HEPATOTOXICIDAD

DE LOS ANTIRRETROVIRALES

EN PACIENTES COINFECTADOS

HEPATOTOXICIDAD

DE LOS ANTIRRETROVIRALES

EN PACIENTES COINFECTADOS

Esteban MartínezServicio de Infecciones

Hospital ClínicBarcelona

Esteban MartínezServicio de Infecciones

Hospital ClínicBarcelona

esteban@fundsoriano.esesteban@fundsoriano.es

Factores que afectan al hígado en pacientes VIH

Infecciones oportunistas

Alcohol/ADVPTratamiento VHC, suspensión TTO VHB

NRTI

Lipodistrofia

DislipemiaIPs

ImmuneReconstitution

NNRTI

VHB

VHA

VHC

HCV

HBVHIV

• Contacto sexual (HIV & HBV)

• ADVP (HIV & HCV)

• Productos sanguíneos

• Transmisión perinatal

>50%

<10%

<1%

VHC & VHB:frecuentemente ligadas a VIH

VACS 3

• n=773 (46 muertes)• 99% varones• 55% Afroamericanos• 53% ADVP/hetero

• n=4946 (280 muertes• 91% varones• 75% Caucásicos• 87% HMX

CHORUS 3

Normal Moderate Severe

Normal

Moderate

Severe

7,37

12,98

37,87

2,99

4,57

9,06

1 1,73 5,06

1

11

21

31

41

Transaminitis

HbPredictores de mortalidad

• AST y ratio AST/ALT• Anemia (Hb <13 g/dL)• Combinación de transaminitis y

anemia

Justice AC et al. XIV IAC July 2002. MoOrB1058

Elevación de transaminasas:mal pronóstico de infección VIH

A) Mortalidad general

500040003000200010000

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a 1,1

,9

,7

,5

,3

P<0.0001

TARGA

TAR

Pacientes no tratados

6000

TARGA: 93 79 33 - - - TAR: 55 46 30 15 9 1No TTO: 137 94 49 37 32 27

6000500040003000200010000

1,1

,9

,7

,5

,3

A) Mortalidad hepática

P<0.018

TARGA

TAR

Pacientes no tratados

Qurishi N et al. XIV Int AIDS Conference, 2002, Poster 7490

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a

TARGA: 93 79 33 - - - TAR: 55 46 30 15 9 1No TTO: 137 94 49 37 32 27

TARGA ha disminuido la mortalidad general, pero también la hepática

Días

Hepatitis fulminante

Hepatitis clínica reversible

Transaminitis >5x

Transaminitis 5x

Cofactores:VHC/VHB/VIH,alcohol, fármacos

Espectro de hepatotoxicidad

Casos por 10.000 pacientes en tratamiento

Lam

ivud

ine

+

zido

vudi

ne

Nev

irapi

ne

Efa

vire

nz

Lam

ivud

ine

Did

anos

ine

Aba

cavi

r

Zid

ovud

ine

Zal

cita

bine

Nel

finav

ir

Indi

navi

r

Rito

navi

r

Saq

uina

vir

Saq

uina

vir

mes

ylat

e

Am

pren

avir

Del

avird

ine

Sta

vudi

ne

0

2

4

NNRTIsNNRTIs NRTIsNRTIs IPsIPs

FDA Database. XIV International AIDS Conference, Barcelona 2002

Tasas de hepatitis declaradas (por fármaco antiretroviral, 1996-2000)

Todos los antirretrovirales pueden asociarse a hepatotoxicidad

NVPControl

Pro

babi

lity

(%)

Months of treatment

0

9

12

15

6

3

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Stern JO, et al. XIV International AIDS Conference, Barcelona 2002, #LB15

NVP (n=2545)Control (n=1912)

