heces, los cuales llegan a cursos de agua
dulce (fundamentalmente ríos y lagos).
2. Los huevos eclosionan y liberan una larva móvil denominada miracidio.
Estos miracidios necesitan, para completar su ciclo biológico, penetrar
en los caracoles específicos para cada género de esquistosoma,
principalmente del género Biomphalaria (S. mansoni), Bulinus (S.
haematobium y S. intercalatum) y Trícula (S. japonicum y S. mekongi).
Dentro de estos caracoles se reproducen de forma asexual y generan
otro tipo de larva llamadas cercarias.
3. Los caracoles liberan miles de cercarías que contaminan las aguas
dulces en donde se encuentran los mismos.
37
4. Cuando las cercarias contactan con la piel desnuda de algún ser
humano, penetran a través de ella. En la piel se convierten en
esquitosómulas y migran a través del sistema circulatorio hasta el
sistema porta. Allí maduran a formas de gusano adulto formado parejas.
Estas parejas emigran a los plexos mesentéricos o vesicales según la
especie. En estos plexos realizan la oviposición. Los huevos atraviesan
la pared vesical o intestinal, eliminándose al exterior con las excretas.
El ser humano es el único hospedador definitivo de estas especias del
parásito
1.8.3 Manifestaciones clínicas:
Con respecto a la clínica, la esquistosomiasis se puede presentar de forma
aguda o de forma crónica (84):
- Forma aguda. Es una forma de presentación propia del viajero. Puede
dar lugar a varios cuadros:
Dermatitis del nadador. Es un exantema pápulo-pruriginoso en el
lugar por donde penetran las larvas. Posteriormente puede pasar
a un estadío de vesícula. Es autolimitado y desaparece en 5-7
días. A veces se puede acompañar de fiebre de bajo grado.
Síndrome de Katayama. Se produce por una reacción tóxica y
alérgica a la migración y maduración de las formas inmaduras
una vez que penetran en la piel del ser humano. La severidad va
a depender de la carga parasitaria y la respuesta inmune del
huésped. Puede ocasionar desde un cuadro leve de fiebre, tos
seca, urticaria, hasta cuadros muy graves como miocarditis o
encefalitis.
- Forma crónica. Es la común en los pacientes inmigrantes. En muchas
ocasiones los pacientes se encuentran asintomáticos. Cuando se
produce clínica, tiene a su vez varias formas de presentación:
Esquistosomiasis genitourinaria. La produce la especie de
Schistosoma haematobium. El signo inicial suele ser la hematuria
terminal. De forma crónica puede dar lugar a problemas de
38
obstrucción de las vías urinarias con insuficiencia renal terminal e
incluso carcinoma vesical de células escamosas.
Esquistosomiasis hepatoesplénica. Los principales responsables
son el Schistosoma mansoni, el Schistosoma japonicum y el
Schistosoma mekongi. La patogenia está producida por el
depósito de huevos en los espacios periportales. Produce de
forma crónica una fibrosis periportal que puede dar lugar a una
cirrosis hepática con todas sus complicaciones.
Esquistosomiasis gastrointestinal. Causada principalmente por el
Schistosoma mansoni y el Schistosoma mekongi. Se produce en
estadios precoces tras la infección. Da lugar a una reacción a
nivel colónico que puede desencadenar cuadros de dolor
abdominal, anorexia, alteración del tránsito intestinal y
hematoquecia.
Esquistosomiasis ectópica. Son muy raras. Ocurren cuando existe
una migración anómala de las parejas de esquitosomas adultos y
depositan los huevos en zonas infrecuentes como el sistema
nervioso central, pulmones, a nivel genital cutáneo, produciendo
clínica en estas localizaciones.
1.8.4 Diagnóstico:
Para realizar el diagnostico de esta parasitación tenemos los métodos
directos y los indirectos:
- Métodos directos. Tradicionalmente han sido considerados los
métodos de referencia para el diagnóstico ya que tienen una
especificidad del 100%, aunque su sensibilidad varía entre el 40-60%.
Esta baja sensibilidad se debe a varios factores: a la prevalencia de la
enfermedad en la región que provenga el paciente, a la intensidad de la
infección, a la eliminación errática y circadiana de huevos en heces y
orina, al número de muestras recogidas, a su variabilidad según la
consistencia de las heces y a la experiencia del técnico que analiza la
muestra. A esto hay que añadir la dificultad de algunos pacientes para
39
recoger la muestra (85-87). Dentro de los métodos directos podemos
encontrar:
Visualización directa de los huevos en heces y/u orina.
