Hepatotoxicidad y nefrotoxicidad

J. Christian Alonso Martínez

Hepatotoxicidad

Las reacciones adversas a fármacos constituyen un notable inconveniente de la farmacoterapia moderna, causa de significativa morbimorbilidad. Entre ellas, las reacciones adversas hepáticas ocupan una posición preferente por su potencial gravedad e impacto en el desarrollo de los fármacos.

Por su localización estratégica entre las circulaciones portal y sistémica, el hígado es un órgano clave en el destino de los fármacos en el organismo, al participar en la biotransformación de todas las sustancias liposolubles que atraviesan la membrana lipídica del enterocito, las cuales son finalmente eliminadas por el riñón o el sistema biliar.

En consecuencia, es un órgano sometido a un enorme estrés químico, y al ser su función fisiológica más importante impedir la exposición sistémica continuada a compuestos extraños, se dota de importantes mecanismos de defensa. Así, no sorprende que su disfunción tenga una importante repercusión en la respuesta farmacológica y que la hepatotoxicidad figure entre las reacciones adversas más frecuentemente observadas.

Se estima que los fármacos son responsables del 4-10% de casos de ictericia que ingresan en un hospital y de aproximadamente el 10% de los casos de hepatitis. Los grupos farmacológicos involucrados con mayor frecuencia son los antiinfecciosos, los AINE, los cardiovasculares y los fármacos que actúan en el SNC.

Predictibilidad

Sólo una minoría de fármacos causa lesión hepática de forma intrínseca, debido al potencial tóxico del compuesto o su metabolito, con una participación mínima del huésped y, por lo tanto, previsible y reproducible en el animal de experimentación. La toxicidad hepática ocurre de modo impredecible, lo que se denomina hepatotoxicidad idiosincrásica. El término se refiere a las respuestas tóxicas determinadas por la sensibilidad individual a ciertos factores que incrementan la penetrancia o expresividad de la toxicidad intrínseca de un fármaco.

La hepatotoxicidad idiosincrásica se clasifica en inmunoalérgica si se acompaña de manifestaciones que sugieran alergia farmacológica, o de títulos detectbles de autoanticuerpos no específicos de órgano. Estas reacciones tienden a tener un periodo de latencia corto, de 1-4 semanas, y en el caso de readministración inadvertida el daño aparece rápidamente. Cuando las manifestaciones de hipersensibilidad que habitualmente se evalúan están ausentes se habla de un mecanismo de idiosincrasia metabólico. Estas reacciones son integrantes desde el punto de vista fisiopatológico, ya

que típicamente aparecen tras un tratamiento prolongado de meses de duración, y la reexposición puede resultar negativa.

Expresión clinicopatológica de determinantes y pronósticos.

Cualquier célula hepática puede ser diana de los efectos tóxicos de los medicamentos y, por ello, la lesión tóxica hepática puede presentarse con manifestaciones clínicas y patológicas que virtualmente evocan cada variedad de enfermedad hepatobiliar aguda o crónica y cuya intensidad puede oscilar desde elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas hasta insuficiencia hepática fulminante. Las lesiones hepáticas se pueden clasificar, usando criterios de laboratorio en:

Hepatocelular: es la forma de presentación más común; puede ser inducida por numerosos medicamentos y cursar con grados variables de ictericia. Histológicamente pueden encontrarse grados variables de inflamación y necrosis, pero en el predominio centrolobulillar de las lesiones y la presencia de un infiltrado inflamatorio rico en eosinófilos indican la etiología tóxica.

Colestásica: se clasifica en dos subtipos: colestiasis pura, blanda o canalicular y hepatitis aguda colestásica o hepatocanalicular. Una tercera variedad es la lesión destructiva ductular o ductal. La presentación habitual de la colestasis aguda blanda es con icreticia y prurito y en la biopsia no hay necrosis. La variedad canalicular se caracteriza por un incremento en la bilirrubina conjugada, la fosfatasa alcalina y la gamma-glutamiltranspeptidasa, y con alteración mínima o nula de las transaminasas. En la lesión hepatocanalicular puede haber dolor abdominal y fiebre que simula una obstrucción biliar aguda y con frecuencia manifestaciones asociadas a la hipersensibilidad. Los hallazgos histológicos incluyen inflamación portal y ductal y necrosis hepatocitaria, junto a intensa colestasis de predominio centrolobulillr.

Mixta: se utiliza cuando las alteraciones clínicas y de laboratorio son intermedias entre las del tipo hepatocelular y colestásico, aun que pueden predominar las de uno o las de otro. En esta variedad son más frecuentes las manifestaciones de alergia farmacológica, y el médico debe conocer que la lesión hepática mixta es más probablemente causada por tóxicos que por agentes víricos. Caso todos los fármacos que inducen hepatitis colestásica pueden causar asimismo una lesión mixta.

