Hersenmetastasen - oncoline.nl · Hersenmetastasen zijn in 75% van de gevallen afkomstig van deze tumoren. Metastasen van niercel-, Metastasen van niercel-, tractus digestivus- en

Richtlijn ‘Hersenmetastasen van solide tumoren’ Datum: 11 maart 2011

1

Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO)

richtlijn

Hersenmetastasen

van solide tumoren Datum: 11 maart 2011


2

Initiatief: Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) Organisatie: Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) In samenwerking met: - Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) - Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie (NVVN) - Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO) - Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) - Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) - Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR) - Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie (NVPO) - Nederlands Instituut van Psychologen (NIP) - Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN) Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL), lokatie Utrecht Postbus 19079 3501 DB Utrecht tel: 030 233 80 60 fax: 030 233 80 79 e-mail: [email protected] internet:http://www.ikcnet.nl Deze richtlijntekst is tevens beschikbaar op www.oncoline.nl. De intellectuele eigendomsrechten met betrekking tot de site www.oncoline.nl en afgeleide producten van deze website berusten bij het IKNL en houder van de richtlijn. Het is de gebruiker van deze site niet toegestaan de inhoud van richtlijnen (gedeeltelijk) te verveelvoudigen en/of openbaar te maken, zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van het IKNL en houder van de richtlijn. U kunt een verzoek voor toestemming richten aan het IKNL, Postbus 19079, 3501 DB Utrecht. Het IKNL behandelt dit verzoek samen met de relevante houder van de richtlijn. Het is toegestaan een deeplink op te nemen op een andere website naar de website www.oncoline.nl of naar richtlijnen op deze website. Tevens mag de informatie op deze internetsite wel worden afgedrukt en/of gedownload voor persoonlijk gebruik.

mailto:[email protected]�

http://www.ikcnet.nl/�

http://www.oncoline.nl/�




3

INHOUDSOPGAVE Stroomdiagrammen ......................................................................................................................... 4Algemene inleiding .......................................................................................................................... 6Hoofdstuk 1 Epidemiologie en etiologie ................................................................................... 9

1.1 Incidentie en relatie met systemische maligniteiten ............................................................ 91.2 Pathogenese en pathofysiologie ........................................................................................ 9

Hoofdstuk 2 Diagnostiek ......................................................................................................... 112.1 Anamnese en neurologisch onderzoek ............................................................................. 112.2 Neuroradiologische diagnostiek ....................................................................................... 112.3 Diagnostiek bij onbekende primaire tumor ........................................................................ 132.4 Histologische verificatie van een voor een hersenmetastase verdachte afwijking bij een

patiënt bekend met een maligniteit ................................................................................... 15Hoofdstuk 3 Behandeling ........................................................................................................ 17

3.1 Beslissing tot behandeling ................................................................................................ 173.2 Whole Brain Radiotherapy (WBRT) .................................................................................. 193.3 SRS / neurochirurgische resectie met of zonder WBRT .................................................... 223.4 Systemische therapie van symptomatische hersenmetastasen ......................................... 273.5 Beleid bij synchrone hersenmetastasen ........................................................................... 323.6 Beleid bij asymptomatische hersenmetastasen ................................................................ 343.7 Beleid bij recidief hersenmetastasen ................................................................................ 383.8 Symptomatische behandeling bij hersenmetastasen ........................................................ 41

Hoofdstuk 4 Follow-up ............................................................................................................ 47Hoofdstuk 5 Hersenmetastasen en rijvaardigheid ................................................................. 49

Rijgeschiktheid bij hersenmetastasen ........................................................................................... 49Hoofdstuk 6 Psychosociale zorg en begeleiding ................................................................... 50

6.1 Psychosociale problemen ................................................................................................ 506.2 Psychosociale zorg .......................................................................................................... 50

Bijlage 1: Functie- en beoordelingsschalen .......................................................................... 52

RPA Classificatie ......................................................................................................................... 52WHO Performance Status Scale .................................................................................................. 52Karnofsky Performance Scale (KPS) ............................................................................................ 52Mini Mental State Examination ..................................................................................................... 53

Bijlage 2: Werkgroep en ondersteuning ................................................................................ 55Samenstelling werkgroep ............................................................................................................. 55Leden ........................................................................................................................................ 55Financiering en ondersteuning ..................................................................................................... 56

Bijlage 3: Werkwijze ................................................................................................................ 57Bijlage 4: Knelpunten uit de praktijk en uitgangsvragen ...................................................... 59

Knelpunteninventarisatie .............................................................................................................. 59Uitgangsvragen ............................................................................................................................ 60

Bijlage 5: Wetenschappelijke onderbouwing ........................................................................ 61Bijlage 6: Verantwoording ...................................................................................................... 63Bijlage 7: Onafhankelijkheid werkgroepleden ....................................................................... 64Bijlage 8: Evidencetabellen .................................................................................................... 65 Referenties ................................................................................................................................... 142


4

STROOMDIAGRAMMEN


5


6

ALGEMENE INLEIDING Aanleiding Het optreden van hersenmetastasen is de meest voorkomende neurologische complicatie van solide tumoren. Metastasering naar de hersenen van hematologische maligniteiten (leukemie, lymfoom) komt ook regelmatig voor, maar wordt in deze richtlijn buiten beschouwing gelaten, omdat het een ander diagnostisch- en behandeltraject vraagt. Alle solide tumoren kunnen metastaseren naar de hersenen, meestal laat in het beloop van de ziekte. Bij het frequent voorkomende longen mammacarcinoom treden hersenmetastasen relatief vaak op. Ongeveer 10-30% van de patiënten met gemetastaseerde solide tumoren ontwikkelt hersenmetastasen. Jaarlijks wordt bij ongeveer 75.000 patiënten in Nederland voor het eerst kanker vastgesteld (www.kankerregistratie.nl, bezocht op 1 juli 2010). Door vergrijzing van de bevolking zal de incidentie van kanker toenemen. Omdat ook de overleving van patiënten met kanker toeneemt, is de verwachting dat het aantal patiënten met hersenmetastasen de komende decennia zal stijgen. Door toenemend gebruik van Magnetic Resonance Imaging (MRI) en andere screeningsmethoden worden ook vaker asymptomatische hersenmetastasen vastgesteld. Hersenmetastasen kunnen ernstige en invaliderende klachten veroorzaken. Hoofdpijn, cognitieve- en gedragsstoornissen, epileptische insulten en focale uitvalsverschijnselen treden meestal in de loop van dagen tot weken op en hebben een grote impact op het dagelijks functioneren van patiënten en hun naasten. De overleving van patiënten met hersenmetastasen is gemiddeld slechts 3-4 maanden en wordt bepaald door een aantal factoren, waarvan de aard van de primaire tumor, leeftijd, performance status en de extracraniële tumoractiviteit de belangrijkste zijn (Gaspar, 1997;Sperduto, 2010). Bij het nemen van beleidsbeslissingen is de prognose van de onderliggende ziekte van doorslaggevend belang. Het doel van de behandeling is een optimale levenskwaliteit voor een zo lang mogelijke periode. Voor welke behandeling wordt gekozen hangt onder andere af van de lokalisatie en het aantal hersenmetastasen maar vooral van bovenstaande factoren. Naast neurochirurgische behandeling en conventionele radiotherapie heeft radiochirurgie het afgelopen decennium een belangrijke plaats gekregen in de behandeling van hersenmetastasen. Ook door nieuwe systemische therapieën nemen de behandelopties voor hersenmetastasen toe. Ontwikkelingen op het gebied van profylactische behandeling en de gevolgen hiervan op het beleid bij asymptomatische hersenmetastasen zijn actueel in de huidige neuro-oncologische praktijk. Voor bepaling van het beleid bij patiënten met hersenmetastasen is multidisciplinaire samenwerking noodzakelijk. In verband met de nieuwe inzichten en ontwikkelingen in diagnostiek en behandeling van patiënten met hersenmetastasen is door de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) en het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL), voorheen de Vereniging van Integrale Kankercentra, besloten de landelijke richtlijn voor hersenmetastasen uit 2001, na een eerste revisie in 2004, te herzien. De huidige richtlijn bestaat uit - tekst opgesteld op basis van evidence-based literatuuronderzoek ter beantwoording van

geïdentificeerde knelpunten uit de dagelijkse praktijk (evidence-based update): Hoofdstuk 2.3 en 2.4, 3.3 t/m 3.7.

- tekst van de vorige richtlijn geactualiseerd met relevante literatuur zonder dat daar systematisch literatuuronderzoek voor heeft plaatsgevonden (redactionele update): Hoofdstuk 1, 2.1 en 2.2, 3.1 en 3.2, 3.8, 4, 5 en 6.

De totstandkoming van de gereviseerde richtlijn werd financieel en methodologisch ondersteund door het IKNL.

http://www.kankerregistratie.nl/�


7

Doelstelling De richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijk. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een zo hoog mogelijke graad van wetenschappelijk bewijs en consensus binnen de werkgroepleden. De richtlijn biedt de gebruikers inzicht in het tot stand komen van de aanbevelingen. Uitgangspunt zijn de knelpunten die in de dagelijkse praktijk bij patiënten met hersenmetastasen worden gesignaleerd. De richtlijn behelst het traject van diagnostiek, behandeling, voorlichting en begeleiding van volwassen patiënten met hersenmetastasen van solide tumoren. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten en biedt aanknopingspunten voor transmurale afspraken of locale protocollen ter bevordering van de implementatie. Doelgroep De richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van volwassen patiënten met hersenmetastasen van solide tumoren. Tot deze professionals behoren: - Basisbehandelaars: neurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen,

longartsen, (oncologie)verpleegkundigen, huisartsen - Ondersteunende specialisten: radiologen, pathologen - Gespecialiseerde psychosociale hulpverleners: maatschappelijk werkers, psychologen,

psychiaters Implementatie In de verschillende fasen van de ontwikkeling van de conceptrichtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en met de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt samengevat en integraal aangeboden op www.oncoline.nl. De richtlijn wordt onder de aandacht gebracht van de leden van de LWNO, de Nederlandse ziekenhuizen, oncologiecommissies, en betrokken wetenschappelijke en beroepsverenigingen. Om de bekendheid en implementatie van de richtlijn verder te stimuleren zal deze worden besproken in de regionale tumorwerkgroepen neuro-oncologie van het IKNL. De werkgroep heeft geen indicatoren ontwikkeld om de mate van implementatie te meten. Dit is vanwege de over het algemeen zeer progressief ongunstige verloop van de aandoening. Houderschap De richtlijn zal jaarlijks worden getoetst aan de wetenschappelijke ontwikkelingen door de LWNO. Deze zal als eerstverantwoordelijke van de huidige richtlijn de voorzitter leveren voor deze multidisciplinaire commissie. De commissie draagt de verantwoordelijkheid om tussentijdse peilingen bij de beroepsgroepen te verrichten naar behoefte voor herziening(en) van de huidige richtlijn. Bij essentiële ontwikkelingen kan in overleg met het IKNL worden besloten om tussentijdse amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om (delen van) de richtlijn te herzien. Actualisatie De geldigheidstermijn voor de richtlijn (maximaal 5 jaar na vaststelling) wordt vanuit het IKNL bewaakt. Om verscheidene redenen kan actualisatie eerder dan beoogd nodig zijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld. Juridische betekenis van richtlijnen Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt



8

afgeweken, moet dit echter worden beargumenteerd, gedocumenteerd en, zo nodig, in overleg met de patiënt worden gedaan. Voor meer informatie over: - Functie- en beoordelingsschalen: zie bijlage 1 - Werkgroep en ondersteuning: zie bijlage 2 - Werkwijze: zie bijlage 3 - Knelpunten uit de praktijk en uitgangsvragen: zie bijlage 4 - Wetenschappelijke onderbouwing: zie bijlage 5 - Verantwoording: zie bijlage 6 - Onafhankelijkheid werkgroepleden: zie bijlage 7 - Evidencetabellen: zie bijlage 8 Gebruikte afkortingen BBB Blood Brain Barrier CR Complete Remission CT Computertomography CZS Central Nervous System ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer GPA Graded Prognostic Assessment IMRT Intensity-Modulated Radiotherapy KPS Karnofsky Performance Status MMSE Mini Mental State Examination MRI Magnetic Resonance Imaging MRS Magnetic Resonance Spectroscopy MTC Magnetisation Transfer Contrast NSCLC Non Small Cell Lung Cancer PCI Prophylactic Cranial Irradiation PET Positron Emission Tomography PR Partial Remission QoL Quality of Life RCT Randomized Controlled Trial RPA Recursive Partitioning Analysis RTOG Radiation Therapy Oncology Group SCLC Small Cell Lung Cancer SRS Stereotactic Radio Surgery TKI Tyrosine Kinase Inhibitors WBRT Whole Brain Radiotherapy WHO World Health Organisation

http://en.wikipedia.org/wiki/Positron_emission_tomography�


9

HOOFDSTUK 1 EPIDEMIOLOGIE EN ETIOLOGIE Redactionele update tot november 2010 1.1 Incidentie en relatie met systemische maligniteiten De incidentie van hersenmetastasen hangt af van het type en stadium van de primaire tumor. Bij obductiebevindingen uit de jaren ’80 bedroeg de incidentie van hersenmetastasen bij patiënten met gemetastaseerde solide tumoren 25%, waarvan ongeveer de helft gedurende het leven was gediagnosticeerd (Posner, 1995;textbook Berger) Ongeveer 50% van de hersenmetastasen aangetoond bij obductie zijn enkelvoudige metastasen (Gavrilovic en Posner, 2005). Er wordt gesproken van een solitaire hersenmetastase als er ook in de rest van het lichaam geen andere metastasen aanwezig zijn. Hoewel vrijwel elke systemische tumor kan uitzaaien naar de hersenen, bestaat er een duidelijke relatie met bepaalde typen tumoren. De primaire tumoren bij patiënten met hersenmetastasen zijn vooral longcarcinomen (30-60%), mammacarcinomen (20%) en melanomen (10%). Hersenmetastasen zijn in 75% van de gevallen afkomstig van deze tumoren. Metastasen van niercel-, tractus digestivus- en gynaecologische tumoren en sarcomen komen minder frequent voor. In het merendeel van patiënten met hersenmetastasen is sprake van elders manifeste gemetastaseerde ziekte (Posner, 1995; textbook Berger;Nussbaum, 1996;Gavrilovic en Posner, 2005;Schouten, 2002). De primaire tumor blijft onbekend bij 5-10% van de patiënten. Bij obductie wordt dan meestal een long- of soms een niercel- of coloncarcinoom gevonden. Door uitbreiding van de (chemo)therapeutische mogelijkheden bij gemetastaseerde ziekte zal naar verwachting de overleving van patiënten toenemen. Daardoor zullen in de toekomst vaker hersenmetastasen worden vastgesteld van tumoren die niet frequent naar de hersenen metastaseren. Ongeveer 30% van de patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), 60% van de patiënten met een kleincellig longcarcinoom (SCLC), 20% van de patiënten met een mammacarcinoom stadium IV en 30% van de patiënten met een melanoom stadium IV ontwikkelen symptomatische hersenmetastasen (textbook Berger;Gavrilovic en Posner, 2005;Pestalozzi, 2009). Naast het type en stadium van de primaire tumor is de kans op hersenmetastasen ook afhankelijk van genetische en biologische factoren, die per tumortype verschillen (Pestalozzi, 2006;Grinberg-Rashi, 2009). In oudere obductie-studies bleek ongeveer de helft van de patiënten een enkelvoudige hersenmetastase te hebben. (Posner, 1995; Gavrilovic en Posner, 2005). Multipele hersenmetastasen komen het meest voor bij patiënten met een melanoom of SCLC. 1.2 Pathogenese en pathofysiologie De klinische bevinding dat verschillende tumortypen voorkeurslokalisaties voor metastasering hebben, heeft geleid tot de seed and soil hypothese: specifieke eigenschappen van de tumorcellen leiden tot een specifieke affiniteit voor een bepaald orgaan (Posner, 1995;Hart, 1992). De genetische veranderingen die ten grondslag liggen aan specifieke metastasering naar de hersenen zijn het onderwerp van recent uitgebreid onderzoek (Bos, 2009;Nguyen, 2009). Desondanks is de moleculaire basis voor metastasering naar de hersenen voor het grootste deel nog onbekend. Hematogene metastasering is het meest voorkomende mechanisme (Gavrilovic en Posner, 2005). Primaire tumoren metastaseren vaak naar de longen omdat tumorcellen vanuit de veneuze circulatie via het hart in het pulmonale capillaire systeem terechtkomen. Primaire longcarcinomen en longmetastasen verspreiden zich gemakkelijk naar de hersenen omdat 20% van de cardiale output naar de hersenen gaat. In 70% van de patiënten met hersenmetastasen worden ook macroscopische longmetastasen of een primair longcarcinoom aangetoond (Posner, 1995).


10

Hersenmetastasen nestelen zich bij voorkeur in de waterscheidingsgebieden (grenzen tussen de vaatvoorziening) van de grote cerebrale vaten en in de capillairen en venulen op de overgang van witte naar grijze stof. Tumorcellen of tumoremboliën lopen vast in de circulatie en hechten zich aan orgaan-specifieke receptoren op het endotheel en basale membraan, waarna ze invaseren in het parenchym. Distributie naar het supra- of intratentoriële deel van de hersenen is gerelateerd aan de bloedvoorziening; 80% van de hersenmetastasen is in het cerebrum gelokaliseerd. Focale symptomen worden veroorzaakt door verplaatsing van en druk op hersenweefsel door de metastase en omgevend vasogeen oedeem. Het oedeem ontstaat door een deficiënte bloed-hersenbarrière (blood-brain barrier; BBB) in nieuw gevormde tumorvaten of door aantasting van de BBB in normaal omgevend hersenweefsel. Plasmavocht lekt naar het interstitium in de witte stof en volgt de witte stofbanen in een vingervormig patroon. Het is niet duidelijk of oedeem op zichzelf toxisch is voor de hersenen of dat alle symptomen veroorzaakt worden door het massa-effect (Posner, 1995). Vanwege de vooral expansieve groei van hersenmetastasen treedt destructie van hersenweefsel minder vaak op; effectieve behandeling van de hersenmetastasen leidt meestal tot substantiële verbetering of herstel van neurologische klachten. Met name metastasen van het melanoom en het niercelcarcinoom kunnen echter het hersenweefsel microscopisch invaseren. Irritatie van de cortex door de tumor en/ of oedeem veroorzaakt epileptische insulten. Bij melanoommetastasen komt dat relatief vaak voor. Gegeneraliseerde symptomen zijn het gevolg van verhoogde intracraniële druk door de tumormassa en omgevend oedeem. Hydrocephalus en compressie van veneuze vaten of sinussen veroorzaken ook verhoging van de intracraniële druk met bijpassende verschijnselen (Posner, 1995). Een intacte BBB is een vrijplaats voor microscopische hersenmetastasen die soms jaren slapend achter de BBB aanwezig kunnen zijn. De introductie van effectieve systemische chemotherapie leidt tot een toegenomen incidentie van hersenmetastasen als eerste plaats van recidief, doordat de chemotherapie de intacte BBB niet kan passeren (Lin, 2007;Gavrilovic en Posner, 2005). In aankleurende hersenmetastasen is de BBB verstoord hetgeen niet zonder meer inhoudt dat ieder chemotherapeuticum de verstoorde BBB gemakkelijk passeert. Dit hangt o.a. ook af van de electrische lading en lipofiliteit van het chemotherapeuticum, de binding aan plasma eiwitten, de grootte van het molecuul en de functie van membraanpompeiwitten (Gerstner en Fine, 2007). Conclusie Hersenmetastasen zijn in 75% van de gevallen afkomstig van een drietal tumoren: longcarcinoom (SCLC en NSCLC), mammacarcinoom en melanoom. In het merendeel van patiënten met hersenmetastasen is sprake van elders manifeste gemetastaseerde ziekte. Nussbaum, 1996;Gavrilovic en Posner, 2005


11

HOOFDSTUK 2 DIAGNOSTIEK 2.1 Anamnese en neurologisch onderzoek Redactionele update tot november 2010 De basis van de diagnostiek wordt gevormd door anamnese en neurologisch onderzoek. De meest voorkomende presenterende symptomen zijn; hoofdpijn (25-50%), cognitieve- en gedragsstoornissen (15-35%, in sommige studies oplopend tot 75%), epileptische insulten (10-25%), ataxie en loopstoornissen (10-31%), focale uitval (15-33%) en woordvindstoornissen (9-15%). Minder vaak vermelde klachten zijn misselijkheid en/of braken, duizeligheid, sensibiliteitsstoornissen en dysartrie (Posner, 1995;Bezjak, 2002;Sturdza, 2008;Nussbaum, 1996). Bij symptomatische hersenmetastasen is in 29% van de gevallen sprake van één symptoom, in 43% van twee symptomen en in 28% van meer dan twee symptomen (Bezjak, 2002). Afwijkingen bij neurologisch onderzoek worden vaker gevonden dan men op grond van de anamnese zou verwachten. Er is geen klassiek klinisch syndroom en het ontbreken van ‘typische’ tumorhoofdpijn of neurologische afwijkingen bij onderzoek sluiten hersenmetastasen zeker niet uit (Posner, 1995). De klassieke tumorhoofdpijn treedt ’s ochtends vroeg op en verdwijnt na opstaan. Veel vaker is er sprake van aspecifieke hoofdpijn, echter typische spierspannings-hoofdpijn of klassieke migraine aanvallen komen ook voor als presenterend symptoom van hersenmetastasen. Bij elke vorm van nieuwe hoofdpijn bij een patiënt met een maligniteit dient nader onderzoek te worden verricht: 15-20% van deze patiënten heeft hersenmetastasen (Clouston, 1992) Overigens zijn neurologische klachten en verschijnselen bij patiënten met een maligniteit vaak multi-causaal bepaald en moeten er behalve naar hersenmetastasen ook naar andere, met name metabole en toxische, oorzaken worden gezocht. Neurologische verschijnselen ontwikkelen zich bij 75% van de patiënten subacuut (in de loop van dagen tot weken). Bij 25% is de presentatie acuut, met epileptische insulten of klachten gelijkend op een herseninfarct of –bloeding. In 5% blijkt er sprake van een bloeding in een metastase, met name in metastasen van melanoom, chorio-, longen niercelcarcinoom (Posner, 1995;Nussbaum 1996) Bij 5-15% van de patiënten worden asymptomatische hersenmetastasen gevonden tijdens screeningsonderzoek. Het verdient aanbeveling de functionele toestand van patiënten vast te leggen met een algemeen aanvaard scoringssysteem, zoals de schaal voor de Karnofsky Performance Status (KPS) of de World Health Organisation (WHO) schaal (zie bijlage 1). Het behandelingsbeleid is namelijk mede gebaseerd op de functionele toestand van de patiënt. Conclusie De meest voorkomende zich presenterende symptomen van hersenmetastasen zijn; hoofdpijn (25-50%), cognitieve- en gedragsstoornissen (15-35%, in sommige studies oplopend tot 75%), epileptische insulten (10-25%), ataxie en loopstoornissen (10-31%), focale uitval (15-33%) en woordvindstoornissen (9-15%). Posner, 1995;Nussbaum 1996;Bezjak, 2002;Sturdza, 2008 Aanbevelingen Omdat de basis van de diagnostiek wordt gevormd door anamnese en neurologisch onderzoek, verdient het de voorkeur deze te laten verrichten door een neuroloog. De functionele toestand van de patiënt is mede bepalend voor het behandelbeleid en dient daarom vast gelegd te worden volgens een van de algemeen gebruikte scoringssystemen (KPS of WHO) (zie bijlage 1). Nieuwe neurologische klachten, waaronder hoofdpijn, bij een patiënt met een bekende primaire tumor, dienen aanleiding te zijn tot beeldvormend onderzoek. 2.2 Neuroradiologische diagnostiek Redactionele update tot november 2010


12

Voor het bepalen van de behandeling is niet alleen de aan- of afwezigheid van metastasen van belang, maar ook het aantal metastasen. In volgorde van sensitiviteit zijn de volgende technieken beschikbaar: Computertomografie (CT) na toediening van intraveneus jodium houdend contrast, MRI en MRI na intraveneuze gadolinium houdend contrast toediening (Cherryman, 1990;Davis, 1991;Sze, 1990;Grzesiakowska en Tacikowska, 2002;Yuh, 1995;Schellinger, 1999). Hierbij moet worden aangetekend dat een onderzoek zonder intraveneuze contrast toediening niet langer als een adequaat diagnostisch onderzoek kan worden beschouwd, dit geldt zowel voor CT als voor MRI. Indien er geen MRI-scan beschikbaar is kan de sensitiviteit van CT worden verbeterd door gebruik van een dubbele dosis contrast, eventueel gevolgd door een verlate opname (David 1991). De sensitiviteit van een post-contrast MRI kan ook worden verhoogd door een dubbele dosis contrast toe te dienen of door gebruik te maken van specifieke technieken zoals ‘magnetisation transfer contrast’ (MTC) (Mathews, 1997;Yuh 1995; Finelli, 1994;Knauth, 1996;Terae, 2007). Dubbele en drie-voudig contrastdoseringen bij een MRI verhogen naast de sensitiviteit ook het aantal fout-positieven (Sze, 1998). Ook bij MRI verhoogt een tijdsinterval van 10 tot 20 minuten tussen contrast toediening en de scan de sensitiviteit voor de detectie van met name kleine metastasen.(Yuh, 1995; Grzesiakowska en Tacikowska, 2002). Voor de beeldvorming van leptomeningeale metastasen wordt verwezen naar de betreffende richtlijn [link]. De sensitiviteit van een CT-scan met contrast voor de detectie van hersenmetastasen bij symptomatische patiënten is ongeveer 90% (Friedman, 1985; Patchell, 1990). De sensitiviteit van CT is lager dan de sensitiviteit van MRI (Sze, 1990;Schellinger, 1999;Suzuki, 2004). Ook uit andere studies blijkt dat MRI gevoeliger is voor het opsporen van met name asymptomatische metastasen (Hochstenbag, 2003;Seute, 2008), alhoewel er weinig goede vergelijkende studies zijn. Wel moet worden opgemerkt dat met het voortschrijden van de techniek de sensitiviteit van CT is toegenomen, maar dat geldt ook voor de MRI. FDG-Positron Emission Tomography (FDG-PET-CT) zonder intraveneus jodiumhoudend contrast heeft een te lage sensitiviteit om als diagnostiekmodaliteit gebruikt te kunnen worden (Kitajima, 2008;Yi, 2008). Er zijn geen imaging kenmerken die hersenmetastasen definitief onderscheiden van een primaire hersentumor of van niet-neoplastische afwijkingen zoals hersenabcessen, infecties of demyeliniserende laesies. Hersenmetastasen tonen zich typisch als ringvormige aankleurende afwijkingen omgeven door oedeem, gelegen op de subcorticale wit-grijs overgang. Bij multipele laesies zal de differentiaaldiagnose in de regel weinig problemen opleveren. Bij solitaire afwijkingen ligt dat anders. In tegenstelling tot de sensitiviteit is de specificiteit van een MRI of CT-scan bij een enkelvoudige laesie ongeveer 80-90% en de fout-positieve beoordeling ligt in de orde van grootte van 5-10% (Friedman, 1989;Patchell, 1990). Bij een cysteuze laesie met rand aankleuring kan diffusie gewogen MRI aanvullende informatie geven om een necrotische tumor te onderscheiden van een hersenabces. Een hersenabces vertoont klassiek een beperkte diffusie in tegenstelling tot een necrotische metastase of een glioblastoom. Deze bevindingen zijn echter niet specifiek (Hartmann, 2001;Desprechins, 1999;Reddy, 2006;Nadal-Desbarats, 2003). Er zijn aanwijzingen dat Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) van waarde kan zijn bij de karakterisatie van een solitaire cerebrale laesie, er is echter nog onvoldoende bewijs om dit in de richtlijn op te nemen (Hollingworth, 2006). De kans bestaat dat een metastase niet als zodanig wordt herkend vanwege een bijzondere locatie of een afwijkend aspect. De afwezigheid van aankleuring of oedeem sluit een metastase niet uit. Hersenmetastasen kunnen zich ook in een ongebruikelijke locatie bevinden zoals: in de hypofyse, glandula pinealis, plexus chorioideus of dura. Sommige hersenmetastasen kunnen bloedingen vertonen, met name metastasen van melanomen, chorio-, longen niercelcarcinomen. Ook kunnen hersenmetastasen een cysteus aspect hebben. Verkalkingen zijn zeer zeldzaam maar kunnen voorkomen bij osteosarcoom- en colorectale en ovariumcarcinoommetastasen. Hersenmetastasen van een melanoom kunnen door melanine een hyperintens aspect op T1-gewogen MRI opnamen zonder contrasttoediening tonen. Bovenstaande overwegingen vormen een reden om een lage drempel te hanteren voor het verrichten van een biopsie bij twijfel over de aard van de laesie. Bij de follow-up van hersenmetastasen na radiotherapie kunnen perfusie en diffusie gewogen MRI van waarde zijn bij de differentiatie tussen radionecrose en werkelijke progressie (Kang, 2009). Een recente publicatie suggereert dat een T1/T2 mismatch correleert met een radiatie effect en een T1/T2


13

match correleert met een lokaal recidief. In deze studie was de sensitiviteit voor de identificatie van necrose 83% met een specificiteit van 91% (Kano, 2010). Vervolgstudies moeten aantonen of deze methode ook klinisch toepasbaar is. Conclusies Een MRI-scan met gadolinium houdend contrast is het meest sensitieve onderzoek voor het aantonen van hersenmetastasen. Schellinger, 1999;Suzuki, 2004;Hochstenbag, 2003;Seute, 2008;Cherryman, 1990;Davis, 1991;Sze, 1990;Grzesiakowska en Tacikowska, 2002;Yuh, 1995;Schellinger, 1999 Een goede tweede keuze is een CT-scan met een dubbele contrast dosis. David, 1991 Een negatieve CT-scan bij een patiënt met neurologische verschijnselen sluit hersenmetastase(n) niet uit en rechtvaardigt een MRI-scan. FDG PET-CT zonder intraveneus jodium houdend contrast is ongeschikt om hersenmetastasen aan te tonen of uit te sluiten. Kitajima, 2008;Yi, 2008 Overige overwegingen Post-operatieve aankleuring bemoeilijkt de beoordeling en daarom moet deze post-operatieve MRI binnen 72 uur na de ingreep worden vervaardigd. Overigens is dit alleen bij CT aangetoond (Albert, 1994;Cairncross, 1985;Jeffries, 1981). Aanbevelingen Het verdient de voorkeur om bij de screening naar hersenmetastasen gebruik te maken van een post-contrast MRI. Om logistieke redenen kan ook gekozen worden voor een post-contrast CT, bij voorkeur met een dubbele dosis contrast. De klinische waarde van additionele MRI technieken is nog niet duidelijk. Het verdient de voorkeur om bij patiënten die resectie van een metastase ondergaan een post-operative MRI met en zonder contrast te maken omdat de verdere therapie afhangt van eventuele residuele tumor. Aangezien post-operatieve aankleuring de beoordeling bemoeilijkt moet deze post-operatieve MRI binnen 72 uur na de ingreep worden vervaardigd. 2.3 Diagnostiek bij onbekende primaire tumor Evidence-based update tot november 2010 Van de patiënten bij wie hersenmetastasen worden geconstateerd, is 64% bekend met een maligniteit (Agazzi, 2004). De relatieve frequentie van de aard van de primaire tumoren is verschillend tussen patiënten met een bekende en een onbekende primaire tumor. In geval van hersenmetastasen bij een onbekende primaire tumor wordt vaker een longcarcinoom (60% versus 40%) gevonden en minder vaak een mammacarcinoom (2% vs 20%) of melanoom (3% vs 10%). Slechts in 14% wordt de primaire tumor buiten de thorax gevonden (niercelcarcinoom (4%), coloncarcinoom (3%), melanoom (3%), mammacarcinoom (2%)), en bij een kwart van de patiënten wordt zelfs nooit een primaire tumor gevonden (Agazzi, 2004). Aangezien de meerderheid van de patiënten die zich primair presenteert met hersenmetastasen een longcarcinoom als onderliggende maligniteit heeft, zal in eerste instantie het aanvullend onderzoek hierop gericht moeten zijn, zeker als er bij anamnese en lichamelijk onderzoek geen aanwijzingen zijn voor een andere maligniteit en de patiënt rookt of heeft gerookt. Het blijkt dat met een X-thorax 10%-40% van de longcarcinomen gemist worden, die met CT-scan wel worden aangetoond (Van de Pol, 1996;Latief, 1997). Indien een primair longcarcinoom niet is aangetoond middels CT onderzoek, is het de vraag of uitgebreid onderzoek naar een andere primaire tumor van meerwaarde is. De prognose van patiënten die zich presenteren met een hersenmetastase(n) van onbekende origine is niet slechter dan van patiënten met een bekende primaire tumor (D'Ambrosio en Agazzi, 2007) en soms zelfs beter (Nguyen, 1998). Gunstige prognostische factoren voor patiënten die zich presenteren met een hersenmetastase(n) van onbekende origine zijn: behandeling middels SRS of neurochirurgie gevolgd door WBRT, ontslag naar huis na behandeling en afwezigheid van systemische ziekte (D'Ambrosio


14

en Agazzi, 2007). Bij deze gunstige factoren is de mediane overleving ruim een jaar. De factor ontslag naar huis zal waarschijnlijk een indicator zijn voor een goede performance status voorafgaand aan de behandeling zoals eerder onderzoek aantoonde (Gaspar, 1997). Het ging bij deze studie om patiënten met een KPS van > 70%. In diverse studies is onderzoek gedaan naar de aanvullende waarde van de FDG-PETscan voor het aantonen van een primaire tumor. De sensitiviteit en de specificiteit voor het ontdekken van de primaire tumor zijn respectievelijk 78% en 94% (Jeong, 2002). De toegevoegde waarde t.o.v. de CT-scan varieert; in 0% (Kim, 1998) tot 4% (Jeong, 2002) van de patiënten was de CT-thorax negatief, terwijl de PET wel positief was. De PET-scan had bij andere primaire lokalisaties in 7% een toegevoegde waarde, maar in 9% van de patiënten was de PET-scan negatief terwijl CT-scans wel positief waren (Jeong, 2002). Hoewel onderzoek naar onbekende primaire tumoren in het algemeen heeft aangetoond dat inzet van de PET-scan mogelijk kosteneffectief is, is dit waarschijnlijk niet het geval bij hersenmetastasen omdat de primaire tumor zich meestal in de long bevindt (Sengupta, 1995). Hier is geen vergelijkend onderzoek over beschikbaar. De afwezigheid van extracraniële ziekte is een belangrijke indicator voor overleving na behandeling van hersenmetastasen (D'Ambrosio en Agazzi, 2007) en het is daarom logisch dat extracraniële ziekteactiviteit zoveel mogelijk moet worden uitgesloten. Anamnese en lichamelijk onderzoek geven in 20% van de gevallen (exclusief patiënten met longcarcinomen) aanknopingspunten voor verder onderzoek dat tot de lokalisatie van de primaire tumor leidt (Van de Pol, 1996). Naast anamnese en lichamelijk onderzoek (en op basis daarvan uitgevoerd aanvullend onderzoek), kan oriënterend laboratorium onderzoek naar nieren leverfuncties (inclusief LDH) een aanwijzing geven of extracraniële ziekte waarschijnlijk is. Standaard aanvullend onderzoek naar levermetastasen, met echo of CT, kan overwogen worden omdat deze geassocieerd zijn met een slechte prognose. Volgens een eerdere aanbeveling (Van de Pol, 1996) dient men het onderzoek alleen op indicatie verder uit te breiden dan een CT-thorax. Dit was echter in het kader van het zoeken naar een primaire tumor en niet in het kader van een prognose inschatting. Omdat de uitgebreidheid en activiteit/progressiviteit van extracraniële ziekte geassocieerd is met een slechte prognose zou de aanwezigheid van levermetastasen mee moeten worden genomen in de beslissing of een radicale behandeling zoals neurochirurgisch ingrijpen of stereotactische bestraling zinvol is. Bij een initieel onbekende tumor blijken metastasen in 4% van de gevallen afkomstig te zijn van een niercelcarcinoom (Agazzi, 2004). Bij deze tumor loont het waarschijnlijk de moeite om indien er elders geen metastasen zijn, de primaire tumor te verwijderen met grote kans op langdurige systemische remissie. Hoewel er vooralsnog geen evidence is dat dit inderdaad leidt tot langdurige overlevingswinst (de getallen uit de studies zijn met betrekking hierop zijn te klein om daar conclusies uit te trekken) lijkt het logisch om de diagnostiek ook uit te breiden naar de nieren. Deze diagnostiek kan plaatsvinden in de vorm van een echo of, wat logistiek handiger is, door de CT-thorax uit te breiden met een CT-abdomen. Er is geen literatuur over de frequentie van testiscarcinomen bij patiënten die zich initieel presenteren met een hersenmetastase(n). Toch wordt dit in de praktijk waargenomen. Omdat het een relatief goed behandelbare tumor is dient men hierop alert te zijn bij (jonge) mannen en bij lichamelijk onderzoek ook de testes te palperen. Het initieel bepalen van tumormarkers lijkt niet zinvol, aangezien bij CT-thorax/abdomen het typische metastaseringspatroon extracranieel toch gevonden zal worden. De waarde van aanvullende histologische diagnose Indien middels anamnese / lichamelijk onderzoek / CT-thorax/abdomen geen primaire tumor wordt gevonden, is de volgende stap in het diagnostisch proces het verkrijgen van een histologische diagnose indien dit therapeutische consequenties heeft. Er moet uiteraard veilig een biopsie of een resectie van de hersenmetastase(n) verricht kunnen worden. Meestal blijkt het te gaan om een adenocarcinoom. Beperkte immuno-histochemische analyse kan al richting geven aan de primaire tumor. Diverse retrospectieve series hebben aangetoond dat met name TTF-1, CK-7 en CK 20 een meerwaarde hebben. TTF-1 +. CK-7 +, CK-20 – duidt op een mogelijk primair longcarcinoom terwijl TTF-1 -, CK 7- en CK-20 + wijst in de richting van een gastrointestinale maligniteit (Perry, 1997;Drlicek, 2004;Prok en Prayson, 2006;Strickland-Marmol, 2007). HMB45/vimentine/S100 kan


15

passen bij een melanoom (Giordana, 2000;Drlicek, 2004). In hoeverre immunohistochemie een aanvullende waarde heeft naast een CT-thorax/abdomen is niet uitgezocht (Taweevisit, 2003; Wesseling, 2007). Indien immunohistochemisch onderzoek van de verwijderde hersenmetastase(n) richting geeft aan de oorsprong van de primaire tumor, kan verder onderzoek hiernaar worden verricht. Afhankelijk van waar de primaire tumor zich bevindt en de te verwachten complicaties bij groei, is surveillance door een oncologisch georiënteerde specialist op zijn plaats. Conclusies Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met een of meer hersenmetastasen zonder bekende maligniteit in 60% op basis van een primair longcarcinoom is, in 26% blijft de primaire tumor onbekend. B: Agazzi, 2004 Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat met een CT-scan 10-40% meer longcarcinomen worden gevonden ten opzichte van een X-thorax bij patiënten met een of meer hersenmetastasen afkomstig van een (in eerste instantie) onbekende primaire maligniteit. B: Van de Pol, 1996 C: Latief, 1997 Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat de toegevoegde waarde van een PET-CT t.o.v. een CT- thorax/abdomen met betrekking tot het vinden van een primaire tumor slechts 0-4% is. C: Kim, 1998;Jeong, 2002 Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat immunohistochemisch onderzoek na resectie of biopt van een hersenmetastase richting kan geven aan de lokalisatie van de primaire tumor. C: Drlicek, 2004;Perry, 1997;Prok en Prayson, 2006;Strickland-Marmol, 2007;Giordana, 2000 Overige overwegingen Volledigheid in diagnostiek is niet altijd te bereiken en er moet worden voorkomen dat door tijdsverlies, vanwege uitbreiding van diagnostiek naast de genoemde CT-thorax/abdomen, patiënten dusdanig verslechteren dat optimale therapie onmogelijk wordt. Aanbevelingen Diagnostiek naar een primaire tumor bij patiënten die zich presenteren met hersenmetastasen dient plaats te vinden d.m.v. anamnese en lichamelijk onderzoek, en CT-thorax/abdomen (of CT-thorax met echo abdomen). Er lijkt geen indicatie te zijn voor het verrichten van een PET-scan. De werkgroep beveelt aan om patiënten, bij wie de diagnostiek binnen 2 weken niet leidt tot diagnose van de primaire tumor, te verwijzen naar de neurochirurg voor histologische diagnostiek van de hersenmetastase(n), indien dit therapeutische consequenties heeft. Het streven is om bij deze patiënten binnen 4 weken vanaf de beeldvorming een histologische diagnose te verkrijgen. 2.4 Histologische verificatie van een voor een hersenmetastase verdachte

afwijking bij een patiënt bekend met een maligniteit Redactionele update tot november 2010 Cerebrale afwijkingen verdacht voor hersenmetastasen kunnen zich op verschillende manieren en in verschillende situaties presenteren. Er is vaak sprake van multipele afwijkingen in de hersenen, maar soms ook van een solitaire afwijking. De afwijkingen worden meestal ontdekt naar aanleiding van neurologische symptomen, maar kunnen ook asymptomatisch zijn en ontdekt worden bij screening of bij onderzoek dat om andere redenen is verricht. In sommige gevallen doet zich de vraag voor of histologische verificatie vereist is. Het zal duidelijk zijn dat deze vraag alleen relevant is indien er therapeutische consequenties aan de uitslag worden verbonden.