Para el estudio de los parásitos en heces se recomienda
recoger tres muestras a días alternos, ya que la emisión de
huevos no es constante. Se pueden analizar con
visualización directa o mediante técnicas de centrifugación
que aumentan la sensibilidad, como son la técnica de
concentración en formol-éter o técnica de Ritchie (88), o la
técnica de Kato-Katz (89).
Para la recogida de los parásitos en orina suele ser suficiente
una sola muestra. Algunos autores recomiendan realizar
ejercicio antes de la toma de la muestra para favorecer que
los huevos se desprendan de la mucosa vesical y caigan a la
orina, siendo el mejor momento para dicha recogida de 10:00
a 14:00 horas. Tras la recogida es necesario realizar una
centrifugación o filtración de la orina (90).
Biopsia de los tejidos posiblemente afectados por el
esquistosoma: hígado, mucosa intestinal...
- Métodos indirectos.
Detección de anticuerpos específicos. Se realiza mediante
técnicas de inmunoaglutinación indirecta, radioinmunoensayo,
Western Blot, fijación del complemento o de ELISA (91, 92).
Normalmente son negativas durante la fase aguda de la infección.
Se suelen positivizar entre la semana 6 y 12 después de la
exposición. Los anticuerpos normalmente son detectables antes
que la detección de huevos en heces y orina. Las pruebas
serológicas utilizan una amplia gama de antígenos de
esquistosoma, que incluyen extractos de gusanos adultos,
antígenos cercariales o extractos de huevo, como el antígeno de
huevo soluble de S. mansoni. La mayoría de estos test no son
específicos para determinar la especie. La especificidad y la
sensibilidad varían según la técnica utilizada. Por ejemplo, la
sensibilidad puede variar entre un 21,4% y un 71,4%
40
dependiendo de la técnica ELISA utilizada (93). Puede aumentar
si se combinan varias técnicas serológicas hasta el 78,6% (93,
94). Además de su baja sensibilidad, los métodos serológicos
tienen problemas de baja especificidad, por lo que no distinguen
entre infección pasada o infección activa. Por este motivo no son
fiables para la monitorización del tratamiento.
Técnicas de detección de antígenos. Se están empezando a
utilizar de forma experimental, pero todavía no están
comercializadas. Los títulos de antígenos de esquistosoma
solubles se correlacionan bien con la intensidad de la infección y
con la gravedad clínica de la enfermedad (95-98). También se
pueden usar para evaluar la eficacia del tratamiento, ya que la
pérdida de antígenos excretados indica curación. Las pruebas de
antígenos se negativizan 5 a 10 días después de una terapia
exitosa (98-100). Actualmente se conocen dos glicoproteínas
asociadas al intestino del esquistosoma que pasan a la sangre del
huésped y se pueden detectar en orina: el antígeno catódico
circulante (ACC) y antígeno anódico circulante (AAC) (101-103).
Ambos son específicos del género, pero el ACC es más sensible
para S. mansoni. La detección de estos antígenos es una forma
útil de detectar una infección activa (104).
- Métodos moleculares:
Técnicas moleculares basadas en la reacción en cadena de la
polimerasa (PCR). Al igual que ocurre con la detección de
antígenos, son técnicas que se usan a nivel experimental, pero
que no están comercializadas. Se han desarrollados técnicas de
PCR en suero, heces y orina para el diagnóstico de la
esquistosomiasis (105-108). Actualmente existen técnicas de
PCR multiplex (no comercializadas) que detectan ADN de
esquistosoma junto con la detección de ADN de otros helmintos.
Estas técnicas permiten medir la carga parasitaria, por lo que se
pueden usar como métodos cuantitativos (109). También son
capaces de identificar las diferentes especies (110). Por último los
41
métodos moleculares podrían ser útiles para diagnosticar un tipo
de esquistosomiasis no habitual como es la afectación
neurológica por Schistosoma spp. En este caso podría ser de
utilidad el empleo de la PCR en el líquido cefalorraquídeo (111).
Métodos de ITS1-LAMP en heces y orina. En la actualidad se
están investigando nuevas técnicas moleculares variantes de la
PCR clásica que superen las dificultades en cuanto a la
necesidad de infraestructuras costosas no asumibles en países
en vías de desarrollo. Estas son las denominadas técnicas LAMP.