Mecanismos patogénicos de la hepatotoxicidad por xenobióticos.

El mecanismo patigénico de la toxicidad hepática inducida por fármacos es complejo y multifactorial y parece involucrar dos vías: citotoxicidad directa y respuesta inmunitaria.

Lesión hepática idiosincrásica

Una noción muy extendida de la patogenia de la hepatotoxicidad es que el metabolismo oxidativo (fase I) de los fármacos genera metabolitos reactivos que, si no son conjugados eficazmente con los distintos sistemas enzimáticos detoxicifacores (fase II) podrían produir lesión hepática.

Más recientemente se han identificado los transportadores de membrana (fase III), que tendrían un papel destacado en el control de la captación celular y excreción del fármaco activo o el producto conjugado de la vía biliar, contribuyendo, en definitiva, al grado de exposición de la célula al fármaco o a los metabolitos.

Respuesta hepatotóxica inmunoalérgica

Estos metabolitos reactivos pueden actuar como haptenos y desencadenar una respuesta inmunitaria. No obstante, esta unión covalente es condición necesaria para iniciar la respuesta inmunitaria. Se requeriría una segunda señal coestimuladora, que podría consistir en procesos inflamatorios, infecciones bacterianas o víricas concurrentes.Las proteínas haptenizadas son procesadas por las células presentadoras de antígenos y presentadas a los linfocitos TCD4 o T colaboradores, lo que desencadena una respuesta inmunitaria celular y humoral.

Señalización intracelular

La consecuencia de la generación de especies reactivas es la apoptosis o la necrosis dependiendo de la extensión de la disfunción mitocondrial y de la depleción de ATP, que conllevaría a la pérdida de la integridad de la membrana, característica esencial que distingue entre los fenómenos de apoptosis y necrosis. Igualmente, los fármacos podrían sensibilizar los hepatocitos a los efectos letales de mediadores inflamatorios o citocinas.

Respuesta del sistema inmune innato

Este estrés celular origina también señales que estimulan en el organismo la participación de otras células del sistema inmunitario innato, particularmente células de Kupffer y NK. La respuesta del sistema inmunitario determina la activación simultánea de dos cascadas, una proinflamatoria con la producción de interleucinas y quimiocinas, que es contrabalanceada por la activación de la IL-10, IL-6 y ciertas prostaglandinas que cumplen

un papel hepatoprotector. Del delicado balance en la producción de estos mediadores depende que la lesión inflamatoria inicial se resuelva o bien progrese a una lesión hepática.

Daño colestásico

La secreción de sales biliares y xenobióticos a través de la membrana canalicular del hepatocito es mediada por varios transportadores dependientes de ATP. La interacción del fármaco y sus metabolitos con los transportadores canaliculares podría ser un mecanismo de lesión colestásica. Si el fármaco altera la proteína transportadora de sales biliares se produce colestasis pura o canalicular.

Si el metabolito reactivo o un conjugado lábil alcanza el canalículo, puede dañar a las células de los conductos biliares, de forma directa o al inducir una respuesta inmunitaria, produciéndose una reacción inflamatoria y una colestasis hepatocanalicular.

Una expresión disminuida de estos transportadores canaliculares puede conducir a la retención del fármaco o producto conjugado en el hepatocito, favoreciendo una lesión hepatocelular.

Factores de riesgo

El riesgo de desarrollar hepatotoxicidad parece resultar de la interacción de factores dependientes del fármaco, ambientales y genéticos que podrían determinar la suceptibilidad de un individuo en su respuesta anómala a los fármacos.

-Formación de metabolitos activos: producidos principalmente por fármacos hepatotóxicos ya retirados del mercado.

-Factores genéticos: polimorfismos que afectan la expresión basal de genes que controlan las vías metabólicas.

-Edad: es un factor determinante en la expresión bioquímica de la hepatotoxicidad; la probabilidad de que una lesión hepatotóxica se manifieste en forma colestásica/mixta aumenta con la edad avanzada.

-Sexo: en el sexo femenino, la lesión hepatocelular y los niveles elevados de bilirrubina total en la presentación de la hepatotoxicidad son factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia hepática fulminante.

Abordaje diagnóstico

Dado qye no se dispone de marcadores específicos de hepatotoxicidad, el diagnóstico se basa en la secuencia temporal compatible y la exclusión de las explicaciones alternativas.

El abordaje diagnóstico sistemático y secuencial y la utilización del alrogitmo de evaluación de causalidad de CIOMS/RUCAM proporcionan un andamiaje efectivo para decidir las preguntas que deben responderse en cada caso de sospecha de hepatotoxicidad.