16

Er is geen onderzoek gepubliceerd naar de waarde van het nemen van biopten bij patiënten met verdenking op hersenmetastasen. In de dagelijkse praktijk worden de volgende factoren gewogen bij de beslissing tot histologische verificatie: • Solitaire versus multipele laesies • Het neuroradiologische aspect • Past het optreden van hersenmetastasen in het (verwachte) beloop van de bekende maligniteit bij

de desbetreffende patiënt. Dit is gerelateerd aan: - het stadium van de maligniteit bij diagnose - het interval tussen de diagnose en het optreden van de afwijkingen in de hersenen. Uit

onderzoek blijkt dat 97% van de hersenmetastasen t.g.v. een longcarcinoom optreedt binnen 2 jaar na diagnose; bij andere primaire tumoren (mammacarcinoom, colorectaal carcinoom, niercarcinoom en melanoom) treedt 45% op binnen 2 jaar en 92% binnen 5 jaar (Schouten, 2002).

- de aan- of afwezigheid van extracraniële metastasen • De therapeutische consequenties die aan de uitslag worden verbonden (mede in relatie tot de

lichamelijke toestand, de levensverwachting en de wens van de patiënt) Conclusie Niveau 4 De richtlijnwerkgroep is van mening dat de volgende factoren de kans groter maken dat cerebrale afwijkingen niet berusten op hersenmetastase(n) van de bekende primaire tumor: • solitaire afwijking • atypisch neuroradiologisch aspect • vroeg stadium van de maligniteit (uitgezonderd longcarcinoom) • een lang (>2 jaar voor het longcarcinoom en >5 jaar voor andere tumoren) interval tussen

diagnose en het optreden van de intracerebrale afwijking(en) • afwezigheid van extracraniële metastasen Aanbevelingen De werkgroep beveelt aan dat bij verdenking op hersenmetastasen optimale klinische en radiologische diagnostiek wordt verricht ten aanzien van de extracraniële ziekteactiviteit. In de volgende situaties wordt histologische verificatie van voor hersenmetastasen verdachte afwijkingen bij een bekende primaire tumor wel aanbevolen: • atypisch neuroradiologisch beeld van de afwijking(en); hieronder valt ook de situatie van multipele

afwijkingen bij immuungecompromitteerde patiënten, waarbij de mogelijkheid van hersenabcessen niet kan worden uitgesloten

• metachrone (in het beloop van de ziekte) presentatie van intracerebrale afwijkingen bij patiënten met een bekende primaire tumor, die onder controle is, en zonder actieve metastasering elders in het lichaam;. of een interval >2 jaar (bij longcarcinoom) of >5 jaar (bij andere diagnoses) tussen primaire diagnose en het optreden van intracerebrale afwijkingen.

• metachrone presentatie van durale afwijking die niet kan worden onderscheiden van een primaire tumor zoals een meningeoom

In de volgende situaties wordt histologische verificatie van voor hersenmetastasen verdachte afwijkingen bij bekende primaire tumor niet aanbevolen: • ontbreken van therapeutische consequenties van de uitslag • multipele voor hersenmetastasen verdachte afwijkingen • metachrone presentatie van solitaire afwijking in de hersenen en actieve metastasering elders in

het lichaam (d.w.z. metastasen vastgesteld tijdens follow-up, in tegenstelling tot synchrone metastasen, die ten tijde van de primaire tumor worden gediagnosticeerd)


17

HOOFDSTUK 3 BEHANDELING 3.1 Beslissing tot behandeling Redactionele update tot november 2010 Patiënten met hersenmetastasen hebben een slechte prognose wat betreft overleving, deels door meestal actieve extracraniële ziekteactiviteit en deels door de levensbedreigende hersenmetastasen zelf. Het doel van behandeling van de hersenmetastasen is in de eerste plaats verbetering of behoud van neurologisch functioneren. In een minderheid van de patiënten zal het behandeldoel tevens verlenging van overleving zijn. Het bepalen van de beste behandeling voor een individuele patiënt met hersenmetastasen is complex en vereist een multidisciplinaire benadering. Voor de meeste patiënten staat het verbeteren of behouden van kwaliteit van leven in de behandeling voorop. Corticosteroïden resulteren meestal in verbetering van neurologische symptomen. Het verrichte onderzoek laat geen duidelijke conclusies toe over de (mate van) verdere verbetering van neurologische symptomen (na behandeling met corticosteroïden) door WBRT (whole brain radiotherapy; zie ook 3.2). Er zijn aanwijzingen dat er na WBRT een achteruitgang optreedt van het cognitief functioneren van patiënten met hersenmetastasen. Deze achteruitgang is echter ten dele ook gerelateerd aan progressie van de hersenmetastasen. Zoals in 3.2 en 3.3 wordt besproken zijn er vrijwel geen gerandomiseerde studies die het effect van radiotherapie en/of chirurgie op overleving vergelijken met een onbehandelde controle-arm. Er kan derhalve geen door onderzoek onderbouwde uitspraak worden gedaan over het effect van behandeling op de overleving van patiënten met hersenmetastasen. Er zijn geen valide modellen die een betrouwbare voorspelling mogelijk maken welke patiënten wel en welke patiënten geen baat zullen ondervinden van behandeling ten aanzien van de kwaliteit van leven. Daarom wordt bij de keuze van behandeling met name uitgegaan van de prognose ten aanzien van de overleving. Patiënten met een slechte prognose zijn wat overleving betreft niet gebaat bij een uitgebreide behandeling, terwijl dat voor patiënten met een relatief goede prognose wel een optie kan zijn. Het merendeel van de behandelde patiënten krijgt WBRT, radiochirurgie (SRS) of een combinatie van beide, al dan niet na chirurgie. Ook met behandeling hebben de meeste patiënten een levensverwachting die in maanden wordt uitgedrukt. De van oudsher meest gebruikte prognostische index is de recursive partitioning analysis (RPA) classificatie van de Radiation Therapy Oncology Group (RTOG). Deze classificatie is gebaseerd op 4 parameters: leeftijd, Karnofsy Performance Status (KPS), aan- of afwezigheid van extracraniële metastasen en de status van de primaire tumor (Tabel 1) en gebaseerd op de data van randomized controlled trials (RCTs) in de VS betreffende effectiviteit van WBRT. Op basis van deze data werd 20% van de patiënten ingedeeld in klasse 1, 65% in klasse 2 en 15% in klasse 3 (Gaspar, 1997;Gaspar, 2000;Nieder, 2000). Tabel 1. RPA classificatie Mediane overleving 1-Jaars overleving

Klasse 1 - KPS ≥ 70, leeftijd < 65 jaar - Geen extracraniële metastasen - Primaire tumor onder controle

7.1 maanden 30%

Klasse 2 Alle andere patiënten met KPS ≥70 4.2 maanden 15% Klasse 3 Alle patiënten met KPS < 70 2.3 maanden 5% Omdat er geen studies met een onbehandelde controle-arm verricht zijn, is de waarde van de RPA-classificatie als predictieve factor (d.w.z. voorspellend voor het effect van behandeling) niet bekend.


18

Bovendien is de RPA gebaseerd op data van patiënten uit RCT’s; deze patiënten hebben in het algemeen een langere overleving dan patiënten die niet in trialverband behandeld zijn. Patiënten uit klasse 1 worden over het algemeen actief behandeld, evenals de meeste patiënten uit klasse 2. Voor patiënten uit klasse 3 wordt meestal gekozen voor symptomatische behandeling. Andere prognostische factoren zijn onder andere histologie van de primaire tumor, geslacht, serum lactaat dehydrogenase, het interval tot het ontstaan van hersenmetastasen, het aantal hersenmetastasen en neurologische uitval (Lagerwaard, 1999;Nieder, 2009;Raizer, 2008). Daarnaast worden er per type tumor specifieke prognostische factoren onderscheiden, bijvoorbeeld receptorstatus en HER2/neu-expressie in mammacarcinomen (Dawood, 2009;Lin, 2008;Pestalozzi, 2006;Pestalozzi, 2009). In een recent artikel werden zes verschillende prognostische indices met elkaar vergeleken (Nieder, 2009). Performance status en extracraniële tumoractiviteit komen in alle indices als belangrijke prognostische factoren naar voren; de relevantie van andere factoren wordt echter verschillend gewogen. Een recente nieuwe score van de RTOG is de Graded Prognostic Assessment (GPA, Tabel 2), met vier in plaats van drie prognostische klassen (Nieder, 2008;Nieder, 2008;Nieder, 2009;Sperduto, 2008). In de GPA worden punten toegekend aan leeftijd, KPS, het aantal hersenmetastasen en de aanwezigheid van extracraniële metastasen. De status van de primaire tumor wordt niet meegenomen. Tabel 2. Graded prognostic assessment (GPA) Score

0 0.5 1.0 Age >60 50–59 <50 KPS <70 70–80 90–100 No. of CNS metastases >3 2–3 1 Extracranial metastases Present - None Op basis van de GPA-score worden de patiënten in vier prognostische groepen verdeeld (Tabel 3). In het onderzoek van Sperduto was de verdeling als volgt: Klasse 1: 10%; klasse 2: 16%; klasse 3: 61%; klasse 4: 13% (Sperduto, 2008). De RPA-classificatie is ontwikkeld op basis van gegevens bij patiënten die werden behandeld met WBRT en later gevalideerd voor SRS en chirurgie. Ditzelfde geldt voor de GPA-classificatie (Nieder, 2008;Nieder, 2008). Tabel 3. GPA-score en mediane overleving

(Nieder, 2008;Sperduto, 2008) Ook met deze nieuwe index blijft de vraag bestaan hoeveel en welke parameters een ideale index zou moeten bevatten en of het wel zinvol is verschillende tumortypen te analyseren met eenzelfde index (Nieder, 2009). Daarom is in aanvulling op de GPA de disease-specific (DS)-GPA ontwikkeld (Sperduto, 2010). In deze DS-GPA werd de oorspronkelijke GPA bevestigd voor longcarcinomen. Voor het melanoom en niercelcarcinoom bleek de KPS en het aantal hersenmetastasen prognostisch significant en voor mammacarcinoom en gastro-intestinale tumoren alleen de KPS. Voor het mammacarcinoom betekent dit dat een patiënt met een KPS van < 70 (DS-GPA score 0) een mediane overleving heeft van 6 maanden, en met een KPS van 100 (DS-GPA score 4) een overleving van ruim 18 maanden.

Klasse Score Mediane overleving (maanden) 1 3.5 – 4 11.0 – 18.9 2 3 5.3 – 9.8 3 1.5 – 2.5 3.5 – 5.5 4 0 – 1 1.9 – 3.7


19

De RPA, GPA en DS-GPA tonen aan dat 1 allesomvattende, gevalideerde prognostische index nog niet voorhanden is. Naast KPS zijn waarschijnlijk tumorspecifieke factoren de meest belangrijke factoren met betrekking tot de prognose. Conclusies De RPA-classificatie is de meest gebruikte en gevalideerde index om de prognose ten aanzien van de overleving van patiënten met hersenmetastasen te voorspellen. Gaspar 1997;Gaspar, 2000;Nieder, 2000 De GPA en DS-GPA zijn nieuwere prognostische indices, die ook aantal hersenmetastasen en tumortype betrekken in de index. Nieder, 2008;Nieder, 2008;Nieder, 2009;Sperduto, 2008;Sperduto, 2010 Zowel in de RPA, als GPA en DS-GPA is de KPS de belangrijkste factor. Gaspar 1997;Sperduto, 2008;Sperduto, 2010 Overige overwegingen Bij gebrek aan bewezen predictieve factoren wordt de keuze om wel of niet te behandelen vooral bepaald door de prognose, het te verwachten resultaat van de behandeling en de bijwerkingen, en de wens van de patiënt. Bij het inschatten van de prognose kan gebruik gemaakt worden van de bestaande classificatiesystemen, zoals de RPA. De recentere GPA en DS-GPA laten wat meer differentiatie toe in prognose. Met name de DS-GPA betrekt ook het tumortype in de index, wat in de praktijk in de beslissing tot behandeling een belangrijke factor is. Omdat de RPA uitgebreid gevalideerd is en algemeen in gebruik, vindt de werkgroep dat deze index vooralsnog de voorkeur heeft. Om op basis van de RPA classificatie alleen tot een beslissing tot behandeling te komen is niet goed mogelijk. Patiëntspecifieke factoren, het aantal hersenmetastasen en tumorspecifieke factoren zullen in de beslissing tot behandeling worden meegewogen. Gelet op de mediane overleving zal behandeling van de hersenmetastasen in ieder geval worden overwogen bij de RPA-klasse 1 en 2 en zal in het algemeen een terughoudend beleid worden gevoerd bij RPA klasse 3. Aanbeveling De richtlijnwerkgroep is van mening dat het beleid van patiënten met hersenmetastasen besproken moet worden in een multidisciplinaire oncologische / neuro-oncologische werkgroep. De keuze van behandeling van een patiënt met hersenmetastasen wordt bepaald door de prognose, voor de tumorsoort specifieke prognostische factoren, de te verwachten effecten van de behandeling en de wens van de patiënt. Voor de inschatting van de prognose wordt vooralsnog gebruik van de RPA-classificatie aanbevolen. Uitgaande van de RPA dient behandeling overwogen te worden bij een RPA klasse 1 en 2, en wordt over het algemeen een terughoudend beleid gevoerd bij een RPA klasse 3. 3.2 Whole Brain Radiotherapy (WBRT) Redactionele update tot november 2010 Met totale schedelbestraling ofwel Whole Brain Radiotherapy (WBRT) wordt bestraling van het hersenweefsel als geheel bedoeld. Deze behandeling wordt beschouwd als standaardbehandeling van hersenmetastasen en wordt algemeen toegepast. Een beperkt aantal geselecteerde patiënten komt in aanmerking voor operatieve verwijdering van een meestal enkelvoudige metastase. Stereotactische radiotherapie is een vorm van radiotherapie waarbij met hoge preciesie een hersenmetastase bestraald kan worden. Dit kan eenmalig met een hoge dosis; men spreekt dan van Radiosurgery (Stereotactic Radiosurgery; SRS). Tot recent was SRS slechts mogelijk in een beperkt aantal centra. Inmiddels zijn de mogelijkheden om SRS uit te kunnen voeren in de meeste grote radiotherapeutische centra aanwezig. Ook kan stereotactische preciciebestraling met meerdere fracties toegepast worden bij hersenmetastasen. Men spreekt dan van Stereotactic Radiotherapy (SRT of FSRT). SRT wordt meestal toegepast bij de grotere metastasen, of in sommige centra in plaats van SRS. De huidige bewijsvoering voor de plaats van stereotactische bestraling is geheel gebaseerd op SRS, en derhalve wordt in deze richtlijn alleen de plaats van SRS als


20

behandelmodaliteit besproken. Er zijn momenteel geen resultaten beschikbaar van prospectieve vergelijkende studies tussen SRS en SRT bij hersenmetastasen, maar SRT series laten uitkomsten zien die vergelijkbaar zijn met de middels SRS behaalde resultaten. Neurochirurgische resectie, WBRT en SRS kunnen alleen of in verschillende combinaties worden toegepast. De behandeling van hersenmetastasen van kiemceltumoren en SCLC wordt apart besproken omdat de systeemtherapie hier een grotere rol speelt. WBRT en overleving Hoewel beschouwd als standaardbehandeling is de waarde van WBRT ten opzichte van best supportive care niet goed onderzocht. Er is slechts één gerandomiseerde studie (Horton, 1971) die WBRT + best supportive care (inclusief corticosteroïden) heeft vergeleken met best supportive care. Het betreft een studie met slechts 48 patiënten en bovendien van voor het CT-tijdperk. De mediane overleving was 10 weken in de best supportive care arm en 14 weken in de WBRT + corticosteroïden arm. De duur van de remissie van de klachten was langer in de WBRT arm. Er zijn geen statistische analyses gedaan zodat evidentie over de invloed op de overleving van WBRT ten opzichte van best supportive care ontbreekt. In de meeste studies bij patiënten die worden behandeld met WBRT varieert de mediane overleving van 2-6 maanden (Lagerwaard, 1999;Pease, 2005;Tsao, 2003;Tsao, 2006;Wong, 2008). Hierbij moet men erop bedacht zijn dat (op basis van selectie) de overleving van patiënten met hersenmetastasen die in studieverband worden behandeld naar alle waarschijnlijkheid groter is dan die van patiënten die niet participeren in een studie. De bovengenoemde getallen overschatten dus vermoedelijk de werkelijke mediane overleving. WBRT en kwaliteit van leven In oudere studies met WBRT (Borgelt, 1980;Cairncross, 1980;Katz, 1981;Sneed, 1996) werd symptomatische respons gerapporteerd bij 64-85% van de patiënten met hersenmetastasen. Symptoomrespons c.q. kwaliteit van leven was echter niet het primaire eindpunt van deze studies. De definitie van een respons was niet goed omschreven, er werd geen gebruik gemaakt van gestandaardiseerde en gevalideerde meetinstrumenten, en in veel studies werd bovendien geen duidelijk onderscheid gemaakt tussen het effect van behandeling met corticosteroïden en dat van radiotherapie op de kwaliteit van leven. In een aantal publicaties, deels recentelijk, is het effect van radiotherapie op de kwaliteit van leven bij multipele hersenmetastasen als primair eindpunt (mede) onderzocht. De kwaliteit van leven betrof de globale kwaliteit van leven of deelaspecten daarvan, zoals (neurologische) symptomen, neurologisch- of neurocognitief functioneren, of performance status. (Addeo, 2007;Bezjak, 2002;Chang, 2009;Chow, 2005;Corn 2008;Doyle, 2007;Gerrard, 2003;Hird 2010;Kondziolka, 2005;Murray, 2000;Pan, 2008;Pease, 2005;Regine, 2004;Scott, 2007;Sehlen, 2003;Wong, 2008;Wong, 2009;Yaneva, 2006). Bij deze studies is gebruik gemaakt van diverse meetinstrumenten (Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G) en Brain subscale instrument (FACT-BR), European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30), soms in combinatie met de EORTC Brain Module (BM), Edmonton Symptom Assessment Scale (ESAS), Spitzer Quality of Life Index (SQLI), Profile of Moods States-Short Form (POMS), Karnofsky Performance Scale (KPS), ECOG/WHO performance status en andere, specifieke voor de studie ontwikkelde kwaliteit van leven-instrumenten). De heterogeniteit van de studies ten aanzien van inclusiecriteria c.q. selectie van patiënten, verschillen in behandeling, eindpunten en gebruikte meetinstrumenten, en de soms hoge mate van uitval maken het moeilijk om conclusies te trekken ten aanzien van het effect van WBRT op kwaliteit van leven. In veel studies werd bovendien geen duidelijk onderscheid gemaakt tussen het effect van behandeling met corticosteroïden en dat van radiotherapie op de kwaliteit van leven. De resultaten suggereren dat er slecht een beperkte invloed is van WBRT op neurologische symptomen en kwaliteit van leven.


21

De RPA-classificatie (Gaspar, 1997;Gaspar, 2000;Nieder, 2000, zie 3.1) is zowel voor als na behandeling gecorreleerd met kwaliteit van leven (Wong, 2009). Veranderingen in kwaliteit van leven zijn gecorreleerd aan de overleving (Corn, 2008;Pan, 2008;Scott, 2007;Sehlen 2003;Wong, 2009). Bijwerkingen van WBRT Naast de (meestal tijdelijke) bijwerkingen op korte termijn zoals alopecia, misselijkheid, hoofdpijn en vermoeidheid (Tsao, 2006), zijn vooral de mogelijke late bijwerkingen m.b.t. het cognitief functioneren de reden dat de behandeling met WBRT tot discussie leidt. De veel geciteerde publicatie van DeAngelis (DeAngelis 1989) waarin 12 patiënten met progressieve dementie na WBRT werden beschreven, is van beperkte betekenis vanwege de gedateerdheid van het onderzoek, een onduidelijke beschrijving van de onderzochte populaties en een hoge fractiedosis van de toegediende radiotherapie. Effecten op neurocognitie bij patiënten met hersenmetastasen na WBRT, gemeten met de globale MMSE test (zie bijlage 1), werden beschreven in de RTOG 91-04 studie. De MMSE score daalde als gevolg van progressie van de hersenmetastasen (Regine, 2002). Ook in de gerandomiseerde prospectieve trial waarin SRS + WBRT werd vergeleken met SRS bleek dat controle van de tumoractiviteit in de hersenen de belangrijkste factor is om de MMSE score te stabiliseren. Na 3 jaar echter hadden patiënten in de SRS+WBRT arm vaker een > 3 punts afname van de MMSE (stabilisatie ≤ 3 punt MMSE 14.7 % SRS+WBRT versus 51.9% SRS alleen) mogelijk door lange termijn effecten van de WBRT (Aoyama, 2007). De verschillende cognitieve domeinen werden in enkele studies met uitgebreidere neurocognitieve testen onderzocht. In een prospectieve studie (Li, 2007) bleef het neurocognitief functioneren na WBRT stabiel bij radiologische regressie van de metastasen en nam af bij tumorprogressie. Er is maar één prospectieve gerandomiseerde studie naar het cognitief functioneren na WBRT met een controle groep zonder WBRT. De studie randomiseerde patiënten met 1-3 hersenmetastasen tussen SRS en SRS+WBRT. Deze studie werd gestopt bij 58 patiënten met 96% waarschijnlijkheid dat SRS+WBRT patiënten meer cognitieve achteruitgang hadden in het geheugen domein ondanks een betere intracraniële tumorcontrole (Chang, 2009). WBRT met andere dosis/fractioneringsschema Bij patiënten met goede prognostische factoren zijn prospectieve studies verricht ter verbetering van de behandelresultaten met WBRT. Negen prospectieve gerandomiseerde studies waarbij verschillende dosis/fractioneringsschema’s werden geëvalueerd werden samengevat in een Cochrane review. Geen enkel schema bleek superieur (Tsao, 2006). Dit werd recent nog eens bevestigd in een uitgebreid systematische review (Gaspar, 2010). De meest gebruikte fractioneringsschema’s zijn 5x4 Gy of 10x3 Gy. Conclusies Er kan geen uitspraak worden gedaan over de invloed van WBRT op de overleving van patiënten met hersenmetastasen. Tsao, 2006;Horton, 1971 De mediane overleving van patiënten met multipele hersenmetastasen, die behandeld worden met WBRT varieert in de meeste studies van 2 tot 6 maanden. Lagerwaard, 1999;Pease, 2005;Tsao, 2003;Tsao, 2006;Wong, 2008 Er kan geen uitspraak worden gedaan over de invloed van WBRT op de kwaliteit van leven van patiënten met hersenmetastasen. Wong, 2008 Er is een correlatie tussen (veranderingen in) kwaliteit van leven van patiënten met hersenmetastasen en overleving. Corn, 2008;Pan, 2008;Scott, 2007;Sehlen, 2003;Wong, 2009 Er zijn aanwijzingen dat er na WBRT een achteruitgang optreedt van het cognitief functioneren van patiënten met hersenmetastasen. Deze achteruitgang is ten dele gerelateerd aan progressie van hersenmetastasen, maar is ook ten dele een bijwerking van WBRT. Aoyama, 2007;Corn, 2008;DeAngelis, 1989;Li, 2007;Regine, 2002 Chang, 2009


22

De in de literatuur vermelde doseringen en fractioneringsschema’s van WBRT laten geen onderling verschil zien in overleving of op neurologisch functioneren van patiënten met hersenmetastasen. Gaspar, 2010;Tsao, 2006; Overige overwegingen Uit de literatuur vallen geen eenduidige conclusies te trekken. Hoewel WBRT als standaardbehandeling voor multipele hersenmetastasen wordt beschouwd is de precieze meerwaarde van WBRT t.o.v. ondersteunende behandeling met steroïden niet goed onderzocht. In de dagelijkse praktijk blijken patiënt- en tumorspecifieke factoren doorslaggevend voor het wel of niet behandelen met WBRT. Hierbij kan gebruik gemaakt worden van de RPA classificatie (zie 3.1). Aanbevelingen WBRT als enige behandeling wordt aanbevolen bij >3 hersenmetastasen en RPA-klasse 1. Bij RPA-klasse 2 geven patiënt- en tumorspecifieke factoren (met name tumorsoort en controle van extracraniële ziekte) de doorslag om wel of niet te behandelen met WBRT. Bij RPA-klasse 3 wordt in het algemeen een terughoudend beleid aanbevolen. Indien wordt gekozen voor WBRT, worden fractioneringsschema’s van 5x4 of 10x3 Gy aanbevolen. 3.3 SRS / neurochirurgische resectie met of zonder WBRT Evidence-based update tot november 2010 Een beperkt aantal geselecteerde patiënten komt in aanmerking voor operatieve verwijdering van een meestal enkelvoudige metastase. Tot recent was stereotactische eenmalige precisiebestraling (Stereotactic Radiosurgery: SRS) of gefractioneerde stereotactische bestraling (Stereotactic Radiotherapy; SRT of FSRT) slechts mogelijk in een beperkt aantal centra. Inmiddels zijn de mogelijkheden om SRS/SRT uit te kunnen voeren in de meeste grote radiotherapeutische centra aanwezig. SRT wordt meestal toegepast bij de grotere metastasen, of in sommige centra in plaats van SRS. De huidige bewijsvoering voor de plaats van stereotactische bestraling is geheel gebaseerd op SRS, en derhalve wordt in deze richtlijn alleen de plaats van SRS als behandelmodaliteit besproken. Er zijn momenteel geen resultaten beschikbaar van prospectieve vergelijkende studies tussen SRS en SRT bij hersenmetastasen, maar SRT series laten uitkomsten zien die vergelijkbaar zijn met de middels SRS behaalde resultaten. Neurochirurgische resectie, WBRT en SRS kunnen alleen of in verschillende combinaties worden toegepast. 3.3.1 Neurochirurgische resectie Bij patiënten met een solitaire hersenmetastase is er in bepaalde situaties een indicatie voor operatie. Operatie is geïndiceerd voor: - het verkrijgen van een histologische diagnose; - een hersenmetastase met een significant massa-effect waarbij verwacht kan worden dat de

neurologische situatie verslechtert bij toepassing van radiotherapie; - een solitaire hersenmetastase welke te groot is om effect te verwachten van SRS; - progressie van een symptomatische hersenmetastase na eerdere SRS. Neurochirurgische resectie gevolgd door WBRT versus WBRT alleen In drie prospectief gerandomiseerde studies werd het effect van neurochirurgische resectie gevolgd door WBRT vergeleken met WBRT alleen. De patiënten in de arm met de neurochirurgische resectie gevolgd door WBRT hadden in twee studies (Patchell, 1990;Vecht, 1993) een significant langere absolute overleving en een langere overleving met goede performance. In een andere studie was er geen verschil in overleving in vergelijking met de patiënten in de WBRT arm, deze laatste studie includeerde echter ook patiënten met performance <70 en met uitgebreide extracraniële ziekteactiviteit (Mintz, 1996). Een meta-analyse van deze drie trials (Hart, 2005) concludeerde dat er geen overlevingswinst was van resectie gevolgd door WBRT, met mogelijk wel winst in functioneel


23

onafhankelijke overleving en reductie van overlijden door een neurologische oorzaak. Het is echter de vraag of deze meta-analyse van slechts deze drie studies met verschillende inclusiecriteria een betrouwbare conclusie kan geven. Is WBRT standaard na neurochirurgisch resectie? Indien een neurochirurgische resectie heeft plaatsgevonden is tot nu de standaardbehandeling postoperatief WBRT, zoals dit ook werd geadviseerd in de vorige richtlijn hersenmetastasen. Resultaten van diverse recente en minder recente studies (Patchell, 1998; Aoyama, 2006;Chang, 2009), alsmede de resultaten van EORTC trial 22952-26001 (zie hieronder) (Kocher, 2011) stellen opnieuw de plaats van WBRT na resectie ter discussie. Een gerandomiseerde studie onderzocht resectie + WBRT versus resectie alleen (Patchell, 1998). In deze studie werden 95 patiënten gerandomiseerd met een enkelvoudige hersenmetastase en met een KPS ≥ 70 nadat met postoperatieve MRI een complete resectie was vastgesteld. Primaire eindpunt was radiologische controle van tumoractiviteit in de hersenen. Bij een mediane follow up van 43 weken had 82% radiologische tumorcontrole in de resectie + WBRT arm versus 30% in de arm met uitsluitend resectie. Dit betrof controle zowel ter plaatse van de oorspronkelijke metastase (10% lokale recidieven versus 46%) als alleen elders in de hersenen (8% versus 24%). Secundaire eindpunten waren absolute overleving (niet verschillend RR 0.91 (0.59-1.4)), overlijden door neurologische oorzaak (operatie+WBRT 14% versus 44%), overlijden door extracraniële tumoractiviteit (operatie + WBRT 84% versus 46%) en overleving met KPS ≥ 70 (niet verschillend RR 0.84 (0.61-1.17). Niet onderzocht werden neurotoxiciteit, kwaliteit van leven (QoL) en eventuele salvage behandelingen na recidief. De EORTC trial 22952-26001 is de belangrijkste studie naar de waarde van WBRT na zowel neurochirurgische resectie als SRS (Kocher, 2011) De studie randomiseerde 359 patienten met 1-3 hersenmetastasen tussen WBRT of geen WBRT. Primaire behandeling was neurochirurgische excisie of SRS. Het primaire eindpunt was overleving met een performance WHO <-2. Er was geen verschil tussen beide armen (WBRT 9.5 maanden (7.8-11.9) versus 10 maanden (8.1-11.7) zonder WBRT) Secundaire eindpunten waren de progressievrije overleving (WBRT mediaan 4.6 maanden (3.9-6.1) versus zonder WBRT 3.4 (3.1-3.9), met vaker intracraniele progressie (en intracraniele progressie als oorzaak van overlijden) bij de arm zonder WBRT (78% versus 48% met WBRT). Tot en met 2 jaar na operatie was het lokaal recidief percentage 59% zonder WBRT en 27 % met WBRT en nieuwe metastasen elders in de hersenen 42% versus 23%. Salvage behandeling was meer frequent in de arm zonder WBRT (51% versus 16%). Acute toxiciteit was iets meer frequent in de WBRT arm maar geen verschil in totale overleving of type primaire behandeling. Kwaliteit van leven studie wordt apart gepubliceerd maar cognitief functioneren is niet onderzocht. De voorlopige conclusie op basis van deze enige twee prospectieve gerandomiseerde studies naar de plaats van WBRT na resectie is dat er geen winst is in absolute overleving en overleving met KPS ≥ 70 met postoperatief WBRT. Wel moet rekening worden gehouden met meer recidieven ter plaatse van het operatiegebied en met nieuwe hersenmetastasen. Indien en zolang het aantonen van progressieve of nieuwe asymptomatische hersenmetastasen relevant is voor de behandeling kunnen 3-maandelijkse MRI controles worden afgesproken. Bij progressie of recidief kan SRS worden herhaald of WBRT worden gegeven (zie 4). Recente ontwikkelingen Er zijn studies met SRS van de operatieholte na resectie van hersenmetastasen (Do, 2009) Deze strategie wordt toegepast in verschillende centra (Kalkanis, 2010). Prospectieve studies ontbreken echter. Recente publicaties beschrijven ook resectie van meerdere hersenmetastasen in een operatie sessie met neuronavigatie technieken (Andrews, 2008;Schackert, 2001) of de combinatie van resectie van een metastase met SRS/WBRT gericht op de overblijvende metastasen (Limbrick, 2009;Iwadate, 2002).


24

3.3.2 Stereotactic radiosurgery (SRS) SRS wordt toegepast bij een geselecteerde groep patiënten waarbij een langere overleving te verwachten valt (RPA klasse I en II). Uit retrospectieve analyses en case series blijkt dat het aantal en het volume van de metastasen eveneens prognostische betekenis hebben (Weltman, 2000). Joseph (Joseph, 1996) vond dat <3 hersenmetastasen een significant prognostische factor is voor langere overleving. Karlsson (Karlsson, 2009) beschreef dat een solitaire hersenmetastase en de afwezigheid van extracraniële tumoractiviteit gecorreleerd waren aan langere overleving. Varlotto ((Varlotto, 2003) toonde een relatie aan tussen tumorvolume (grootste diameter 3.5 - 4 cm) en toename van kans op toxiciteit en afnemende kans op tumorcontrole. Er zijn geen klinische trials met SRS bij meer dan 4 hersenmetastasen waarbij de meerwaarde van SRS is onderzocht t.o.v. WBRT. Om deze redenen wordt de indicatie voor SRS momenteel meestal beperkt tot maximaal 3-4 hersenmetastasen met een maximale diameter van 3.5 - 4 cm bij patiënten met een KPS ≥70 en zonder een snel progressieve of onbehandelbare extracraniële tumoractiviteit. Er is één gepubliceerde gerandomiseerde trial (RTOG 9508) (Andrews, 2004), waarin WBRT + SRS vergeleken werd met WBRT bij patiënten met 1-3 hersenmetastasen (n=333). Alleen patiënten uit RPA klasse I en II werden geïncludeerd. Er vond stratificatie plaats voor het aantal metastasen en de status van de primaire tumor. Voor de patiënten met een hersenmetastase was de gemiddelde overleving significant langer in de WBRT+SRS arm (6.5 maanden versus 4.9 maanden). Post hoc analyse toonde een significant gunstig effect van de gecombineerde behandeling op een aantal secundaire eindpunten; KPS na 6 maanden verbeterd of stabiel (43% versus 27%), afname of staken gebruik dexamethason (54% versus 33 %) en radiologische controle na 1 jaar (82% versus 71%). Overlijden door een neurologische oorzaak (28% versus 31%) of overlijden door extracraniële ziekte (50% versus 54%) waren niet significant verschillend . De andere gepubliceerde gerandomiseerde trial bij patiënten met 2-4 hersenmetastasen (Kondziolka, 1999) werd gestopt bij interim analyse met 27 patiënten, vanwege het grote verschil in lokale tumorcontrole in de beide armen. Lokale controle, gedefinieerd als geen toename in grootte van de metastasen en geen toename van de symptomen, was bij 1 jaar 92% in de WBRT+SRS arm versus 0% in de WBRT arm. Door het kleine aantal patiënten werd geen significant verschil in overleving aangetoond (11 maanden voor WBRT + SRS, 7 maanden voor WBRT). Retrospectieve studies beschrijven de vergelijking tussen WBRT en SRS met rapportage van betere survival en lokale controle met SRS (Muller-Riemenschneider, 2009;Linskey, 2010). Linskey (Linskey, 2010) publiceerde recent een systematische review en kwam met evidence based guidelines: in deze review worden studies aangehaald waarin een betere overleving werd gevonden met SRS (Li, 2000;Wang 2002;Lee, 2008;Rades, 2007), een betere overleving met SRS in RPA klasse I en II, maar niet in klasse III (Datta, 2004), en tenslotte geen verschil in overleving (Kocher, 2004). Is neurochirurgische resectie of SRS de voorkeursbehandeling bij een solitaire hersenmetastase? Eén gerandomiseerde studie tussen neurochirurgische resectie + WBRT en SRS (Muacevic, 2008) (64 patiënten met een solitaire operabele hersenmetastase met RPA klasse I of II) werd voortijdig gestopt wegens een te lage instroom van patiënten. Er werd geen significant verschil gevonden in functionele uitkomst of mediane overleving (9.5 maanden voor neurochirurgie + WBRT vs. 10.3 maanden voor SRS). Lokale controle na 1 jaar was 82% vs. 97% voor SRS. Nieuwe metastasen elders in het brein werden gevonden in 3% in de neurochirurgie + WBRT arm versus 26% in de SRS arm. Er is nog geen bewijs of neurochirurgische resectie dan wel SRS de voorkeursbehandeling is. Drie nog niet gepubliceerde gerandomiseerde trials waarvan 2 gesloten en 1 nog open is, vergelijken neurochirurgische resectie versus SRS (Kalkanis, 2010). In de EORTC-trial 22952-26001 was er een verschil in lokale tumorcontrole tussen neurochirurgische resectie zonder WBRT (59% lokaal recidief) en SRS zonder WBRT (31%) (Kocher, 2011). Tot verdere gegevens en resultaten van deze trials bekend zijn, lijkt SRS de voorkeursbehandeling te zijn aangezien SRS een niet-invasieve behandeling is, de risico’s op morbiditeit aanzienlijk kleiner zijn, een betere lokale tumorcontrole heeft (indien geen WBRT wordt gegeven) en een klinische opname niet noodzakelijk is. Echter, er blijven situaties waarbij operatie de voorkeur heeft zoals voor verkrijging van histopathologische verificatie, indien


25

directe decompressie belangrijk is zoals bij afsluitingshydrocephalus, en als de tumor te groot is voor SRS, in het algemeen 3.5 tot 4 cm. Bij voorkeur vinden deze afwegingen in een multidisciplinair overleg plaats. Is WBRT standaard na SRS? In met name de USA werd SRS standaard gevolgd door WBRT, in de Nederlandse centra wordt na SRS veelal een MRI controle programma gevolgd. Een gerandomiseerde studie onderzocht SRS + WBRT versus SRS alleen (Aoyama, 2006) bij patiënten met 1-4 hersenmetastasen. De studie werd gestopt na interim analyse met 132 patiënten wegens het niet kunnen bereiken van het primaire eindpunt (805 patiënten nodig). Het primaire eindpunt was een verschil in totale overleving. De mediane follow-up duur was 7.8 maanden. Er was geen verschil in mediane of 1 jaars overleving (SRS+WBRT 7.5 maanden, 39% (27%-50%) versus SRS 8.0 maanden, 28% (18%-39%). Secundaire eindpunten waren radiologisch recidief in het brein (na 1 jaar 47% in de SRS+WBRT arm versus 76%) , overlijden door neurologische oorzaak (23% SRS+WBRT versus 19%), KPS ≥ 70 na 1 jaar (34% SRS+WBRT versus 27%), neurologische status niet verslechterd bij 1 jaar (72% SRS+WBRT versus 70%). Neurotoxiciteit werd eveneens onderzocht. Er was geen verschil in late effecten van radiotherapie zoals radionecrose, leukencephalopathie, lethargie en epilepsie (n=7 SRS+WBRT versus n=3). In de studie werd driemaandelijks een controle MRI gemaakt. Bij radiologisch recidief werd “salvage” behandeling gegeven (SRS of WBRT). Salvage behandeling werd vaker toegepast in de SRS arm: 43% versus 15%. QoL werd niet onderzocht. Een andere prospectief gerandomiseerde studie werd gesloten wegens lage patiënten instroom. Een analyse van 19 geïncludeerde patiënten met wel of geen WBRT na SRS of resectie liet geen verschil zien in overleving of kwaliteit van leven (QoL); wel waren er meer intracraniële recidieven in de arm zonder WBRT (Roos, 2006). De EORTC trial 22952-26001 (Kocher, 2011) is reeds hierboven besproken en liet geen verschil zien in overleving met performance WHO ≤ 2 tussen de armen met en zonder WBRT. Ook in deze trial werden in de arm SRS zonder WBRT tot en met 2 jaar meer intracraniele recidieven gezien zowel lokaal (31% versus 19%) als ook nieuwe metastasen elders in de hersenen (48% versus 33%). De gerandomiseerde studie van Chang (Chang, 2009), hierboven besproken, met afname van neurocognitief functioneren in het geheugendomein na WBRT liet eveneens meer intracraniële recidieven zien in de arm zonder WBRT (SRS+WBRT 73% recidief-vrij na 1 jaar versus SRS alleen 27% recidief-vrij na 1 jaar). Dezelfde afwegingen als na neurochirugische resectie voor het weglaten van WBRT zijn van toepassing na SRS. Afzien van WBRT direct na SRS betekent minder kans op cognitief verlies in het geheugendomein en heeft geen negatief effect op de overleving. Wel neemt de kans op intracranieel recidief toe. Vroeg opsporen van een recidief middels MRI controle en vervolgens behandelen voordat dit recidief symptomatisch wordt is in Nederland een algemeen gevolgde strategie. Of deze strategie relevant is voor elke patiënt en voor elk moment in de follow-up is een afweging. Zie verder 3.6, 3.7 en 4. Recente ontwikkelingen in de radiotherapie van hersenmetastasen Niet-gerandomiseerde studies beschrijven nieuwe benaderingen met radiotherapie. Met SRT of gefractioneerde stereotactische radiotherapie lijken dezelfde resultaten geboekt te kunnen worden als met SRS (Kim, 2010). Met IMRT technieken is het mogelijk simultaan WBRT te geven met een hoge dosis precisie bestraling op de metastasen (Lagerwaard, 2009). Daarnaast is het mogelijk om WBRT te geven met selectieve sparing van de hippocampus regio (i.v.m. preventie cognitieve stoornissen) (Gutierrez, 2007) en gefractioneerde hoge dosis bestraling ter plaatse van de hersenmetastasen (Fahrig, 2007). De combinatie WBRT met o.a. targeted drugs en chemotherapie wordt onderzocht (Lind, 2009;Olson, 2010). SRS bij 4 of meer hersenmetastasen wordt in retrospectieve studies beschreven (Karlsson, 2009;Bhatnagar, 2006). Het is nog onduidelijk wat de plaats gaat worden van deze nieuwe benaderingen in de behandeling van hersenmetastasen.