Consisten en la amplificación por bucles del ADN en condiciones
isotérmicas (112). Estás técnicas son menos costosas que las de
PCR convencional, y han demostrado especificidad y sensibilidad
similares a ellas en las diferentes especies de Schistosoma (113-
115).
1.8.5 Tratamiento:
El tratamiento de elección para la esquistosomiasis es el praziquantel. Este
fármaco es activo frente a las formas maduras de todas las especies de
esquistosoma. Las dosis van a depender de si se trata de una infección aguda
o crónica:
- Infección aguda (Fiebre de Katayama). El tratamiento de la infección
aguda se basa en la administración de esteroides cuando existen
síntomas importantes, ya que la fisiopatología del cuadro es
fundamentalmente inmunológica. La administración de praziquantel en
las primeras fases es controvertida, e incluso se desaconseja por parte
de algunos autores si no va acompañada de esteroides. En el caso de
administrarlo, las dosis también son muy variables en función del centro
en el que se realiza el tratamiento (116, 117). No existen ensayos
clínicos que permitan aconsejar una pauta determinada.
- Infección crónica.
Praziquantel. Es un derivado de las pirazinoisoquinolonas. Tiene
un gran espectro antihelmíntico y puede ser utilizado frente a
todas las especies de esquistosoma y algunas especies de
42
cestodos y trematodos. Este fármaco tiene dos desventajas:
presenta poca actividad frente a formas inmaduras del parásito y
puede crear resistencia. Las dosis usadas para el tratamiento del
S. mansoni, S. intercalatum, S. haematobium son 40 mg/Kg un
día dividido en 1 o 2 tomas. En el caso de S. mekongi y S.
japonicum, la dosis recomendada sería 60 mg/Kg un día dividido
en 1 o 2 tomas (84, 118).
Oxamniquina. Es un derivado de la tetrahidroquinolona. La gran
desventaja de este fármaco es que solo es activo frente al S.
mansoni, por lo que su uso se limita a zonas de Brasil. La dosis
de este fármaco es de 50 mg/kg una vez al día (118, 119).
Derivados de la artemisina. Tanto el artemeter como el
artesunato, que son fármacos antimaláricos, han demostrado
actividad contra las diferentes especies de esquistosoma.
Presentan una mayor actividad frente a formas inmaduras que
frente a gusanos adultos (118). La principal limitación para el uso
de estos fármacos es la posibilidad de crear resistencias contra el
Plasmodium (protozoo causante de la malaria) en zonas co-
endémicas (120). Actualmente no existe una dosis estandarizada
para el tratamiento de las diferentes especies de esquistosoma
con estos fármacos.
1.8.6 Fisiopatología del daño hepático:
Para nuestro trabajo es importante conocer la fisiopatología de la
infección por esquistosoma y la producción de daño hepático. En este sentido,
y en especial en la población africana, objeto de nuestro estudio, el principal
agente responsable del daño hepático es el Schistosoma mansoni.
La lesión hepática causada por una infección por esquistosoma se debe a la
ocupación de los espacios hepáticos presinusoidales por los huevos del
parásito. Este proceso da lugar a daño endotelial, produciendo una
proliferación de células endoteliales de estos vasos. Esta proliferación, unida a
una respuesta por linfocitos Th2 del sistema inmunológico del huésped
conduce a la formación de granulomas alrededor de los huevos. La formación
43
de múltiples granulomas a la larga conlleva la producción de una fibrosis
periportal, también conocida como fibrosis en “pipestem”. Esta fibrosis, junto
con el daño vascular y la obstrucción producida por los huevos, van a dar lugar
al desarrollo de una hipertensión portal pre-sinusoidal. La hipertensión portal va
a ser la responsable de las diversas manifestaciones de la enfermedad, como
la esplenomegalia, la circulación colateral porto-sistémica o la presencia de
varices esofágicas. La severidad de la clínica está directamente relacionada
con el número de huevos que haya en el sistema venoso portal hepático; por
ello la severidad está íntimamente ligada a la carga parasitaria: a mayor carga
parasitaria, mayor daño hepático (121). Todo este proceso se puede ver de
forma esquemática en la siguiente figura:
Figura 10. Esquema de la patogénesis de daño hepático por
parasitación por Schistosoma spp. Elaboración propia.
44
1.8.7 Coinfección con el VHB:
A toda esta patogenia se añade que las zonas endémicas de
esquistosomiasis son también las zonas de mayor prevalencia de hepatitis B o
C. Diversos estudios sugieren que la coparasitación por esquistosoma y
hepatitis B o hepatitis C puede empeorar la enfermedad hepática (54, 55, 79,
122, 123).