Riesgo de hepatotoxicidad con NVP es mayor al principio del TARGA

Duval X et al. 2nd IAS, Paris 2003, oral 56

N=1142

TARGA con IPs

Riesgo de hepatotoxicidad con IPs es contínuo desde inicio de TARGA

Referencia Nº TAR VHC CD4 TasaPredictores

Rodríguez1 132 triple-IPs 62% 324 11% VHC, OH

Sulkowski2 211 triple-IPs 51% 109 12% VHC, CD4

Saves3 1249 2 NRTIs 44% 234 6% VHC, VHB

den Brinker4 394 triple-IPs 22% 150 18% VHC, VHB

Martínez5 610 triple-NVP 51% 279 9.7% VHC, ALT

Núñez6 222 todos 40% 337 9% VHC, edad, OH

1. Rodríguez-Rosado et al. AIDS 1998;12:1256. 2. Sulkowski et al. JAMA 2000;283:74. 3. Saves et al. AIDS 1999;13:F115. 4. den Brinker et al. AIDS 2000;14:2895. 5. Martínez et al. AIDS 2001;15:1261. 6. Núñez et al. J AIDS 2001;27:426.

Hepatotoxicidad por TARGA:asociada a VHC & VHB

RR (IC95%) p

ALT basal 1.01 (1.01-1.02) 0.003

ADVP 1.75 (0.47-6.53) 0.407

VHC+ 0.58 (0.14-2.46) 0.464

Nevirapina 2.25 (0.92-5.47) 0.074

Saquinavir 3.16 (0.87-11.51) 0.081

Nelfinavir 0.67 (0.25-1.77) 0.421

HIV RNA basal 0.61 (0.37-1.03) 0.064

N=221 VHC 62%

Moreno ME et al. Datos de Hospital Ramón y Cajal, Madrid

Riesgo de hepatotoxicidad:ALT basal > hepatitis C

Riesgo de hepatotoxicidad:ALT basal > hepatitis C

Ratio IC95% Pde riesgo

CV-VIH≥5 vs <5 log copias/mL 1.5 1.1-2.3 0.03

Aclaramiento creatinina<70 vs ≥70 ml/min 2.1 1.2-3.7 0.007

AST basal (por cada 100 UI más) 1.6 1.3-2.0 <0.001

Ac VHC+ ó AgVHBsvs no hep B/C 2.6 1.8-3.7 <0.001

Indinavirvs otros IPs 1.7 1.2-2.4 0.008

Riesgo de cualquier toxicidad grave es mayor en pacientes coinfectados

Duval X et al. 2nd IAS 2003, oral 56

D’Arminio Monforte A et al. JAIDS 2001

N=1225

P<0.01

Coinfección con VHC o VHB incrementa riesgo de hepatotoxicidad

TARGA con IPs

Time (weeks)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

% o

f p

ati

en

ts

0

5

10

15

20

25

30HIV only infection (n = 579)HIV/HBV coinfection (n = 60)HIV/HCV coinfection (n = 50)

Law WP et al. HIV-NAT cohort. AIDS 2003

Coinfección con VHC o VHB incrementa riesgo de hepatotoxicidad

HCV viral load (copies/µl)

ALT (IU/l)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 90

200

400

600

800

1000

1200 AZT/3TC/IDV (n=21)

d4T/3TC/IDV (n=11)

AZT/3TC/RTV (n=19)

copias/µl y IU/l

meses post-TARGAVento et al AIDS 1998

¿Qué efecto tiene TARGA sobre VHC?

HC

V R

NA

Tiempo

TARGA

Infección VIH

HCV RNA

Torre D et al. Clin Infect Dis 2001 Pérez-Olmeda M et al. AIDS 2000

Dinámica del VHC:papel de VIH & TARGA

Time (weeks)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

% o

f p

ati

en

ts

0

5

10

15

20

25

302NRTI only (n = 342)PI-containing (n = 85)PI/r-containing (n = 50)NNRTI-containing (n = 215)

Law WP et al. HIV-NAT cohort. AIDS 2003

¿mismo riesgo de hepatotoxicidad para todos los antirretrovirales?