26

3.3.3 SCLC Zie de richtlijn SCLC [link]. Profylactische bestraling (PCI) is geindiceerd bij patiënten met zowel SCLC-LD als ED, die na behandeling geen ziekteprogressie hebben en in een goede toestand zijn, omdat PCI de overleving significant verhoogt. WBRT en chemotherapie vormen de standaard voor behandeling van hersenmetastasen bij SCLC. SRS heeft geen duidelijke plaats in de behandeling van hersenmetastasen van SCLC. Wel wordt SRS vermeld als behandeling in retrospectieve series en in één prospectieve serie (Bhatnagar, 2006; Serizawa, 2002;Li, 2000). Verder kan SRS een plaats hebben als “salvage” behandeling bij geselecteerde patiënten met recidief hersenmetastase(n) na eerdere WBRT/PCI. Zie 3.4.5 voor de behandeling van kiemceltumoren. Conclusies Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat bij een enkelvoudige hersenmetastase geen verschil in overleving of lokale tumorcontrole bestaat tussen neurochirurgische resectie + WBRT versus SRS. B: Muacevic, 2008 Niveau 1 Het is aangetoond dat voor geselecteerde patiënten met een enkelvoudige hersenmetastase en met een KPS ≥ 70 een verbetering van de overleving kan worden bereikt indien WBRT wordt gecombineerd met een resectie of SRS. A2: Patchell, 1990;Noordijk, 1994 A2: Andrews, 2004 Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat bij 2-3 hersenmetastasen de combinatie WBRT en SRS de radiologische respons en de KPS verbetert, zonder aangetoonde invloed op de overleving. A2: Andrews, 2004 Niveau 1 Het is bij patiënten met een KPS ≥70 aangetoond dat het achterwege laten van WBRT na resectie van een enkelvoudige hersenmetastase of SRS van 1-3 hersenmetastasen geen negatief effect heeft op de duur van de overleving van patiënten. A2: Patchell, 1998;Aoyama, 2006;Kocher, 2011 Niveau 1 Het is aangetoond dat WBRT na resectie van een enkelvoudige hersenmetastase de kans op intracranieel recidief doet verminderen. A2: Patchell, 1998;Kocher, 2011 Niveau 1 Het is aangetoond dat WBRT na SRS van 1-3 hersenmetastasen de kans op intracranieel recidief doet verminderen. A2: Aoyama, 2006;Kocher, 2011 Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat WBRT de kans vergroot op cognitieve achteruitgang bij patiënten die met SRS zijn behandeld. A2: Chang, 2009 Overige overwegingen Er zijn geen goede gerandomiseerde studies naar de meerwaarde van WBRT in vergelijking met ondersteunende behandelingen (steroïden) of WBRT in vergelijking met SRS of operatie. Is SRS of operatie niet geïndiceerd dan kan WBRT overwogen worden. Bij een snel progressieve of onbehandelbare extracraniële tumoractiviteit is SRS of operatie in het algemeen niet meer geïndiceerd.


27

Bij de keuze voor het al dan niet toepassen van WBRT na neurochirurgisch resectie van een solitaire hersenmetastase, of na SRS bij 1-3 hersenmetastasen, is een belangrijke afweging of de bijwerkingen van WBRT opwegen tegen een vermindering van de kans op een intracranieel recidief. Er zijn geen studies verricht naar het optimale tijdsinterval voor MRI-follow-up na lokale behandeling van hersenmetastasen. SRT wordt ook wel toegepast als alternatief voor SRS, met name bij grotere metastasen. Gegeven de complexiteit van de zorg voor patiënten met hersenmetastasen is de inbreng van alle bij de behandeling betrokken disciplines gewenst voor het bepalen van het behandelplan. Aanbevelingen De richtlijnwerkgroep is van mening dat het beleid van patiënten met hersenmetastasen besproken moet worden in een multidisciplinaire oncologische / neuro-oncologische werkgroep. Wanneer het een enkelvoudige hersenmetastase betreft, beveelt de werkgroep aan hierbij een neurochirurg te betrekken. Patiënten met een enkelvoudige hersenmetastase en een KPS ≥70 worden bij voorkeur behandeld met SRS tenzij neurochirurgische resectie de voorkeur heeft: indien PA diagnostiek gewenst is, decompressie zinvol is of indien de metastase te groot is voor SRS De werkgroep beveelt SRS aan bij patiënten met een KPS ≥70, met 2-3 hersenmetastasen met een te behandelen of beperkte extracraniële tumoractiviteit, en met een maximale diameter van 3.5-4 cm. Na complete resectie of SRS beveelt de werkgroep geen standaard WBRT aan. Wel dient driemaandelijkse controle middels MRI plaats te vinden, mits hier therapeutische consequenties aan zijn verbonden. Na incomplete resectie wordt radiotherapie aanbevolen. Radicaliteit van de resectie kan middels MRI binnen 72 uur worden bepaald. 3.4 Systemische therapie van symptomatische hersenmetastasen Evidence-based update tot november 2010 Systemische of medicamenteuze behandeling van patiënten met symptomatische hersenmetastasen heeft een bescheiden plaats in de therapiekeuze. De beslissing tot enige behandeling is onder andere afhankelijk van de uitgebreidheid van de extra- en intracraniële ziekte, de KPS en de neurologische symptomen, zie 3.1. In de gerapporteerde literatuur wordt uitgegaan van patiënten die niet-resectabele hersenmetastasen hebben. De bloed-hersenbarrière (blood-brainbarrier; BBB) lijkt een limiterende factor voor therapeutische intracerebrale concentraties van met name grote en lipofobe medicamenten. De BBB is echter, getuige bij beeldvorming het aankleuren na contrast, regelmatig verstoord bij aanwezigheid van hersenmetastasen. Hersenmetastasen lijken dan ook op dezelfde wijze te responderen op systemische therapie als metastasen elders in het lichaam. Medicamenten die de BBB verstoren zoals mannitol lijken biologisch effect te hebben maar zijn onvoldoende onderzocht om buiten studieverband toe te passen (Fortin, 2007). Er is geen onderzoek gedaan naar de vraag of corticosteroïden tijdens systemische therapie de BBB versterken en daarmee voorkomen dat de medicatie bij de metastasen komt. De keuze voor een systemische behandeling wordt gestuurd door een aantal zaken: • de primaire tumor en daarmee samenhangende gevoeligheid van de metastasen voor

systemische therapie • aanwezigheid en eventuele groei van extracraniële ziekte • (on)toegankelijkheid voor chirurgie en radiotherapie


28

• eerdere behandeling van de metastasen De behandelingsopties, rekening houdend met bovenstaande uitgangscriteria, worden per tumortype besproken daar de therapiekeuze beïnvloed wordt door de eigenschappen van de primaire tumor. 3.4.1 Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) In een kleine studie met 48 niet eerder behandelde patiënten met synchrone hersenmetastasen van NSCLC die na dexamethason asymptomatisch waren, werd gerandomiseerd tussen primaire behandeling met chemotherapie (gemcitabine en vinorelbine in een driewekelijks schema) gevolgd door WBRT of eerst WBRT gevolgd door chemotherapie (Lee, 2008). Er werd gestratificeerd voor performance status en aantal hersenmetastasen (> of <3). Er was geen statistisch signfificant verschil in intracraniële response tussen beide groepen (28% bij chemotherapie eerst en 39% bij WBRT eerst), al werd van de groep die eerst WBRT kreeg bij vier van de 21 patiënten geen nabehandeling gegeven met chemotherapie i.v.m. klinische achteruitgang of overlijden. Er waren geen verschillen in progressievrije overleving (3.6 vs 4.4 maanden, chemotherapie eerst vs WBRT eerst) of in overleving (mediane overleving 9.1 vs 9.9 maanden). Neurologisch functioneren verslechterde in beide groepen. De intracraniële respons had een sterke correlatie met de extracraniële respons. In een andere prospectieve studie van 171 patiënten (Robinet, 2001) werd bij niet eerder behandelde patiënten met symptomatische hersenmetastasen van NSCLC gerandomiseerd tussen synchrone behandeling met chemotherapie (cisplatin/vinorelbine) en WBRT of chemotherapie gevolgd door WBRT bij non-response na 2, 4 of 6 kuren chemotherapie. Uiteindelijke werden 57/86 (66%) van de patiënten uit de uitgestelde WBRT alsnog bestraald. Er was geen verschil in intracraniële respons (resp. 33% en 27%) en extracraniële respons (resp. 20% en 21%), mediane overleving (resp. 21 en 24 weken) en behandeling gerelateerde toxiciteit. Er zijn geen gegevens over behandeling van symptomatische hersenmetastasen met systemische therapie zonder toevoeging van WBRT ergens in het behandelingsprotocol. In andere studies waarin patiënten met NSCLC met hersenmetastasen behandeld werden met chemotherapie waren de hersenmetastasen asymptomatisch (zie 3.6). Patiënten die zich met beperkte intra- en extracraniële ziekte presenteren kunnen wellicht een agressievere, in opzet curatieve, behandeling ondergaan zoals beschreven in 3.5.1. Conclusies Niveau 2 Het is aannemelijk dat bij systemische behandeling van patiënten met hersenmetastasen van NSCLC, die niet eerder met chemotherapie zijn behandeld, de intracraniële respons (27-28%) vergelijkbaar is met de extracraniële respons. A2: Robinet, 2001 B: Lee, 2008 Niveau 2 Het is aannemelijk dat de timing van WBRT bij patiënten met hersenmetastasen van NSCLC, wanneer ook systemische chemotherapie wordt gegeven, geen invloed heeft op de progressievrije of de totale overleving. A2: Robinet, 2001 B: Lee, 2008 Overige overwegingen Omdat in de studie van Robinet het merendeel van de patiënten in een latere fase alsnog met WBRT wordt behandeld is de algemene praktijk dat patiënten met symptomatische hersenmetastasen van NSCLC met WBRT worden behandeld. Louter op basis van de studie van Robinet zijn er geen harde argumenten hiervan af te wijken. Aanbevelingen In het algemeen is systemische therapie niet de behandelingsmodaliteit van keuze voor symptomatische hersenmetastasen van NSCLC. Indien gekozen wordt voor chemotherapie van symptomatische hersenmetastasen van NSCLC kan


29

radiotherapie worden uigesteld en pas gegeven als er geen response is op de chemotherapie. 3.4.2 Kleincellig longcarcinoom (SCLC) Bij patiënten die zich initieel presenteren met hersenmetastasen is er sprake van een extensive disease (stadium IV) SCLC. Als eerstelijns behandeling wordt vaak gestart met systemische chemotherapie. Er worden in relatief kleine studies intracraniële responspercentages gevonden van 27% bij asymptomatische patiënten (Seute, 2006) en tot 79% bij symptomatische hersenmetastasen (Kantarjian, 1984;Lee, 1989;Humblet, 1989;Twelves, 1990;Kristjansen, 1993;Tummarello, 1998). De studies zijn niet-gecontroleerd en dientengevolge sterk gevoelig voor selectie-bias. Dat bovengenoemde getallen in de dagelijkse praktijk zullen standhouden lijkt dan ook niet waarschijnlijk. In een prospectieve gerandomiseerde studie van 120 patiënten die zich presenteerden met hersenmetastasen van SCLC die al eerder voor SCLC behandeld waren (en dus meestal eerder chemotherapeutisch behandeld waren, i.c. 72% van de gevallen) (Postmus, 2000) werd gerandomiseerd tussen direct WBRT en chemotherapie (teniposide) versus uitgestelde WBRT na initiële behandeling met chemotherapie. Direct WBRT na chemotherapie resulteerde in betere intracraniële respons (57 vs 22%) en tijd tot progressie. Er was geen significant verschil in extracraniële respons (33 vs 20 %) en ook geen significant verschil in overleving (mediaan ongeveer 3 maanden in beide groepen). Zie de richtlijn SCLC voor de systemische behandeling (en voor de indicaties voor PCI). [link] Conclusies Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met hersenmetastasen een behandeling met gelijktijdige chemotherapie en radiotherapie (WBRT) een betere respons en een langere tijd tot progressie van de hersenmetastasen geeft dan chemotherapie met uitgestelde radiotherapie. Er werd geen extra neurologische toxiciteit gezien. A2: Postmus, 2000 Overweging Hoewel de follow-up bij vele van de bovengenoemde studies vrij kort is, zijn er geen argumenten om de courant gebruikte chemotherapie bij SCLC niet tegelijk met palliatieve WBRT toe te dienen. Aanbeveling Patiënten met SCLC die zich presenteren met symptomatische hersenmetastasen worden bij voorkeur behandeld met systemische chemotherapie en WBRT. 3.4.3 Mammacarcinoom Kleine studies waarin patiënten met hersenmetastasen van het mammacarcinoom primair met systemische therapie behandeld werden rapporteren een intracraniële responskans van 30-60% (Boogerd, 1992;Colleoni, 1997;Franciosi, 1999;); in deze studies werden echter oude chemotherapie schemata gebruikt. Hoewel er geen vergelijkende studies zijn, lijken de intacraniële responspercentages vergelijkbaar met de responspercentages van extracraniële metastasen. Er is onvoldoende literatuur om aanbevelingen te doen omtrent de keuze van specifieke chemotherapeutica die de BBB beter zouden passeren. In de praktijk zal, indien voor systemische therapie gekozen wordt, met name gekeken worden naar de specifieke situatie van de patiënte en haar eerdere behandelregimes. Er zijn geen vergelijkende studies beschikbaar die systemische therapie bij patiënten met hersenmetastasen van het mammacarcinoom vergelijken met andere behandelmodaliteiten. Er is een bescheiden rol voor lapatinib bij patiënten met hersenmetastasen van HER2/neu-positief mammacarcinoom die progressief zijn na eerdere radiotherapie (Lin, 2008_JCO), waarbij de responskans iets verbetert als capecitabine wordt toegevoegd aan lapatinib (20% respons intracraniëel in een geselecteerde populatie) (Lin, 2009). Zie ook 3.7.


30

Meerdere studies hebben aangetoond dat na locale behandeling van hersenmetastasen bij patiënten met HER2/neu-positief mammacarcinoom de totale overleving en waarschijnlijk ook de progressievrije overleving toenemen indien behandeling met trastuzumab (en chemotherapie) wordt voortgezet (Church, 2008;Bartsch, 2007). Conclusie Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat systemische chemotherapie bij patiënten met een mammacarcinoom met hersenmetastasen, intracraniële respons kan geven van 30-60%. C: Boogerd, 1992;Colleoni, 1997;Franciosi, 1999 Niveau 4 Er zijn aanwijzingen dat patiënten met HER2/neu-positief mammacarcinoom, na locale behandeling van hersenmetastasen, een langdurige overleving en progressievrije overleving kunnen hebben indien behandeling met trastuzumab (en chemotherapie) wordt voortgezet. D: Mening van de werkgroep, ondersteund door literatuur (Church, 2008;Bartsch, 2007) Overige overwegingen De effectiviteit van behandeling van hersenmetastasen van mammacarcinoom met alleen chemotherapie is niet uitgebreid onderzocht. In de praktijk zal vrijwel altijd, indien mogelijk, locale behandeling worden gegeven (chirurgie, SRS en/of WBRT). Aanbevelingen De behandeling van keuze bij hersenmetastasen van mammacarcinoom is lokaal (radiotherapie en/of chirurgie). Indien toch gekozen wordt voor systemische behandeling dient de keuze voor specifieke regimes van systemische therapie af te hangen van de voorgaande systemische behandeling en van tumorkarakteristieken en niet van de aanwezigheid van hersenmetastasen. Na locale behandeling van hersenmetastasen bij patiënten met HER2/neu-positief mammacarcinoom kan bij systemische respons behandeling met trastuzumab (in combinatie met eventueel chemotherapie) worden voortgezet. 3.4.4 Melanoom Hersenmetastasen komen relatief vaak voor bij het melanoom (21% gerapporteerd in patiënten met stadium IV melanoom) (Fogarty, 2006). Behandeling met temozolomide werd in een fase-2 studie onderzocht. Er is een intracraniële respons percentage van 7% gerapporteerd bij patiënten met hersenmetastasen die niet directe radiotherapie vereisten en die niet voorbehandeld waren (Agarwala, 2004). In een retrospectieve analyse van patiënten met een melanoom die in studieverband werden behandeld met temozolomide werden de patiënten met kleine (<2 cm) hersenmetastasen geïdentificeerd (Boogerd, 2007). Objectieve intracraniële respons werd in 9% van deze patiënten beschreven. Conclusies Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat temozolomide intracraniële responspercentages van 7%-9% heeft als monotherapie bij patiënten met hersenmetastasen van een melanoom. B: Boogerd, 2007 C: Agarwala, 2004 Aanbeveling Systemische therapie bij patiënten met symptomatische hersenmetastasen van een melanoom als primaire behandelingsmodaliteit wordt afgeraden. 3.4.5 Kiemceltumoren Zowel standaard- als rescue-chemotherapie kan voor de behandeling van naar de hersenen gemetastaseerde kiemceltumoren curatief zijn. In een Duitse serie van 132 patiënten met


31

gemetastaseerde kiemceltumoren die in studieverband behandeld werden met hoge dosis chemotherapie, al dan niet in combinatie met radiotherapie en chirurgie, was er bij 22 patiënten sprake van hersenmetastasen (waarvan 32% symptomatisch). Van de 22 patiënten bereikten 8 CR (follow up 4-20 jaar), 7 van de 8 patiënten ondergingen ook een craniotomie en WBRT. De gerapporteerde 2-jaars ziektevrije overleving van 77% in deze patiëntengroep met hersenmetastasen is hetzelfde als de ziektevrije overleving van alle patiënten uit deze serie zonder hersenmetastasen (Kollmannsberger, 2000). Dit beeld wordt in andere series bevestigd (Bokemeyer, 1997;Gremmer, 2008). De behandeling van de hersenmetastasen bestaat uit standaard platinum-houdende chemotherapie, bij grote en/of hemorragische hersenmetastasen voorafgegaan door resectie van de hersenmetastase(n). Bij incomplete intracraniële remissie na chemotherapie wordt aanvullende lokale therapie gegeven (WBRT en/of SRS en/of alsnog neurochirurgische resectie) (Bokemeyer, 1997;Gerl, 1996;Gremmer, 2008;Kollmannsberger, 2000;Nonomura, 2009). Omdat de behandeling curatief van aard is moet bij de keuze van het radiotherapieschema rekening worden gehouden met mogelijke lange termijn neurocognitieve schade. Conclusie Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met hersenmetastasen afkomstig van kiemceltumoren complete remissie kan worden bereikt met chemotherapie, eventueel gecombineerd met chirurgie en/of radiotherapie. C: Gremmer, 2008;Gerl, 1996; Evans, 1995 Aanbevelingen De behandeling van patiënten met hersenmetastasen van kiemceltumoren dient in een daartoe gespecialiseerd behandelcentrum verricht te worden. Bij patiënten met grote, symptomatische, hersenmetastasen is primaire resectie meestal geïndiceerd. Andere patiënten worden meestal met standaard platinumhoudende chemotherapie behandeld. Bij incomplete remissie kan vervolgens alsnog locale behandeling verricht worden (chirurgie, SRS of WBRT). Gezien de goede kans op curatie bij deze groep patiënten dient bij de fractionering van de radiotherapie rekening gehouden te worden met mogelijke lange termijn neurocognitieve schade. 3.4.6 Overige tumortypen Behoudens case-reports zijn er geen data voor behandeling van hersenmetastasen bij tumoren met andere oorsprong dan hierboven beschreven. Eventuele systemische behandeling zal dan ook op individuele basis beoordeeld moeten worden. Aanbeveling De richtlijnwerkgroep is van mening dat de beslissing voor systemische therapie ter behandeling van hersenmetastasen bij tumoren met een andere oorsprong dan hierboven beschreven op individuele basis genomen dient te worden. 3.4.7 Combinatietherapie Bij primaire behandeling van verschillende tumorsoorten (oesophagus, rectum, anus, cervix, hoofd-hals, primair cerebraal glioom) wordt als standaardbehandeling radiotherapie gecombineerd met systemische therapie (chemotherapie en andere radiosensitizers). Middels combinatietherapie kan een betere respons en overleving van de primaire tumor worden bewerkstelligd. Gezien de positieve effecten van de toevoeging van temozolomide aan radiotherapie van primaire hersentumoren, zijn ook meerdere fase 2 onderzoeken verricht naar de combinatie van radiotherapie met temozolomide bij patiënten met hersenmetastasen. Dit betreft vooral patienten met borstkanker, kleincellig- en niet-kleincellig longkanker, en een klein percentage overige primaire tumortypen. Resultaten in deze studies laten een acceptabel toxiciteitsprofiel zien met hoge responspercentages van de gecombineerde behandeling tussen de 33 en 96%. Er is geen aangetoond effect op overleving (Antonadou, 2002;Verger, 2005). In een gerandomiseerde fase 2 studie (Antonadou, 2002)


32

werd bij patiënten die gecombineerd temozolomide met WBRT kregen een betere objectieve respons (CR en PR) gezien dan bij patiënten die alleen met WBRT werden behandeld (96% vs 67%). Gezien de kleine patiëntenaantallen is dit verschil niet significant. In een andere gerandomiseerde fase 2 studie (Verger, 2005) waren de responspercentages tussen WBRT met of zonder temozolomide vergelijkbaar (33%), maar werd na 90 dagen een hoger percentage aanhoudende remissie gezien (WBRT met en zonder temozolomide 17 vs 5%). Ook de combinatie van radiotherapie met andere chemotherapeutica is onderzocht, maar in te kleine of niet-gerandomiseerde studies (Cassier, 2008;Mornex, 2003;Neuhaus, 2009;Guerrieri, 2004). Over de effectiviteit van deze behandelingen kan dan ook geen uitspraak worden gedaan. In een grote prospectieve studie met 515 patiënten met hersenmetastasen van verschillende tumortypen werd gerandomiseerd tussen WBRT en WBRT met efraproxiral, een hemoglobine analogon. Mediane overleving was met 6.0 (efraproxiral en WBRT) vs 4.4 maanden (WBRT alleen) niet verschillend in de beide groepen (p=0.07) (Suh, 2006). Een prospectieve gerandomiseerde studie met WBRT +/- motexafin gadolineum bij patiënten met hersenmetastasen van NSCLC toonde geen verschil in overleving. Er werd een niet-significant verschil in tijd tot neurologische achteruitgang gezien (10.0 vs 15.4 maanden, p=0.122), met name bij patiënten die een kort interval hadden tussen de behandeling met motexafin gadolineum en WBRT (Mehta, 2009). Conclusies Niveau 2 Het is aannemelijk dat de toevoeging van temozolomide aan radiotherapie bij patiënten met hersenmetastasen niet leidt tot een langere overleving. B: Antonadou, 2002;Verger, 2004 Niveau 2 Het is aannemelijk dat de toepassing van radiosensitizers gecombineerd met radiotherapie bij patiënten met hersenmetastasen niet leidt tot een langere overleving of betere intracraniële respons. A2: Mehta, 2009 B: Suh, 2006 Overige overwegingen Over het effect van toevoeging van andere chemotherapeutica dan temozolomide aan radiotherapie kan geen uitspraak worden gedaan. De effectiviteit van niet-chemotherapie radiosensitizing medicamenten toegevoegd aan WBRT is niet aangetoond. Aanbeveling Concurrente behandeling met systemische therapie (chemotherapie of andere radiosensitizers) en radiotherapie voor hersenmetastasen wordt niet aanbevolen. 3.5 Beleid bij synchrone hersenmetastasen Evidence-based update tot november 2010 Patiënten met een synchrone (i.t.t. metachrone; in het beloop van de ziekte) presentatie van hersenmetastasen vallen uiteen in twee hoofdgroepen. De grootste groep bestaat uit patiënten die zich presenteren met symptomen van hersenmetastasen, waarbij na screening de primaire tumor wordt vastgesteld. De tweede groep bestaat uit patiënten bij wie asymptomatische hersenmetastasen worden vastgesteld bij de initiële stagering van een primaire tumor. Als gevolg van recente wijzigingen in de richtlijnen voor stagering van een aantal veel voorkomende tumoren waarbij wordt geadviseerd om gericht onderzoek naar hersenmetastasen te verrichten, bijvoorbeeld bij het stadium III NSCLC (Silvestri, 2007), neemt de tweede groep patiënten de laatste jaren toe. Voor het beleid van deze laatste groep patiënten wordt verwezen naar 3.6 in deze richtlijn. Het percentage patiënten dat zich bij primaire diagnose presenteert met hersenmetastasen varieert sterk met de soort primaire tumor. In een monocenter Nederlandse database bestaande uit 1292 patiënten die werden behandeld voor hersenmetastasen was er sprake van een synchrone


33

presentatie, gedefinieerd als een interval tussen de primaire tumor en de hersenmetastasen van minder dan 2 maanden, bij 41% van de patiënten met hersenmetastasen van een longcarcinoom. Voor het niercelcarcinoom was dit percentage 25%, in tegenstelling tot slechts 3% bij mammacarcinoom en maligne melanoom (Lagerwaard, 1999). Het beleid ten aanzien van de primaire behandeling van de hersenmetastasen is niet wezenlijk afhankelijk van de soort primaire tumor, met uitzondering van voor chemotherapie gevoelige tumoren zoals kiemceltumoren. Hoewel een uitgebreide bespreking van de locoregionale behandelingsopties bij patiënten met synchrone hersenmetastasen buiten deze richtlijn valt, kan het zinvol zijn enkele opmerkingen te maken met betrekking tot de meest voorkomende primaire tumoren voor hersenmetastasen; het longcarcinoom, mammacarcinoom en niercelcarcinoom. 3.5.1 Niet-kleincellig longcarcinoom In meerdere studies zijn de resultaten van een gecombineerde resectie van een synchrone hersenmetastase en een NSCLC beschreven (Modi, 2009). Dit betreft vooral relatief kleine retrospectieve monocenter studies bij patiënten met een solitaire hersenmetastase en een lokaal beperkt NSCLC zonder overige extracraniële metastasen. Met een gecombineerde chirurgische behandeling kan een mediane overleving van rond de twee jaar worden bereikt, en een 5-jaars overleving van 11%-24%. Dit geldt vooral voor patiënten zonder aanwijzingen voor regionale lymfklier metastasering. Vergelijkbare gunstige resultaten zijn meer recent ook gepubliceerd na SRS van synchrone hersenmetastasen, gecombineerd met een ‘in opzet curatieve’ behandeling van het primaire longcarcinoom (Flannery, 2008;Yang, 2008;Hu, 2006). Agressieve locoregionale behandeling kan dus zinvol zijn bij patiënten met synchrone hersenmetastasen die in aanmerking komen voor een behandeling met neurochirurgie dan wel SRS en met een locoregionaal beperkt longcarcinoom. Voor alle overige patiënten met extracraniële metastasen of patiënten die niet in aanmerking komen voor neurochirurgie of SRS zijn geen literatuurdata aanwezig om een agressieve locoregionale behandeling te ondersteunen. 3.5.2 Mammacarcinoom Slechts 3-6% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten met een mammacarcinoom presenteert zich met op afstand gemetastaseerde ziekte (Gnerlich, 2007;Le Scodan, 2009). Het aandeel van patiënten met hersenmetastasen bij een initiële diagnose van stadium IV mammacarcinoom is zeer gering, bv. slechts 3% in de studie van Le Scodan. Ook in series waarbij de behandeling van hersenmetastasen van een mammacarcinoom wordt beschreven, is het aandeel van synchrone hersenmetastasen zeer beperkt (Lagerwaard, 1999). Een synchrone presentatie van hersenmetastasen en een mammacarcinoom is dus een zelden voorkomend klinisch probleem en betrouwbare data over het optimale beleid zijn dan ook niet voorhanden. Recent zijn enkele publicaties verschenen, die een mogelijke meerwaarde van locoregionale behandeling laten zien bij patiënten met initieel gemetastaseerd mammacarcinoom (Cady, 2008;Fields, 2007). Dit betreft echter vooral patiënten met botmetastasen. In de enige studie waarbij hersenmetastasen specifiek werden benoemd (Le Scodan, 2009) werd slechts bij twee van de 18 patiënten met hersenmetastasen locoregionale therapie (van de primaire tumor) toegepast. Uiteraard kan locoregionale therapie wel geïndiceerd zijn indien er een lokaal bedreigende situatie bestaat. 3.5.3 Niercelcarcinoom Zowel symptomatische- als asymptomatische synchrone hersenmetastasen van het niercelcarcinoom zijn een frequent voorkomend probleem. Hoewel de resultaten van behandeling met chirurgische resectie en SRS relatief gunstig zijn met een mediane overlevingsduur van een tot twee jaar (Brown, 2008;Scorsetti, 2009), zijn er nauwelijks data in de literatuur te vinden over de waarde van locoregionale behandeling c.q. nefrectomie. In retrospectieve series werd een prognostisch gunstig effect gezien van chemo- of immunotherapie na SRS, maar het is niet uitgesloten dat dit effect berust op een selectie-bias (Mori, 1998). Conclusies Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat agressieve loco-regionale behandeling zinvol kan zijn bij patiënten met een lokaal beperkt NSCLC en synchrone hersenmetastasen, die behandeld worden met neurochirurgie


34

dan wel SRS. C: Flannery, 2008;Yang, 2008;Hu, 2006 Overige overwegingen Er zijn onvoldoende literatuurgegevens om een uitspraak te doen over de zin van locoregionale behandeling bij synchrone hersenmetastasen van een niercelcarcinoom of mammacarcinoom. Hetzelfde geldt voor patiënten met synchrone hersenmetastasen van een lokaal uitgebreid NSCLC. Aanbeveling Agressieve locoregionale therapie kan worden overwogen bij patiënten met een lokaal beperkt niet-kleincellig longcarcinoom en synchrone hersenmetastasen die in aanmerking komen voor neurochirurgie dan wel SRS. 3.6 Beleid bij asymptomatische hersenmetastasen Evidence-based update tot november 2010 3.6.1 Incidentie De incidentie van asymptomatische hersenmetastasen is voor de meeste maligniteiten niet bekend. Door toenemend gebruik van MRI, door langere overleving, en door screening voor deelname aan trials worden asymptomatische hersenmetastasen echter steeds vaker vastgesteld (Seute, 2008;Yokoi, 1999;Hochstenbag, 2000;Carden, 2008). De vraag wat te doen met deze hersenmetastasen is dan ook actueel. Het routinematig uitsluiten van patiënten met asymptomatische hersenmetastasen van experimentele klinische trials is wellicht niet meer terecht omdat hiermee onderzoek naar nieuwe effectieve behandeling van hersenmetastasen wordt geremd (Carden, 2008). Patiënten met slechts enkele kleine metastasen die zich niet in eloquente gebieden of in de achterste schedelgroeve bevinden zouden ook voor fase 1 onderzoek goede kandidaten kunnen zijn (Carden, 2008). Uit de beschikbare literatuur is meestal niet op te maken of de aanname dat een hersenmetastase asymptomatisch is berust op een gedegen neurologische anamnese en onderzoek. Overigens heeft Nederlands onderzoek aangetoond dat bij patiënten zonder klachten, onderzoek verricht door een neuroloog weinig toegevoegde waarde heeft (Hochstenbag, 2003). Gerapporteerde frequenties asymptomatische hersenmetastasen (met MRI aangetoond) zijn 11%-18% in SCLC (Seute, 2008;Hochstenbag, 2000,Taneja, 2007), 5-15% in NSCLC (Yokoi, 1999;Hochstenbag, 2003;Taneja, 2007;Shi, 2006;Jena, 2008) en 15% in gemetastaseerde mammacarcinomen (Miller, 2003). Patiënten met een HER2/neu-positief mammacarcinoom, met een systemische respons na behandeling met trastuzumab (Herceptin), hebben een verhoogde kans op hersenmetastasen (Gabos, 2006;Niwinska, 2007). In een prospectieve studie hadden 34% van de patiënten (11 van 32) asymptomatische hersenmetastasen (Niwinska, 2007). Asymptomatische hersenmetastasen werden gerapporteerd in 5% van de patiënten met een melanoom (21% in stage IV) (Fogarty, 2006) en in 6% in geval van gemetastaseerd niercelcarcinoom (Seaman, 1995). De relatief hoge incidentie van asymptomatische hersenmetastasen bij het NSCLC en HER2/neu-positieve mammacarcinomen stadium IV leidt momenteel tot het uitvoeren van gerandomiseerde fase 3 studies naar de waarde van PCI bij deze groepen (NVALT 11: Nederlandse studie bij NSCLC stadium III, en EORTC studie mammacarcinoom in voorbereiding). Vooralsnog wordt MRI van de hersenen uitsluitend geadviseerd in die situaties waarin het aantonen van synchrone hersenmetastasen het beleid t.a.v. de primaire tumor wijzigt, b.v. in het NSCLC stadium III (Silvestri, 2007). In de recente richtlijn niet-invasieve stadiering van het NSCLC (Silvestri, 2007) uitgezonderd stadium III, wordt gesteld dat, gezien de kleine kans (0-10%) op het vinden van hersenmetastasen, bij negatieve neurologische anamnese en onderzoek beeldvorming niet nodig is. Waarschijnlijk wordt hiermee de incidentie asymptomatische hersenmetastasen onderschat omdat gerefereerd wordt naar CT studies. Sinds MRI het beeldvormend onderzoek van eerste keuze is, blijkt het percentage asymptomatische hersenmetastasen hoger dan eerder met CT werd vastgesteld (Seute, 2008;Hochenstenbag, 2003;Shi, 2006).