Existen varias hipótesis acerca de una mayor patogenicidad cuando
conviven ambos patógenos en el mismo huésped. La teoría que va cobrando
más fuerza es una alteración de la respuesta inmune. En una situación normal
de infección única por el VHB, la respuesta inmune que prevalecería sería la
respuesta celular mediada por linfocitos Th1. Sin embargo, en la coparasitación
con esquistosomiasis, esta respuesta inmune puede estar alterada y
desplazarse de forma mayoritaria hacia una respuesta humoral mediada por
linfocitos Th2. Este hecho daría lugar a un aumento de la carga viral con un
mayor daño hepático asociado (124). Todo esto no está demostrado, y la
mayoría de estudios están hechos en modelos animales o de forma
experimental.
En los pacientes africanos subsaharianos la coparasitación por estas
dos especies es muy prevalente. Por todo lo anteriormente descrito cobra vital
importancia el investigar acerca de los aspectos clínicos de la coparasitación
con esquistosoma y hepatitis B. Todo este tema se desarrollará más adelante
en el 2º artículo de este trabajo.
1.9 Genotipo E
El último punto que abordaremos en este trabajo es el estudio del genotipo
E del VHB. Como se ha descrito previamente, actualmente se han identificado
10 genotipos A-J y más de 40 subgenotipos. Los genotipos A y D son los más
prevalentes en Europa, el D en Asia, B, D y G en Norteamérica, F en América
del Sur y E en África Subsahariana (33).
A lo largo del tiempo de conocimiento de la hepatitis B se han ido
describiendo ciertas características de cada genotipo. Algunas de las más
importantes se pueden ver en la tabla 4 (125):
45
Tabla 4. Asociaciones clínicas con los genotipos del VHB (125).
No obstante, la información que disponemos en la actualidad acerca del
genotipo E es muy escasa. Realizando una búsqueda en Pubmed con los
términos “hepatitis B” and “genotype E” con fecha de enero de 2019, solo
aparecen 149 artículos, de ellos únicamente 21 hacen referencia a aspectos
clínicos y solo 10 a aspectos relacionados con la respuesta a tratamiento
(Figura 10).
Figura 11. Búsqueda en PUBMED de los términos “hepatitis B” and
“genotipo E”. Elaboración propia (10-01-2019)
46
Lo poco que conocemos acerca de los aspectos clínicos del genotipo E
del VHB es que los pacientes presentan:
- Alta tasa de mutaciones en regiones precore y pre S/S (126).
- Baja respuesta a tratamiento con interferón (127).
- Menos tasas de disminución de qAgHBs en pacientes naïves con
respecto a otros genotipos (128).
- Menores tasas esperadas de pérdida de AgHBs a los 3 años de
tratamiento con entecavir que los genotipos A y D (129).
Debido a la falta de datos de la respuesta clínica de este genotipo, con el
tercer artículo de este trabajo intentaremos profundizar en el estudio de la
respuesta a tratamiento de pacientes de origen subsahariano con infección
crónica por el VHB y genotipo E.
47
2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
48
Artículo 1: Hepatitis virales e inmigración: Un reto para el sistema sanitario.
Revista Clínica Española.
Hipótesis: Existe una alta prevalencia de marcadores de hepatitis
virales, especialmente de pacientes con infección crónica por VHB,
entre los inmigrantes africanos residentes en el Poniente Almeriense.
Objetivo: Estudiar la prevalencia de los marcadores del VHB, VHC,
VHD en los pacientes inmigrantes africanos atendidos en la consulta
de Medicina Tropical.
Artículo 2: Hepatitis B and schistosoma co-infections in a non-endemic area.
European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.
Hipótesis: La coinfección por hepatitis B y esquistosomiasis aumenta
el grado de fibrosis hepática y empeora el pronóstico hepático en
comparación con los pacientes monoinfectados con hepatitis B.
Objetivos: Comparar el grado de daño hepático (mediante la
medición de los niveles de transaminasas séricas) y el grado de
fibrosis hepática (mediente métodos indirectos, usando los test APRI
y FIB-4) entre los pacientes coinfectados por el VHB y
esquistosomiasis con los pacientes solo infectados por el VHB.
49
Artículo 3: Chronic hepatitis B genotype E in African migrants: response to
nucleos(t)ide treatment in real clinical practice. BMC Infectious Diseases.