Es crucial el interrogatorio sobre el consumo de fármacos, prescritos o auto medicados y de productos de medicina alternativa y complementaria. Entre los candidatos pueden estar no solo fármacos de reciente comercialización, sino otros que llevan tiempo en el mercado, aunque su hepatotoxicidad no se haya reconocido.

En caso de aparición tardía de hepatotoxicidad tras la interrupción del tratamiento, el diagnóstico puede ser particularmente difícil.

Las reglas para la asignación de causalidad en hepatotoxicidad no sustituyen el juicio clínico. Deben tenerse en cuenta las vías principales de metabolismo de los fármacos y las potenciales interacciones farmacocinéticas.

Tratamiento

La principal medida terapéutica es la suspensión inmediata de cualquier tratamiento farmacológico no esencia, ya que, una vez iniciada la ictericia, la continuación del fármaco responsable de la hepatotoxicidad podría determinar una evolución desfavorable e incluso, fulminante.

Nefrotoxicidad

En cualquier evaluación preclínica de seguridad de los fármacos, el riñón es un órgano sistemáticamente monitorizado. La sensibilidad del riñón a la toxicidad de los xenobióticos se justifica por la conjunción de varias propiedades fisiológicas distintivas de este órgano

- Alto flujo sanguíneo, por lo que se encuentra expuesto a mediadores inmunitarios y citocinas.

-Su capacidad de extraer los fármacos de la circulación sanguínea.

-Su papel en el metabolismo de los fármacos en las células tubulares renales y formación de metabolitos reactivos.

Consecuentemente, las células epiteliales y glomerulares se exponen a elevadas concentraciones de fármacos, así como a metabolitos reactivos en mayor medida que otros órganos, o que las hace especialmente vulnerables.

La nefropatía tóxica puede presentarse clínicamente de manera crónica o aguda. Ss manifestaciones dependen del fragmento de la nefrona que haya resultado afectado. La insuficiencia renal aguda se caracteriza por un deterioro brusco de la función renal, cuya expresión común es un aumento de la concentración de los productos nitrogenados en la sangre.

La evaluación preclínica y clínica de la lesión renal por fármacos es difícil debido a que el riñón tiene una importante reserva funcional y. en la mayoría de los casos, existe una afectación renal significativa antes de que aparezcan cambios en la función renal. Además, los riñones deben considerarse no solo como órganos de excreción, sino también como los mayores responsables en el mantenimiento de la homeostasia, por lo que los fármacos pueden generar también otros síndromes.

Una clasificación de la lesión renal inducida por fármacos es aquella en que se diferencian los síndromes clínicos producidos por las nefrotoxinas.

Insuficiencia renal aguda

La IRA es más frecuente en los varones, sobre todo mayores de 60 años. Representa el 6% de los pacientes ingresados en un servicio de nefrología de un hospital de tercer novel. Las causas más frecuentes de IRA son, por orden de frecuencia, parenquimatosa en 63%, prerrenal en 23% y obstructiva en 10%.

IRA prerrenal

Ocurre por disminución del flujo sanguíneo renal, a causa de hipovolemia, hipotensión y autorregulación vasculorrenal inadecuada y es rápidamente reversible tras la retirada del agente causal o la corrección de la volemia.

IRA intrarrenal

Es la forma de presentación más frecuente y puede subdividirse en diversas clases:

-Nefropatías tubulares: ocasionadas por la acción tóxica directa de los fármacos en el túbulo renal. Se manifiesta por la aparición de trastornos hidroelectrolíticos e IRA secundaria a necrosis tubular.

-Nefropatías tubulointersticiales: por lo general son secundarias a un mecanismo idiosincrásico inmunoalérgico. Sus manifestaciones características son fiebre, eritema maculopapular y eosinofilia.

-Nefropatías glomerulares: más raras, se manifiestan por proteinuria, hematuria, síndrome nefrótico y/o edemas.

-Nefropatías vasculares: están causadas por un progreso inflamatorio de las arterias pequeñas o de mediano calibre y/u obstructivo, como el síndrome hemolítico/urémico o las embolias de colesterol.

IRA posrenal

Comprende las nefropatías obstructivas, nefrolitiasis, IRA secundaria a rabdomiólisis y las nefropatías por ácido úrico tras un tratamiento con citostáticos en linfomas y leucemias.

Prevención

Las siguientes medidas resultan esenciales para prevenir la aparición de nefrotoxicidad:

-Evitar el uso de agentes potencialmente nefrotóxicos en pacientes con un elevado riesgo de toxicidad.

-Adecuación de las pautas de tratamiento a los cambios farmacocinéticos y farmacodináicos que se observan en las diversas poblaciones de pacientes, principalmente ancianos con deterioro en la función renal.

-Identificar los factores de riesgo que se sabe pueden aumentar la susceptibilidad a de un paciente a desarrollar nefrotoxicidad.

-Una hidratación y una volemia adecuadas.