35

Bij het SCLC is het cumulatieve risico op hersenmetastasen dusdanig groot (50% na 2 jaar) dat PCI standaard behandeling is voor alle stadia SCLC met goede respons op chemotherapie (Auperin, 1999;Slotman, 2007). De PCI wordt niet routinematig voorafgegaan door beeldvorming van de hersenen. Zie richtlijn SCLC. 3.6.2 Prognostische factoren Uit enkele retrospectieve studies (Sanchez de Cos, 2009,Kim, 1997) komt naar voren dat asymptomatische patiënten een significant langere overleving hebben dan symptomatische patiënten (mediane overleving 7.5 vs 4 maanden). Deze observatie wordt ook wel toegeschreven aan een lead-time bias: door eerdere ontdekking van de metastasen lijkt de overleving langer (Yokoi, 1999). In een recente kleine studie bij NSCLC (Sanchez de Cos, 2009) werden 12 asymptomatische patiënten vergeleken met 69 symptomatische. Asymptomatische patiënten hadden een significant betere performance status, vaker synchrone metastasen, een groter aantal metastasen en kleinere metastasen. In een andere retrospectieve studie werd echter geen verschil gevonden in aantal, grootte en lokalisatie van de hersenmetastasen, en ook niet in aanwezigheid van oedeem of intratumorale bloeding (Jena, 2008). Een goede performance status (ECOG) en actieve behandeling van zowel de primaire tumor als de hersenmetastasen waren de belangrijkste prognostische factoren (Sanchez de Cos, 2009). Een groter percentage (80%) asymptomatische dan symptomatische (40%) patiënten bleef zonder neurologische klachten tot aan het laatste bezoek of overlijden. In de meeste studies wordt echter geen significant verschil in overleving gevonden. Het merendeel van de patiënten overlijdt aan progressieve extracraniële ziekte (Moscetti, 2007;Seute, 2006; Mori, 1998;Yen, 2006;Miller, 2003). 3.6.3 Behandeling WBRT is decennia de standaard behandeling geweest voor hersenmetastasen. Tegenwoordig wordt SRS veelvuldig toegepast. Primaire systemische behandeling voor asymptomatische hersenmetastasen kan een behandeloptie zijn voor chemotherapie-gevoelige systemische maligniteiten, als er ook sprake is van extracraniele progressie. WBRT kan dan worden uitgesteld tot klinische of radiologische progressie wordt vastgesteld (van den Bent, 2003;Gerstner, 2007;Boogerd, 2007). Radiotherapie (zie ook 3.2) Asymptomatische hersenmetastasen werden aangetoond in 23 van 155 (15%) uitgebreid voorbehandelde patiënten met een mammacarcinoom, die i.v.m. deelname aan studies met angiogenese remmers werden gescreend (Miller, 2003). Eenentwintig patiënten werden behandeld met WBRT en geen enkele patiënt ontwikkelde symptomen. Er was geen verschil in overleving tussen patiënten met symptomatische en asymptomatische hersenmetastasen (gemiddelde overleving vijf maanden), voor beide groepen was de overleving korter dan voor patiënten zonder metastasen (Miller, 2003). Zesentwintig van de 29 asymptomatische HER2/neu-positieve progressieve patiënten met een mammacarcinoom ondergingen WBRT, met als gevolg complete remissie (CR) van de hersenmetastasen in 7 (29%) en partiele remissie (PR) in 15 (63%) patiënten. Alle patiënten waren na drie maanden zonder neurologische symptomen. De mediane overleving was negen maanden en niet verschillend van een patiëntengroep met symptomatische metastasen. De oorzaak van overlijden was cerebrale progressie in 16% van de asymptomatische en in 48% van de symptomatische patiënten (Niwinska, 2010;Niwinska, 2007). Nadelige effecten van WBRT werden in deze studies niet besproken. Mogelijke schadelijke effecten van WBRT spelen ook een rol in de beslissing PCI toe te passen bij geselecteerde patiëntengroepen die een hoog risico hebben op hersenmetastasen. Prospectieve data hierover zijn schaars (Grosshans, 2008). (Zie ook de richtlijn SCLC voor indicaties voor PCI). De neurocognitieve gevolgen van PCI werden prospectief onderzocht in 69 SCLC patiënten. Slechts 37 patiënten ondergingen ook bij follow-up een formeel neuropsychologisch onderzoek (Grosshans, 2008). Bij pre-PCI had 47% van de 69 patiënten cognitieve functiestoornissen. Hoewel in de eerste 15 maanden na PCI verslechtering optrad in met name uitvoerende functies en taal, persisteerde deze verslechtering niet en werd geen significant verschil in neurocognitief functioneren pre- en post PCI vastgesteld (Grosshans, 2008). Een hoog percentage (38%) cognitieve functiestoornissen pre-PCI werd ook gevonden in 13 patiënten met een SCLC. Dit was vergelijkbaar met patiënten met hersenmetastasen pre-WBRT en significant verschillend van een controle groep (13%) (Welzel,


36

2008). Patiënten met en zonder hersenmetastasen scoorden significant slechter op verbale geheugen testen 6-8 weken na WBRT (Welzel, 2008). Tien patiënten met een mammacarcinoom in remissie na een agressief chemotherapie schema inclusief autologe beenmergtransplantatie i.v.m. mammacarcinoom stadium III/IV ondergingen PCI volgens het studieprotocol (Huang, 2009). Drie van de 10 patiënten ontwikkelden ernstige neurocognitieve stoornissen, 9 maanden en 4 en 5 jaar na PCI. Chemotherapie (zie ook 3.4) Er zijn slechts enkele studies, meestal bij patiënten met een longcarcinoom, die het effect van chemotherapie bij asymptomatische hersenmetastasen rapporteren. Uit een retrospectieve analyse (Moscetti, 2007) en een gerandomiseerde pilot studie (Lee, 2008) komt naar voren dat primaire chemotherapie (platinum-based; gemcitabine/vinorelbine) een goede behandeloptie is bij patiënten met een NSCLC en synchrone asymptomatische hersenmetastasen. De retrospectieve analyse toont de beslisboom van verschillende oncologische centra: in geval van synchrone asymptomatische hersenmetastasen wordt vaker gekozen voor primaire chemotherapie, symptomatische patiënten krijgen eerst WBRT (Moscetti, 2007). Vergelijking tussen de groep is t.g.v. de selectiebias eigenlijk niet mogelijk (Moscetti, 2007). Er was geen verschil in overall response rate en survival tussen primaire chemotherapie gevolgd door WBRT of primaire WBRT gevolgd door chemotherapie. Overigens in een patiëntengroep waarin de indicatie voor WBRT tevoren was vastgesteld (Lee, 2008). Er werd geen verschil gevonden in verandering in cognitief functioneren. In beide groepen trad verslechtering op. Er was een nauwe correlatie tussen intracraniële en extracraniële tumorrespons (Lee, 2008). Vergelijkbare resultaten werden gevonden in een recente, kleine prospectieve studie met EGFR tyrosine kinase inhibitors (gefitinib of erlotinib) als primaire behandeling van asymptomatische synchrone hersenmetastasen van het adenocarcinoom van de long bij Aziatische patiënten. De response rate was 73.9%. Elf van de 23 patiënten ondergingen na gemiddeld 19.3 maanden alsnog WBRT (Kim, 2009). Synchrone asymptomatische hersenmetastasen van een SCLC en van andere chemotherapie gevoelige tumoren worden tegenwoordig regelmatig met primaire systemische chemotherapie behandeld, waarbij er vanuit gegaan wordt dat de respons van de hersenmetastasen vergelijkbaar is met de respons van de primaire tumor (van den Bent, 2003;Gerstner, 2007). Of dit een terechte aanname is staat niet vast: de studies (ook bij symptomatische hersenmetastasen) zijn meestal klein en in een geselecteerde patiëntengroep (zie ook 3.4). In een prospectieve studie van 24 patiënten met een SCLC met asymptomatische hersenmetastasen was de respons van de hersenmetastasen op cyclophosphamide, doxorubicine en etoposide slechts 27%, met een extracraniële respons van 73%. Alle patiënten werden symptomatisch gedurende follow-up (gemiddeld 2.3 maanden na de chemotherapie). Er was geen verschil in overleving tussen responders (van de hersenmetastasen) en non-responders (Seute, 2006). De auteurs vragen zich af of de BBB in kleine asymptomatische hersenmetastasen minder verstoord is, waardoor chemotherapie de metastasen niet voldoende bereikt. Dit wordt echter tegengesproken door het feit dat ook asymptomatische hersenmetastasen aankleuren met contrast, als teken dat de BBB verbroken is. Melanomen metastaseren frequent naar de hersenen, met een gerapporteerde frequentie van 21% asymptomatische hersenmetastasen in melanoom stadium IV (Fogarty, 2006). In een prospectieve fase II trial werden 45 patiënten met asymptomatische hersenmetastasen van een melanoom behandeld met temozolomide. Deze behandeling had zeer beperkt effect: Twee patiënten (4.4%) hadden een partiële respons, bij vijf patiënten (11.1%) was er sprake van stabiele ziekte. Acht weken na start van de behandeling was 82% van de patiënten progressief. De mediane overleving was 3.5 maand (Schadendorf, 2006). Elf van de 13 patiënten met een melanoom met hersenmetastasen (acht asymptomatisch) en een systemische respons op temozolomide met of zonder immunotherapie, hadden ook respons of stabilisatie van de hersenmetastasen. Van de oorspronkelijke groep van 52 patiënten met hersenmetastasen (< 2 cm, niet in de hersenstam, geen corticosteroïden nodig), had 25% een systemische respons en 21% een respons (inclusief SD) van de hersenmetastasen; 9% had een objectieve (CR+PR) respons. De gemiddelde tijd tot neurologische progressie was zeven maanden Twee patiënten werden behandeld met WBRT na drie en vijf maanden (Boogerd, 2007). Overigens is temozolomide niet geregistreerd voor behandeling van hersenmetastasen van een melanoom.


37

Radiochirurgie (zie ook 3.3) Diverse studies rapporteren dat SRS een veilige en effectieve behandelingsoptie is voor asymptomatische hersenmetastasen (Yen, 2006;Kim, 1997;Herfarth, 2003,Mori, 1998;Hassaneen, 2009). Lokale tumor control rates zijn hoog. Er werden geen nieuwe neurologische uitvalsverschijnselen geobserveerd in zeven patiënten met asymptomatische hersenmetastasen van een niercelcarcinoom, in 41 van 52 asymptomatische patiënten met een melanoom, en in 17 van 18 patiënten met een asymptomatische hersenstammetastase van diverse kankersoorten (Mori, 1998;Herfarth, 2003;Yen, 2006). De afwezigheid van neurologische symptomen was een prognostisch significante factor voor overleving in 77 patiënten (17 asymptomatisch) met NCSCL (Kim, 1997), maar niet in de 35 patiënten (7 asymptomatisch) met een niercelcarcinoom (Mori, 1998), en in de 53 patiënten (18 asymptomatisch) met een hersenstammetastase (Yen, 2006). Conclusies Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat bij asymptomatische patiënten neurologisch onderzoek weinig aanvullende waarde heeft. B: Hochstenbag, 2003 Niveau 2 Het is aannemelijk dat vroege behandeling met WBRT van asymptomastische hersenmetastasen geen significante verbetering in overleving geeft t.o.v. behandeling van symptomatische hersenmetastasen. B: Mori, 1998; Moscetti, 2007 C: Miller, 2003 Niveau 2 Het is aannemelijk dat WBRT voor asymptomatische hersenmetastasen een goede intracraniële controle geeft, zonder dat is aangetoond dat hiermee de overleving verbetert. B: Niwinska, 2007;Niwinska, 2010;Sanchez de Cos, 2009 C: Miller, 2003 Niveau 2 Het is aannemelijk dat SRS voor geselecteerde patiënten met (een beperkt aantal) asymptomatische hersenmetastasen een veilige en effectieve behandeloptie is. B: Herfarth, 2003;Kim, 1997;Mori, 1998;Yen, 2006 C: Hassaneen, 2009 Niveau 2 Het is aannemelijk dat primaire chemotherapie of behandeling met EGFR tyrosine kinase inhibitors behandelopties kunnen zijn voor synchrone asymptomatische hersenmetastasen van NSCLC, als er sprake is van actieve systemische ziekte. De mate van respons en algehele overleving na primaire chemotherapie zijn niet significant verschillend van primaire WBRT. B: Kim, 2009;Lee, 2008;Moscetti, 2007 Niveau 2 Het is aannemelijk dat WBRT kan worden uitgesteld of achterwege worden gelaten in een geselecteerde groep patiënten met asymptomatische hersenmetastasen (kleiner <2 cm, niet in eloquente gebieden inclusief hersenstam, weinig oedeem) met een systemische respons op chemotherapie. B: Boogerd, 2007;Kim, 2009;Moscetti, 2007 Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat temozolomide een beperkte effectiviteit heeft als monotherapie bij patiënten met kleine (< 2 cm) hersenmetastasen van een melanoom. B: Boogerd, 2007;Schadendorf, 2006 C: Agarwala, 2004 Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat primaire chemotherapie voor SCLC wellicht een groter effect heeft op de primaire tumor dan op de synchrone asymptomatische hersenmetastasen. A2: Seute, 2006 Overige overwegingen


38

Het is onduidelijk of vroege behandeling van asymptomatische hersenmetastasen een gunstig effect heeft op de kwaliteit van leven. Er zijn geen goede gegevens over nadelige effecten van WBRT voor asymptomatische hersenmetastasen op langere termijn. In de praktijk hangt de beslissing of en op welke wijze de asymptomatische hersenmetastasen te behandelen af van de klinische toestand van de patiënt, de extracraniële activiteit van de tumor, de grootte en het aantal hersenmetastasen, de systemische behandelopties en de behandelmogelijkheden van de hersenmetastasen. Aanbevelingen Screenen op asymptomatische hersenmetastasen is alleen zinvol bij tumoren die frequent naar de hersenen metastaseren en indien de aanwezigheid van hersenmetastasen behandelconsequenties heeft. Patiënten met asymptomatische hersenmetastasen hoeven niet a priori van klinische studies te worden uitgesloten. Screening op asymptomatische hersenmetastasen dient te gebeuren middels MRI. Neurologisch onderzoek is bij het ontbreken van klachten (o.b.v. een goede neurologische anamnese) niet nodig. Over het algemeen verdient het alleen aanbeveling asymptomatische hersenmetastasen, waarvan mag worden verondersteld dat ze binnen afzienbare tijd klachten geven (grote metastasen, en/of gelokaliseerd in eloquente gebieden inclusief hersenstam, en/ of veel oedeem) te behandelen om neurologische verschijnselen te voorkomen. De overleving wordt niet beïnvloed door vroege behandeling. De overwegingen t.a.v. de verschillende behandelingsmogelijkheden verschillen niet wezenlijk van de situatie bij symptomatische hersenmetastasen. Indien er ook sprake is van extracraniële progressie bij voor chemotherapie gevoelige tumoren kan systemische behandeling (chemotherapie, hormonale therapie) in eerste instantie worden overwogen. Afhankelijk van de te verwachten systemische respons dient follow-up middels MRI hersenen plaats te vinden na bijvoorbeeld 3 kuren of 2-3 maanden. Indien er geen systemische behandeling voorhanden is maar wel een behandelindicatie wordt gesteld voor de hersenmetastasen, kan, afhankelijk van de grootte, het aantal en de lokalisatie gekozen worden voor neurochirurgische resectie, SRS en/of WBRT. De overwegingen hierbij zijn niet anders dan voor symptomatische hersenmetastasen. Afhankelijk van de verwachtingen t.a.v. de extracraniële ziekte, de behandelmogelijkheden bij recidief/progressie van de hersenmetastasen en de wensen van de patiënt kan worden besloten tot follow-up middels MRI-hersenen. De frequentie van beeldvorming hangt af van eerder genoemde factoren. 3.7 Beleid bij recidief hersenmetastasen Evidence-based update tot november 2010 De meest toegepaste behandeling van hersenmetastasen is WBRT. In combinatie met dexamethason wordt hiermee bij ongeveer 75% van de patiënten verbetering van de neurologische verschijnselen bereikt. De duur van de respons is vaak beperkt: bij een gemiddelde overleving van patiënten met hersenmetastasen van 3-4 maanden ondervindt de helft van de patiënten weer toename van neurologische klachten en uitvalsverschijnselen. Meestal is bij deze patiënten ook sprake van extracraniële progressieve ziekte. De overweging voor behandeling van recidief hersenmetastasen is derhalve afhankelijk van een veelvoud van factoren zoals de aard van de neurologische uitvalsverschijnselen, de conditie van de patiënt, de ernst van extracraniële tumoractiviteit en de behandelingsmogelijkheden daarvan, de voorafgaande behandeling, het interval tot het optreden van recidief hersenmetastasen, de lokalisatie, omvang en aantal recidief hersenmetastasen en de chemotherapeutische gevoeligheid van de primaire tumor. Er zal derhalve steeds sprake zijn van een individuele beoordeling tot eventuele behandeling. Vergelijkende studies naar verschillende behandelingen van recidief metastasen zijn er niet. Studies naar het nut van verschillende therapeutische opties zijn retrospectief en onderhevig aan selectiebias. Behandelingsopties voor recidief hersenmetastasen zijn WBRT, SRS, neurochirurgische resectie, systemische therapie en uitsluitend symptomatische behandeling.


39

3.7.1 Radiotherapie WBRT Bij recidief multipele hersenmetastasen na eerdere WBRT wordt zelden nogmaals WBRT toegepast; dit wordt slechts overwogen bij een responsduur van tenminste 6 maanden op eerdere WBRT. Bij deze patiëntengroep is op grond van de retrospectieve studies uit de literatuur een neurologische respons van nogmaals WBRT te verwachten bij ongeveer 1/3 van de patiënten, een stabilisering bij nogmaals 1/3 (d.w.z. locale controle bij 2 van de 3 patiënten), en verdere progressie bij de rest van de patiënten. Patiënten met recidief hersenmetastasen van het mammacarcinoom lijken wat beter te reageren dan patiënten met NSCLC. De overleving na herbestraling in deze geselecteerde patiëntengroepen is gemiddeld 2-4 maanden. De meest gehanteerde schema’s voor herbestraling zijn 20 Gy of 25 Gy in 10 fracties. Gerapporteerde toxiciteit bij deze patiënten met deze korte overlevingsduur is gering (Cooper, 1990;Hazuka, 1988;Kurup, 1980;Sadikov, 2007). SRS Voor SRS ter behandeling van recidief hersenmetastasen na eerdere WBRT gelden in principe dezelfde overwegingen en criteria als eerder besproken voor SRS. Lokale tumorcontrole na SRS na eerdere WBRT lijkt niet wezenlijk anders dan na SRS zonder eerdere bestraling, met lokale tumorcontrole van ± 80% (Chao, 2008;Flickinger, 1994;Loeffler, 1990;Noel 2001;Shaw, 2000). De duur van lokale tumorcontrole na SRS is korter bij laesies met een diameter > 2 cm (Chao, 2008;Hoffman, 2001). Bij het ontstaan van nieuwe hersenmetastasen buiten het eerdere SRS gebied kan zowel herhaalde SRS als ook WBRT worden overwogen (voor criteria hiervoor zie boven). Voor het behandelen van een lokaal recidief binnen het eerdere SRS gebied liggen de afwegingen wat moeilijker. Allereerst is een duidelijke differentiatie tussen tumorrecidief en tumornecrose soms moeilijk te verkrijgen, hoewel perfusie-MRI scans hierbij zinvol kunnen zijn (Hoefnagels, 2009;Barajas, 2009). Bij geselecteerde patiënten is histologische verificatie door middel van resectie aangewezen terwijl daarnaast extirpatie van zowel symptomatische tumornecrose als tumorrecidief tot een beter neurologisch herstel kan leiden. Indien er geen indicatie of mogelijkheid bestaat tot het uitvoeren van een resectie, bij zeer hoge waarschijnlijkheid van recidief tumorgroei, valt een tweede lokale SRS behandeling te overwegen. Hoewel de ervaring hiermee beperkt is, is lokale tumorcontrole voor een gemiddelde duur van ongeveer 5 maanden of langer beschreven (Kwon, 2007;Yamanaka, 1999). De kans op radionecrose na 2 sessies SRS is ongeveer 20% (Kwon, 2007). 3.7.2 Resectie Bij een lokaal recidief binnen het SRS-veld kan een indicatie voor neurochirurgisch ingrijpen gesteld worden (b.v. bij een groot tumorvolume; zie 3.3). Heroperatie van recidief hersenmetastasen is in meerdere retrospectieve studies beschreven, voornamelijk bij patiënten met NSCLC. Voor patiënten met gunstige prognostische factoren (relatief jong, in goede algemene conditie, extracraniële tumoractiviteit onder controle, interval sinds 1e behandeling tenminste 5 maanden) leidt heroperatie tot een gemiddelde lokale tumorcontrole van 6 maanden, en een mediane overleving van 6-12 maanden (Arbit 1995;Bindal, 1995;Boogerd, 1997;Schackert, 2001). Het risico op complicaties van heroperatie is relatief klein en niet anders dan bij de eerste resectie (Arbit, 1995). 3.7.3 Systemische therapie Chemotherapie Het nut van chemotherapie voor recidief hersenmetastasen is nauwelijks systematisch onderzocht. In een prospectieve multicenter studie waarin 115 patiënten met recidief hersenmetastasen van de meest frequente primaire tumoren werden behandeld met een in Nederland ongebruikelijk schema van meerdere alkylerende cytostatica werd bij ongeveer een kwart van de patiënten met borstkanker of longkanker een respons waargenomen, en bij ongeveer de helft stabilisering met een mediane responsduur van ongeveer 3 maanden (Kaba, 1997). Een dergelijke respons werd ook gerapporteerd na carboplatin voor recidief hersenmetastasen van een SCLC (Groen, 1993). Bij patiënten met een mammacarcinoom is de kans op respons op standaard chemotherapie van recidief hersenmetastasen na WBRT waarschijnlijk niet wezenlijk anders dan de respons van de novo hersenmetastasen, en kan afhankelijk van eerder gegeven chemotherapie >50% bedragen (Boogerd,


40

1992;Ekenel, 2007). Alleen temozolomide is nauwelijks effectief als behandeling van recidief hersenmetastasen met een gerapporteerde respons < 10%, voornamelijk bij NSCLC (Abrey, 2001). In combinatie met andere cytostatica lijkt het niet van toegevoegde waarde (Iwamoto, 2008;Rivera, 2006). Targeted therapie In een grote fase 2 studie bij HER2/neu-positieve patiënten met een mammacarcinoom met recidief hersenmetastasen na eerdere WBRT resulteerde lapatinib als enige behandeling in een objectieve respons (>50% tumorreductie) van 6% en een minder uitgesproken respons (>20% tumorreductie) van 21%. In combinatie met capecitabine waren deze respons-percentages respectievelijk 20% en 40% (Lin, 2009). De tyrosine kinaseremmers gefitinib en erlotinib zijn met name effectief bij adenocarcinoom van de long met specifieke mutaties in het EGFR gen. Van erlotinib voor recidief hersenmetastasen van NSCLC na eerdere WBRT is langdurige respons gedocumenteerd (Von Pawel, 2008). Gefitinib voor recidief hersenmetastasen na eerdere WBRT van adenocarcinoom van de long resulteerde in lokale tumorcontrole van ongeveer 50% (Ceresoli, 2004); in deze studie was de EGFR mutatiestatus niet bepaald. Conclusies Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat de RPA-classificatie dezelfde prognostische waarde heeft bij recidief hersenmetastasen als bij de-novo hersenmetastasen. C: Bindal, 1995;Hoffman, 2001;Noel 2001;Sheehan, 2005 Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat een interval van minder dan 4-6 maanden tussen de eerste behandeling en het optreden van recidief hersenmetastasen prognostisch ongunstig is. C: Bindal, 1995;Sheehan, 2005 Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat herhaalde WBRT redelijk effectief is; er treedt neurologische verbetering of stabilisatie op bij 2 van de 3 patiënten. C: Cooper, 1990;Hazuka, 1988;Kurup, 1980;Sadikov, 2007 Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat de effectiviteit van SRS voor recidief hersenmetastasen na WBRT even groot is als die voor de-novo hersenmetastasen. C: Hoffman, 2001 Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat chemotherapie even effectief is bij patiënten met recidief hersenmetastase(n) na WBRT als bij patiënten met de-novo hersenmetastase(n). De effectiviteit is groter bij chemotherapeutisch naïeve patiënten en is afhankelijk van de chemotherapeutische gevoeligheid van de primaire tumor. C: Boogerd, 1992 Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat ‘targeted’ therapie (lapatinib, erlotinib of gefitinib) na WBRT een objectieve respons kan bewerkstelligen bij hersenmetastasen van NSCLC. Het toedienen van een combinatie van lapatinib en chemotherapie werkt effectiever dan het toedienen van lapatinib alleen. C: Ceresoli, 2004;Lin, 2009 Overige overwegingen In de praktijk zal bij de meeste patiënten die verschijnselen van recidief hersenmetastasen vertonen geen gerichte antitumorbehandeling voor de recidief hersenmetastasen overwogen worden in verband met extracranieel progressieve ziekte en algehele conditie van de patiënt. Bij patiënten zonder progressieve extracraniële ziekte, in een goede conditie, die een goede respons hadden op de eerste behandeling van hersenmetastasen kunnen de gebruikelijke behandelingsopties (WBRT, SRS, chirurgie, eventueel systemische therapie) overwogen worden, waarbij dezelfde criteria gelden als voor de novo hersenmetastasen. Waarschijnlijk is het effect van nogmaals WBRT bij een recidief binnen een periode van 6 maanden gering.


41

Er bestaan geen studies waarin verschillende behandelingen voor recidief hersenmetastasen met elkaar worden vergeleken. Een specifieke behandeling voor een patient met recidief hersenmetastasen kan derhalve niet strikt worden aanbevolen. Aanbevelingen De overweging of en hoe recidief hersenmetastasen moeten worden behandeld kan op individuele basis worden gemaakt en is afhankelijk van een veelvoud aan factoren zoals voorgaande behandeling, extracraniële tumoractiviteit, interval tot recidief en vele andere. Patiënten in een goede conditie, met extracraniële tumor onder controle en met een duurzame verbetering (respons van tenminste 6 maanden) op eerdere behandeling van hun hersenmetastasen, komen in aanmerking voor behandeling van recidief hersenmetastasen, met als behandelingsmogelijkheden: • SRS (1-3 laesies, laesies < 3-4 cm) • Resectie (solitair groot recidief, radionecrose) • Chemotherapie (bij multipele laesies van chemotherapie-gevoelige primaire tumoren zoals

mammacarcinoom, SCLC) • ‘Targeted’ therapie (erlotinib of gefitinib bij adenocarcinoom long met EGFR mutatie, niet-

rokers; lapatinib met chemotherapie bij HER2/neu-positieve patiënten met een mammacarcinoom)

• Nogmaals WBRT N.B. bij een grote symptomatische laesie en meerdere kleine laesies dient resectie met WBRT te worden overwogen. Bij een recidief na SRS en binnen het SRS-gebied wordt maximale resectie aanbevolen. Alternatieven hierin zijn wederom SRS, WBRT of chemotherapie. Bij recidief na SRS buiten het eerdere SRS gebied wordt nogmaals SRS aanbevolen. Alternatieven zijn resectie, WBRT, chemotherapie. Bij een recidief na resectie kan nogmaals een resectie worden overwogen. Een alternatief is SRS, en eventueel chemotherapie/targeted therapie of WBRT. Bij patiënten die binnen 6 maanden na WBRT een recidief krijgen maar die in goede conditie verkeren, en bij wie de extracraniële tumoractiviteit onder controle is, wordt nogmaals WBRT afgeraden. Bij een recidief met tevens systemische tumoractiviteit kan men systemische therapie (chemotherapie, targeted therapie) overwegen. 3.8 Symptomatische behandeling bij hersenmetastasen Redactionele update tot november 2010 3.8.1 Behandeling met corticosteroïden Corticosteroïden worden ingezet ter vermindering van hersenoedeem en daarmee van de symptomen t.g.v. hersenmetastasen. Dexamethason is het meest gebruikte en onderzochte corticosteroïd bij de behandeling van hersenmetastasen. De werking van dexamethason berust vermoedelijk op een afname van capillaire permeabiliteit en/of verhoogd transport van natrium en water over de endotheelcellen in de hersenen. Er is geen vergelijkend onderzoek bij patiënten met hersenmetastasen tussen dexamethason en prednison. Dexamethason heeft minder mineralocorticoïde werking en zou daarom minder aanleiding geven tot vochtretentie. De biologische halfwaardetijd van dexamethason is 36-72 uur; er lijkt derhalve volstaan te kunnen worden met een doseringsfrequentie van 1x per dag, hoewel hiernaar geen onderzoek is verricht. Een dosering van 2x daags in plaats van 4x daags is effectief gebleken (Weissman, 1991). De klassieke anti-epileptica (fenytoïne en carbamazepine) geven door inductie van het cytochroom P450-systeem een verhoogde afbraak van dexamethason (Gattis, 1996). Er is geen placebo-gecontroleerd onderzoek naar het effect van dexamethason bij hersenmetastasen. De symptomatische responspercentages in case series variëren van 33-84% (Wolfson, 1994;Sarin, 2003;Bezjak, 2002). In veel studies zijn de respons-criteria niet goed


42

gespecificeerd. In een prospectieve studie met gespecificeerde neurologische criteria hadden slechts 4 van de 12 patiënten (33%) een respons (Wolfson, 1994). In een grotere prospectieve studie naar het effect van radiotherapie op hersenmetastasen vertoonden 63 van de 75 patiënten (84%) neurologische verbetering na behandeling met dexamethason (en voordat radiotherapie was gegeven) (Bezjak, 2002). Er was in deze studie geen relatie tussen de mate van oedeem bij beeldvorming en de respons op steroïden. Het effect van corticosteroïden is meestal binnen 24-48 uur merkbaar en het maximale effect wordt na 3-7 dagen gezien (Oneschuk, 1998;Sarin, 2003). De kans op respons is groter bij verhoogde intracraniële druk en/of dreigende herniatie en bij progressieve en/of kort bestaande focale uitvalsverschijnselen (Oneschuk, 1998;Sarin, 2003). Er wordt soms verondersteld dat de respons op corticosteroïden voorspellend is voor de respons op radiotherapie. In het onderzoek van Bezjak was er echter geen relatie tussen de symptomatische respons op corticosteroïden en de symptomatische response op radiotherapie (Bezjak, 2002). Er is één vergelijkend onderzoek verricht naar het effect van de dosis van de dexamethason (Vecht, 1994). Daarbij bleek dat 4 mg/dag dexamethason even effectief was ten aanzien van de verbetering van de KPS als 8 of 16 mg/dag dexamethason, mits er geen sprake was van (dreigende) herniatie. Er is niet onderzocht in hoeverre het geven van een bolus en van hogere doseringen dan 4 mg/dag noodzakelijk en effectief zijn bij ernstige situaties (massaal oedeem, obstructiehydrocephalus, verlaagd bewustzijn en hersenstamdysfunctie); in de praktijk wordt hier vaak wel voor gekozen. Deze patiënten waren uitgesloten bij de studie van Vecht. Corticosteroïden worden vaak gegeven ter preventie of behandeling van (toename van) hersenoedeem bij hersenmetastasen tijdens radiotherapie (Millar, 2004). Er is slechts één gerandomiseerde studie waarbij radiotherapie voor hersenmetastasen met of zonder corticosteroïden is vergeleken (Wolfson, 1994); het aantal geïncludeerde patiënten (12) was echter te klein om conclusies te kunnen trekken. In een studie van de RTOG kreeg 30% van de patiënten om niet gespecificeerde redenen geen corticosteroïden tijdens radiotherapie (Borgelt, 1980); bij de subgroep van patiënten met neurologische symptomen was er meer verbetering in de groep die behandeld werd met corticosteroïden. De ECOG verrichte een gerandomiseerde studie bij 47 patiënten met hersenmetastasen, waarbij gerandomiseerd werd tussen behandeling met alleen corticosteroïden en behandeling met corticosteroïden, gevolgd door radiotherapie (Horton, 1971). De duur van de neurologische respons was langer als corticosteroïden werden gecombineerd met radiotherapie. Na afloop van de radiotherapie wordt meestal getracht de corticosteroïden af te bouwen en te staken. Bij twee studies gebruikten de patiënten gemiddeld 6-7 weken corticosteroïden (Hempen, 2002;Sturdza, 2008). Een onderzoek van Weissman laat zien dat het mogelijk is om corticosteroïden in 2-3 weken af te bouwen en te staken (Weissman, 1991). Bij ca. 20% van de patiënten blijkt het ook op langere termijn niet mogelijk om de corticosteroïden te staken (Cairncross, 1980;Hempen, 2002). Behandeling met corticosteroïden gaat in ca. 80% van de gevallen gepaard met (soms invaliderende) bijwerkingen (Hempen, 2002;Oneschuk, 1998;Sarin, 2003;Sturdza, 2008;Vecht, 1994). Het aantal en de ernst van de bijwerkingen is afhankelijk van de dosis (meer bijwerkingen bij 8 en 16 mg dexamethason/dag dan bij 4 mg/dag) en de duur van de behandeling (meer bij een duur >3 weken). Doordat deze factoren per studie verschillen, bijwerkingen vaak niet systematisch geregistreerd zijn en in sommige studies ook patiënten met primaire hersentumoren (die vaak een langere overleving hebben en daardoor mogelijk andere bijwerkingen hebben) zijn opgenomen, worden sterk wisselende percentages van bijwerkingen opgegeven (Batchelor, 1997;Hempen, 2002;Sturdza, 2008,Vecht, 1994): - Cushingface - hyperglycemie en diabetes mellitus - proximale spierzwakte - toegenomen eetlust - slapeloosheid - psychische problemen (dysforie, depressie, angst, psychose) - perifeer oedeem


43

- infecties - gastro-intestinale klachten, met name maagklachten, bloeding en perforatie - orale candidiasis - gewichtstoename - hik - veranderde smaak - accomodatiestoornis - tremor Alle bovengenoemde bijwerkingen zijn vrijwel altijd reversibel. Vanwege de bijwerkingen en de relatie daarvan met de dosering en duur van de behandeling wordt geadviseerd om corticosteroïden in een zo laag mogelijk dosering en zo kort mogelijk te gebruiken. Indien corticosteroïden korter dan 2-3 weken gebruikt zijn, kunnen ze ineens worden gestaakt. Bij het afbouwen van dexamethason kunnen hinderlijke gewrichtsklachten optreden, met name in de knieën. Deze worden behandeld met NSAID’s (in combinatie met een protonpompremmer). De enige behandelingsmogelijkheid van de vaak invaliderende myopathie met proximale spierzwakte is (naast afbouwen van dexamethason) oefentherapie cg. mobiliserende oefeningen. De relatie tussen gebruik van corticosteroïden en gastro-intestinale klachten staat ter discussie (Conn, 1985;Sarin, 2003). Naar alle waarschijnlijkheid is er alleen een verhoogd risico bij het bestaan van andere risicofactoren (ulcuslijden, maagbloeding of maagperforatie in de voorgeschiedenis of relevante co-medicatie) en mogelijk ook dan alleen bij hoge doseringen (>4 mg dexamethason/dag) (Conn, 1985). In dat geval wordt het gebruik van een protonpompremmer aanbevolen. Er is niet of nauwelijks systematisch onderzoek gedaan naar de noodzaak om hyperglykemie tijdens gebruik van dexamethason vroegtijdig te onderkennen en te behandelen. Mede gelet op de korte levensverwachting van patiënten met hersenmetastasen lijkt routinematige controle van het serumglucose alleen noodzakelijk bij patiënten met diabetes mellitus of bij langdurig gebruik van hoge doseringen (>4 mg/dag) dexamethason. Corticosteroïden kunnen soms niet worden gestaakt of worden opnieuw gestart bij recidief of progressie van hersenmetastasen. In de terminale fase wordt soms overwogen om de corticosteroïden te staken met de implicatie c.q. de intentie dat er (toename van) hersenoedeem en inklemming optreedt en de patiënt snel overlijdt. Er is geen onderzoek hiernaar verricht. De praktijk laat zien dat toename van hersenoedeem en snel overlijden veel meer uitzondering dan regel is (de Graeff, 2010). Een mogelijke verklaring hiervoor is dat patiënten in de terminale fase relatief gedehydreerd zijn en dat hersenoedeem daardoor minder snel optreedt. Als de patiënt in de terminale fase geen orale medicatie meer kan innemen doet de vraag zich voor of het noodzakelijk en zinvol is om de dexamethason parenteraal (subcutaan of intraveneus) te continueren. Bij een zeer korte levensverwachting (korter dan enkele dagen) lijkt dat niet noodzakelijk (de Graeff, 2010). Conclusies Behandeling van patiënten met hersenmetastasen met corticosteroïden leidt in 33-84% van de gevallen tot verbetering van de symptomatologie. Het effect wordt binnen enkele dagen gezien. De kans op effect is groter bij verhoogde intracraniële druk, (dreigende) herniatie en progressieve en/of kort bestaande focale uitvalsverschijnselen. Er is geen duidelijke relatie tussen de hoeveelheid hersenoedeem en de respons op corticosteroïden. Bezjak, 2002;Oneschuk, 1998;Ryken, 2010;Sarin, 2003 Een dosering van 4 mg dexamethason/dag is even effectief als 8 of 16 mg, mits er geen sprake is van ernstige neurologisch problematiek (massaal oedeem, obstructiehydrocephalus, verlaagd bewustzijn en hersenstamdysfunctie). Ryken, 2010;Vecht, 1994 Er lijkt geen duidelijke relatie te zijn tussen de symptomatische respons op corticosteroïden en de symptomatische respons op radiotherapie.