Hipótesis: Los pacientes subsaharianos con infección crónica por el
VHB con genotipo E tienen una buena respuesta viral (descenso y
mantenimiento de carga viral negativa) y una buena respuesta de
disminución de citolisis (disminución de los niveles de transaminasas
séricas), cuando son tratados con análogos de los nucleótidos o de
los nucleósidos (tenofovir y entecavir).
Objetivos: Mediante un estudio de seguimiento prospectivo de los
pacientes africanos con genotipo E que inician tratamiento para esta
enfermedad y lo continúan al menos durante 24 meses, describir la
respuesta viral y serológica en la práctica clínica real
50
3. RESULTADOS
51
3.1. Artículo 1: Hepatitis virales e inmigración: un reto para el sistema
sanitario.
J.A. Cuenca-Gómez, J. Salas-Coronas, M.J. Soriano-Pérez, J. Vázquez-
Villegas, A.B. Lozano-Serrano y M.T. Cabezas-Fernández.
Introducción: Las hepatitis virales representan un importante problema
de salud en los países africanos, sobre todo la hepatitis B, ya que se estima
que más de 50 millones de personas están infectadas en esta región. En los
últimos años España, y concretamente Almería, han experimentado un gran
crecimiento de población inmigrante procedente de este continente. Esta nueva
realidad social puede suponer un reto para el sistema sanitario español.
Material y métodos: Estudio descriptivo sobre la prevalencia de
marcadores serológicos de hepatitis viral B (VHB), C (VHC) y delta (VHD) en
inmigrantes africanos atendidos en una consulta especializada. No se
incluyeron pacientes infectados por el VIH.
Resultados: Se incluyó a 2.518 pacientes (87,7% subsaharianos) con
una edad media de 31,3 años. El 87,7% fueron hombres. El tiempo medio de
estancia en España fue de 58,3 meses. El 78,8% presentó algún marcador
positivo de infección por el VHB y en 695 pacientes (27,6%) se diagnosticó una
hepatitis B activa (AgHBs positivo). De entre ellos, el 95,8% procedían de África
Subsahariana (p<0,001). En relación con el sexo, 595 hombres (26,9%)
presentaron infección crónica por el VHB, frente a 43 mujeres (13,9%). Se
realizó el genotipado en 148 pacientes. De ellos el genotipo más frecuente fue
el E con 121 pacientes (81,7%). En 19 casos se detectaron anticuerpos frente
al VHD (4 con detección del genoma viral). Sesenta y ocho pacientes
presentaron anticuerpos contra el VHC, de los que 26 tenían carga viral
positiva.
Conclusiones: Dada la elevada prevalencia de hepatitis virales en
inmigrantes, sobre todo de origen subsahariano, resulta imperativo el realizar
un cribado de las mismas, en especial la infección por VHB. Esta actuación
debería de realizarse fundamentalmente en Atención Primaria. Todo este
cambio socio-sanitario ha supuesto una modificación significativa en el perfil
52
de pacientes atendidos en nuestro país, y precisa de medidas encaminadas a
un diagnóstico precoz y prevención de la transmisión.
Rev Clin Esp. 2016;216(5):248-52
53
54
55
56
57
58
59
3.2. Artículo 2: Hepatitis B and Schistosoma co-infection in a non-endemic
area
J.Á. Cuenca-Gómez, J. Salas-Coronas, A.B. Lozano-Serrano, J. Vázquez-
Villegas, M.J. Soriano-Pérez, M. Estévez-Escobar, A. Villarejo-Ordóñez y M.T.
Cabezas-Fernández.
Introducción: La esquistosomiasis está relacionada con el desarrollo de
fibrosis hepática e hipertensión portal. La coinfección crónica con VHB y
Schistosoma se ha asociado en zonas endémicas con mayor riesgo de padecer
una enfermedad hepática más grave. Sin embargo, ningún estudio ha evaluado
la importancia real de esta coinfección en regiones no endémicas.
Material y métodos: Estudio observacional retrospectivo de los
inmigrantes subsaharianos atendidos entre octubre 2004 y febrero 2014. Se
compararon pacientes con infección crónica por el VHB con y sin de evidencia
de infección por esquistosoma. Se analizaron datos epidemiológicos, analíticos
y microbiológicos. Se estableció la probabilidad de fibrosis hepática en base a
los índices APRI y FIB-4.