0

5

10

15

20

25

30

35

RTV IDV NFV SQV NRTI

Sulkowski et al JAMA 2000

%

Incidencia de hepatotoxicidad en coinfectados tratados con NRTI ± IPs

Temprana Tardía

Intervalo Semanas Meses

Mecanismo Inmunológico Tóxico

Relación con dosis

No Sí

Papel de VHC/VHB

No Sí

Papel de CD4 Sí No

Fármacos Abacavir, nevirapina

d4T, ddI, IPs,

*Beaune PH, Lecoeur S. immunotoxicology of the liver: adverse reactions to drugs.*Beaune PH, Lecoeur S. immunotoxicology of the liver: adverse reactions to drugs.J Hepatol 1997; 26 (suppl 2): 37-42J Hepatol 1997; 26 (suppl 2): 37-42

Presentación clínica de la hepatotoxicidad por antirretrovirales

Hepatocyte

= Fármaco antiretroviral = Virus (HBV ó HCV)

Tc T

?

1

2

3

4

NNRTI

abacavir

IPs, NRTI, NNRTI?

IPs, NNRTI?

Patogenia de la hepatotoxicidad por antirretrovirales

Hipersensibilidad (NNRTI)

Normal Daño directo (IP)

Esteatosis (NRTI)

Histología de la hepatotoxicidad por antirretrovirales

Niveles farmacológicos

1. Adapted from Birkus G et al. Antimic Agents Chemo. 2002: figure 3. 2. Hivid (zalcitabine) Tablets product information. Roche Laboratories. 3. Moyle. AIDS. 2001;15 (3):413-5. 4. ZERIT (stavudine) Capsules Prescribing information. Bristol-

Myers Squibb Company. 5. Trizivir (abacavir sulfate, lamivudine, and zidovudine) Tablets prescribing information. GlaxoSmithKline. 6. VIDEX (didanosine) Prescribing information. Bristol-Myers Squibb Company. 7. Viread (tenofovir

disproval fumarate) Tablets product information. Gilead Sciences.

Co

nte

nid

o r

elat

ivo

mtD

NA

(%

)*

0.1 1 10 100 1000

100

80

60

40

20

120

140

Concentración NRTI (M)

Umbral por debajo del cual suelen aparecer manifestaciones clínicas

0

d4T

ABC

TDF3TCZDV

ddIddC

NRTI pueden disminuir mtDNA in vitro

H2O

grasa

H2O

Resonancia magnética del hígado(T2)

VIH+esteatosis hepática Paciente sano

Sutinen J et al. AIDS 2002; 16:2183-2193

Toxicidad mitocondrial en hígadose traduce por esteatosis

mtD

NA

/ nD

NA

(%

of c

ontr

ol)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

HIV-/ HCV-n=17

HIV-/ HCV+n=15

HIV+/ HCV+no therapy

n=11

HIV+/ HCV+d-drug-n=35

HIV+/ HCV+d-drug+

n=34

P=0,029

P=1,000

P=0,652

P≤0,001

mtDNA - Niveles

Lakt

at (U

LN)

0,0

0,5

1,0

1,5

HIV-/ HCV-n=11

HIV-/ HCV+n=5

HIV+/ HCV+no therapy

n=9

HIV+/ HCV+d-drug-n=29

HIV+/ HCV+d-drug+

n=28

P=0,064

P=0,347

P=0,042

P=0,019

N= 17 15 11 35 34

VIH no no sí sí síVHC no sí sí sí síTAR no no no sí sídNRTIs - - - no sí

N= 11 5 9 29 28

VIH no no sí sí síVHC no sí sí sí síTAR no no no sí sídNRTIs - - - no sí

Lactato (mmol/L)

Walker U et al. 5th LD Paris 2003

Toxicidad mitocondrial en hígado:interacción VHC & TAR

Time on current therapy (months)

0 1-10 11-20 21-30 >40

20

40

60

80

100

120

140

160 D-drug negD-drug posNo therapy

n 1196

.11

79

.006

118

.008

811

<.001 means SEp

r= -0.40,p= 0.007)

mtDNA/nDNA-ratio

(no therapy = 100%)

Deplección mtDNA está correlacionada con tiempo con dNRTI

Walker U et al. 5th LD Paris 2003

Grade 0Grade 1Grade 2Grade 3Grade 4n.s.

n.s.