44

Bezjak, 2002 Behandeling met dexamethason voor en tijdens radiotherapie leidt tot verbetering van bestaande neurologische symptomen. Borgelt, 1980;Bezjak, 2002 Corticosteroïden kunnen bij de meeste patiënten binnen enkele weken na radiotherapie worden gestaakt. Weissman, 1991 Behandeling met corticosteroïden gaat meestal gepaard met (soms ernstige) bijwerkingen. De ernst en het aantal van de bijwerkingen is afhankelijk van de dosering en de duur van de behandeling. Hempen, 2002;Oneschuk, 1998;Sarin, 2003;Sturdza, 2008;Vecht, 1994 Aanbevelingen Bij patiënten met hersenmetastasen en neurologische symptomen kan in het algemeen worden volstaan met een dosering dexamethason van 1dd 4 mg p.o. (evt. zelfde dosis s.c. of i.v.). Bij ernstige situaties (massaal oedeem, obstructiehydrocephalus, verlaagd bewustzijn of hersenstamdysfunctie) wordt een bolus van 10 mg s.c. of i.v. gegeven en een onderhoudsbehandeling van 1dd 8-16 mg p.o. (evt. s.c. of i.v.). Bij co-medicatie met fenytoine of carbamazepine dient verhoging van de dosering tot 1dd 8 mg overwogen te worden. Dexamethason wordt niet voorgeschreven bij asymptomatische hersenmetastasen. Dexamethason wordt voor en tijdens radiotherapie voorgeschreven ter preventie of behandeling van (toename van) hersenoedeem bij patiënten met neurologische symptomen. Indien er geen klachten zijn kan het achterwege worden gelaten. Na de radiotherapie wordt getracht de corticosteroïden binnen 2-3 weken op geleide van de klachten af te bouwen en te staken. Indien corticosteroïden niet kunnen worden gestaakt of opnieuw moeten worden gestart, wordt gestreefd naar de laagst mogelijke effectieve dosering. De bijwerkingen worden primair klinisch gemonitored. Profylaxe ten aanzien van gastro-intestinale problematiek met protonpompremmers is alleen noodzakelijk bij relevante co-medicatie (bijv. met NSAID’s) of comorbiditeit (gastritis, ulcuslijden, maagbloeding of maagperforatie in de voorgeschiedenis). Monitoring van serumglucose bij asymptomatische patiënten zonder diabetes mellitus wordt niet aanbevolen. In de terminale fase worden corticosteroïden gecontinueerd totdat inname van orale medicatie niet meer mogelijk is. Het staken van corticosteroïden met de bedoeling om inklemming te laten optreden en de patiënt snel te laten overlijden wordt in het algemeen niet aanbevolen. 3.8.2 Preventie en behandeling van epilepsie Epileptische insulten treden op bij 10-25% van de patiënten met hersenmetastasen als presenterend symptoom en tot 40% in het ziekteverloop daarna. Het risico van neurologische uitval en van progressie tot een levensbedreigende status epilepticus, en de impact van insulten op de kwaliteit van leven zijn een duidelijke indicatie voor behandeling met anti-epileptica. De behandeling is in principe niet anders dan van niet-tumor geassocieerde symptomatische epilepsie, waarbij ernst van de aanvallen (frequentie en soort) en bijwerkingen van anti-epileptica een belangrijke rol spelen bij het medicamenteuze beleid. Profylactische behandeling met anti-epileptica heeft geen invloed op de incidentie van het optreden van insulten (Forsyth, 2003;Glantz, 1996;Glantz, 2000) en is derhalve niet geïndiceerd. Hetzelfde geldt voor profylaxe met anti-epileptica langer dan een week na craniotomie voor een hersenmetastase (Foy, 1992;Temkin, 2002). Er bestaat geen zekerheid over het nut van profylaxe in de direct (<7 dagen) postoperatieve fase (Kuijlen, 1996;Mauro, 2007;Sirven, 2004;Temkin, 2002). Epileptische aanvallen worden gecoupeerd met een benzodiazepine, gevolgd door behandeling met valproïnezuur. Voor de behandeling van de secundair generaliserende epilepsie is er geen verschil in effectiviteit tussen valproïnezuur, fenytoïne, lamotrigine, oxcarbazepine en carbamazepine (Werkgroep Richtlijnen Epilepsie, 2006). Levetiracetam is waarschijnlijk even effectief, maar dit is minder uitgebreid onderzocht (Brodie 2007). Een nadeel van het gebruik van fenytoïne, oxcarbazepine en carbamazepine is de negatieve interactie tussen met name fenytoïne en corticosteroïden en tussen fenytoïne, oxcarbazepine en carbamazepine met vele cytostatica met daardoor een geringere effectiviteit van antiepileptica en chemotherapie. Fenytoïne wordt vanwege


45

het bijwerkingen-profiel niet meer geadviseerd (Werkgroep Richtlijnen Epilepsie, 2006). Lamotrigine heeft als nadeel dat het langzaam opgebouwd moet worden i.v.m. een risico op huidreacties. Een langzame opbouw is vaak onwenselijk in de situatie van een recent opgetreden insult als gevolg van een hersenmetastase. Verder heeft lamotrigine een matige enzyminducerende werking. Valproïnezuurderivaten kunnen effect op de trombocytenfunctie hebben en de bloedingstijd verlengen, maar het is niet zeker of deze effecten ook klinisch relevant zijn. Daarnaast kunnen ze (zelden) trombocytopenie veroorzaken. De nieuwere antiepileptica levetiracetam en gabapentine hebben geen interactie met cytostatica. Het is niet bekend of deze middelen als monotherapie even effectief zijn als valproïnezuur. Langdurige focale insulten (>30 minuten) en een convulsieve status epilepticus (>5 minuten) zijn levensbedreigend en dienen op de gebruikelijke wijze gecoupeerd te worden (diazepam 10 mg rectiole, of midazolam 5-10 mg buccaal, via neusspray of s.c., clonazepam 0,5-2 mg i.v., of lorazepam 2-4 mg i.v., zonodig gevolgd door valproïnezuur i.v. of eventueel fenytoïne i.v.). Bijwerkingen van anti-epileptica kunnen de kwaliteit van leven ernstig beperken. Frequent voorkomende bijwerkingen zijn: - van valproïnezuur: misselijkheid, slaperigheid, gewichtstoename, tremor en soms

thrombopenie en thrombopathie - van carbamazepine: slaperigheid, misselijkheid, diplopie, leukopenie, trombopenie en

hyponatriaemie - van levetiracetam: stemmingsstoornissen en misselijkheid - van gabapentine: vooral slaperigheid en duizeligheid. Benzodiazepinen, valproïnezuur en levetiracetam (en eventueel fenytoïne) zijn zo nodig (in dezelfde dosering) ook intraveneus toe te dienen. Alternatieven voor orale of intraveneuze toediening zijn rectale, subcutane of eventueel intramusculaire toedieningen. Valproïnezuur kan rectaal als gelcapsule (Propymal®, Convulex®) in dezelfde dosering als oraal worden toegediend. Clonazepam kan buccaal, sublinguaal, subcutaan of intramusculair worden gegeven in de reguliere dosering. Clonazepam is niet officieel geregistreerd voor buccale, sublinguale en subcutane toediening. Midazolam kan buccaal, als neusspray, subcutaan of intramusculair worden toegediend. Conclusies Preventieve behandeling met anti-epileptica bij patiënten met hersenmetastasen heeft geen effect op het optreden van insulten. Foy, 1992;Forsyth, 2003;Glantz, 1996;Glantz, 2000;Mikkelsen, 2010;Temkin, 2002 Valproïnezuur, fenytoïne en carbamazepine zijn even effectief bij de behandeling van lokalisatie-gebonden epilepsie bij hersenmetastasen. Werkgroep Richtlijnen Epilepsie, 2006 Er bestaat geen zekerheid over het nut van profylaxe met anti-epileptica in de eerste week na een craniotomie in verband met hersenmetastasen. Kuijlen, 1996;Mauro, 2007;Sirven, 2004;Temkin, 2002 Enzym-inducerende anti-epileptica (carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne) hebben een sterke interactie met cytostatica die via het cytochroom P450-systeem worden gemetaboliseerd en met corticosteroïden, met als gevolg verminderde effectiviteit van beide middelen. Aanbevelingen Het gebruik van anti-epileptica bij patiënten met hersenmetastasen wordt niet aanbevolen, zolang er geen insult is opgetreden. Een epileptische aanval wordt zo nodig gecoupeerd met benzodiazepines en vervolgens wordt gestart met anti-epileptica. Op grond van effectiviteit, bijwerkingenprofiel en interactie met andere medicamenten is valproïnezuur het middel van eerste keuze, gevolgd door levetiracetam. Bij gebruik van dexamethason en van via het cytochroom P450 gemetaboliseerde cytostatica dient gebruik van enzym-inducerende anti-epileptica (fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine) zo mogelijk


46

vermeden te worden. Indien orale en intraveneuze toediening niet mogelijk is en er een strikte indicatie bestaat voor het continueren van de anti-epileptica, kan valproinezuur (zelfde dosis als oraal) rectaal worden toegediend. Clonazepam kan buccaal, sublinguaal, subcutaan of intramusculair worden gegeven. Midazolam kan buccaal, als neusspray, subcutaan of intramusculair worden gegeven. 3.8.3 Hoofdpijn Hoofdpijn wordt bij 25-50% van de patiënten met hersenmetastasen gezien. De oorzaak is meestal intracraniële drukverhoging, maar ook andere factoren zoals metabole stoornissen en psychologische factoren kunnen een rol spelen. Tumorgerelateerde hoofdpijn gaat meestal gepaard met neurologische uitvalsverschijnselen, relatief vaak met misselijkheid en braken, en verergert vaak bij bukken of drukverhoging (hoesten, niezen of persen). De karakteristieke ochtendhoofdpijn die verbetert na opstaan wordt in minder dan de helft van de patiënten met hersenmetastasen en hoofdpijn gezien. Er is geen onderzoek gedaan naar de effectiviteit van medicamenteuze behandeling. Soms is paracetamol effectief. In veel gevallen treedt verbetering op na behandeling met corticosteroïden. Als dat niet het geval is, wordt behandeling met opioïden (morfine, fentanyl of oxycodon) aanbevolen (Verhagen, 2006_HM). Behandeling met NSAIDs wordt niet aanbevolen vanwege het risico op maagproblemen bij gelijktijdige toediening van corticosteroïden. Aanbeveling Indien bij hoofdpijnklachten geen reactie op paracetamol en/of corticosteroïden optreedt, wordt behandeling met opioïden (morfine, fentanyl of oxycodon) aanbevolen. 3.8.4 Delier Zowel hersenmetastasen als behandeling met corticosteroïden zijn precipiterende factoren voor het optreden van een delier (Bannink, 2010). Eventuele eerdere neurochirurgie of radiotherapie van het cerebrum zijn een predisponerende factor. Gelet op de context van de patiënt met hersenmetastasen is er vaak ook sprake van andere precipiterende factoren, zoals medicatie (met name opioïden en middelen met anticholinerge (bij)werking, infecties, elektrolytstoornissen, hypoxie e.d.). Er is geen systematisch onderzoek verricht naar de behandeling van een delier ten gevolge van hersenmetastasen. De behandeling is niet anders dan bij andere vormen van een delier in de palliatieve fase en bestaat uit correctie van precipiterende factoren (voor zover mogelijk) en symptomatische niet-medicamenteuze en medicamenteuze behandeling (Bannink, 2010). Aanbeveling De behandeling van een delier bij patiënten met hersenmetastasen bestaat uit correctie van precipiterende factoren (voor zover mogelijk), niet medicamenteuze behandeling (zorgen voor een rustige, stabiele en veilige omgeving) en medicamenteuze behandeling met haloperidol en evt. benzodiazepines.


47

HOOFDSTUK 4 FOLLOW-UP Redactionele update tot november 2010 De frequentie van neurologische en radiologische follow-up van patiënten met hersenmetastasen hangt af van verschillende factoren. De klinische toestand van de patiënt, de aanwezigheid van neurologische uitval en/of epileptische insulten en de mogelijkheden van individuele behandelopties bij progressie of recidief hersenmetastasen bepalen met name de frequentie van de follow-up (Ammirati, 2010). Drie-maandelijkse screening met MRI op nieuwe (asymptomatische) hersenmetastasen wordt vaak standaard verricht bij patiënten behandeld met SRS (Andrews, 2004). Nieuwe hersenmetastasen worden dan opnieuw met SRS of met WBRT behandeld. Dit beleid werd ook gevolgd in de recente EORTC trial 22952: er was geen verschil in overleving tussen patiënten die werden behandeld met adjuvant WBRT na SRS of resectie of een salvage behandeling bij recidief (Kocher, 2011). Als wordt afgezien van adjuvant WBRT na lokale behandeling van hersenmetastase(n), is 3-maandelijkse screening geïndiceerd, zodat alsnog met WBRT of SRS kan worden behandeld bij recidief (Kocher, 2011). Zie ook 3.3. Er is geen onderzoek gedaan naar het screeningsinterval van 3 maanden. Patiënten met hersenmetastasen, die primair met chemotherapie worden behandeld omdat er ook sprake is van progressieve systemische ziekte, worden meestal na 3 chemokuren systemisch geëvalueerd. Het ligt voor de hand om op dat moment ook de hersenmetastasen te evalueren en bij uitblijvend effect van de chemotherapie op de hersenmetastasen patiënt te behandelen met WBRT of SRS. Dit beleid hangt uiteraard ook af van de klinische toestand van de patiënt en de systemische respons. Nadat patiënten met WBRT zijn behandeld, is standaard screening op recidief hersenmetastasen niet geïndiceerd. Screening kan zinvol zijn bij patiënten waarvan de primaire tumor onder controle is of voor langere tijd onder controle kan worden gehouden, en indien SRS nog een behandeloptie is bij recidief metastase(n). Dit betreft slechts een kleine groep patiënten, meestal met een mammacarcinoom. Over het interval en de frequentie waarin gescreend moet worden is geen literatuur voorhanden. Ook in geval van nieuwe en/of recidief van neurologische klachten is MRI alleen geïndiceerd indien er behandelmogelijkheden zijn. Indien dat niet het geval is, is symptomatische behandeling met dexamethason vaak de enige zinvolle optie. Of neurologische follow-up in deze situatie van meerwaarde is, zal individueel moeten worden bepaald. In geselecteerde patiënten kan neurochirurgisch resectie van een symptomatische recidief hersenmetastase(n) na WBRT of SRS worden overwogen (Ammirati, 2010). Herhalen van de WBRT wordt zelden toegepast, alleen in het geval van symptomatische hersenmetastasen waarvoor geen andere behandeloptie is en na een tijdsinterval van minstens 6 maanden (Ammirati, 2010). Er zijn geen prospectieve studies naar de effecten van re-WBRT voorhanden. Conclusies In prospectieve studies waarin SRS of neurochirurgische resectie niet wordt gevolgd door WBRT, worden 3-maandelijkse MRI controles aangehouden om nieuwe hersenmetastasen te detecteren en te behandelen. Andrews, 2004;Kocher, 2011 Overige overwegingen Er zijn geen studies naar het termijninterval van screening naar nieuwe asymptomatische hersenmetastasen, die nog voor behandeling in aanmerking komen. Omdat in studies 3-maandelijkse screening wordt aangehouden en de uitkomsten van de studies mede zijn gebaseerd op salvage


48

behandeling van nieuwe (asymptomatische) hersenmetastasen, is er vooralsnog geen evidence om een ander tijdsinterval aan te houden. Aanbevelingen Standaard 3-maandelijkse screening middels MRI van de hersenen op recidief hersenmetastasen wordt aangeraden bij patiënten die primair behandeld zijn met SRS of neurochirurgische resectie, niet gevolgd door WBRT, indien aantonen van eventuele recidief hersenmetastasen specifieke behandeling inhoudt. Bij patiënten die primair met systemische chemotherapie worden behandeld wordt aanbevolen zowel het systemische effect als het effect van de chemotherapie op de hersenmetastasen te evalueren, bijvoorbeeld na 3 kuren. In de meeste gevallen zal een MRI hersenen slechts worden verricht bij symptomatische hersenmetastasen met behandelopties. De neurologische follow-up dient individueel te worden afgesproken. Welke behandelaar de radiologische follow-up verzorgt, zal per centrum (en per situatie) moeten worden afgesproken. In de meeste gevallen zal na SRS de radiotherapeut de radiologische follow-up coördineren, in samenspraak met de primaire behandelaar (meestal longarts of medisch oncoloog).


49

HOOFDSTUK 5 HERSENMETASTASEN EN RIJVAARDIGHEID Rijgeschiktheid bij hersenmetastasen Verklaring van geschiktheid Iedereen die praktijk(rij)examen doet bij het CBR moet over een Verklaring van geschiktheid beschikken. Bij wijzigingen in de gezondheidstoestand hebben patiënten de morele verplichting om gezondheidsproblemen te melden aan het CBR. Daarvoor vult de patiënt een ‘Eigen verklaring’ in. Deze ‘Eigen verklaring’ is te koop bij de rijscholen, de gemeenten en het CBR. Onderzoek door een arts Als één of meer vragen op de ‘Eigen verklaring’ met ‘ja’ wordt beantwoord, is onderzoek door een (huis)arts nodig. Deze arts moet dan een aantekening op de ‘Eigen verklaring’ zetten. Bij bepaalde medische aandoeningen kan het CBR naast de aantekening van een arts ook vragen om een onderzoek door een medisch specialist. Regeling eisen geschiktheid 2000 In deze regeling, die regelmatig wordt geüpdatet, staan de eisen met betrekking tot de lichamelijke en geestelijke geschiktheid om motorrijtuigen te mogen besturen. Deze regels zijn opgesteld door de Minister van Verkeer en Waterstaat. De vaststelling van de geschiktheid voor één of meer rijbewijscategorieën geschiedt door middel van afgifte van de ‘Verklaring van geschiktheid’ door het CBR. Intracraniële tumoren In de regeling ‘Eisen geschiktheid 2000’ worden hersenmetastasen niet specifiek genoemd maar wordt slechts gesproken over intracraniële tumoren. Voor patiënten met intracraniële tumoren zijn de prognose en de aanwezigheid van functiestoornissen criteria voor rijgeschiktheid. Hiervoor is een specialistisch rapport verreist, opgesteld door een neuroloog. In de richtlijn wordt niet gesproken over termijnen van rijongeschiktheid na neurochirurgie, radiotherapie of behandeling met chemotherapie. Epilepsie Rijgeschiktheid bij epilepsie is duidelijk omschreven in de ‘Eisen geschiktheid 2000’. Patiënten met een eerste epileptische aanval zijn rij-ongeschikt tot zes maanden na de aanval. Patiënten met meer dan één epileptische aanval in de voorgeschiedenis zijn ongeschikt tot een jaar na de laatste aanval. Na afloop van de aanvalsvrije periode kunnen deze patiënten op basis van een specialistisch rapport, opgesteld door een neuroloog, geschikt worden geacht voor een termijn van één jaar. Bij blijvende aanvalsvrijheid is de maximale geschiktheidtermijn drie jaar, daarna vijf jaar en vervolgens onbeperkt. Na een epileptisch insult is iemand in principe altijd ongeschikt voor beroepsmatig gebruik van het rijbewijs. Cognitieve stoornissen Patiënten bij wie het cognitief functioneren gestoord is geraakt (zoals een gestoord oordeel- en kritiekvermogen, gestoorde oriëntatie, geheugenstoornissen) zijn meestal rijongeschikt. Eventuele tijdelijke geschiktheid, wat moet worden vastgesteld door middel van een specialistisch onderzoek, hangt af van de ziekteprogressie en de ernst van de verschijnselen. Voor de bepaling van de geschiktheid dient een rijtest met een deskundige op het gebied van de praktische geschiktheid van de desbetreffende afdeling van het CBR plaats te vinden. Het CBR heeft hiervoor een uitvoerig protocol. Meer informatie over rijgeschiktheid kunt u vinden op de website van het CBR: www.cbr.nl

http://www.cbr.nl/�


50

HOOFDSTUK 6 PSYCHOSOCIALE ZORG EN BEGELEIDING Redactionele update tot november 2010 6.1 Psychosociale problemen De diagnose kanker en de vaak belastende behandelingen hebben veel invloed op het psychisch welbevinden van patiënten en hun naasten. Bij hersenmetastasen is er naast de bij kanker behorende emotionele en psychosociale reacties vaak ook sprake van angst voor mentale achteruitgang. Veel voorkomende symptomen bij patiënten met hersenmetastasen zijn vermoeidheid, verminderd welbevinden, angst en slaperigheid. Daarnaast worden depressie, pijn, slechte eetlust en kortademigheid gerapporteerd. Deze symptomen doen zich zowel voor als na radiotherapie voor (Chow, 2008). Bij een deel van de patiënten met hersenmetastasen neemt de kwaliteit van leven snel af, ook als palliatieve radiotherapie plaatsvindt (Bezjak, 2002). Patiënten met een betere prognose (RPA classificering) lijken wat kwaliteit van leven betreft voordeel te hebben van radiotherapie (Wong, 2008). Bij patiënten met hersenmetastasen worden eveneens stoornissen in het cognitief functioneren en/of gedrags- en persoonlijkheidsveranderingen gesignaleerd. Deze kunnen worden veroorzaakt door de locatie van de metastase(n), door de therapie (zoals dexamethason, chemotherapie of anti-epileptica) of door systemische ziekte. Op cognitief vlak uit dit zich in problemen met geheugen, motorische snelheid, executief functioneren (het uitvoeren van opdrachten), aandacht en concentratie, afasie en neglect (Oneschuk, 1998;Kaal, 2005). Veranderingen in gedrag en de kenmerkende persoonlijkheid van de patiënt kunnen betrekking hebben op verminderd initiatief of apathie, impulsiviteit of ontremdheid, agressie en sociaal ongepast gedrag (Oneschuk, 1998). Deze verschijnselen hebben vaak verstrekkende gevolgen voor het dagelijks leven van patiënten en hun naasten. De rol van de patiënt binnen het gezin en in de relatie verandert. Sociale contacten kunnen afnemen doordat familieleden of vrienden niet weten hoe zij de patiënt tegemoet moeten treden. Mantelzorgers raken vaak overbelast in het traject van palliatieve zorg, zeker als dit zich over langere tijd uitstrekt (Broekhuis, 2008). Specifieke aandacht en begeleiding voor de mantelzorgers kan gewenst zijn. 6.2 Psychosociale zorg Psychosociale zorg wordt in principe aangeboden door de behandelaars van de patiënt, zoals de medisch specialist, (oncologie)verpleegkundige of huisarts. Zij maken deel uit van het begeleidingsteam van de patiënt. Basale psychosociale zorg bestaat uit voorlichting geven, gezamenlijke besluitvorming, begrip tonen, steun bieden, bespreken van gevolgen op kwaliteit van leven en het signaleren van psychosociale problemen. Soms is de zorg vanuit dit team niet voldoende voor patiënten om zich aan te passen aan de progressieve ziekte en de daarmee samenhangende gevolgen. Voor deze patiënten is naast de basale psychosociale zorg extra gespecialiseerde psychosociale en/of paramedische zorg nodig van bijv. psychologen, maatschappelijk werk of spiritueel medewerkers. In geval van hersenmetastasen is het voor patiënten en naasten van belang goed geïnformeerd te zijn over het feit dat veranderingen in lichamelijk functioneren, cognitie en gedrag te verwachten zijn. Echter, in detail informatie geven over symptomen, waarvan nog niet vast staat of deze zullen optreden, zal ongetwijfeld resulteren in een toename van onzekerheid en angst bij de patiënt en zijn omgeving. Door regelmatig met de patiënt in gesprek te treden wordt zichtbaar waar de patiënt last van heeft en kan op geleide van symptomen relevante informatie worden verstrekt. Ook wordt op deze manier de draagkracht en draaglast van betrokkenen regelmatig geïnventariseerd. De symptomen die door behandelaars als meest invaliderend beschouwd worden, hoeven niet die symptomen te zijn waar de patiënt het meest last van heeft. In de landelijke richtlijn ‘Detecteren behoefte psychosociale zorg’ (link) wordt het gebruik van de Lastmeter aanbevolen, waarop de patiënt met weinig inspanning zelf de belangrijkste symptomen op lichamelijk, praktisch, sociaal,


51

psychisch en spiritueel gebied kan aangeven. De (oncologie)verpleegkundige kan vervolgens de aard en intensiteit van de problematiek verder met de patiënt exploreren en adviseren. Zij kan ook beoordelen of de patiënt in staat is de Lastmeter in te vullen en of het instrument van meerwaarde is tijdens het gesprek. Patiënten kunnen zich nogal eens schuldig voelen over het optreden van symptomen zoals angst en depressie. Zij nemen het zichzelf kwalijk dat zij niet sterk genoeg zijn en hebben het gevoel dat zij hun naasten hiermee nog meer belasten. Het kan patiënten helpen als zij van de behandelaar horen dat angst en depressie veel voorkomen als reactie in deze fase van de ziekte en ook het gevolg kunnen zijn van veranderingen in het fysiologisch functioneren of medicatie. Omdat de patiënt centraal staat in het ziekteproces vragen naasten niet zo snel hulp voor zichzelf, hoewel er vaak wel veel lijdensdruk is. De zorg voor en het omgaan met een naaste die een levensbedreigende ziekte heeft is zwaar. De gedragsveranderingen die optreden kunnen lijden tot conflicten in de thuissituatie. Naasten van patiënten kunnen erg geholpen zijn als de behandelaar aandacht heeft voor deze problemen. Uitgangspunt hierbij is het versterken van de draagkracht van de naasten om deze moeilijke situatie te kunnen hanteren. Conclusies Angstklachten, stemmingsproblemen, gedrags- en persoonlijkheidsveranderingen en cognitieve problemen komen veel voor bij patiënten met hersenmetastasen. Oneschuk, 1998;Kaal, 2005 Deze problemen kunnen samenhangen met fysiologische veranderingen en gebruik van medicatie. Voor het gebruik van de lastmeter bij patiënten met hersenmetastasen zijn geen aanwijzingen in de literatuur. Aanbevelingen Basale psychosociale zorg bieden die bestaat uit tijdig signaleren van problemen en voorlichting en steun geven aan patiënten en naasten / mantelzorgers. Speciale aandacht voor problemen op het gebied van gedragsveranderingen als gevolg van tumoren in de hersenen. Indien nodig verwijzen naar gespecialiseerde zorgverleners zoals psychologen, maatschappelijk werk. Nader onderzoek naar het gebruik van de Lastmeter, zoals beschreven in de richtlijn ‘Detecteren behoefte psychosociale zorg’, bij patiënten met hersenmetastasen is aan te bevelen.


52

BIJLAGE 1: FUNCTIE- EN BEOORDELINGSSCHALEN RPA Classificatie Klasse Omschrijving

Klasse 1 - KPS ≥ 70, leeftijd < 65 jaar - Geen extracraniële metastasen - Primaire tumor onder controle

Klasse 2 Alle andere patiënten met KPS ≥70

Klasse 3 Alle patiënten met KPS < 70 WHO Performance Status Scale Graad Omschrijving Graad 0 In staat tot alle normale activiteit zonder beperkingen

Graad 1 - Ambulant, kan licht werk uitvoeren - Beperking t.a.v. fysiek inspannende arbeid

Graad 2 - Ambulant en ADL zelfstandig, maar kan geen arbeid verrichten - Meer dan 50% uit bed of stoel gedurende de dag

Graad 3 - Beperkt ADL zelfstandig - In bed of stoel gedurende meer dan 50% van de dag

Graad 4 - Alle patiënten met KPS < 70 - Volledig ADL afhankelijk, geheel bedlegerig of in stoel gezeten

Karnofsky Performance Scale (KPS) Score Omschrijving

100 Normaal, geen klachten, geen aanwijzingen voor ziekte

90 In staat tot normale activiteit, geringe verschijnselen

80 Normale activiteit met inspanning, enige verschijnselen

70 ADL zelfstandig, niet in staat tot normale activiteit

60 Heeft soms hulp nodig, goed zelfredzaam

50 Heeft veel hulp nodig en frequente medische verzorging

40 Ernstig beperkt, speciale hulp en zorg nodig

30 Ernstig beperkt, opgenomen in ziekenhuis, geen onmiddellijke levensbedreiging

20 Erg ziek, actieve ondersteunende behandeling nodig

10 Moribund


53

Mini Mental State Examination Naam: Patiëntnummer: Datum: Onderzoeker: Visite: Oriëntatie 1. Kunt u mij vertellen:

- Welke dag van de week het is? …/1 - Welke maand het is? …/1 - Welk jaar het is? …/1 - Welke datum het vandaag is? …/1 - Welk seizoen het is? …/1

2. Kunt u mij vertellen: - Op welke afdeling u bent (in welke straat u woont)? …/1 - In welk ziekenhuis u bent (op welk huisnummer)? …/1 - In welke stad? …/1 - In welke provincie? …/1 - In welk land? …/1

Inprenting / interpretatie 3. Ik ga drie woorden opnoemen. Als ik ze alle drie gezegd heb, vraag ik u het

rijtje te herhalen: “appel”, “tafel”, “stuiver”; onthoud deze woorden goed, want over een paar minuten zal ik u vragen het rijtje te herhalen.

…/1

Concentratie / aandacht 4. Wilt u van de 100 zeven aftrekken en van wat overblijft weer zeven aftrekken

en zo doorgaan tot ik stop zeg? (herhaal eventueel driemaal als de persoon stopt, herhaal dezelfde instructie, geef maximaal 1 minuut de tijd; stop na 5 antwoorden) Alternatief als patiënt niet wil / kan rekenen: “Wilt u het woord worst spellen? Help de persoon hier evt. bij zodat worst correct wordt gespeld. Zeg dan “Wilt u het nu van achteren naar voren spellen? (1 punt voor elke correcte positie)

…/5

Inprenting / interpretatie 5. Kunt u dat rijtje van 3 woorden nog eens opnoemen?

(1 punt voor elk goed antwoord) …/3

Taal / benoeming 6. Laat een pen of een potlood zien: “Wat is dit?” …/1

Laat een horloge zien: “Wat is dit?” …/1 Taal (herhaling) 7. Wilt u de volgende zin herhalen? “Nu eens dit en dan eens dat” (1 punt als de complete zin goed is)

…/1

Taal (taalbegrip en motorisch uitvoerende functies) 8. “Ik ga u nu een stuk papier geven. Wilt u het vel papier met uw rechterhand

aannemen (1 punt), het in tweeën vouwen (1 punt) en het op tafel leggen (1 punt)?

…/3

Taal (hardop lezen en begrijpen van gelezen taal) 9. “Wilt u dit lezen en opvolgen: “SLUIT UW OGEN?” …/1 Taal (schrijven) 10. “Wilt u voor mij een zin opschrijven?”

(1 punt wanneer de zin betekenis heeft en een onderwerp en een lijdend …/1


54

voorwerp heeft) Constructieve praxie 11. “wilt u deze figuur natekenen? (1 punt wanneer de figuur correct is nagetekend) (Er moet een vierkant te zien tussen de twee vijfhoeken)

…/1

Totaalscore …/30


55

BIJLAGE 2: WERKGROEP EN ONDERSTEUNING Samenstelling werkgroep Voor de revisie van de (op consensus gebaseerde) richtlijn ‘Hersenmetastasen’ uit 2004 is vanuit de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met de diagnostiek en behandeling van hersenmetastasen te maken hebben. Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende betrokken wetenschappelijke- en beroepsverenigingen, alsmede met een spreiding van al dan niet academische achtergrond. Door de betrokken verenigingen is mandatering verleend aan hun vertegenwoordigers. Vertegenwoordiging vanuit de patiëntengroep werd niet zinvol geacht. Deelnemende verenigingen - Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) - Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie (NVVN) - Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO) - Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) - Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) - Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR) - Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie (NVPO) - Nederlands Instituut van Psychologen (NIP) - Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN) Leden Voorzitter - mw. dr. J.M.M. Gijtenbeek, neuroloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen Overige leden - dhr. dr. L.V. Beerepoot, medisch oncoloog, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg - dhr. dr. W. Boogerd, neuroloog, Nederlands Kanker Instituut / Antoni van

Leeuwenhoekziekenhuis, Slotervaartziekenhuis, Amsterdam - mw. S. Bossmann, nurse practitioner, Universitair Medisch Centrum St Radboud Nijmegen - mw. dr. M. van Dijk, internist-oncoloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht - mw. dr. A.C. Dingemans, longarts, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht - mw. dr. C. van Es, radiotherapeut-oncoloog, Utrecht Universitair Medisch Centrum, Utrecht, niet

actief betrokken (is betrokken geweest bij het initiëren van de werkgroep maar kon vanwege onvoorziene omstandigheden niet aan de totstandkoming van de richtlijn meewerken)

- dhr. dr. A. de Graeff, medisch oncoloog, Utrecht Universitair Medisch Centrum, Utrecht - dhr. dr. P.E.J. Hanssens, radiotherapeut-oncoloog, Gamma Knife Centrum, Tilburg - dhr. dr. H.F.M. van der Heijden, longarts, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen - dhr. dr. M.A.A.M. Heesters, radiotherapeut-oncoloog Universitair Medisch Centrum Groningen,

Groningen - dhr. dr. P.A. M. Hofman, neuroradioloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht - dhr. dr. R.L.H. Jansen, medisch oncoloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht,

niet actief betrokken - dhr. drs. E. Kurt, neurochirurg, Medisch Centrum Alkmaar - dhr. dr. F. J. Lagerwaard, radiotherapeut-oncoloog, Vrije Universiteit Medisch Centrum,

Amsterdam - mw. prof.dr. J.B. Prins, klinisch psycholoog, Universitair Medisch Centrum St Radboud,

Nijmegen - dhr. drs. J.H.C. Voormolen, neurochirurg, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden


56

- dhr. drs. V.K.Y. Ho, epidemioloog/procesbegeleider, Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL), locatie Utrecht

- mw. M.L. van de Kar, ambtelijk secretaris, Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO), Bussum

Ondersteuning methodologie - mw. dr. M. Brink, epidemioloog, IKNL, locatie Utrecht - dhr. drs. J.M. van der Zwan, MSc, epidemiologisch onderzoeker, IKNL, locatie Enschede Leden werkgroep voorgaande revisie (2004) - dhr. dr. R.H. Boerman, neuroloog, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem (voorzitter) - dhr. dr. W. Boogerd, neuroloog, Nederlands Kanker Instituut / Antoni van

Leeuwenhoekziekenhuis, Slotervaartziekenhuis, Amsterdam - mw. dr. W.M.H. Eijkenboom, radiotherapeut-oncoloog, Daniel den Hoed Kliniek, Rotterdam - dhr. dr. P.E.J. Hanssens, radiotherapeut-oncoloog, Dr. Bernard Verbeeten Instituut, Tilburg - dhr. dr. R.L.H. Jansen, medisch oncoloog, Academisch Ziekenhuis Maastricht - dhr. dr. F. J. Lagerwaard, radiotherapeut-oncoloog, Vrije Universiteit Medisch Centrum,

Amsterdam - dhr. prof.dr. C.J.A. Punt, inetrnist-oncoloog, Academisch Ziekenhuis Nijmegen - dhr. drs. J.H.C. Voormolen, neurochirurg, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden - dhr. prof.dr. J.T. Wilmink, neuroradioloog, Academisch Ziekenhuis Maastricht - dhr. dr. J.G. Wolbers, neurochirurg, Academisch Ziekenhuis Dijkzigt, Rotterdam Financiering en ondersteuning De richtlijn is tot stand gekomen met financiële steun van het IKNL (voormalig VIKC). De werkgroep werd procedureel, methodologisch en secretarieel ondersteund doorhet IKNL. Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO heeft ondersteuning geboden bij de literatuursearch voor de wetenschappelijke onderbouwing van de richtlijn.


57

BIJLAGE 3: WERKWIJZE Begin 2008 is door de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) en het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) besloten de landelijke richtlijn voor hersenmetastasen uit 2001, na een eerste revisie in 2004, te herzien. De revisie van de richtlijn zou zich richten op het formuleren van evidence-based aanbevelingen op knelpunten rondom de zorg voor patiënten met hersenmetastasen van solide tumoren. Daarnaast zou, waar nodig, redactionele update van teksten van de oude richtlijn plaatsvinden. Bij de revisie van de richtlijn is gebruikgemaakt van het draaiboek ‘Ontwikkelen, implementeren en evalueren van richtlijnen’ van het IKNL als leidraad. (link) Vanuit de LWNO heeft een voorbereidingsgroep zich van maart tot juni 2008 beziggehouden met het opstellen van een plan van aanpak en het formeren van de richtlijnwerkgroep (zie bijlage 2). In het najaar van 2008 is een online enquête uitgezet onder professionals verantwoordelijk voor de zorg van patiënten met hersenmetastasen ter inventarisatie van knelpunten in deze zorg (zie bijlage 4). Deze is verspreid naar de leden van de LWNO, de relevante wetenschappelijke en beroepsverenigingen, en naar de regionale tumorwerkgroepen van het IKNL. Na analyse van de uitkomst van de inventarisatie stelde de richtlijnwerkgroep de meest relevante knelpunten vast, en deze werden vertaald naar acht uitgangsvragen voor evidence-based uitwerking (zie bijlage 4). Voor beantwoording werd per uitgangsvraag een subwerkgroep samengesteld bestaande uit twee of drie werkgroepleden. De systematische zoekacties naar relevante literatuur op basis van de uitgangsvragen zijn uitgevoerd door het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO in samenwerking met de verschillende subwerkgroepen. Hierbij is gezocht in de elektronische databases van Pubmed, EMBASE en de Cochrane Library volgens afgesproken zoekcriteria: literatuur daterend vanaf 2004 en engelstalig geschreven publicaties. De zoekacties werden aangevuld door handmatige zoekacties verricht op basis van de referentielijsten van relevante publicaties. Hierna verrichtten subwerkgroepleden selectie uit van relevante studies op basis van 1) abstracts, en 2) volledige artikelen. Voor beantwoording van uitgangsvraag 4 (zie bijlage 4) bleek geen relevante literatuur beschikbaar, en de betreffende subwerkgroep heeft de vraag daarom beantwoord op basis van consensus. De geselecteerde literatuur is door twee medewerkers van het IKNL onafhankelijk beoordeeld op methodologische kwaliteit aan de hand van ‘evidence-based richtlijnontwikkeling’ (CoCanCPG)-beoordelingsformulieren, samengevat en gegradeerd naar de mate van bewijs (zie bijlage 5). De subwerkgroepleden hebben vervolgens, samen met medewerkers van het IKNL, de literatuur beschreven en wetenschappelijke conclusies, overwegingen en aanbevelingen geformuleerd. (Hoofdstuk 2.3 en 2.4, 3.3 t/m 3.7) Voor redactionele update van de bestaande richtlijn zijn eveneens werkgroepleden aangesteld. De update betrof met name de neuroradiologische diagnostiek, beslissing tot behandeling, symptomatische behandeling en psychosociale zorg en begeleiding. Deze onderwerpen zijn met relevante literatuur onderbouwd en geactualiseerd, er is echter voor deze delen van de richtlijn geen systematische literatuursearch verricht. (Hoofdstuk 1, 2.1 en 2.2, 3.1 en 3.2, 3.8, 4, 5 en 6) Alle teksten zijn tijdens plenaire vergaderingen besproken en na verwerking van het commentaar geaccordeerd. De werkgroep heeft van december 2008 tot en met oktober 2010 gewerkt aan de tekst voor de conceptrichtlijn. De conceptrichtlijn werd op 2 november 2010 ter commentaar aangeboden aan de leden van de LWNO, de relevante wetenschappelijke- en beroepsverenigingen en aan de regionale werkgroepen van het IKNL. Na verwerking van het commentaar is de richtlijn op 10 maart 2011 door de voltallige werkgroep vastgesteld en op 11 maart 2011 ter autorisatie naar de volgende verenigingen gestuurd: - Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) - Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie (NVVN)


58

- Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) - Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) - Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) - Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR) - Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie (NVPO) - Nederlands Instituut van Psychologen (NIP) - Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN) De richtlijn is op […]-2011 geautoriseerd voor gebruik.


59

BIJLAGE 4: KNELPUNTEN UIT DE PRAKTIJK EN UITGANGSVRAGEN Knelpunteninventarisatie Zoals in de aanleiding genoemd is de revisie van de richtlijn gebaseerd op beantwoording van knelpunten in de zorg rondom patiënten met hersenmetastasen, volgend uit een knelpuntinventarisatie gehouden in het veld bij professionals. Zij werden daarbij de volgende knelpunten gepresenteerd: Diagnostiek 1. In welke gevallen is histologische verificatie van een voor hersenmetastase verdachte afwijking

noodzakelijk? - na welk tijdsinterval tussen metachrone presentatie van hersenmetastasen en vorige primaire

dan wel metastastische tumoractiviteit? 2. Waaruit bestaat de optimale screening bij patiënten die zich initieel presenteren met

hersenmetastasen bij onbekende primaire tumor? - Wat is de rol van whole body PET-scan?

3. Bij welke patiënten is een CT hersenen voldoende en bij welke patiënten is een MRI hersenen noodzakelijk?

Neurochirurgie 4. Wat is de rol van neurochirurgie in de primaire behandeling van hersenmetastasen, gezien de

beschikbaarheid van radiochirurgie? Radiotherapie en radiochirurgie 5. Welke patiënten komen in aanmerking voor totale schedelbestraling? 6. Wat zijn de ‘evidence-based’ richtlijnen voor het uitvoeren van radiochirurgie?

- zijn er selectiecriteria op basis van nieuwe tumorspecifieke RTOG-classificaties of andere scoresystemen?

- bestaat er een maximum aantal hersenmetastasen? - wat is de optimale follow-up na radiochirurgie? - zijn er nieuwe gegevens over combinatie radiochirurgie en totale schedelbestraling?

7. Is postoperatieve totale schedelbestraling altijd noodzakelijk? - na resectie? - na (stereotactisch) biopt?

8. Wat is het beleid bij multiple hersenmetastasen waarvan een te groot is voor radiochirurgie? Systemische behandeling 9. Wat is de plaats van systemische therapie van symptomatische hersenmetastasen

(chemotherapie, hormonale therapie, tyrosinekinaseremmers en andere (nieuwe) middelen)? - wat zijn de indicaties? - welke interacties zijn er met radiotherapie en radiochirurgie? - wat zijn de cerebrale bijwerkingen?

Ondersteunende medicatie 10. Wat is het beleid bij symptomatische behandeling bij hersenmetastasen?

- welke medicatie is beschikbaar, en hoe dient medicatie te worden gedoseerd? - kan prophylactische medicatie worden toegediend? - wat zijn onderlinge interacties? - wat is het beleid in de palliatieve fase? - wat is het beleid in de (pre)terminale fase?

Palliatieve zorg 11. Welke medicatie kan worden gegeven? n 12. Welke richtlijnen gelden op dit gebied? Speciale situaties 13. Wat is het beleid bij patiënten met asymptomatische hersenmetastasen?


60

14. Wat is het beleid bij patiënten met synchrone hersenmetastasen? 15. Wat is het beleid bij recidief hersenmetastasen? Uitgangsvragen De door professionals als meest relevant geachte knelpunten zijn door de voorbereidingsgroep uitgewerkt tot uitgangsvragen. Deze dienden als basis voor het zoeken in de wetenschappelijke literatuur: 1. Waaruit bestaat de optimale screening bij patiënten die zich initieel presenteren met

hersenmetastasen bij onbekende primaire tumor? 2. In welke gevallen en binnen welk tijdsinterval tussen presentatie van hersenmetastasen en

vorige primaire dan wel metastatische tumoractiviteit is histologische verificatie van de diagnose hersenmetastasen noodzakelijk?

3. Wat is de plaats van radiotherapie/neurochirurgie/totale schedelbestraling in de behandeling van patiënten met hersenmetastasen?

4. Is postoperatieve totale schedelbestraling altijd noodzakelijk na chirugische resectie van hersenmetastasen?

5. Wat is de plaats van systemische behandeling (chemotherapie, hormonale therapie, tyrosinekinaseremmers en andere (nieuwe) middelen) in de behandeling van hersenmetastasen, en wat zijn de indicaties?