Resultados: Se incluyeron un total de 507 pacientes en el estudio, 170
(33.5%) de ellos tenían evidencia de infección por esquistosoma. No se
encontraron diferencias en los niveles de transaminasas, GGT y ALT entre
ambos grupos. En los test para valorar la fibrosis (APRI y FIB-4), se observó
una tendencia a tener mayor probabilidad de presentar fibrosis (F>2) en los
paciente con aislamiento de S. mansoni frente a los pacientes monoinfectados
por el VHB 17,4 vs 14.2% y 4.3% vs 4.2% aunque las diferencias no fueron
estadísticamente significativas (p=0,69, p=0,96). En relación con la posibilidad
de presentar cirrosis (F4), se observaron resultados similares: 4.3% en los
pacientes coinfectados frente al 2.1% de los monoinfectados con el VHB, pero
sin tener significación estadística (p=0.46).
Conclusión: De acuerdo con estos datos, en regiones no endémicas el
grado de fibrosis hepática en pacientes con hepatitis B crónica no se modifica
sustancialmente con la coinfección con esquistosoma. No obstante harían falta
60
más estudios que utilizasen métodos directos de medición de fibrosis, como la
biopsia hepática, o métodos como el fibroscan, para extraer conclusiones con
mayor nivel de evidencia.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2016;35(9):1487-93
61
62
63
64
65
66
67
68
69
3.3. Artículo 3: Chronic hepatitis B genotype E in African migrants:
response to nucleos(t)ide treatment in real clinical practice.
J.Á. Cuenca-Gómez, A.B. Lozano-Serrano, M.T. Cabezas-Fernández, M.J.
Soriano-Pérez, J Vázquez-Villegas, M Estévez-Escobar, I Cabeza-Barrera y J
Salas-Coronas.
Introducción: El genotipo E del virus de la hepatitis B (VHB) es un
genotipo poco estudiado que está presente casi exclusivamente en personas
de origen africano. Parece tener capacidad potencialmente oncogénica
intrínseca y puede albergar fenómenos de escape inmunológicos. Existe poca
información disponible sobre las características clínicas y virológicas del
genotipo E en pacientes infectados por el VHB, así como en la eficacia de los
fármacos anti-VHB para estos pacientes. El creciente flujo de inmigrantes
procedentes de África Subsahariana, zona endémica para el VHB y donde
predomina el genotipo E, a los países occidentales hace que necesitemos
mejorar el conocimiento científico de esta enfermedad para poder realizar una
atención médica adecuada.
Material y métodos: Estudio observacional prospectivo de pacientes de
origen subsahariano con infección crónica por el VHE genotipo E sin
tratamiento previo (pacientes naïves) que iniciaron tratamiento en una clínica
de Medicina Tropical ubicada en España desde febrero de 2004 hasta enero de
2018. El objetivo principal del estudio fue describir la respuesta de los
pacientes con infección crónica por el VHB con genotipo E a los análogos de
los núcleos(t)idos (NA), entecavir o tenofovir, en la práctica clínica real.
Resultados: Durante el período de estudio, 2.209 pacientes
subsaharianos recibieron asistencia en nuestra Unidad de Medicina Tropical,
de los que 609 (27.6%) presentaron infección crónica por el VHB. La
información del genotipo estuvo disponible en 55 pacientes naïves, que
iniciaron el tratamiento con NA (entecavir o tenofovir). 43 (84.3%) de ellos
presentaron genotipo E, aunque 15 fueron excluidos porque no cumplieron con
los criterios de inclusión del estudio. Finalmente, un total de 28 pacientes
fueron incluidos y seguidos durante un mínimo de 24 meses. Veintiún pacientes
estaban en fase de hepatitis crónica AgHBe-negativo y 7 pacientes en fase de
70
hepatitis crónica AgHBe-positivo. Después de un año de tratamiento, entre los
pacientes con buena adherencia, el 89,4% (17/19) de los pacientes con
AgHBe-negativo y el 80% de los pacientes con AgHBe positivo presentaban
cargas virales indetectables. Las tasas de respuesta alcanzaron el 100% en
ambos grupos después de 15 a 18 meses de seguimiento. De los 7 pacientes
con AgHBe-positivo, 6 (85,7%) presentaron pérdida de AgHBe en un tiempo
medio de 31,8 meses. No se objetivaron efectos adversos graves ni casos de
hepatocarcinoma durante el periodo de estudio.
Conclusiones: El genotipo del VHB puede influir en la progresión de la
enfermedad y la respuesta antiviral. Nuestro estudio proporciona una valiosa
información sobre la eficacia y seguridad del tratamiento con NA para la
infección crónica por el VHB genotipo E, un genotipo bastante desconocido que
está aumentando su impacto epidemiológico.