0

1

2

34

No asociación entre:TAR y fibrosis, mtDNA y fibrosis

Walker U et al. 5th LD Paris 2003

• 70 pts con NVP, 2 grupos: ALT y ALT normal

• Medición de niveles 12 horas después de última dosis

– Pico de AST/ALT a los 6.1 meses de comenzar TAR

– NVP (mediana) en ALT 6.25 ug/ml

– NVP (mediana) en ALT normal 5. 2 ug/ml (P=.025)

• Asociaciones de hepatotoxicidad

– Nivel de NVP OR 1.7 (P=.007)

– HCV + OR 11.7 (P=.0002)

• Pacientes coinfectados por VHC con NVP >6 ug/ml tenían

92% más probabilidades de desarrollar hepatotoxicidad

Gonzalez de Requena, D et al Buenos Aires 2001: LB P22

Los niveles plasmáticos de NVP se asocian a hepatotoxicidad

NVP-od NVP-bd EFV NVP+EFV p n=220 n=387 n=400 n=209 % Toxicidad hepatobiliar * 13.2 7.8 4.5 8.6 0.002 Toxicidad no hepatobiliar 8.2 12.9 8.8 9.6 0.161 neutropenia 2.3 3.9 1.8 5.3 amilasa 1.8 3.1 3.5 1.4 triglicéridos 1.4 1.3 1.3 0.5 fosfatasa alcalina 0.5 1.3 0.8 1.9 * elevación de AST/ALT

Toxicidades laboratorio Grado 3 or 4

Van Leth F et al. 2NN study. 10th CROI 2003

Los niveles plasmáticos de NVP se asocian a hepatotoxicidad

Almond L et al. 4th Intl Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Cannes 2003

Los pacientes coinfectados tienen niveles valle de NVP más elevados

Los pacientes coinfectados tienen niveles de lopinavir (AUC) más elevadosArribas JR et al. 9th EACS, Varsovia 2003

log CV-VIH CD4 (mm3/50) ALT (UI/10) log CV-VHC

Chung RT et al. AIDS 2002

Recuperación inmunológica con TARGA en coinfectados con VHC

0

100

200

300

400

500

600

700

0 1 2 3 4 5 6 7

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

0 1 2 3 4 5 6 7

sCD

26 (D

PP IV

) enz

yme

activ

ity

(uni

ts/m

l)

Baseline Max Baseline Max Baseline Max Group A Group B Group C

0

1

2

3

4

5

6

7

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5

Fold

rise

in H

CV

cor

e-sp

ecific

IgG

from

bas

eline

10

15

10

2.22.0

0.8

Group A Group B Group C

p = 0.01

*

Ser

um A

LT

leve

l

*

* = Very high baseline level

Stone SF et al. J Infect Dis 2002

A = hepatitis clínicaB = hepatotoxicidad asintomáticaC = no hepatotoxicidad

Hepatotoxicidad en coinfectados puede estar inmunomediada

Carr A, Cooper DA. Lancet 1997

TARGA puede restaurar la inmunidad a hepatitis B en pacientes VIH

Liaw, 1995

Interrupción de 3TC

La interrupción del tratamiento frente a hepatitis B puede ocasionar hepatitis

• Hepatotoxicidad en pacientes VIH es multifactorial

• Diferente riesgo con diferentes antirretrovirales– ¿monitorización niveles plasmáticos?

• Coinfección por VHC & VHB aumenta hepatotoxicidad de TAR– ¿cuándo y cómo tratar VHC & VHB?

Conclusiones