6. Wat is het beleid bij patiënten met synchrone hersenmetastasen?

7. Wat is het beleid bij patiënten met asymptomatische hersenmetastasen? 8. Wat is het beleid bij patiënten met recidief hersenmetastasen na eerdere behandeling van

hersenmetastasen?


61

BIJLAGE 5: WETENSCHAPPELIJKE ONDERBOUWING Elk hoofdstuk van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, dat hieronder is weergegeven. Hierdoor is voor gebruikers transparant gemaakt op welke literatuur en overwegingen de aanbevelingen van de richtlijn zijn gebaseerd. Beschrijving van de literatuur en formulering van conclusies De aanbevelingen in deze richtlijn, als antwoorden op de uitgangsvragen, zijn, voor zover mogelijk, gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De geselecteerde artikelen zijn beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs, waarbij onderstaande indeling is gebruikt. Tabel 1. Diagnostische tests: indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht Niveau Omschrijving

A1

Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische test

A2

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie;het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test, en de ‘gouden standaard’ moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multiple, diagnostische test een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie

B Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en van de onderzochte populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd

C Niet-vergelijkend onderzoek

D Mening van deskundigen (bijvoorbeeld werkgroepleden) Tabel 2. Interventiestudies (preventie of therapie): indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht Niveau Omschrijving

A1 Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn

A2 Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit en met voldoende omvang en consistentie

B Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek, patiënt -controle-onderzoek)

C Niet-vergelijkend onderzoek

D Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden) Tabel 3. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs Niveau van bewijs Conclusie gebaseerd op


62

1 minimaal 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2

2 tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3 minimaal 1 onderzoek van niveau A2, B of C

4 mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden) De bovenstaande indeling (tabel 3) is vooral geschikt voor het beoordelen van de waarde van therapeutische interventies. De waarde van diagnostische en prognostische factoren kunnen niet door gerandomiseerd onderzoek worden beoordeeld. Derhalve kan voor deze vaak zeer uitgebreid onderzochte factoren, hooguit een niveau 3 worden aangegeven. Overige overwegingen Voor totstandkoming van de aanbevelingen zijn naast het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten van belang, bijvoorbeeld (algemeen gedeelde) patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale apparatuur, technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten 12 van belang zoals het patiëntenperspectief, organisatorische aspecten en kosten. Deze aspecten worden besproken onder ‘Overige overwegingen’. Hiermee worden de conclusies uit de literatuur in de context van de dagelijkse praktijk geplaatst en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met de overige overwegingen. Aanbevelingen De uiteindelijk geformuleerde aanbevelingen zijn het resultaat van de wetenschappelijke conclusie, waarbij de overige overwegingen in acht worden genomen. De besluitvorming hierover binnen de werkgroep wordt in hoge mate geleid door de wetenschappelijke evidentie die ten aanzien van de richtlijn en onderdelen ervan is gevonden. Bij een laag niveau van evidentie wordt op basis van consensus besloten. Indien geen consensus kan worden bereikt, wordt hiervan melding gemaakt in de richtlijn. Besluitvorming vond te allen tijde in de plenaire werkgroep plaats.


63

BIJLAGE 6: VERANTWOORDING Het Intergraal Kankercentrum Nederland bevordert dat mensen met kanker en hun naasten zo dicht mogelijk bij huis toegang hebben tot een samenhangend en kwalitatief verantwoord zorgaanbod. Het Intergraal Kankercentrum Nederland is opgericht om behandeling, zorg en klinisch onderzoek binnen de oncologie te verbeteren. Daarnaast heeft het een taak in het opzetten en ondersteunen van netwerken voor palliatieve zorg. Het Intergraal Kankercentrum Nederland werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast deze ontwikkeling van richtlijnen faciliteerd het Intergraal Kankercentrum Nederland ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen. De leidraad voor de ontwikkeling van de richtlijnen voor oncologische en palliatieve zorg is het AGREE instrument. Dit instrument is gemaakt voor de beoordeling van bestaande, nieuwe en herziene richtlijnen. Het AGREE instrument beoordeelt zowel de kwaliteit van de verslaglegging als de kwaliteit van bepaalde aspecten van de aanbevelingen. Het beoordeelt de kans dat een richtlijn zijn gewenste doel zal behalen, maar dit de daadwerkelijke impact op patiëntuitkomsten. Het AGREE instrument is opgebouwd uit 23 items verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat een aparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk: • Onderwerp en doel betreft het doel van de richtlijn de specifieke klinische vragen waarop de

richtlijn een antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is. • Betrokkenheid van belanghebbenden richt zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen van

de beoogde gebruikers weerspiegelt. • Methodologie hangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en samengesteld

en met de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien. • Helderheid en presentatie gaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn. • Toepassing houdt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiële

consequenties van het toepassen van de richtlijn. • Onafhankelijkheid van de opstellers betreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en

erkenning van mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep (zie bijlage 7).


64

BIJLAGE 7: ONAFHANKELIJKHEID WERKGROEPLEDEN Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk te hebben gehandeld bij het opstellen van de richtlijn. Aan alle leden is gevraagd een belangenverklaring in te vullen waarin ze hun banden met de farmaceutische industrie aangeven bij de start en het einde van het richtlijntraject. Een overzicht van de aangegeven belangen is hieronder weergegeven. De overige werkgroepleden hebben verklaard geen belangen te hebben. Lid Firma Activiteit Overig - Dr. L.V. Beerepoot Pfizer

Merck Cephalon

consultatie / advisering congres congres congres

- Dr. W. Boogerd

Mundipharma congres

- Dr. M. van Dijk

Schering Plough congres

- Dr. A.C. Dingemans Roche Lilly Astra Zeneca Glaxo

consultatie / advisering / wetenschappelijk onderzoek consultatie / advisering consultatie / advisering / wetenschappelijk onderzoek consultatie / advisering / wetenschappelijk onderzoek

congres cursus

- Dr. C.A. van Es

Elektra congres

- Dr. A. de Graeff

Nycomed Wyeth

consultatie / advisering consultatie / advisering

- Dr. P.A.M. Hofman Strijker NL B.V. Medtronics Spinal Bayer Health Care Johnson & Johnson

congres congres congres congres

- Dr. H.F.M. van der Heijden

Astra Zeneca Sanofi Aventis Lilly Roche

consultatie / advisering consultatie / advisering consultatie / advisering / wetenschappelijk onderzoek

congres congres congres congres

- Dr. R.L.H. Jansen Pfizer Roche Sanofi Aventis Diverse firma’s

wetenschappelijk onderzoek studies

congres congres congres

- Dr. F.J. Lagerwaard Roche Nederland Roche NL-longadviesraad Brain Lab Varian Medical Systems

wetenschappelijk onderzoek consultatie / advisering

congres congres


65

BIJLAGE 8: EVIDENCETABELLEN 2.3 Diagnostiek bij onbekende primaire tumor I Study ID II Method III Patient

Characteristics IV Interventions V Results primary

outcome VI Results secondary and other outcome

VII Critical appraisal

1. Agazzi et al, The origin of brain metastases in patients with an undiagnosed primary tumour, Acta Neurochirurgica, 2004

1. Retrospective Cohort 2. Not reported 3. Lausanne University Hospital Switzerland 4. 342 --> 15 lost to FU 5. January 1983 - December 1998

1. Patients with brain metastases that has been diagnosed in the years after CT scan was introduced and became routinely in Lausanne University Hospital Switzerland. 2. Sex, age, Karnofsky Performance Status, Discharge destination and clinical presentation of cerebral metastases. 3. Not described

1+2.The difference in distribution between undiagnosed primary tumour (UDP) patients with BM versus diagnosed primary (DP) tumour patients with BM.

1. UDP: lung 59,8%, Non lung 14%, Unknown 26,2% . DP Lung 42,7%, Non lung 55,9, Unknown 1,4%

1+2. Not Reported 1. B. 2. 15 Patients were lost to FU 3. There is a large difference between the two groups of patients and therefore difficult to compare, difference in p value. Unclear how people were diagnosed for the category "undiagnosed". Not clear what happened with the lost to follow up. No description of possible blinding for patient examination

1. D'Ambrosio et al, Prognosis in patients presenting with brain metastasis from an undiagnosed primary tumor, Neurosurgical Focus, 2007

1. Retrospective Cohort 2. Not reported 3. Lausanne University Hospital Switzerland 4. 342 --> 15 lost to FU 5. January 1983 - December 1998

1. Patients with CT diagnosed brain metastases. 2. Sex, age, clinical presentation, location of brain metastases, number of bm, presenceof systemic disease, location of primary tumour. 3. Not described

1+2. Surgery+WBRT, Radiosurgery+WBRT,WBRT, corticosteroid.

1. UDP median surv. 6 months.DP median surv. 4,5 months

1+2. Treatment, age less than 65 yrs, discharge home, absence of sytemicmetast. And asymptomatic cerebral metastasis

1. B. 2. 15 patients were lost to FU. 3. Not checked for significance and a very long inclusion period

1. Drlicek et al, Immunohistochemical panel of antibodies in the diagnosis of brain metastases of the unknown primary, Pathology, Research & Practice, 2004

1. Retrospective case series 2. Not reported 3. Landes-Nervenklinik Wagner- Jauregg, Linz, Austria 4. 54 cases 5. 1 year (not specified)

1. Consecutive unselected BM 2. Sex, site of prim tumour. 3. Not described

1+2. Immunohistochemical investigation on unselected BM.

1. For 29 cases out of 40 specific immunohistochemical profiles were identified (for several primary tumour groups)

1+2. Not Reported 1. C. 2. Not reported 3. Very small sample size and no follow up


66

2.3 Diagnostiek bij onbekende primaire tumor I Study ID II Method III Patient




1. Giordana et al, Cerebral metastases as first symptom of cancer: a clinico-pathologic study, Journal of Neuro-Oncology, 2000

1. Retrospective case series 2. Supported by AIRC, Milan, Italy 3. Department of Neuroscience, University of Turin 4. 181 patients 5. 1985 - 1997

1. Patients were consecutively operated for single cerebral metastases of a carcinoma 2. Sex, age. 3. Not described

1+2.The primary site of BM can be identified by immunohistochemical study of the neurosurgical specimens.

1. Freq known =82 / unknown= 99

1+2. The immunohistochemical investigation helped to establish an antibody panel useful to identify the primary of a BM in daily routine. This panel succeeded to point of the correct primary in 29 out of 40 cases

1. C. 2. Not reported 3. No blinding and this study does not answer our question, valid?

1. Jeong et al, Usefulness of whole-body (18)F-FDG PET in patients with suspected metastatic brain tumors, Journal of Nuclear Medicine, 2002

1. Retrospective case series 2. Not reported 3. Not reported 4. 127 patients 5. May 1997 - May 2001

1. Patients were enrolled with brain masses who had suspected radiologic evidence of metastatic brain tumors 2. 77 Male, 50 female, mean age 55+/-12years, 61 metastatic brain tumor 3. Not described

1+2. Whole Body F-FDG PET.

1. 56 Of 70 patients primary tumours were identified by tje F-FDG PET.16 false negative cases. And 3 false positive cases

1+2. Not Reported 1. C 2. Not reported 3. Not clear what kind of setting is used and therefore difficult to interpret the results. No FU time reported

1. Kim DG et al, Whole-body [18F]FDG PET in the management of metastatic brain tumours, Acta Neurochirurgica, 1998

1. Retrospective case series 2. In part supported by a grant from the Seoul University Hospital 3. Department of Neurosurgery, Seoul National Hospital 4. 20 patients 5. November 1995 - November 1996

1. All patients were suffering or needing to be differentiated from metastatic brain tumours. 2. 13 Male, 7 females, 57years, range 22-76 3. Not described

1+2.[18F]FDG PET can be used as a convenient and appropriate tool for the diagnosis and systemic evaluation of MB tumour.

1. In 11 from the 20 patients the F FDG PET could identify the primary tumour, this was 9 from the 20 for conventional work up. 15,4% false negative, no false positive for the FFDG-PET and 30,7% were false negative for the conventional work up.

1+2. Not Reported 1. C 2. Not reported 3. Small smaple size and low external validity due to a too specific setting


67





1. Klee et al, Detection of unknown primary tumours in patients with cerebral metastases using whole-body 18F-flouorodeoxyglucose positron emission tomography, European Journal of Neurology, 2002

1. Retrospective case series 2. Danish NRC Grant / the National Female Research Cooperation: The diagnostic value of PET in relation to cancer. And the Brithe Meyer Foundation 3. Department of Neurosurgery, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital 4. 16 Patients 5. March 1999 - March 2001

1. Histologically confirmed cerbral metastases and unknown primary tumours, who were investigated with a whole-body PET scan. 2. 8 Male, 8 female, median age of 57 years (range 34-74), 14 patients were smokers. 3. Not described

1+2. Whole body [18]FDG PET scanning is a sensitive tool in the search for unknown primary tumours of patients with confirmed cerebral metastases.

1. 8 Of 16 patients were true possitive. Non confirmed as false positive or false negative

1+2. Not Reported 1. C. 2. Not reported 3. Short inclusion period but small sample size. A low external validity due to the specific setting

1. Latief et al, Search for a primary lung neoplasm in patients with brain metastasis: is the chest radiograph sufficient?, AJR American Journal of Roentgenology, 1997

1. Retrospective case series 2. Not reported 3. University of Maryland Medical Centre, Baltimore 4. 32 Patients --> 1 lost to FU 5. 1991-1995

1. The patients had an initial presentation with symptomatic brain metastasis: the patient underwent a head CT or MR imaging study as part of the initial evaluation of CNS symptoms in the absence of other systemic clinical symptoms, cross-sectional imaging of the brain of the brain showed one or more lesions that were judged to be suggestive of metastatic disease. and no prior neoplasm was documented. 2. 25 Male, 7 female mean age 57yrs, range 44-84yrs. 30 smokers 3. Not described

1+2. Chest CT provides an advantage over chest radiography when diagnosing a primary lung neoplasm in a selected group of patients.

1. 1 Patient had no radiograph or CT that showed a primary lesion. 19 had a primary on radiograph and CT. 4 patients had a nonspecific radiograph and a positive CT. 8 patients had no pos radiologic diagn. And a positive CT

1+2. Cat 1. NA, Cat 2 4,2 cm Cat 3. 2.7 cm,Cat 4 2,4cm

1. C. 2. 1 patient lost to FU. 3. Short inclusion period but small sample size. A low external validity due to the specific setting


68





1. Nguyen et al, Brain metastases as the only manifestation of an undetected primary tumor, Cancer, 1998

1. Retrospective cohort 2. Not reported 3. The University of Texas M.D. Anderson Cancer Centre 4. 39 5. 1977-1996

1. Brain metastasis from a undetected primary tumour. 2. Male:female ratio 21:18, median age of 55yrs, range 41-76 yrs, 7 patients KPS≤60 3. Not described

1+2. Not reported 1. In 12 patients the primary site was eventually discovered

1+2. for extracranial diseases the minority will survive longer than 5 years

1. C. 2. Not reported 3. Very long inclusion period and no clear hypotheses tested which makes it difficult to interpret.

1. Perry et al, Metastatic adenocarcinoma to the brain: an immunohistochemical approach, Human Pathology, 1997

1. Retrospective case series 2. Not reported 3. Department of Anatomic Pathology, Mayo clinic, Rochester 4. 68 consecutive biopsies 5. 1990-1995

1. Consecutive biopsy specimens of metastatic adenocarcinomas to the brain of unknown primary tumours 2. Not described. 3. Not described

1+2. Immunohistochemical markers are usefull in the setting of metastatic adenocarcinomas to the brain.

1. CAM 5.2, WSK and GFAP are useful confirmatory stains in suspected metastatic adenocarcinoma of the brain. AE1/AE3, CAM 5.2 and WSK do not stain astrocytes. CK 7 is a reliable marker of the lung and breast. CK20 detects gastrointestinal prim. Strong staining reduces FP's for CK7 and CK20. GCDFP-15 and ER are of further help in separating breast from lung. PR is non specific to interpret. for all markers 88 were True Pos, 70 were False Pos, 221 Tue Neg, 30 False neg.

1+2. Not Reported 1. C. 2. Not reported 3. No patient characterisics available and no control group

1. Prok et al, Thyroid transcription factor-1 staining is useful in identifying brain metastases of pulmonary origin, Annals of Diagnostic Pathology, 2006

1. Retrospective case series 2. Not reported 3. Not reported 4. 101 5. 1998-2005

1. Metastatic carcinoma involving the brain 1998-2005 2. Not reported 3. Not reported

1+2. Thyroid transcription factor-1 staining is useful in identifying brain metastases of pulmonary origin.

1. 44 Were positive stained tumours for TTF-1. 1+ for 4 tumours, 2+ for 6 tumours, 3+ for 10 tumours and 4+ for 24 tumours.

1+2. Not Reported 1. C. 2. Not reported. 3. The immunohistochemical staining was assessed, blinded to knowledge of the primary site of origin / no patient characteristics. Described/ low external validity


69





1. Ruda et al, Brain metastases from unknown primary tumour: a prospective study, Journal of Neurology, 2001

1. Prospective case series 2. Not reported 3. University Hospital of Torino 4. 33 5. 1987-1996 (screening time for inclussion was January 1987-December 1991

1. Patients with solitary brain metastases and the primay site still unknown, all patients were treated with WBRT, non had adjuvant chemotherapy. 2. 28 Male, 5 female, median age 51 yrs, range 32-70 yrs 3. Not described

1+2. In patients with both single and multiple brain metastases from undetected primary site, surgery and/or WBRT enable the control of the brain disease.

1. Median survival : Single (GTR+WBRT)= 13mnths, Multible (WBRT)= 6mnths, Multiple (GRT+WBRT)=8 mnths colon 11%, pancreas 8%,melanoma of the breast 0%

1+2. Not Reported 1. C. 2. Not reported 3. Small sample size and a long inclusion period but prospective study

1. Strickland et al, Utility of tissue-specific transcription factors thyroid transcription factor 1 and Cdx2 in determining the primary site of metastatic adenocarcinomas to the brain, Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2007

1. Retrospective case series 2. Not reported 3. H.Lee Moffit Center and Research Institute at the University of South Florida, Tampa 4. 38 consecutive brain biopsies 5. Not reported

1. Metastatic adenocarcinoma of known origin 2. Not reported 3. Not reported

1+2. It is usefull to characterize previously unpublished immunohistochemical expression of the relative new tissue specific Thyroid transcription factor 1 and Cdx2 in metastatic adenocarcinomas to the brain.

1. For the TTF-1 expression in lung, the sensitivity was 55%, specificity was 100%, PPV and NPV was 100% and 62% For the Cdx2 expression in gastrointestinal, sensitivity was 83%, specificity was 100%, PPV and NPV was 100% and 97% For the CK7 expression in lung or breast, sensitivity was 100%, specificity was 83%, PPV and NPV was 97% and 100% For the CK20 expression in gis primaries sensitivity was 83%, specificity was 97%, PPV and NPV was 83% and 97%

1+2. Not Reported 1. C. 2. Not reported 3. Descriptive, small sample size? Stained slides were reviewed by two pathologists with joint review and resolution of discrepancies


70





1. Taweevisit et al, Cytokeratin 7 and 20 as immunohistochemical markers in identification of primary tumors in craniospinal metastases: Do they have a significant role?, Neuropathology, 2003

1. Retrospective case series 2. Reviewer is supported by the Development Grants for New Faculty Member/Researchers, Chulalonkorn university. 3. King Chulalongkorn Hospital, Bangkok, Thailand 4. 66 cases 5. 1998-2002

1. Craniospinal metastasis with routine preoperative investigations, including physical examination and chest X-Ray film 2. Not reported 3. Not reported

1+2. Cytokeratin 7 and 20 as immunohistochemical markers in identification of primary tumors in craniospinal metastases do play a significant role.

1. CK7/CK20 the PPV was 82% and NPV was 75%. CK7/CK20 the sensitivity was 95% and specificity was 38%

1+2. Not Reported 1. C. 2. Not reported 3. No patient characteristics, small sample size and the specific setting gives a low external validity

1. Van der Pol et al, Brain metastases from an unknown primary tumour: Which diagnostic procedures are indicated?, Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry, 1996

1. Retrospective cohort 2. Not reported 3. Maastricht University Hospital, Maastricht, The Netherlands 4. 72 patients 5. 1987-1994

1. Brain metastasis from an unkown primary cancer and had a MRI or CT scam. 2. 46 Male, 26 female, median age of 65yrs, range 15-85yrs. 3. Not reported

1+2. Guidelines for further diagnostic procedures are needed for brain metastases from an unknown primary tumour.

1. The PPV was 85%. no significant difference in survival between a treatable tumour and a undiagnosed tumour

1+2. No significant difference in survival between a treatable tumour and a undiagnosed tumour

1. B. 2. Not reported 3. Low external validity due to the specific setting but validity, specific for the Netherlands. Very long inclusion period

2.4 Histologische verificatie van een voor een hersenmetastase verdachte afwijking bij een patiënt bekend met een maligniteit Geen studies beschikbaar 3.3 SRS / neurochirurgische resectie met of zonder WBRT I Study ID II Method III Patient




1. Andrews DW et al, Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial, The Lancet, 2004

1. RCT 2. Supported by grant number (RTOG U10 CA21661, CCOP U10CA37422, Stat U10 CA32115) from the National Cancer Institute 3. 20 RTOG 4. 333-->331Patients 5. October 1999-December 2003

1. Inclusion 18 yrs or older with no previous cranial radiation. A contrast enhanced MRI scan showing one to three brain metastases with a maximum diameter of 4cm for the largest lesion and additional lesions not exceeding 3 cm in diameter. Metastases were deemed unresectable if they were

1. WBRT with stereotactic radiosurgery boost. All WBRT was given daily 2,5 Gy fractions to a total of 37,5 GY over 3 weeks 2. WBRT allone. All WBRT was given daily 2,5 Gy fractions to a total of 37,5 GY over 3 weeks

1. Mean survival did not differ much between groups. No survival benifit between groups in patients with mulitple metastases. Patients with single metastasis in the stereotactic radiosurgery group had significantly better survival than those who were not allocated with boost treatment

1+2. No significant differences between treatment groups with respect to overall time to intracranial tumour progression or neuroplogical death rates. There was a statistical sign improvement in KPS and decreased steroid use at 6 months in the stereotacticradiosurgery boost treatment group,

1. A2. 2. Not reported 3. Multicentre study but relative small sample size. Description of randomisation available


71

3.3 SRS / neurochirurgische resectie met of zonder WBRT I Study ID II Method III Patient




located in deep gray matter or in eloquent cortex. Postoperative patients with either residual or distal brain metastases were eligible if the total number of metastases remained three or fewer, patients with newly diagnosed cancer presenting with brain metastases, patients with unknown primaries Exclusion KPS < 70, haemoglobin concentration < 80g/L, absolute neutrophil count of less than 1000 cellsµL, platelet count less than 50 000 cells/µL, metastases in the brain stem, or within 1 cm of the optic apparatus, patients who had received treatment for systemic cancer within one month of enrolment 2. Age, gender, size of metastasis, RPA class, KPS score, primary site, histology status, metastases (incl number), MMSE 3. WBRT+stereotact surg: mean age=58,8 (19-82) 52% male, KPS 70-80= 43%.. WBRT allone. mean age=59,9% (24-90), 53% male, KPS 70-80= 37%

but no difference in mental status was noted between groups


72





1. Aoyama H et al,Stereotactic Radiosurgery Plus Whole-Brain Radiation Therapy vs Stereotactic Radiosurgery Alone for Treatment of Brain Metastases A Randomized Controlled Trial, JAMA, 2006

1. RCT 2. Not reported 3. 11 Hospitals in Japan 4. 132 Patients 5. October 1999-December 2003

1. 18yr Old or older with 1-4 brain metastases, each with a maximum diameter of no more than 3 cm on contrastenhanced MRI scans, derived from a histologically confirmed systemic cancer. Patients had a Karnofski score of 70 or higher. 2. Age, sex, primary tumor site, primary tumor status, RPA, KPS score, Chemotherapy after brain treatment. 3. SRS allone; age mean(range) 62,5 (36-78), men 71%, KPS score 90-100= 52% SRS+WBRT; age mean(range) 62,1 (33-86), men 79%, KPS score 90-100= 53%

1.WBRT with SRS. WBRT dosage schedule was 30 Gy in 10 fractions over 2 to 2,5 weeks.SRS dosage was prescribed to tumor margin. Metastases with a maximum diameter of up to 2 cm were treated with doses of 22 to 25 Gy and those larger than 2 cm were treated with doses of 18 to 20 Gy. 2. SRS allone. SRS dosage was prescribed to tumor margin. Metastases with a maximum diameter of up to 2 cm were treated with doses of 22 to 25 Gy and those larger than 2 cm were treated with doses of 18 to 20 Gy.

1. The median survival time and the 1-year actuarial survival rate were 7.5 months and 38.5% (95% confidence interval, 26.7%-50.3%) in the WBRT_SRS group. And 8.0 months and 28.4% (95% confidence interval, 17.6%-39.2%) for SRS alone (P=.42).

1+2. The 12-month brain tumor recurrence rate was 46.8% in the WBRT_SRS group and 76.4%for SRS alone group (P_.001). Salvage brain treatment was less frequently required in the WBRT_SRS group (n = 10) than with SRS alone (n = 29) (P_.001)

1. A2. 2. Not reported 3. Not blinded, description of randomisation process, relative small sample size. Multicenter study


73





1. Chang et al, Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: a randomised controlled trial, The Lancet Oncology, 2009

1. RCT 2. No external funding was received 3. Departments of Radation Oncology and Neurosurgery and the Brain and Spine Center, MD Anderson Cancer Centre, Houston Texas USA 4. 119-->58 5. Jan 2, 2001 - Sept 14, 2007

1. Inclusion age 18 years or greater; RPA class one or two, KPS ≥70; 1 to 3 newly diagnosed brain metastases eligible for SRS; brain MRI within 1 month of enrolment; and signed written informed consent. Exclusion undergone prior brain surgery, SRS, or WBRT; diagnosed with leukaemia, lymphoma, germ-cell tumour, small-cell lung cancer, leptomeningeal disease, or unknown primary tumour; if they were RPA class three (KPS <70); and if they were pregnant. 2. Gender, ethnic origin, Number of BM, Recursive partitioning analysis class, Graded prognostic assessment, Primary Site, Liver metastasis, Bone metastasis, Adrenal metastasis.

1. SRS dose was prescribed in accordance to the RTOG 90-05 guidelines. WBRT was prescribed to a total dose of 30 Gy given in 12 daily fractions of 2*5Gy per day. 2. WBRT was prescribed to a total dose of 30 Gy given in 12 daily fractions of 2*5Gy per day.

1. SRS plus WBRT were signifi cantly more likely to show a decline in learning and memory function (mean posterior probability of decline 52%) at 4 months than patients assigned to receive SRS alone (mean posterior probability of decline 24%). In the SRS plus WBRT group, 1 case of grade 3 toxicity was attributed to radiation treatment. In the SRS group, one case of grade 3 toxicity was attributed to radiation treatment. Two cases of grade 4 toxicity in the group that received SRS alone were diagnosed as radiation necrosis.

1+2. 73% Of patients in the SRS plus WBRT group were free from CNS recurrence at 1 year, compared with 27% of patients who received SRS alone (p=0•0003) At month 4 there were 4 deaths (13%) in the group that received SRS allone, and 8 deaths (29%) in the group that received SRS+WBRT

1. A2. 2. 1 Lost to FU. 3. The trial was stopped according to early stopping rules on the basis that there was a high probability that patients randomly assigned to receive SRS+WBRT were sign. More likely to show a decline in learning and memory function at 4 months that the other group. Investigators remained blinded tot the trial except for treatment assignment, which was monitored on an annual basis by the data monitoring committee

1. Do L et al, Resection followed by stereotactic radiosurgery to resection cavity for intracranial metastases, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 2009

1. Retrospective review 2. Not reported 3. City Hope Nation Cancer Centre 4. 30 5. December 1999 - December 2006

1. Newly diagnosed BM treated with resection followed by SRS/SRT to resection cavity. 2. Gender, Age, RPA class, KPS, Primary tumor site, Lesions, SRS/SRT dose 3. Not described

1. SRS dose range was 15–18 Gy. For the larger lesions, SRT to 24–27.5 Gy in four to six equal fractions of 5.5–6 Gy/fraction were given. For lesions that were not resected, SRS/SRT was used alone to the 80–90% isodose lines, with the dose prescription dependent on the size and site of the brain metastases. 2. Not reported

1. Of the 33 lesions treated by resection followed by SRS/SRT 12% developed local recurrence. Of the 20 leasions treated by SRS/SRT alone 20% had local recurrence. Overall 70% had brain tumor recurrences. Recurrence in lesions treated with SRS/SRT only occurred in 63%. Recurrence was symptomatic in 23% and was associated with neurologic deficit in 30%. Symptomes were:

1+2. At the last follow up visit, 14 of the 30 patients had died. The 12 month overall survival rate was 51%. 23% of the patients had died of progressive neurologic disease or with severe intercurrent central nervous system symptoms. The 12 monthly neurologic specific survival rate was 75%

1. C. 2. Not reported 3. Small sample size, descriptive.


74





headaches, nausea/vomiting and dizziness

1. Fahrig A et al, Hypofractionated stereotactic radiotherapy for brain metastases--results from three different dose concepts, Strahlenther Onkologie, 2007

1. Prospective Clinical Trial 2. Not reported 3. Two German Novalis, BrainLAB AG, Heimstetten, Germany 4. 163-->150 5. June 2000 - June 2005

1. Exclusion Location in the brainstem, mesencephalon, basal ganglia, capsula interna, total volume of one or more metastases > 3 cm3, patients with more than 4 metastases were admitted to WBRT, small cell lung cancer patients. 2. Age, Gender, RPA class, Number of metastases, PTV, Primary tumour, Localization 3. Not described

1. 3 different dose concepts for stereotactic radiosurgery: 1. (n=72) 5x 6-7Gy 2. (n=59) 10x4Gy 3. (n=97) 7x5Gy 2. Not reported

1. 6 Months and 12 months were 83% and 66% respectively. Median survival of all patients was 16 months. This was significantly better in patients treated with 10x4Gy and 7x5Gy vs the 5x6-7 Gy group 17 vs 11 months respectively. The only sign influence factor on tumor specific and brain specific survival was RPA class in 42% patients. No early toxicity during treatment, requiring the increase of steroid medication, occurred. 10% of all patients experienced toxicity. side effects occured significantly more often after 5x6-7 Gy and 7x5Gy. None of the patients treated with 10x4Gy as affected by adverse effects.

1+2. Not reported 1. B. 2. Not reported 3. There is a possible conflict of interest as it is not clear how Novartis is involved with this research. No patient characteristics for the different groups. no randomisation and blinding.

1. Fuentes R et al, Surgery versus radiosurgery for patients with a solitary brain metastasis from non-small cell lung cancer, Cochrane Database of Systematic Reviews, 2006

1. Cochrane systematic review 2. Not reported 3. 1966 - 2009 4. CENTRAL/MEDLINE/EMBASE/CINAHL 5. Randomized or controled trials, prospective or retrospective cohort studies 6. 686-->47finally used

1. Histologically proven NSCLC, adults of more than 18 yrs old and have their primary tumour in complete remission when the diagnosis of a solitary brain metastasis was made. Also mandatory that the included patients had a MRI or a contrast enhanced CT scan as part of their initial evaluation. 2. Not reported

1. Surgery (megavoltage stereotactic radiotherapy) with of without whole brain irradiation. 2. all types of radiosurgery with or withou whole brain irradiation for solitary brain metastasis from NSCLC, independently of the chemotherapy treatment that has been administered.

1. No article was relavant for the review

1+2. No article was relavant for the review

1. A1 2. No studies that matched the inclusion creteria. No RCT's that compared chirurgy and radiochirurgy for patients with a single brain MT resulting out of NSCLC


75





1. Gaspar L et al, Recursive partitioning analyses (RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 1997

1. Review 2. Not reported 3. RTOG 79-16, 85-28 and 89-05 4. 1276-->1200 out of 3 RTOG consecutive databases 5. 1979 - 1993

1. Eligitibility criteria: study 1) KPS was 40 or more study 2) KPS was more than 60 study 3) KPS was 70 or more. 2. Age, KPS, tumor related characteristics

1. See protocols RTOG RTOG 79-16; 30 Gy 10/6 fractions in 2/3 weeks and RTOG 85-28; 1,6Gy 2x a day seperated 4-8hrs 5x a week, boost 16Gy to 38,4Gy. RTOG 89-05; 37,5Gy in 15 daily fractions with or withour BUdR continuous 96hrs in the weeks prior and during radiation. 2. Not reported

1. The results indicates a survival difference according to KPS, age, number of BM, status and site of origin of primary lesion and the time of interval between presentation of primary and BM. The only treatment related variable associated with better survival was a delivered dose of 52 Gy or more.

1+2. The median survival time (MST) of the entire group was 4,4 months. The MST for the patiens with a KPS > 70 was 4,9 months. The MST for the patients with a KPS < 70 was 2,3 months. The MST for patients with controlled primary lesion was 5,5 months and 3,9 for patients with uncontrolled primary lesion. Patients <65 years was 6.1 months and 4,0 months for patients >65 years. The MST was 4,8 and 7,1 months for the patients with and without other systemic metastases, respectively

1. B. 2. Not reported 3. Very old data over a long period, difference in patient characteristics not transparant, therefore unable to see the balance between the different groups after using the decision tree, large sample size

1. Hart MG et al, Surgical resection and whole brain radiation therapy versus whole brain radiation therapy alone for single brain metastases, Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005

1. Cochrane systematic review 2. Internal source. Dr. Hart was the repient of a Cochrane Geneacological Cancer Review group Grant 3. Updated till 2007 4. CENTRAL, Medline, Embase, Cancerlit, Biosis and the Science Citation Index. 5. RCT's with low risk for bias 6. 860 studies with 3 RCT's

1. Patients with systemic cancer (primary site confirmed by histology) and a suspected single brain metastasis were included. 2. Age, sex, KPS

1. Surgical resection plus WBRT 2. WBRT allone.

1. The analysis did not demonstrate a statistically significant difference in survival between the two treatments. 1 trial had enough data and fount that those treated by surgery and WBRT maintained their functional independence longer that those by WBRT allone. There was a trend that those treated by surgery were less likely to die from neurological causes. No statistical heterogeneity was found between the trials.

1+2. The results do not demonstrate that either treatment was more likely to to cause adverse events

1. A1 2. Included studies where critically reviewed using the inclusion criteria. Only studies with a low risk for bias were included. Blinding was not always possible in case of surgery

1. Kocher et al, Adjuvant Whole-Brain Radiotherapy Versus Observation after Radiosurgery or Surgical Resection of one to three

1. RCT 2. Supported by grant No. 2U10 CA11488-25 through 5U10 CA011488-40 from the NCI (Bethesda, MD) and by

1. Inclusion criteria Age ≥ 18 years, WHO performance status ≤2, 1 -3 brain metastases, Radiosurgery: single metastasis ≤ 3.5 cm,

1. Patients treated with complete surgery or radiosurgery and adjuvant WBRT (30 Gy in 10 fractions), five fractions per week.

1. Duration of functional indepence: no difference in median time till first report of deterioration to WHO PS of more than 2 (Observation = 10 months

1+2. Overall intracranial progression was sign more frequent in the OBS arm (78%) than the WBRT arm (48%). Median progress free

1. A2. 2. 6 patients ineligible 3. Unknown if study is performed in single centre or multiple centres. No explanation about the


76





Cerebral Metastases: Results of the EORTC 22952-26001 Study, Journal of clinical Oncology, 2011

donation from Deutsche Krebshilfe from Germany through the EORTC Charitable Trust 3. Not described 4. 359 5. Patients were included between November 1996 to November 2007

multiple metastases ≤ 2.5 cm diameter, Surgery: complete surgical resection, Radiosurgery; histologic confirmation of primary tumor or other metastases ≤ 4 years ago, stereotactic biopsy of the brain metastasis otherwise, Stable systemic cancer for ≥ 3 months and/or asymptomatic synchronous primary tumor without metastases outside the CNS or unknown primary tumor. Exclusion criteria Brain metastasis of small-cell lung cancer, lymphoma, leukemia, myeloma, germ cell tumors, Brain stem metastases, Leptomeningeal metastases, Recurrent brain metastases after surgery and/or radiosurgery and/or brain irradiation, Inability to interrupt chemotherapy during whole-brain radiotherapy. 2. Age, Sex, WHO performance status, Neurologic status, Localization of primary tumor, Macroscopic tumor outside the brain. 3. WBRT (180) versus Observation (179): patient and lesion characteristics were well ballanced.

2. Patients treated with complete surgery or radiosurgery and observation.

versus WBRT = 9,5 months).

survival was slightly longer in patients receiving WBRT(4.6 months) to OBS(3.4 months). No difference was found between the two arms in overall survival.13 late toxicity events were reported in the WBRT arm and 3 in the OBS arm. Progression-free survival Median progression-free survival slightly longer in patients receiving WBRT (4,6 months) versus observation group (3,4 months) Overall survival no difference between WBRT and observation group (10,7 vs. 10,9 months) Late toxicities in WBRT group 1 patient probably died of toxicity, neurologic death was more frequent in the observational arm (44%) than in WBRT arm (28%) Quality of life acute toxicity of WBRT was mild.

reason for differentiating in assigning moments for the different treatment groups.


77





1. Kondziolka D et al, Stereotactic radiosurgery plus whole brain radiotherapy versus radiotherapy alone for patients with multiple brain metastases, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 1999

1. RCT 2. Dr. Kondziolka is supported by NIH Grant K09-NS01723 3. Not reported 4. 27 5. Not reported

1. Eligible criteria: histologic confirmation of the tumor type either at the primary site or at a site of metastatic disease; All BM were ≤25 mm in mean diameter and more than 5 mm from the optic chiasm; patients had only 2, 3, or 4 tumors on contrast-enhanced MRI scan prior to randomization; patients had a KPS of ≥70. Histologic tumor types could include lung, breast, colon, renal cell, melanoma, bladder, ovarian, and uterine carcinomas. Patients considered ineligible either did not meet one or more of the above criteria or could not undergo MR scanning. 2. Age, gender. Tumor histology, Systemic disease, number of tumors 3. Not described

1. WBRT: megavoltage beams with a source axis distance no less than 80 cm. Fraction sizes of 2.5 Gy. Midplane dose 30 Gy in 12 fractions Radiosurgery: performed within the time course of WBRT. Time interval between WBRT and radiosurgery in patients randomized to radiosurgery, was 1 month. Patients randomized to undergo radiosurgery had Gamma Knife radiosurgery administered using stereotactic MR guidance. Patients received a tumour margin dose of 16 Gy. Patients with symptomatic cerebral edema were got dexamethasone 24 mg per day in divided doses or less. All patients received a single 40 mg intravenous dose of methylprednisolone. 2. Not reported

1. Local failure at 1 year was 100% after WBRT alone but only 8% in patients who had boost radiosurgery. The medain time to local failure was 6 months after WBRT alone in comparison to 36 months after WBRT plus radiosurgery. Patients who received WBRT alone lived a median of 7,5 months, while those who received WBRT plus radiosurgery liver 11 months.