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71
72
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74
75
76
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80
81
82
4. CONCLUSIONES
83
Tras contextualizar todo el trabajo en la introducción realizada
previamente y tras analizar los resultados de los tres estudios presentados
podemos concluir este trabajo con las siguientes afirmaciones:
1) Existe una elevada prevalencia de hepatitis virales, sobre todo la
hepatitis B, en población inmigrante africana, especialmente entre la
población subsahariana. Artículo 1.
2) El genotipo E es el genotipo más prevalente entre los pacientes
africanos con infección crónica por VHB en nuestra área. Artículo 1.
3) Existe la necesidad de realizar un cribado universal de las hepatitis
virales en todos los pacientes inmigrantes africanos que tomen contacto
con el sistema de salud. Artículo 1.
4) Existe la necesidad de promover la vacunación universal entre esta
población, así como de realizar campañas sanitarias informativas entre
la población inmigrante africana a fin de evitar la transmisión de VHB en
dichas comunidades. Artículo 1.
5) Existe la necesidad de formar al personal sanitario en una medicina
transcultural, que no solo sepa cómo abordar este tipo de
enfermedades, sino que sepa también afrontar el contexto socio-cultural
de estos pacientes. Artículo 1.
6) La coinfección VHB-esquistosoma es frecuente entre los pacientes
procedentes de África Subsahariana atendidos en nuestro centro.
Artículo 2.
7) De acuerdo con nuestro estudio, en regiones no endémicas el grado de
fibrosis hepática en pacientes con hepatitis B crónica no se modifica
sustancialmente con la coinfección con esquistosoma. Artículo 2.
8) Sería preciso realizar más estudios en zonas no endémicas utilizando
técnicas directas de medición de fibrosis hepática, como la biopsia
hepática, o técnicas de fibroscan, para evaluar con mayor nivel de
evidencia si la coinfección VHB-esquistosoma empeora la fibrosis
hepática. Artículo 2.
9) El tratamiento con tenofovir/entecavir en pacientes inmigrantes
subsaharianos con infección crónica por el VHB con genotipo E parece
ser seguro y eficaz. Artículo 3.
84
10) Sería necesario realizar un estudio con mayor número de pacientes y
con diversos genotipos, para poder comparar la respuesta al tratamiento
con análogos de nucleos(t)idos en los pacientes con infección crónica
por el VHB genotipo E frente a otros pacientes del mismo origen con
otros genotipos. Artículo 3.
11) Con este trabajo aportamos información novedosa acerca del VHB en
población inmigrante africana, una población con unas características
muy peculiares y distinguibles de otro tipo de población. Artículos 1, 2 y
3.
12) En definitiva, estamos de acuerdo en considerar a la hepatitis B en una
enfermedad olvidada, en especial a lo que se refiere a las características
de este virus en población africana. Por ello, se precisan más estudios
sobre este virus y este tipo de población para poder extraer conclusiones
más robustas. Artículos 1, 2 y 3.
85
5. OTRAS APORTACIONES
CIENTÍFICAS DERIVADAS
DIRECTAMENTE DE LA TESIS
DOCTORAL
86
5.1 Otros publicaciones:
- Cuenca-Gómez JA, Cabezas-Fernández MT, Soriano-Pérez
MJ, Salas-Coronas J. Estudio de hepatitis B oculta en
población inmigrante africana sin datos de hepatopatía. Med
Clin (Barc).2015;144(1):42-3
5.2 Póster y comunicaciones orales a congresos:
- Cuenca-Gómez JA, Salas-Coronas J, Vázquez-Villegas J,
Soriano-Pérez MJ, Pousibet-Puerto J, Cobo-Martínez F,
Cabeza-Barrera I, Cabezas-Fernández MT. Estudio de
hepatitis B oculta en población inmigrante africana sin datos
de hepatopatía. VIII Congreso Nacional de la Sociedad
Española de Medicina Tropical y Salud Internacional. Murcia
6-8 de noviembre de 2013.
- Cuenca-Gómez JA, Salas-Coronas J, Soriano-Pérez MJ
Vázquez-Villegas J, Cobo-Martínez F, Cabeza-Barrera I,
Estévez-Escobar M, Cabezas-Fernández MT. Coinfección por
virus de hepatitis B y esquistosomiasis en pacientes
inmigrantes subsaharianos. XVI Congreso de la Sociedad
Andaluza de Enfermedades Infecciosas (SAEI). El Toyo-
Almería 11-13 de diciembre de 2014.