1+2. There was no neurologic or systemic morbidity related to steriotactic radiosurgery. Survival did not depend on histology or number of tumours, but was related to extent of extracranial disease

1. B. 2. Not reported 3. The study was randomized but had a very small sample size (the trial was stopped at 60% accrual mark due to benefit in stereotactic radiosurgery group). Methods are well described. There is a possible conflict of interest


78





1. Lagerwaard FJ et al, Identification of prognostic factors in patients with brain metastases: a review of 1292, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics patients, 1999

1. Retrospective cohort study 2. Not reported 3. Department of Radiation Oncology, Daniel den Hoed Cancer Center, Rotterdam 4. 1333-->1298 5. January 1981 - December 1990

1. Documented brain metastases from solid tumors. Only patients with CT diagnoses of BM. Patients with mere clinical suspicion or isotop scanning of the brain were excluded. 2. Sex, Age, Site of primary, ECOG, Systemic tumor activity, Number of brain metastases 3. Not described

1. All patients were treated with high doses of steroids dexamethasone (dose range 4–16 mg/day, mean 14.6 mg/day). The majority of patients were treated with steroids and WBRT, using lateral opposed fields with a 4 MV or 6 MV linear accelerator, fractionation schedules (76%) 30 Gy in 10 fractions or 20 Gy in 5 fractions (dose range 8–56 Gy, mean 31.5 Gy; SD 5 6.9 Gy). One hundred and forty-eight patients with single brain metastasis received an additional boost dose (range 5–20 Gy; mean 11.5 Gy; SD 5 3.4 Gy). In 95 patients with single brain metastasis were treated with surgery followed by radiotherapy (dose range 20–55 Gy; mean 38.7 Gy; SD 5 8.5 Gy), started within 6 weeks after operation. 118 (9.1%) were treated with steroids only after diagnosis of brain metastases. 2. Brain tumour management with WBRT alone

1. The overall survival 3.4 months, with 6 months, and 2 year survival percentages of 36%, 12%, and 4 respectively. Survival was statistically sign, different between patients treated with steroids only (1.3 months), patients treated with radiotherapy (3,6 months)and patients treated with radiosurgery followed by radiotherapy (8,9 months)

1+2. Analysis within primary tumour groups showed interval between primary tumour and BM, measured at 2 years, to be a prognostic factor in patients with breast primaries (p=0,03). In pulmonary and renal primaries no statistical sign could be found according to interval. Primary tumours other than breast, renal and unknown primaries showed no significant difference with respect to survival, tested against lung primaries. Within the subgroup of patiens treated with radiotherapy only, three prognostic subgroups could be constructed: 1: Good prognosis: ECOG 0 or 1 and no or limited systemic tumor activity and good response to steroids. 2: Poor prognosis: ECOG 2 or 3 and systemic tumor activity limited or extensive and little response to steroids. 3: Moderate prognosis: All other patients treated with radiotherapy

1. B. 2. 6 Patients lost to FU 3. Old data, big sample size, retrospective


79





1. Le Pechoux CD et al, Standard-dose versus higher-dose prophylactic cranial irradiation (PCI) in patients with limited-stage small-cell lung cancer in complete remission after chemotherapy and thoracic radiotherapy (PCI 99-01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212, and IFCT 99-01): a randomised clinical trial, The Lancet Oncology, 2009

1. RCT 2. Unrestricted grants from Institut Gustave-Roussy, Association pour la Recherche sur le Cancer (2001), Programme Hospitalier de Recherche Clinique (2007). The EORTC contribution to this trial was supported by grants 5U10 CA11488-30 through 5U10 CA011488-38 from the National Cancer Institute 3. 157 Centres in 22 countries, Mostly EU and North USA 4. 720 / 4 Patients lost to FU 5. 1 September 1999 - 31 December 2005

1. Histologically proven limited stage SCLC in complete remission after initial treatment were eligible for inclusion in the trial. Patients had to have a WHO performance status of less or equal to 2 2. Sex, Age 3. Standard dose; age yrs= 60 (38-83), sex= 234 males. Higher dose, age yrs= 60 (34-78), sex= 226 males.

1. PCI at higher dose (36 Gy in 18 daily fractions of 2 Gy (conventional fractioning) or 24 twice daily fractions of 1,5 Gy (hyperfractionated accelerated radiotherapy)) 2. PCI at standard dose (25Gy in 10 daily fractions of 2,5 Gy)

1. 2 Year incidence of total brain metastases are 29% (95%CI 24-35) in the standard group and 23% (95%CI 18-29) in the higher dose group.

1+2. There was a lower overall survival in the higher dose group

1. B. 2. 4 Lost to follow up 3. Multicentre and multicountry study. Relative big sample size. Lost to follow up described. No description of randomisation

1. Lester JFM et al, Prophylactic cranial irradiation for preventing brain metastases in patients undergoing radical treatment for non-small-cell lung cancer: A Cochrane review, Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005

1. Cochrane systematic review 2. Not reported 3. Between 1966 and December 2004 4. MEDLINE, EMBASE, LILACS, Cancerlit 5. RCT's 6. 4 RCT's

1. Patients with histologically or cytologically confirmed NSCLC treated with radical intent and no radiological evidence of brain metastasis prior to randomisation. 2. 187 patients adenocarcinoma or large-cell carcinoma confined to the chest 254 patients Stage III inoperable NSCLC and 97 patients NSCL 13% Stage I/II, 87% stage III and 281 male patients inoperable NSCLC

1. Using PCI 2. Not using PCI

1. Incidence of brain metastases: PCI did significantly reduce the incidence of brain metastases in three trials. The incidence of brain metastases was sign lower in the PCI arm compared to the control arm. Time to brain metastases: The VALG trial, median time to development of brainmetastases was 34 weeks in the PCI group and 29 weeks in the control group, not sign. The Umsawasdi trial, PCI was also reported to significantly prolong the median time to CNS metastases (50.5 weeks vs 23 weeks, P=0.002,

1+2. Toxicity: Two trials reported no late complication of PCI. One trial reported no excexxive neurological toxicity with PCI compared to the control arm. Quality of life: Quality of life measures were not carried uit in any of the studies

1. A2 2. Small population and no meta-analyses done. Rondimizing method unclear for two included studies.


80





Cox’s regression model). The prevalence of brain metastases at 12 and 24 months for PCI versus observation in RTOG 84-03 was not significant (15% vs 17% and 15% vs 31%). Survival: No trial reported a survival advantage with PCI over observation.

1. Li J et al, Regression after whole-brain radiation therapy for brain metastases correlates with survival and improved neurocognitive function, Journal of Clinical Oncology, 2007

1. Prospective study 2. Not reported 3. Multicenter study 4. 208-->135 5. Not reported

1. Adult patients were eligible to participate if they had radiologically demonstrated BM from histologically proven solid tumor, required WBRT, and had a KPS of 70 or more. 2. Not reported 3. Not described

1. All patients received 10 daily fractions of 3Gy WBRT 2. Not reported

1. Patients with greater tumour shrinkage after WBRT survive longer. The one year survival in the good responding patients was 28% aginst 16% in the poor responding patients

1+2. Tumor shrinkage is associated with better preservation of specific NCF functions, especially executive function and fine motor coordination.

1. B. 2. Not reported. 3. Scans were reviewed blinded, relative big sample size, multicentre but there is a conflict of interest. The two groups do have almost the same number of participants. However the group differences are not showed and makes it difficult to interpret the results.

1. Mintz AHK et al, A randomized trial to assess the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with a single cerebral metastasis, Cancer, 1996

1. Randomized trial 2. Funded by the NCI of Canada and Ontario Oncology groep 3. Not reported 4. 162 -->143 5. 1 September 1989-4 March 1993

1. Patients younger than 80 yrs and had a lesion consistent with a single brain metastasis on CT and pathologic confirmation of cancer within the previous 5 years. KPS over 50. 2. Age, sex, KPS, location primary, extend of disease 3. Radiation allone; Mean age yrs/SD = 58 (9.86) Sex (M/F)= 22/21 Surgery and Radiation; Mean age yrs/SD = 58,9 (8,98) Sex (M/F)= 24/17

1. Surgergy + radiation craniotomy under general asesthesia to achive gross total removal of the metastases or lobectomy. (300 cGy x10 fractions of radiation over 2 weeks) 2.Radiation alone (300 cGy x10 fractions of radiation over 2 weeks)

1. Median survival for radio ther allone= 6,28 mnths (95% CI 3-11,4) Median survival for radio ther + surg= 5,62 mnths (95% CI 3,9-7,2)

1+2. Quality of life not significant different for both diff. KPS ≥70 (mean 0,32 SD=0.30 P=0.98)

1. B. 2. 0 3. Blinded multicentre study, relative small sample size. Relative low KPS to still be included. Heterogenous group of patient group when primary malignancy is considered


81





1. Muacevic A et al, Microsurgery plus whole brain irradiation versus Gamma Knife surgery alone for treatment of single metastases to the brain: a randomized controlled multicentre phase III trial, Journal of Neuro-Oncology, 2008

1. Randomized trial 2. This study was granted by Elekta Research Foundation 3. Multicentre 4. 70-->64 5. October 1999-16 October 2003

1. Single untreated brain metastasis with a diameter of similar or more than 3cm in an operable site, were aged between 18 and 80 years, had a historically proven cancer at a site ouside the CNS, presented with a KPS greater or equal to 70 and were thought to have a stable systemicdisease with a life expectancy of at least 4 months. For patients with an unknown primary tumor, a confirmatory stereotactic biopsy was required 2. Sex, age, KPS, RPA 3. - Surgery only; Sex (male/female)= 15/18, Age year Mean/median/range= 58,3/59/32-75 KPS(mean/median/range)= 76,4/80/70-100 - WBRT and surgery; Sex (male/female)= 12/19, Age year Mean/median/range= 54,3/55/35-78 KPS(mean/median/range)= 79,4/80/70-100

1.WBRT and Surgery WBRT: dose of 40Gy over 4 weeks (2Gy x 20 fractions). Gamma knife surgery was administered using stereotactic MRI guidance. The treatment was performed on an outpatient basis. The mean dose applied to the tumor margin (prescribed tumor dose) was 21 Gy (range: 14–27 Gy). The prescribed tumor dose was in the range of 20–27 Gy for radio-resistant tumors (such as melanoma, hypernephroma) and in the range of 14–20 Gy for more radio-sensitive tumors (such as breast cancer). The mean maximum dose was 41 Gy (range: 28–54 Gy), and on average, the 50% isodose (range: 35–85%) was used to irradiate the tumor margin. Conformal multiple isocenter Gamma Knife surgery (mean number of isocenters per patient: 7) was performed in all patients 2.WBRT 40Gy over 4 weeks (2Gy x 20 fractions).

1. Length of survival did not differ between the treatment groups, median survival was 9.5 months after surgery plus WBRT and 10.3months after radiosurgery allone

1+2. The 1-year neurological death rate was higher in the surgery group than in the radiosurgery group (29% vs 11%); the difference, however, was statistically not significant (P = 0.3). The 1-year systemic death rate was in the range of 53% in both treatment groups (P = 0.8). Early and late Grade 1 or 2 complications occurred significantly more often after surgery plus WBRT than after radiosurgery alone (P\0.01), whereas no significant differences could be detected for early or late grade 3 or grade 4 toxicities HRQL scores and disease status was assessed 6 weeks and 6 months after treatment. Generally, HRQL scores were maintained at baseline levels prior to tumor progression and significantly decreased thereafter mostly due to systemic disease progression. Improved scores for the domains ‘‘role functioning’’ and ‘‘QOL’’ were seen 6 weeks after radiosurgery (P\0.05). However, this difference was lost 6 months after treatment

1. B. 2. 0 3. Multicentre study not finished due to losing patients. Small sample size, no blinding


82





1. Nieder CA et al, The role of postoperative radiotherapy after resection of a single brain metastasis: Combined analysis of 643 patients, Strahlentherapie und Onkologie, 2007

1. Systematic literature review 2. Not reported 3. Up to June 2007 4. Medline 5. Up to June 2007 6. 10

1. Key words: "resection or neurosurgery", "brain metastases, cerebral metastases or secondary brain tumo(u)r", reference list of all articles --> all publications reporting on patient groups with single brain metastases + clearly defined radiation doses and evaluation of the brain relapse pattern. 2. Median age (range), median time after diagnose, sex, WHO performance scale.

1. WBRT and different types of local “partial-brain” radiotherapy 2. Not reported

1.after surgery alone (n=94) 38 patients developed a local relapse at the original site. After additional radiotherapy (n=224) 28 patients developed a local relapse at the original site. 18% ofwas the total local relapse rate. Postoperative radiotherapy at least doubles the local control rate compared to surgery alone

1+2. Not reported 1. B 2. A small amount of studies included for results. The included studies are difficult to compare as they are testing and measuring different subjects. No clear insight view into the results of the different studies as all results are combined while this seems not possible.

1. Slotman B et al, Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer, New England Journal of Medicine, 2007

1. Randomized trial 2. Supported by grants (5U10-CA11488-29 through 5U10-CA1148837) from the National Cancer Institute and by funds from the Dutch Cancer Society for local data management. Dr. Postmus reports receiving consulting fees from Astra-Zeneca, GlaxoSmithKline, Transgene, and Transave; lecture fees from Roche, GlaxoSmithKline, Eli Lilly, and Abraxis; and grant support from Actelion, Roche, and GlaxoSmithKline. No other potential conflict of interest relevant to this article was reported. 3. Multicentre 4. 266 patients 5. February 2001-March 2006

1. Cytologically or histologically confirmed, extensive small-cell lung cancer, defined as disease beyond the hemithorax and supraclavicular nodes or pleural effusion containing tumor cells. All patients had to have had a response to systemic chemotherapy, as judged by the standard treatment policy of each participating center. 2. Median age (range), median time after diagnose, sex, WHO performance scale. 3. Prophylactic Cranial Irradiation; median age= 62 (range 37-75), Median time after diagnose = 4,2 mo, Sex = 67,8% (n=97) male. WHO perf scale = 0; 36,4%, 1; 55,9% 2; 7,7%. Control; median age= 63 (range 39-75), Median

1. Prophylactic Cranial Irradiation Radiation to the intracranial content was administered with the use of two opposed lateral fields with a linear accelerator (4 to 18 MV) or cobalt unit. Each field was treated daily on a schedule of four to five fractions per week. The dose was specified to the midline. The following schedules for cranial irradiation could be used: 20 Gy in 5 or 8 fractions, 24 Gy in 12 fractions, 25 Gy in 10 fractions, or 30 Gy in 10 or 12 fractions. The biologically equivalent doses for these schedules range from 25 to 39 Gy.Radiotherapy had to start 4 to 6 weeks after chemotherapy. 2. No further therapy

1. Symptomatic brain metastases were observed in 24 of the 143 patients in the irradiation group (16,8%) and 59 of the 143 in the control group (41,3%). The cummulative risk of symptomatic brain metastases at 6 and 12 months were 4,4% and 14,6% in the irradiation group and 32,0% and 40,4% in the control group.

1+2. Survival without disease progression was sign. Longer in the irradiation group than the control group with a median of 14,7 weeks vs 12,0 weeks.. At six months the surv. Rate without disease progr. Was 23,4% (95%CI, 16.6 to 30.9) in the irradiation group and 15,5% (95% CI, 10,1 to 22,0) in the control group. The irradiation group had also 1+2 sign longer overall survival than the control group 6.7 mocompared to 5,4mo. The rate of compliance with the quality of life assessment was 93,7% at baseline but decreased to 46,3% at 9 mo. From baseline to month 9, there was no statistical or clinically significant difference in global health status between the study groups

1. B. 2. Not reported 3. Multicentre study with relative big sample size


83





time after diagnose = 4,2 mo, Sex = 57,3% (n=82) male. WHO perf scale = 0; 36,4%, 1; 53,1% 2; 10,5%.

1. Stafinski T et al, Effectiveness of stereotactic radiosurgery alone or in combination with whole brain radiotherapy compared to conventional surgery and/or whole brain radiotherapy for the treatment of one or more brain metastases: a systematic review and meta-analysis, Cancer Treatment Reviews, 2006

1. Systematic review 2. Not reported 3. Not reported 4. Not reported 5. Randomised or controlled (e.g., pseudo-randomised or quasi-randomised in which allocation was not truly randomised) trials and prospective or retrospective cohort studies with concurrent comparison groups. 6. 4

1. 18 yrs of age or older who had been diagnosed through CT, MRI or PET with more one or more brain metastases less than 4 cm in diameter and had not received prior cranial irradiation, regardless of primary tumour histology and status or the presence of extracranial metastases. 2. Not reported

1. SRS allone or in combination with WBRT 2. conventional surgery and / or WBRT

1. -Based on the trend observed across studies it appears that the addition of WBRT to SRS does not improve survival. -None of the reviewed studies assessed health related quality of life. -Only one trial compared the functional independence following treatment between patients who received WBRT+SRS and those who received WBRT only. At 6 mo the WBRT+SRS was faring better

1+2. WBRT + SRS versus WBRT: In two trials, a statistically significant difference in local tumour control at 24 months was found (pooled HR (95% CI): 0.49 (0.33–0.74) p < 0.005)). Specifically, patients who received. One trial reported about the number of patients within each treatment arm whose cause of death was related to uncontrolled metastatic brain disease. The relative risk of neurologic death was indicating that there was no difference in the risk of neurologic death between treatment arms. Information on adverse events was collected in two trials. Andrews: no statistically significant difference in the incidence of acute or late toxicities between treatment arms. Kondziolka: concluded that there was ‘no neurologic or systemic morbidity related to SRS’. WBRT + SRS were 51% less likely to have lost local tumour control 24 months after treatment. WBRT + SRS and SRS alone were 91% and 62%, respectively. WBRT +

1. B 2. No blinding used in the included studies


84





SRS versus SRS: Local tumour control was not considered in the cohort study. The statistical significant difference in 12 month local tumour control between treatment arms in the trial led by Chougule et al. was not provided. Neurologic death. Neither Chougule et al. nor the cohort study reported the incidence of neurologic death.

1. Tsao MN et al, Whole brain radiotherapy for the treatment of multiple brain metastases, Cochrane Database of Systematic Reviews, 2006

1. Cochrane systematic review 2. Not reported 3. 1966-2007 4. CENTRAL, ,MEDLINE, EMBASE, CANCERLIT, CINAHL 5. Trials 6. 30

1. Adult participants receiving whole brain radiotherapy for multiple metastases to the brain from any primary cancer. 2. Patient characteristics were extracted based on age, KPS and status of extracranial disease from the trials. Treatment characteristics were also extracted. If patient populations or treatment characteristics were deemed to be heterogeneous, we did not pool data for meta-analysis.

1. Altered whole brain radiotherapy dose fractioned schedules vs conventional WBRT fractioned schedules (3000cGy in 10 frac OR 2000 cGy in 5 frac) WBRT and systemic therapy WBRT plus radiosensitizers vs brain radiotherapy WBRT plus radiosurgery vs WBRT Radiosurgery alone or radiosurgery and WBRT Steroids alone vs Whole brain radiotherapy 2. for all groups except the first group of interventions the last named therapy is used as the control arm

1. No difference in survival at 6 mo was found. No significant difference was found in response rate between patients receiving only WBRT and those receiving treatment with WBRT and radiosensitizers. No sign. difference in tumor progression of brain specific quality of life was found. A higher proportion of participants in the efaproxiral arm had stable or improving quality of life scores and KPS as compared to participants treated with whole brain radiotherapy alone

1+2. All six studies that assessed the addition of radiosensitizers to whole brain radiotherapy reported serious adverse effects

1. A1 2. SWOT analysis done. Large sample size.

1. Varlotto et al, Analysis of tumor control and toxicity in patients who have survived at least on year after radiosurgery for brain metastases,

1. Retrospective study 2. Not reported 3. University of Pittsburgh Medical Center 4. 844-->137 5. 1987 - 2001

1. Patients were eligible for radiosurgery if they had a KPS of 50 or more and if the metastasis had an avarage tumor diameter of 3,5cm or

1. Radiosurgery was performed with a gamma knife in all patients. The mean, peripheral, radiosurgical tumor dose was 16 Gy (range 12–25).

1. The actuarial rate of distal failure was 23% and 67,1% at one and 5 years respectively. The longest interval between radiosurgery and distal

1+2. Overall, local failure developed in 37 of the 208 tumours. Of the 137 patients, 17 experienced local failure alone, 48 experienceddistal

1. C. 2. Not reported. 3. Long inclusion period started a long time ago, small sample size as the total has been split up in


85





International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 2003

more. 2. Age, KPS, Gender 3. Not described

The maximal doses varied between 24 and 50 Gy (mean maximal dose 32). Of the lesions, 151 were treated with the 50% isodose and 1, 2, 19, 1, 20, 13, and 1 were treated with the 45%, 55%, 60%, 65%, 70%, 80%, and 90% isodose line, respectively. 2. Not reported

failure was 50 months. Age, NSCLC and concomitant WBRT and SRS were factors correlated with distant intecranial relapse. The actuarial incidence of adverse events at 1 and 5 years was 2,8% and 11,4%.

intracranial recurrence alone and 3 experienced both local and distal failure. At 1 and 5 years, the actuarial local control rate was 89,6% and 62.8% respectively. No local recurrences developed after 37 months.

the different subgroups.

1. Weltman E et al, Radiosurgery for brain metastases: a score index for predicting prognosis, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 2000

1. Retrospective study 2. Not reported 3. Hospital Isrealita Albert Einstein, Sao Paulo, Brazil. 4. 65 5. July 1993 - December 1997

1. Exclusion more than 5 lesions, any lesion larger than 30cm3, KPS less than 50, clinical evidence requiring urgent neurological intervention, or a very poor overall prognosis due to progressive systemic disease. 2. Sex, Primary tumours, KPS, age, Systemic disease status. 3. Not described

1. WBI was a 3000cGy total dose administred over 2 weeks (300 cGy/day, 5 days/week) for patients with KPS<70 and 4000cGy adminstred over 4 weeks (200cGy/day, 5days/week). The radiosurgery procedures followed the F. L. Fisher stereotactic treatment planning systemversions 2.21 and 3.1X, and were performed with a 6 MV linear accelerator (36, 38). One to 5 lesions were treated per patient, per treatment. The median prescribed dose was 18 Gy, calculated at 80% of the maximum dose in the grid calculation 2. Not reported

1. Survival ranged from less than 1 month to more than 65 months. Overall actuarial median survival was 6.8 months, with two living patients living 30 and 65 months after radiosurgery. Survival curves for WBI, metastatic brain lesion site, age, prim tumour histology did not demonstrate sign difference among subsets by log rank test. However the number of lesions and the largest brain lesion volume subset curves differed signif. Actuarial median survival was 10.29 months for patiens with KPS ≥ 80 and 3.46 months for those with KPS ≤ 70

1+2. RPA Kaplan Meier survival curve showed significant a difference between the three classes with the expected median survival for class 1 which is 20.19 months, 7.75 months for class 2 and 3.38 months for class 3. The actuarial median survival for the low SIR group is 2,91 months, 7 months for the intermediate SIR group and 31,38 months for the high SIR group

1. C. 2. Not reported 3. Small sample size, old data but not too long period, People were not per definition seperated in homogenous classes. The influences of other possible prognostic facors is not tested

3.3 SRS / neurochirurgische resectie met of zonder WBRT

I Study ID II Method III Patient characteristics IV Interventions V Results primary

outcome VI Results secondary and other outcome(s)

VII Critical appraisal of study quality


86





1. Fife KM et al, Determinants of outcome in melanoma patients with cerebral metastases. Journal of Clinical Oncology, 2004

1. Retrospective 2. Not reported 3. Multi-centre 4. 1137 patients 5. 1952 - 2000 (follow-up until 2003)

1. Presence of cerebral metastases, treated at the Sydney Melanoma Unit from 1952 to 2000 2. Age, sex, date of primary melanoma diagnosis, Breslow thickness, presence of extracranial metastases, number of cerebral metastases, radiotherapy dose, details of surgery 3. Cohort 1952-1984 vs. cohort 1985-2000

1. Surgery (craniotomy with macroscopically complete excision, subtotal resection or biopsy), postoperative radiotherapy, (palliative) WBRT --> dose range = 4 - 60 Gy in 5 or 10 daily fractions 2. Not reported

1. Cohort 1952-1984 - 12 Pts (3%) had surgery and radiotherapy; - Median survival = 11.5 months; Cohort 1985-2000 - 158 Pts (24%) had surgery and radiotherapy; - median survival = 8.9 months

1+2. Treatment modality, systemic disease activity, performance status

1. B 2. Not reported 3. Retrospective, small sample size pts concerning group who received radiotherapy in cohort 1952-1984, did dosage radiotherapy varied over time?

1. Fowler A et al, Survival of patients following neurosurgical treatment of colorectal adenocarcinoma metastasis in the Northern Sydney-Central Coast area. Journal of Clinical Neuroscience, 2008

1. Retrospective 2. The authors acknowledge the support of Sydney Neuro-Oncology group in preparation of this study 3. Northern Sydney / Central Coast Area Health Service 4. 32 Patients 5. 1999 - 2007 (follow-up until first of May, 2007)

1. Patients with diagnosis of craniotomy for metastasis from colorectal adenocarcinoma (histopathological diagnosis) from 1999 onwards; either admitted by a neurosurgeon or had an inpatient referral and care of a neurosurgeon with a therapeutic intent; patients who were admitted to the neurosurgical unit with an established diagnosis or a likely diagnosis of CNS colorectal metastasis on clinical grounds and not specifically undergoing resective surgery; patients undergoing cerebrospinal fluid (CSF) diversion or tumor cyst drainage 2. Age, sex, location primary tumor, KPS, multiplicity, diameter of lesion, neurosurgical intervention, WBRT 3. Treated with WBRT vs. untreated with WBRT

1. Not reported 2. Not reported

1. 16 Patients received radiotherapy after surgical intervention --> 13 pts had WBRT only, 1 pt WBRT combined with stereotactic radiosurgery and 2 pts WBRT combined with localised field radiotherapy; median survival of pts who had WBRT = 10.6 months as compared to pts without adjunct radiotherapy (5.2 months)

1+2. Not reported 1. C 2. 16/32 Patients received WBRT after surgery 3. Small sample size, treatment primary tumors (and/or stage) in other institutions (no correction possible), no description about the dosage of WBRT (reproducibility?)


87





1. Korinth MC et al, Prognostic Factors for Patients with Microsurgically Resected Brain Metastases. Onkologie, 2002

1. Retrospective 2. Not reported 3. Department of neurosurgery of the University Hospital Aachen 4. 187 Patients 5. July 1989 - September 1996 (duration follow-up 3 months to 7 years after inclusion)

1. Surgical resection of brain metastasis 2. Sex, age, localisation primary tumor, duration neurological symptoms, preoperative KPS, extra-cerebral tumor progression 3. Not reported

1. Mean total dose = 32 (16-61) Gy, administered in single doses of 2 (1.3-3) Gy 2. Not reported

1. 111/187 Pts = postoperative WBRT; - Actuarial survival = 11.2 months (compared to 5.6 months (no postoperative WBRT) and 11.8 months (unknown whether postoperative WBRT

1+2. Localisation metastasis, primary tumor, KPS, absence extracerebral tumor progression, stable disease

1. C 2. No loss to follow up reported 3. Retrospective, old data

1. Nieder C et al, The Role of Postoperative Radiotherapy after Resection of a Single Brain Metastasis; combined Analysis of 643 Patients. Stahlentherapie und Onkologie, 2007

1. Systematic review 2. Not reported 3. Multi-centre 4. 10 Publications, 643 pooled patients 5. 1990 - 2006 (follow-up until June 1, 2007)

1. Key words: "resection or neurosurgery", "brain metastases, cerebral metastases or secondary brain tumo(u)r", reference list of all articles --> all publications reporting on patient groups with single brain metastases + clearly defined radiation doses and evaluation of the brain relapse pattern 2. Not reported

1. Relapse after (in)complete resection with WBRT vs. relapse after (in)complete resection without WBRT 2. Not reported

1. After additional radiotherapy (224 patients from 3 studies, all had complete resection) = 28 pts developed local relapse

1+2. No significant dose-response relationship

1. B 2. No information about patient characteristics (can patients be pooled?), quality assessment separate studies not described, most studies included are observational

1. Paek SH et al, Reevaluation of surgery for the treatment of brain metastases: review of 208 patients with single or multiple brain metastases treated at one institution with modern neurosurgical techniques. Neurosurgery, 2005

1. Retrospective 2. Not reported 3. Department of Neurosurgery at Thomas Jefferson University Hospital, Philadelphia 4. 208 Patients 5. March 1995 - December 2002 (duration follow-up until May 2003)

1. Single or multiple brain metastases, underwent craniotomies 2. Age, sex, location primary cancer, systemic disease, symptoms (presenting), preoperative treatments, KPS, RTOG 9508-eligibility, brain tumor location, tumor size 3. Not reported

1. Surgery 2. Not reported

1. 146 Pts / 208 pts were treated with radiation therapy (WBRT and/or stereotactic radiosurgery (SRS))

1+2. - Median survival time of surgery = 8 months; - Treatment with postoperative radiotherapy =survival time of 9.1 months versus no postoperative radiotherapy (0.8 months)

1. B 2. No lost to follow up reported 3. Moderate sample size, no blinding at outcome assessment

1. Patchell RA et al, Postoperative Radiotherapy in the Treatment of Single Metastases to the Brain: A Randomized Trial. JAMA, 1998

1. Prospective randomised trial 2. Not reported 3. Multi-centre, university-affiliated cancer treatment facilities 4. 146 Eligible patients of whom 51 were not randomised due to refusal and physician preference

1. Inclusion at least 18 years old who had a tissue-proven diagnosis of metastatic brain tumor obtained from a complete resection of a single brain metastasis exclusion patients with incomplete removed brain metastases by surgery,

1. RT was started within 28 days after surgery; 50.4 Gy / 5.5 weeks (1.8 Gy x 28 fractions) 2. No RT

1. Recurrence rate of tumor anywhere in the brain in radiation group = 18% vs 70% in observation group; recurrence rate at original BM was lower in radiation group than in observation group (10% vs. 46%); - Time to any brain

1+2. - Survival times were not significantly different between both groups - Time between diagnosis of primary tumor and development of BM was increased with increased survival - Postoperative radiotherapy prevented

1. A2 2. None were lost to follow-up 3. Old dataset, high quality study design, reproducibility study high, small sample size


88





for specific treatment --> 95 patients in study 5. September 1989 - March 1997 (follow-up until November 1, 1997)

evidence of leptomeningeal metastases, history of previous cranial radiotherapy, need for immediate treatment to prevent acute neurologic deterioration, concomitant second malignancies, KPS < 70%, presence of radiosensitive primary tumors 2. Sex, age, KPS, primary tumor location, extent of disease, time between diagnosis primary tumor and development BM, location BM 3. Observation (surgery only) group versus radiation group (surgery + WBRT).

recurrence or to original BM site was longer in radiation group vs observation group

death due to neurologic causes (14% vs 44%) - No difference between the two groups in maintaining functional independence

1. Rades D et al, A matched-pair analysis comparing whole-brain radiotherapy plus stereotactic radiosurgery versus surgery plus whole-brain radiotherapy and a boost to the metastatic site for one or two brain metastases. International Journal of Radiation Oncology, Biology and Physiology, 2009

1. Retrospective 2. Not reported 3. Not reported 4. 94 Patients 5. 1996 - 2007 (duration follow-up time not described)

1. One or two brain metastases (diameter ≤ 4 cm) treated with either WBRT+SRS or OP+WBRT+boost, RPA-class 1 and 2, no prior radiotherpay or surgery to the brain, confirmation of metastases by CT or MRI, administration of dexamethasone (12-32 mg/d) during WBRT 2. Age, sex, WBRT schedule, ECOG performance score, primary tumor, nr of brain metastases, extracerebral metastases, RPA-class, interval first diagnosis of tumor to WBRT 3. WBRT+SRS versus OP+WBRT+boost

1. WBRT: either 10x3 Gy in 2 weeks or 20x2 Gy in 4 weeks; SRS: linear accelerator-basedSRS or as Gamma Knife SRS --> 15-25 Gy in a single fraction 2. Not reported

1. - Survival: WBRT+SRS = 15 months versus OP+WBRT+boost = 25 months; mulitvariate analyses: ECOG-PS, extracerebral metastases, RPA-class, interval from tumor diagnosis to WBRT = prognostic values - No statistical difference in intracerebral and local control beween WBRT+SRS and OP+WBRT+boost

1+2. Not reported 1. B 2. No lost to follow-up reported 3. Matched-pair analyses used for decreasing selection bias, retrospective, good performance patient group (external validity?)


89





1. Roos DE et al, Whole brain irradiation following surgery or radiosurgery for solitary brain metastases: Mature results of a prematurely closed randomized Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial (TROG 98.05). Radiotherapy and Oncology, 2006

1. Phase III, prospective controlled trial 2. Not reported 3. Multi-centre (6 centres) 4. 19 Patients 5. 7 August 1998 - 5 April 2000 (follow-up until 24 November 2005)

1. Inclusion MRI prior to surgery or radiosurgery showing a solitary (presumed) brain metastases from an extra-cranial primary malignancy with complete surgical excision or RS within 6 weeks of registration; post surgery/RS WHO performance status ≤ 2 and age ≥ 18 exclusion primary brain tumor, small cell lung cancer, seminoma, lymphoma, myeloma or leukaemia, macroscopic residual disease following surgery, meningeal disease, life expectancy due to extra-cranial disease predicted to be less than 6 months, prior brain radiation 2. Sex, age, primary cancer, site of BM, WHO performance status, RTOG recursive partitioning analysis class, overall health/QOL, mini-mental state score 3. Whole Brain Irradiation vs observation group

1. RT was to commence within 2 weeks of randomisation; 36 Gy in 18 fractions (3 Gy/fraction and 5 fractions per week) --> 11 months after trial activation the fractionation was amended to 30 Gy in 10 fractions over 2 weeks 2. No RT

1. Median failure-free survival = 5.7 versus 4.5 months in WBI and observation group (not statistical signifcant); - 3/10 Patients (WBI group) CNS relapse vs 7/9 patients (observation group) - Median progression-free survival = 4.3 versus 4.5 months and median overall survival = 9.2 verus 6.2 months in WBI versus observational (not statistical significant)

1+2. 2 Probable cases of late CNS toxicity in WBI-arm

1. B 2. None were lost to follow-up 3. Small sample size due to unacceptable low accrual rate, randomisation method not described, external validity ↓

1. Salvati M et al, Solitary brain metastases from non-oat cell lung cancer: clinical and prognostic features. Neurosurgery reviews, 1996

1. Case serie 2. Not reported 3. Neurosurgical Division of Rome 'La Sapienza' University 4. 91 Patients 5. 1975 - 1990 (duration follow-up not described)

1. Inclusion solitary lesion documented by CT scan without/with contrast enhancement and, more recently, by MRI without/with gadolinium; Karnofsky Performance Status (KPS) rating higher than 60; surgically approachable lesion; presence of a silent or

1. Radiotherapy: varying techniques were used --> Gamma-Knife, Whole brain = 30 Gy in 2 weeks, 40-45 gy in 4/5 weeks 2. Not reported

1. The various techniques of radiotherapy produced different collateral effects

1+2. Not reported 1. C 2. No lost to follow-up reported 3. Retrospective, descriptive, small sample size and long inclusion period, different techniques of radiotherapy --> results valid?, old study


90





therapeutically controlled systemic tumor in those cases where it was brought to light by immediate clinical staging 2. Sex, age, asymptomatic/symptomatic brain metastases, staging primary tumor, KPS 3. -

1. Soltys SG et al, Stereotactic radiosurgery of the postoperative resection cavity for brain metastases. International journal of Radiation Oncology, 2008

1. Retrospective 2. Dr. Adler is a shareholder and member of the board of directors of accuracy, Inc., manufacturer of the Cyberknife radiosurgical system; Dr. Gibbs is a nonpaid member of the Clinical Advisory Board of the same company 3. Stanford University Medical Center 4. 72 Patients 5. 1998 - 2006 (duration follow-up until death)

1. Inclusion brain metastases surgically removed resection cavity subsequently was treated with radiosurgery exclusion receivement of immediate WBI after surgery and postsurgical SRS without indication of cranial progression because of referring physician preference or small-cell lung carcinoma histologic state on final pathologic examination, underwent previous WBI or any other form of cranial external beam irradiation 2. Age, sex, KPS, RPA-class, management primary tumor, presence extracranial metastases, pathologic state, total no. of metastases, extent of surgical resection 3. Not reported

1. SRS: prescribed to a median marginal dose of 18 Gy to the median 79% isodose line 2. Not reported

1. 10/69 Cavities = local failure --> crude overall local tumor control rate = 86% - Conformality index and modified conformality index = significant predictors of local failure - Distant failure = 32/65 pts (49%) - 7 Patients died before first MRI follow-up - 34/72 Pts (47%) had died at last follow-up - Median overall survival 15.1 months

1+2. 7 Pts = symptomatic posttreatment edema

1. C 2. No lost to follow-up reported 3. Multiple treating physicians, descriptive, solely good performance patient group (external validity ↓)

1. Tsao MN et al, Radiotherapeutic management of brain metastases: a systematic review and meta-analysis. Cancer Treatment Reviews, 2005

1. Systematic review 2. Not reported 3. 1966 - 2004 4. MEDLINE, CANCERLIT, CINAHL, EMBASE, Cochrane library

1. Inclusion (design) published randomized or quasi-randomized controlled trials (abstracts also eligible), (population) adult patients with single and multiple brain

1. Single brain metastases - WBRT + surgery versus WBRT alone - Surgery + WBRT versus surgery alone - WBRT alone versus

1. For patients with single brain metastasis, good performance status, and minimal or no evidence of extracranial disease, surgical excision and post-operative WBRT

1+2. Recurrence: 18% of 49 patients in the surgery and radiation group versus 70% of 46 patients in surgery-group alone (p < 0,001)

1. B 2. No lost to follow up reported 3. Assessment study quality moderately performed (complete assessment in article


91





5. published randomised or quasi-randomised controlled trials 6. 27 Trials

metastases from cancer of any histology, (intervention) external beam radiotherapy or radiosurgery in one study arm, (outcomes) survival, intracranial progression-free duration, response of brain metastases to therapy, quality of life, symptom control, neurological function, toxicity exclusion studies that used prophylactic radiotherapy for brain metastases; phase I or II, bacause of the availibility of randomized controlled trials; published in languages other than English 2. Not reported

WBRT + radiosurgery boost (WBRT: 3000cGY/10 fractions; 4000cGy/20 fractions; 3600 cGy/12 fractions) 2. Not reported

improves survival 'Clinical Practice Guidelines…..of brain metastases'); small sample size subgroup single brain metastases; results heterogeneous, therefore caution for pooling data

1. Wronski M et al, Surgical resection of brain metastases from renal cell carcinoma in 50 patients. Urology, 1996

1. Retropective 2. Not reported 3. Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre 4. 709 Consecutive patients with resected brain metastatic brain tumors --> 50 patients with metastatic RCC 5. January 1974 - December 1993 (duration follow-up until December 30, 1994)

1. Metastatic RCC 2. Age, sex, intratumoral hemorrhage diagnosed, onset BM, localisation tumor in kidney, presence lung metastases, nr and location of metastases, median survival time 3. Not reported

1. WBRT: average dose = 3000 cGy (range 2000 to 5700 cGy) and delivered in 10 to 15 fractions 2. Not reported

1. 22/50 Pts received WBRT postoperatively

1+2. Median survival for pts with WBRT (N=22) = 13.3 versus 14.5 months for pts who did not receive WBRT (N=18)

1. C 2. No lost to follow-up reported 3. Descriptive, retrospective, small sample size


92





1. Wronski M et al, Surgical treatment of brain metastases from melanoma: a retrospective study of 91 patients. Journal of Neurosurgery, 2000