- Rodríguez-Rodríguez JP, Cuenca-Gómez JA, Pousibet-
Puerto J, Soriano-Pérez MJ Vázquez-Villegas J, Lozano-
Serrano AB, Estévez-Escobar M, Cabezas-Fernández MT,
Salas-Coronas J. Coinfección por virus de hepatitis B y
esquistosomiasis en pacientes inmigrantes subsaharianos. IX
Congreso Nacional de la Sociedad Española de Medicina
Tropical y Salud Internacional. Calpe-Alicante 22-24 de
octubre de 2015.
- Cuenca-Gómez JA, Salas-Coronas J, Lozano-Serrano AB,
Soriano-Pérez MJ Vázquez-Villegas J, Ocaña-Losada C,
Pérez-Camacho I, Cabezas-Fernández MT. Las hepatitis
87
virales inmigrantes subsaharianos: un objeto prioritario de
salud pública. XXXII Congreso de la Sociedad Andaluza de
Medicina Interna (SADEMI). Mojácar 2-4 de junio de 2016.
Premio a la mejor comunicación oral del congreso.
- Cuenca-Gómez JA, Cabezas-Fernández MT, Lozano-Serrano
AB, Soriano-Pérez MJ Vázquez-Villegas J, Estévez-Escobar
M, Salas-Coronas J. Tratamiento de pacientes naïves con
hepatitis B crónica genotipo E. Primer firmante. IX Congreso
Nacional de la Sociedad Española de Medicina Tropical y
Salud Internacional. Bilbao 23-25 de octubre de 2017.
5.3 Otras aportaciones científicas:
- Actividad docente como profesor en el curso “Salud y viajes.
Introducción a la vacunación internacional” realizado por
Sociedad Española de Medicina Tropical y Salud
Internacional. Participando en el desarrollo del Tema 12:
Hepatitis B. 01-02-2017 al 30-05-2017. Acreditado por la
Dirección General de Planificación, Investigación y Formación
de la Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid con
80 minutos y 0,13 créditos.
- Actividad docente como ponente en las I jornadas De
Medicina tropical y Salud Internacional del Levante, con la
presentación: “La hepatitis B como enfermedad importada.
Experiencia en población inmigrante africana”. Fontilles
(Alicante), 4-5 de mayo de 2018.
- Actividad docente como ponente en el programa de formación
en hepatología del Grupo Andaluz de Hepatología (GAD) y la
Sociedad Andaluza de Patología Digestiva (SAPD), con la
presentación: “Patología hepática en el paciente inmigrante”.
Sesión online 31 de enero de 2019.
88
6. INFORME DEL FACTOR DE
IMPACTO Y DEL CUARTIL EN EL
JOURNAL CITATION REPORT
89
ARTÍCULO 1: Cuenca-Gómez JA, Salas-Coronas J, Soriano Pérez MJ,
Vázquez-Villegas J, Lozano-Serrano AB y Cabezas-Fernández MT. Hepatitis
virales e inmigración: un reto para el sistema sanitario. Rev Clin
Esp. 2016;216(5):248-52.
En el momento de su publicación esta revista tenía un factor de
impacto según el Journal Citation Report de 0,971, estando en el
cuartil 3 para las revistas de Medicina Interna.
ARTÍCULO 2: Cuenca-Gómez JA, Salas-Coronas J, Lozano-Serrano
AB, Vázquez-Villegas J, Soriano-Pérez MJ, Estévez-Escobar M, Villarejo-
Ordóñez A y Cabezas-Fernández MT. Hepatitis B and Schistosoma co-infection
in a non-endemic area. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2016;35(9):1487-93.
En el momento de su publicación esta revista tenía un factor de
impacto según el Journal Citation Report de 2,727, estando en el
cuartil 2 para las revistas de Enfermedades Infecciosas.
ARTÍCULO 3: Cuenca-Gómez JA, Lozano-Serrano AB, Cabezas-
Fernández MT, Soriano-Pérez MJ, Vázquez-Villegas J, Estévez-Escobar M,
Cabeza-Barrera I y Salas-Coronas J. Chronic hepatitis B genotype E in African
migrants: response to nucleos(t)ide treatment in real clinical practice. BMC
Infect Dis. 2018;18(1):568
En el momento de su publicación esta revista tenía un factor de
impacto según el Journal Citation Report de 2,620, estando en el
cuartil 2 para las revistas de Enfermedades Infecciosas.
90
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