1. Retrospective 2. None reported 3. Single institution 4. 780 Patients with resected brain metastatic brain tumors --> 91 patients 5. January 1974 - December 1994 (duration follow-up: minimum of 24 months)

1. Resection of metastatic brain tumors at MSKCC, presence of parenchymal brain metastases from primary melanoma tumors 2. Age, sex, presence lung metastases, nr and location of metastases, diameter metastasis, WBRT, brain recurrence, carcinomatosis meningitis, median survival time 3. Not reported


1. Median length of survival was 9.5 months in patients receiving WBRT (N=49) compared with 8.3 months in 29 patients who did not receive WBRT after surgery

1+2. Not reported 1. C 2. No lost to follow-up reported 3. Descriptive, retrospective, two imaging techniques used (misclassification?), small sample size

1. Zacest AC et al, Surgical management of cerebral metastases from melanoma: outcome in 147 patients treated at a single institution over two decades. Journal of Neurosurgery, 2002

1. Retrospective 2. Not reported 3. Department of Neurosurgery at the Royal Prince Alfred Hospital 4. 147 Patients 5. January 1979 - March 1999 (duration follow-up until death of for a minimum of 6 months)

1. Histologicalle proven cerebral metastases from melanoma, surgical treatment 2. Age, sex, primary lesion characteristics, symptoms at presentations, nr and diameter of metastases, location of meteastasis, extracranial metastases and its extent 3. Not reported

1. Craniotomy and tumor excision, WBRT within 2 weeks of surgery (most common WBRT regimen was 30 Gy in 10 fractions, but regimens ranged from 20 Gy in 5 fractions to 45 Gy in 25 fractions) 2. Not reported

1. - 92% Received postoperative WBRT; - 69% Of the patients had postoperative WBRT, 1% had WBRT and SRS and 22% had postoperative WBRT followed by chemotherapy; - Survival postoperative WBRT = 9 months; - Survival postoperatieve WBRT+SRS = 5 months; - Survival postoperative WBRT and chemotherapy = 11 months

1+2. Not reported 1. C 2. No patient was excluded 3. Partly old data, long inclusion period, varied WBRT regimens, heterogeneous patient group when considering primary tumor en treatment regimens

3.4 Systemische therapie van symptomatische hersenmetastasen I Study ID II Method III Patient





93





1. Addeo R et al, Concomitant treatment of brain metastasis with whole brain radiotherapy [WBRT] and temozolomide [TMZ] is active and improves quality of life, BMC Cancer, 2007

1. Case series 2. Not described 3. Not described 4. 63-->59 5. October 2001 - June 2004

1. Adult patients with histologically proven primary cancer with measurable brain metastases assessable by contrastenhanced CT or gadoliniumenhanced MRI. That were not suitable for surgery or radiosurgery. KPS ≥50; life expect ≥3mnths, serum creatine and total serum bilirubin ≤1,5 times the upper limit of normal; adequate hematologic and hepatic function. 2. Age, Gender, KPS, Primary tumour, Extracranial metastasis RPA class. 3. Not described

1. Conventional WBRT of 3Gy x 5 days each week for 2 weeks to a total dose of 30Gy. TMZ was administrated orally at a dosage of 75 mg/m2/day x 5 days every 28days after RT to fasting patients for a maximum of six additional cycles. All patients received corticosteroid at lowest dose to maintain neurologic stability, and anti-convulsivants were given when indicated. 2. Not described

1. The overall response rate was 44%(CI 38,3-56,6). The disease vontrol rate was 76,3 (CI 61,2%-81,9%)

1+2. Progression free survival was 9.00months (95% CI 7,93-10,07). Patients treated with WBRT and TMZ had a slight imporvement in OS: 13.00 months (95% CI 11,89-14,11) compared to data in the literature for WBRT alone. The statistical analysis of factors predictive for response revealed that the BM disease control, after WBRT/TMZ treatment, depended on age ≥65 years (p < 0.0001), Karnofsky Performance Status ≥ 70 (p < 0.0001), no extracranial disease (p = 0,012), RPA class I (p < 0.0001)

1. C 2. No lost to FU reported 3. Using two stage design, small sample size

1. Addeo R et al, Phase 2 trial of temozolomide using protracted low-dose and whole-brain radiotherapy for nonsmall cell lung cancer and breast cancer patients with brain metastases, Cancer, 2008

1. Phase II study 2. Not described 3. Single instute 4. 32-->29-->28-->27 5. November 2005 - December 2008

1. Histologically or cytologically confirmed breast cancer and NSCLC and inoperable BMs. At least 1 bidimendionally measurable lesion measuring >20mm in the largest dimension. Age >8, life expect. ≥12weeks, KPS >60, adequate hematologic function, renal function with aspartate aminotransferase level <1,5*the upper limit of normal 2. Age, Histology type, KPS, Site of metastases, No BMs 3. Not described

1. Planned conventional WBRT was administered with a daily dose of 3 Gy 3 x 5 days each week for 2 weeks for a total dose of 30 Gy. Planned chemotherapy treatment consisted of TMZ at a dose of 75 mg/m2 administered orally during radiotherapy, followed by 4 weeks off therapy and a subsequent TMZ administration at 75 mg/m2 on Days 1 to 21 every 4 weeks for up to 12 additional cycles. Patients were treated until evidence of progression of BMs. Dexamethasone and opioids were administrated at the

1. Complete responses 7,4%, Partial responses 40,7%, Objective responses 48,1%, Stable disease 22,2%, Progressive disease 29,7%. The median time to progression was 6 months

1+2. The median overall survival was 8,8 months (95% CI, 8,5-22,8%). The toxicities were generally between grade 1 &2 in severity, although 2 patients had grade 3 events

1. C 2. No lost to FU reported 3. It is a single instute study with a small sample size. There is a short and recent study period


94





lowest dose needed to preserve neurologic stability. Anticonvulsant agents were only used in patients with seizures. 2. Not described

1. Agarwala SSK et al, Temozolomide for the treatment of brain metastases associated with metastatic melanoma: A phase II study, Journal of Clinical Oncology, 2004

1. Phase II study 2. There is a list of authors or direct family that have been indicated with a financial interest. 3. Multicentre 4. 151 5. September 1996 - March 1999

1. Histologically confirmed MM to the brain and no prior radiotherapy or radiosurgery for BM. Age≥18, WHO perf scaleof 0 or 1. life expect of 12 weeks or longer and adequate hepatic function; ineligibility: previously treated for BM with RT, interstitial radiotherapy or stereotactic radiosurgery, receivement of prio treatment with temozolomide, immunotherapy, biologic therapy, chemotherapy within 4 weeks, vincistine within 2 weeks, or nitrosourea or mitomycin C within 6 weeks before temozolomide; known carcinomatous meningitis, intractable vomitting, or any medical condition that could interfere with oral drug 2. Age, Gender, Performance status, Time from initial diagnose of melanoma yrs, Prior therapies 3. Not described

1. Previously untreated patients received temozolomide at 200 mg/m2/d _ 5 days; previously treated patients received 150 mg/m2/d _ 5 days every 28 days. Treatment continued for 1 year or until disease progression or unacceptable toxicity. 2. Not described

1. Among previously untreated patients eight (7%) achieved an objective response (one complete and seven partial), and 34 (29%) had stable disease in brain metastases. Among previously treated patients, 21% had more than four brain lesions, one had a partial response, and six (18%) had stable disease in brain metastases. Grade 3/4 hematologic toxicities included thrombocytopenia (3%), neutropenia (2%), and leukopenia (1%). Headache (9%) and vomiting (8%) were the most common nonhematologic grade 3/4 adverse events

1+2. Among previously untreated patients median overall survival was 3.5 months. Among previously treated patients median overall survival was 2.2 months.

1. C 2. No lost to FU reported 3. Using a two stage design, there seems to be a conflict of interest by payment from pharmaceuticals, selection bias


95





1. Antonadou D et al, Phase II randomized trial of temozolomide and concurrent radiotherapy in patients with brain metastases, Journal of Clinical Oncology, 2002

1. Phase II study 2. Not described 3. Not described 4. 52-->48 One lost to FU 5. October 1999 - June 2000

1. ≥18yrs Old, histologically proven cancer at the prim site and from an unknown primary tumor with BM assessable bij contrastenhanced DT or gadolinium enhanced MRI. ECOG ≤ 2 and life expect. ≥ 3mnths and adequate hematologic, renal and hepaticfuntion. Must have been fully recovered from all ongoing toxicities. 2. Sex, Age, ECOG, Primary tumor site, BM, Neurologic function evaluation 3. TMZ+RT vs RT

1. Planned conventional WBRT was administered with two opposed lateral fields from the supraorbital ridge to the mastoid. The daily dose was 2 Gy _ 5 days each week for 4 weeks to a total dose of 40 Gy. The 2-Gy fraction was chosen in order to minimize the side effects of the radiation treatment. Patients were irradiated with a linear accelerator and a 12-MV photon beam. All patients received corticosteroids at the lowest dose necessary to maintain neurologic stability before and during RT. Anticonvulsants were given when indicated. 2. TMZ was administered orally at a dosage of 75 mg/m2/d during radiation treatment and 200 mg/m2/d _ 5 days every 28 days after RT to fasting patients for a maximum of six additional cycles. Patients received antiemetics with TMZ administration as necessary.

1. The objective response rate in the TMZ _ RT group (96%) was significantly (P _ .017) superior to that achieved with RT alone (67%). Among 24 patients assessable for response in the TMZ _ RT group, 23 responded, including nine (38%) patients with a complete response and 14 (58%) patients with a partial response, and the one remaining patient had stable disease. In the TMZ _ RT group, the proportion of patients with level I and II status increased from 80% before treatment to 92% after RT, whereas the proportion of patients with level III status decreased from 20% to 8% (Table 3). In comparison, in the RT group, the proportion of patients with level I and II status increased from 74% to 81%, whereas the proportion of patients with level III status decreased from 26% to 19%

1+2. Patients treated with TMZ plus RT had a slight improvement in overall survival (8.6 months) compared with RT alone (7.0 months). However, this difference did not reach statistical significance. The addition of TMZ to RT was generally well tolerated. The incidence of grade _ 2 headache (40% v 26%) and fatigue (36% v 30%) was similar in both treatment groups (Table 4). There were, however, significant increases in the incidence of grade _ 2 nausea (48% v 13%, P _ .013) and vomiting (32% v 0%, P _ .004) associated with the addition of TMZ to RT. There was no grade 3 or 4 myelosuppression. TMZ-associated myelosuppression was predictable and reversible and was mainly thrombocytopenia during the post-RT cycles

1. B 2. One lost to FU 3. Blinded radiologists, randomized and the two groups were balanced. Randomization method not described, small sample size


96





1. Bafaloukos D et al, The effect of temozolomide-based chemotherapy in patients with cerebral metastasis from melanoma, Melanoma Research, 2004

1. Retrospective study 2. Not described 3. Patients were registered at the Hellenic Cooperative Oncology group Office (no clear setting described) 4. 25-->24 5. January 1998 - April 2002

1. Measurable or assessable disease, be less than 75yrs and have adequate hepatic, cardiac and renal function and an ECOG of 0-2 and a life expec of at least 3 months 2. Age, Sex, ECOG-PS, BM only. 3. Not described

1. Temozolomide plus docetaxel, temozolomide plus cisplatin, temozolomide: various dosages and durations due to 2 different studies. 2. Not described

1. The median response duration was 6,9 months (range 1.8-16 months; 95% CI 3.4-10 months). Median TTP for all patients was 2 months (range 0.7-16; 95% CI, 1,4-2,5%) Compared with a median TTP of 3,9 months(range 1.8-16; 95% CI, 1,1-6,6%) among responders and a median TTP of 1,8 months (range 0,7-3,1; 95% CI, 1,6-2%) for patients who remained stable progressed. The median survival time for the entire patient population (n=25) was 4.7 months (range, 0.9–30.8 months; 95% CI, 2.4–7.1%) (Fig. 2). The median survival for responders was 5.5 months (range, 2.6–30.8; 95% CI, 2.5– 8.6%) and for non-responders was 3.6 months (range, 0.9– 7.4; 95% CI, 1.7–5.4%). The difference for the above was statistically significant (P<0.05). The median survival for patients with brain metastasis only was 4.7 months (range, 2.6–30.8; 95% CI, 0.5–9.0%)

1+2. Four patients developed grade ¾ leukopenia and two patients developed grade 4 neutropenia. Of two patients with grade 4 neutropenia, both were hospitalized for infection. One patient had grade 3 thrombocytopenia. Dose reduction was required in two patients because of neutropenia. The primary nonhematologic adverse events included alopecia, nausea/ vomiting and arthralgia/myalgia. Grade 3 alopecia occurred in one patient. Allergic reactions to docetaxel occurred in one patient. There were no treatment-related deaths

1. C 2. No lost to FU reported 3. Patients selected from 2 trials (different patientgroups?), in 1 trial randomisedation was performed, not in second one, randomisation method not described, small sample size, no correction for possible bias by the different combinations and dosage of chemotherapy. The majority of the patients had in addition to brain metastases, extracranial metastases


97





1. Bearz A et al, Activity of Pemetrexed on brain metastases from Non-Small Cell Lung Cancer, Lung Cancer, 2009

1. Retrospective case series 2. All authors state no financial or personal relationships with other people or organizations that inappropriately influenced their work. 3. Several italian institutions 4. 39 5. May 2005 - July 2008

1. All patients were adult and Caucasian. Admission criteria were adequate bone marrowreserve, good hepatic and renal function, no active infection, and ECOG PS between 0 and 2. Furthermore, life expectancy had to be at least 2 months. Pregnant or breast-feeding females had not been allowed to receive Pemetrexed; 2. Histology, Age, ECOG PS, Sex, Site of metastases, Number of previous chemotherapy lines, Response to first line treatment, Radiotherapy before Pemetrexed 3. Not described

1. Pemetrexed 500mg/m2 (Alimta®, Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN) every 21 days, administered i.v. in saline solution in 10 min as secon line treatment. Prior radiotherapy was administred to 28 patients with a median time of 6.2 months between the end of irradiation and the beginning of Pemetrexed. WBRT 30 Gy in 15 patients (15 out of 28, 53.6%) and stereotactic irradiation 20 Gy in 13 patients (13 out of 28, 46.4%). Out of the remaining 11 patients, 6 had never received radiotherapy because of little and asymptomatic cerebral metastatic disease, and 5 had been irradiated after Pemetrexed 2. Not described

1. Following brain radiotherapy prior to Pemetrexed 13 patients (46.5%) had showed partial response, 2 (7.1%) complete response, while 11 (39.3%) and 2 (7.1%) patients had exhibited stable and progressive disease, respectively. progressive disease (PD) (30.8%), 12 (30.8%) and 15 (38.4%) patients showed stable disease (SD) and partial response (PR) respectively, with a clinical benefit obtained in 69% of patients. Distribution of cerebral response by overall response to Pemetrexed had been as follows: brain disease progressionwas observed in 7 patients, while a radiological cerebral benefit (SD or PR)was obtained in 32 patients

1+2. Overall median survival for all 39 patients with brain metastases from NSCLC and treated with Pemetrexed was 10 months

1. C 2. No lost to FU reported 3. Patients had different pre treatment programs for which is not stratified. Very small sample size for a multicentre study

1. Boogerd W et al, Response of brain metastases from breast cancer to Systemic Chemotherapy, Cancer, 1992

1. Prospective case series 2. Not described 3. Not described 4. 38-->22 5. September 1987 - September 1990

1. The clinical diagnosis of brain metastasis was confirmed with CT. 2. Age, Interval from primary tumor to BM, Extracranial status, WHO PS, Relapse of BM after RT 3. Not described

1. Six standard courses of CMF (cyclophosphamide, 100 mg/m2 orally on days 1 to 14; methotrexate, 40 mg/m2 intravenously on days 1 and 8; and 5-fluorouracil, 600 mg/m2 intravenously on days 1 and 8) at 4-week intervals or CAF (cyclophosphamide, 500 mg/m2 intravenously; doxorubicin, 50 mg/m2 intravenously; and 5-fluorouracil, 500 mg/m2 intravenously) once every 3 weeks. If hematologic

1. Clinical improvement after start of treatment was seen in 16 of 22 patients and 16 of 18 patients. Clinical neurological improvement at 6 weeks was seen in 13 patients. The median duration of neurologic remission in these patients was 30 patients (range, 15 to 66 weeks). Clinically, myelosuppression was the most important sign of toxicity. The median hematologic toxicity was

1+2. The median survival time of the six patients with the brain as the only site of metastatic involvement was 26 weeks. The median survival time of the five patients with a solitary BM was only 9 weeks. Concomitant antiestrogenic therapy apparently had no influence on the outcome; the median survival time of the four patients who received hormonal treatment was 22 weeks

1. C 2. No lost to FU reported 3. It is a prospective study, there is only a small sample size. Long study period. The article dated from 1992


98





toxicity (Grade 2 or greater) occurred, standard doses were modified. Twenty of the 22 patients received dexamethasone initially; the dosage depended on symptoms and also on signs of edema. Depending on the neurologic response, the dosage was gradually tapered (usually after 1 week). 2. Not described

WHO Grade 2, i.e., leukocyte count 2000 to 3000/p1 and platelet count 50,000 to 75000/pl. Four patients experienced Grade 4 hematologic toxic reactions, i.e., leukocyte count less than l000/pl and platelet count less than 25,000/pl. In two of these patients this led to a serious but treatable complication (e.g., septicemia); both patients had septicaemia during steroid treatment. No patient died of complications directly related to chemotherapy. In principle, the courses of chemotherapy were given on an outpatient basis

1. Boogerd W et al, Temozolomide in advanced malignant melanoma with small brain metastases; can we withhold cranial irradiation? Cancer, 2007

1. Retrospective 2. Supported by a grant from A research grant from Schering-Plough Corporation, Maarssen, The Netherlands 3. Not reported 4. 179 Patients --> 53 patients with BM 5. Not reported (duration follow-up time = 48 months)

1. Inclusion histologically proven melanoma with extracranial metastatic disease, age >18 years, Karnofsky performance >=70, adequate bone marrow function & renal function & liver function. No previous chemotherapy or immunotherapy except adjuvant IFN α was allowed exclusion patients with BM >2 cm in greatest dimension, localisation in brain stem, and edema that required steroid treatment were excluded 2. Sex, median age, site of metastasis 3. 3 Trials

1. Temozolomide 150-250 mg/m2 for 5 days followed by immunotherapy with GM-CSF, IL-2, IFNα for 12 days every 4 weeks vs. temozolomide 200 mg/m2 for 5 days every 4 weeks with or without immunotherapy vs. temozolomide 200 mg/m2 for 5 days every 4 weeks 2. Not reported

1. 5 Pts PR & 1 pt CR of extracranial metastatic melanoma (2 pts after temo. + immuno, 4 pts after temo), 7 pts with SD (4 pts after temo. + immuno, 3 pts after temo) --> total of 13 pts (24%): 5 pts response of BM (2 pts after temo. + immuno, 3 pts after temo) and 6 pts had stabilisation (4 pts after temo. + immuno, 2 pts after temo), 2 / 13 non-responders?, 8 of 11 responders = asymptomatic - Among 40 pts with BM: 29 pts PD, 2, SD. In 9 pts brain MRI was not obtained, 16 pts received cranial RT (1 pt documented response)

1+2. - Survival: median overall survival 179 pts = 7.4 months --> 52 pts with evaluable BM = 5.6 months vs 127 pts with 8.4 months - Major cause of death for 11 pts = neurologic PD in 3 pts, extracranial PD in 6 pts, 1 pt survived and one lost-to-follow-up (emigration) - Among 40 pts (non-responders) extracranial PD in 17, neurologic PD in 12, both extra- and intracranial PD in 10 and 1 pt unknown, toxicity: no intracranial hemorrhagic complications in the 52 evaluable pts was observed, no signs or symptoms of brain edema

1. B 2. 1 Pt excluded due to previous RT 3. Differences in patients characteristics of 3 trials? (generalisation?), small sample size, possibly (selection) bias introduced


99





following immunotherapy 1. Cassier PAR et al, A phase 2 trial of whole-brain radiotherapy combined with intravenous chemotherapy in patients with brain metastases from breast cancer, Cancer, 2008

1. Phase II study 2. Supported by a research grant from Pierre Fabre Oncology France and grants from the Ligue Nationale de Lutte Contre le Cancer. The funding sources had no role in the preperation of this article. 3. Multicentre 4. 25 5. March 1998 -January 2000

1. Histologically proven metastatic breast cancer, female, age between 18-70, WHO perf scale 0-2, life expect >3 mnths, absolute neutrophil count>1.5 X 10 to the 9th/L; platelet count>100X10 to the 9th/L and serum creatinin<106 micromol/L. 2. Age, Menopause, WHO PS, Histological type, tumor grade, HER2 overexpressiom, Other sites of disease, Prior chemotherapy. 3. Not described

1. Patients were to receive a standard 30-gray (Gy) course of WBRT over 2 weeks (3.0 Gy/fraction/day 3 10 days), using high-energy photons. Chemotherapy was to be initiated within 7 days after the start of radiation. Vinorelbine in a 6-mg bolus on Day 1, followed by vinorelbine at a dose of 6 mg/m2/day by continuous infusion on Days 1 to 5 and cisplatin at a dose of 20 mg/m2/day on Days 1 to 5. Cycles were repeated every 3 weeks for 4 cycles. 2. Not described

1. Complete disappearance of BM was observed in 3 (12%) patients, and a partial response was noted in 16 (64%) patients, yielding a 76% response rate for BM

1+2. Grade 3-4 hematologic toxicites were noted in 20 (80%) patients; 5 (20%) patients experienced a grade 3 nonhematologictoxicity.The median PFS in the brain was 5.2 months (range 0,5 months-53,3months). Systemic response was complete in 1 patient(4%) and partial in 10 (40%), te overall systemic respnse rate was 44%.. The median Overall Survival was 6.5 months (range 0.5 months-62.1 months). 7 patients (28%) were alive at 12 months

1. C 2. No lost to FU reported 3. Small sample size but multi centre

1. Colleoni M et al, Activity of combination chemotherapy in brain metastases from breast and lung adenocarcinoma, American Journal of Clinical Oncology, 1997

1. Cohort study 2. Not described 3. Not described 4. 28-->25 5. April 1994 - June 1995

1. histologically documented breast or lung adenocarcinoma and recently diagnosed nonresectable or recurrent brain metastases. 2. Age, sex , State of prim, prev treatment, state pf of disease, No of brain lesions, Response to CT, RT on brain. 3. Not described

1. Lomustine, 80 mg/m2 day 1; carboplatin, 80 mg/m2 days 1, 8, 15, 22; vinorelbine, 20 mg/m2 days 1, 8, 15, 22; L-leucovorin 250 mg/m2 days 1, 8, 15, 22; and fluorouracil, 500 mg/m2 days 1, 8, 15, 22. Cycles were repeated every 6 weeks. Since January 1994, 2. Not described

1. Nine showed an objective remission of disease (35%, 95% CI 17-56%), 8 had disease stabilization for at least 2 months, and 9 had progression of disease. All but 2 responding patients also had extracerebral disease, and a response in systemic disease was also achieved. Responses were observed in 7 with a lung primary and in 2 with a breast primary. Median time to response was 2 months, with a median duration of response of 3 months (range 2-6). Complete disappearance of symptoms was observed in 2,

1+2. Treatment was well tolerated. No toxic deaths have been registered. The most frequently encountered toxicity was myelosuppression (grade III-IV in only 11% of cases). Nonhematologic side effects consisted mainly of mild or moderate mucositis. Only 10% of the cycles were delayed, and only 5% were administered at reduced dosages. The main reason for treatment delay or reduction was myelosuppression

1. C 2. No lost to FU reported 3. Two step approach, small sample size


100





improvement in neurologic symptoms was observed in 6, 5 had stabilization of their status, and 6 had progression, for an overall clinical response of 41%. Median duration of clinical response was 3 months (range 2-6)

1. Dae HLH et al, Primary chemotherapy for newly diagnosed nonsmall cell lung cancer patients with synchronous brain metastases compared with whole-brain radiotherapy administered first: Result of a randomized pilot study, Cancer, 2008

1. Randomized pilot trial 2. Supported by grants NCC-0210140 from the national cancer center 3. Not described 4. 48 5. August 2002 - November 2005

1. Pathologically confirmed NSCLS and clinically silent brain metastases for which surgery was not deemed appropriate or indicated either because of the number or the location of metastatic lesion. Age 18-75, ECOG PS of 0-2or 3, adequate bone marrow, neither prior chemotherapy nor molecular nor molecular targeted therapy. 2. Age, Gender, ECOG PS, Histology, No of intracranial metastasis. 3. Chemotherapy followed by WBRT vs. WBRT followed by chemotherapy

1. Chemotherapy consisted gemcitabine at a dose of 900 mg/m2 and vinorelbine at a dose of 25 mg/m2, on Days 1 and 8 and repeated every 3 weeks. WBRT; 30 Gy in 10 fractions over 12 days; Arm A: chemotherapy was given up to 6 cycles or until disease progression, unacceptable toxicity, or patient withdrawal, followed by WBRT, given regardless of the development of neurologic symptoms or signs. 2. Chemotherapy consisted gemcitabine at a dose of 900 mg/m2 and vinorelbine at a dose of 25 mg/m2, on Days 1 and 8 and repeated every 3 weeks. WBRT; 30 Gy in 10 fractions over 12 days; Arm B: chemotherapy was initiated after at least 2 weeks of rest after the completion of WBRT, and only when ANC was ≥1500/mm3, the platelet count was ≥100,000/mm3, and all

1. There was no difference in overall response rates noted between the 2 arms. In the primary chemotherapy arm, intracranial tumor responses to chemotherapy were found to be closely correlated with extracranial tumor responses. There were no statistically significant differences noted in PFS after chemotherapy in the primary chemotherapy arm. The median survival times after the randomization (9.1 months in the primary chemotherapy arm vs 9.9 months in the WBRT first arm)

1+2. Grade 3 or 4 neutropenia occurred more frequently in the WBRT-first arm (79% vs 40%; P 5 .014). The frequencies of other severe toxicities were not statistically significantly different except for alopecia and mild headache or dizziness, which was more frequent in the WBRT-first arm

1. B 2. No lost to FU reported 3. Randomisation method not decribed, no blinding in evaluating and interpreting treatment arm and outcome measurement, small sample size


101





nonhematologic toxicities except alopecia recovered to grade 0 or 1. It was continued until disease progression, unacceptable toxicity or patient refusal, or for a maximum of 6 cycles.

1. Evans AC et al, Gestational trophoblastic disease metastatic to the central nervous system, Gynecol Oncology, 1995

1. Retrospective study 2. Not described 3. Southeastern Regional Trophoblastic Disease Centre 4. 454-->42-->39 5. 1966 - 1992

1. All patients had at least 2 years of follow up. Brain metastases were documented by physical exam and radionuclide imaging (before 1976), CT scan (after 1976), or MRI (after 1986). 2. hCG Level, Antecedent pregnancy, Duration of disease, Number of metastases, Size of largest metastasis, WHO PS 3. Not described

1. All patients received multiagent chemotherapy with methotrexate, actinomycin D, and chlorambucil (MAC, 35 patients) or etoposide-based regimens (4 patients). Cranial radiation therapy (3000 cGy in 10 fractions) was administered to all patients. No intrathecal chemotherapy was given.Craniotomy was employed in seven cases for resection of Factor Survivors/total (%) P value chemoresistant metastatic foci or for acute decompression. 2. Not described

1. Woman with no prior chemotherapy had outcomes signifficantly better than their counterparts who had been treated before transfer to the SERTDC and there were no survivors among the patients who developed brain metastases during active chemotherapy

1+2. There were no significant prognostic factors found

1. C 2. No lost to FU reported 3. Very long inclusion period, 3 pts excluded / lost to follow-up (not described in article), over time changes in treatment modalities?

1. Fortin DG et al, Enhanced chemotherapy delivery by intraarterial infusion and blood-brain barrier disruption in the treatment of cerebral metastasis, Cancer, 2007

1. Phase II study 2. Not described 3. Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke 4. 38 5. November 1999 - May 2005

1. Histological confirmation of cerebral lesion Previous radiotherapy and chemotherapy permitted, Dexamethasone permitted Normal renal and hepatic functions Normal cardiac and pulmonary functions White cells _2.5 _ 03/mm3 , Granulocytes _1.5 _ 103/mm3 , Platelet _100 _ 103/mm3 , Karnofsky 50–100 2. Age, Gender

1. IA carboplatin, except for those with cerebral metastases of systemic lymphoma, who were administered IAmethotrexate. Osmotic BBBD was offered to patients without the presence of a significant mass effect. These regimens were coupled with intravenous etoposide and cyclophosphamide. Cycles were repeated every 4 weeks.

1. Mean median survival was 34 and 29,6 months for the whole group. 33.6 and 42.3 months for ovarian carcinoma; 15.3 and 13.5 months for lung adenocarcinomas; 8.3 and 8.8 months for small cell lung carcinoma; 8.9 and 8.1 months for breast carcinoma; and 24.8 and 16.3months, respectively, for cerebralmetastasis from systemic lymphoma

1+2. Not described 1. C 2. No lost to FU reported 3. Small sample size and written as a case series


102





3. Not described 2. Not described

1. Franciosi VC et al, Front-line chemotherapy with cisplatin and etoposide for patients with brain metastases from breast carcinoma, nonsmall cell lung carcinoma, or malignant melanoma: A prospective study, Cancer, 1999

1. Phase II study 2. Supported by AIRC and by the Finalized Project of CNR ACRO 3. Multicentre; Parma, Terni, Vicenza, Perugia, Roma, Reggio Emilia, Piacenza and Lucca. 4. 116-->110-->107, 3 lost to FU 5. November 1986 - July 1993

1. Diagnosis of brain metastases measurable or evaluable by CT, normal bone marrow and renal function, no additional primary tumors, lack of severe cardiac disease, no prior treatment with PE, no prior treatment with any chemotherapy after the diagnosis of BM, and no prior radiation therapy to the brain 2. Age, Menopausal status (breast cancer patients), Extracranial disease, Type of brain metastasis, Prior systematic treatment, ECOG, Neurologic function, histology (NSCLC) 3. Treatment with interval on day 1,3,5 vs. Same treatment with interval on day 4,6,8

1. P 100 mg/m on Day 1 and E 100 mg/m2 on Days 1, 3, and 5 every 3 weeks. 2. P 100 mg/m on Day 1 and E 100 mg/m2 on Days 4, 6, and 8 every 3 weeks

1. Among 56 patients with BC, 7 (13%) achieved CR and a total of 21 (38%) achieved CR or PR. Among the 43 patients with NSCLC, 3 (7%) achieved CR and a total of 13 (30%) achieved CR or PR. Among the 8 patients with MM, none achieved an objective response

1+2. TTP Breast: 56 median 17 (0-287+) / Lung: 43 median 17(0-392+) / Melanoma: 8 median 11(2-39) DR Breast: 21 median (8-93) / Lung: 13 median 31(9-392+) / Melanoma: - median - OS Breast: 56 median 31 (0-287) / Lung: 43 median 32( 0-392) / Melanoma: 8 median 8(2-48)

1. C 2. 3 lost to FU 3. Randomisation performed (method of randomisation unknown), however responses not separately presented for several treatment groups , multicentre, prospective, long study period


103





1. Gerl A et al, Advances in the management of metastatic non-seminomatous germ cell tumours during the cisplatin era: a single institution experience, Br. J Cancer, 1996

1. Retrospective case series 2. Not described 3. single institute 4. 266 consecutive patients 5. May 1979 - June 1995

1. Metastatic NSGCT underwent primary cisplatin-based chemotherapy at Klinikum Grosshadern between May 1979 and June 1995. Patients with stage IIA/B were predominantly treated surgically, the majority of whom received adjuvant chemotherapy. The latter patient group was not included in this study; 2. Year of diagnose, age, site of primary tumour, Histology, Stage, Sites of disease, Tumour markers. 3. Not described

1+2. Up to 1983 all patients received chemotherapy according to the PVB protocol consisting of cisplatin 20 mg m-2 on days 1-5, vinblastine 0.15-0.20 mg kg-' on days 1 and 2, and bleomycin 30 mg on days 2, 9 and 16. Since the end of 1983 patients with a large tumour burden have been predominantly treated according to the ECBC regimen consisting of etoposide 120 mg m-2 on days 1-4, cisplatin 30 mg m-2 on days 1-4, bleomycin 15 mg on day 1 (bolus) and 12 mg m-2 on days 1-4 (24 h infusion), and cyclophosphamide 300 mg m-2 on days 1-4. In 1987 we began to treat patients with low-volume metastatic disease according to the PEB protocol substituting etoposide 100 mg m-2 on days 1 -5 for vinblastine. Few patients received cisplatin-ifosfamide-based chemotherapy with either vinblastine (VIP) or etoposide (EIP) or other cisplatin combinations . Patients who achieved normalisation of serum. tumour markers but had radiographic abnormalities were alloted to adjunctive post-chemotherapy surgery. Some patients underwent multiple surgical

1. A total of 205 patients (77%) achieved a CR, 11 patients (4%) a Rm- (Table III). Primary treatment failure occurred in 37 patients (14%). Response could not be assessed in six patients, who died within 2 months from start of chemotherapy. Seven patients (2.6%) died owing to chemotherapy-related toxicity. The overall 3 year survival was 77% [95% confidence interval (CI) 72 - 82%], and 3 year progression-free survival was 71% (95% CI 65-77%)

1+2. Tumour origin, mediastinal mass, the presence of 20 or more lung metastases, treatment, high serum tumour marker levels are prognostic factors

1. C 2. No lost to FU reported 3. Long inclusion period, old data and different types of techniques used through time, no clear hypotheses


104





interventions entire time span. Few patients with chemorefractory but localised disease that was deemed resectable were also alloted to post-chemotherapy surgery 2. Not described

1. Gremmer RS et al, Successful management of brain metastasis from malignant germ cell tumours with standard induction chemotherapy, Journal of Neuro-Oncology, 2008

1. Case series 2. Not described 3. Netherlands Cancer Institute/ Antoni van Leeuwenhoek Hospital 4. 22 men 5. 1982 - 2008

1. Male patients with BM from NSGCT who were treated in the NCI 2. Age at diagnose, Histology, Induction chemotherapy, No of brain lesions. 3. gr 1: consisted of patients in whom diagnosis of BM was made at the time of initial diagnosis or within 1 week after presentation gr 2: Patients who relapsed with BM after CR following induction chemotherapy gr 3: Patients who developed BM without achieving CR at induction Chemotherapy.

1. All patients received cisplatin based induction chemotherapy, consisting of regimens of (BEP) in seven patients, BEP/EP in six patients, BEP/ VIP in three patients, BEP/PVB in three patients, and BOP/VIP in three patients. The dose of cisplatin in the used induction chemotherapy regimens was the same, i.e. 100 mg/m2 per cycle. 2. Not described

1. Group 1, five of ten patients (50%) achieved CR (FU 49–245 months), in four of those five without WBRT. group 2, both patients achieved CR (FU 146 and 211 months). group 3, one of ten patients (10%) achieved CR after HD chemotherapy and WBRT (FU 107 months)

1+2. 4 In group 1 died after a median of 10 months (range 8–13) Both patients in group 2 achieved CR with a disease-free follow-up of 211 and 146 months. In group 3 Seven patients died of progressive extracranial and intracranial disease, and two patients died of haemorrhage in BM

1. C 2. No lost to FU reported 3. Small sample size combined with a case series, long inclusion period, single centre study

1. Guerrieri MW et al, A randomised phase III study of palliative radiation with concomitant carboplatin for brain metastases from non-small cell carcinoma of the lung, Lung Cancer, 2004

1. Randomized Phase III study 2. Not described 3. Peter MacCallum Cancer Centre and Austin Repatriation Medical Centre 4. 43 5. June 1993 - December 1996

1. Histologically or cytologically proven NSCLC and one or more brain metastases identified on CT or MRI scan were eligible, inoperable CNS disease or to have refused surgery; WHO ps of 0, 1 or 2; neutrophil count ≥ 1.5 × 109/L and platelet count ≥ 100 × 109/L; urinary creatinine clearance ≥50 mL/min.; ineligibility: prior chemotherapy or brain

1. WBRT using opposed 6MV lateral beams. A midplane dose of 20 Gy in five fractions over 1 week was prescribed. Combined treatment received carboplatin 30—60 min before every radiotherapy dose as an intravenous infusion 70mg/m2 per day. 2. WBRT using opposed 6MV lateral beams. A midplane dose of 20 Gy in five fractions over 1 week was prescribed.

1. There was no significant difference in survival between the treatment arms (P = 0.64). The median survival was 4.4 months (95%CI: 2.0—5.1 months) in the RT arm and 3.7 months (95%CI: 2.7—5.8 months) in the RTC arm. The estimated median survival for all patients was 3.7 months (95%CI: 3.0—4.8 months), with a 12% (95%CI: 5—26%) 12 month survival

1+2. Only one patient (randomised to RTC) had a complete response. The objective response rate (complete and partial) among evaluable patients was 10% (95%CI: 1—30%) on the RT arm and 29% (95%CI: 11—52%) on the RTC arm. The difference was not statistically significant (P = 0.24)

1. B 2. No lost to FU reported 3. Small sample size, study terminated before finishing date, one arm had a better performance status before starting, randomisation method not described, authors claim that it is not possible to make any conclusions about any benefit from addition of concomitant carboplatin chemotherapy to WBRT in patients with BM from NSCLC


105





radiation 2. Sex, histology, number of BM, WHO PS, Neurological FS. 3. WBRT only - WBRT with concomitant carboplatin

1. Iwamoto FMO et al, A phase II trial of vinorelbine and intensive temozolomide for patients with recurrent or progressive brain metastases, Journal of Neuro-Oncology, 2008

1. Phase II study 2. LE Abrey has received honoraria and grant support from Schering Plough, Inc. AM Omuro and JJ Raizer have received honoraria from Schering Plough, Inc. This study was supported in part by an unrestricted educational grant from Integrated Therapy Group, Inc. (ITGI), a subsidiary of Schering-Plough Corporation. 3. Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre 4. 38 5. February 2003 - March 2007

1. Adult patients with histopathologic confirmation of the diagnosis of a solid tumor and recurrent or refractory brain metastases, with at least one measurable lesion on brain MRI, were eligible. KPS ≥60, adequate bone marrow function adequate liver function, adequate renal function (BUN and creatinine\1.5 times the upper limit of normal), and life expectancy ≥8 weeks. 2. Gender, Age, KPS, Primary Cancer 3. Not described

1. 28-Day cycles using temozolomide (150 mg/m2, days 1–7 and 15–21) and vinorelbine 25 or 30 mg/m2 on days one and eight. 2. Not described

1. Objective radiographic response rate was 5% (one complete response and one minor response); five patients had stable disease, 29 progressive disease and two patients were not evaluable. Twenty-nine patients (76%) have died and the median follow-up of survivors was six months

1+2. Among the 38 patients enrolled, 29 (76%) had died. The median follow-up among survivors was six months. Median progression-free survival was 1.9 months (95% CI, 1.8–2.2 months) and median overall survival was five months (95% CI, 3.6–9.8 months). Grade 3 and 4 toxicities were mainly hematologic and consisted primarily of leukopenia, lymphopenia, and neutropenia. The group who received vinorelbine at a dose of 30 mg/m2 developed more grade 3 and 4 toxicities. Leukopenia and neutropenia were statistically more frequent in the group who received vinorelbine 30 mg/m2 (P\0.001 and P = 0.005, exact Fisher’s test). Two patients discontinued the protocol due to hematological toxicity

1. B 2. No lost to FU reported 3. No control group, a lot of different pretreatment which might affect the outcome


106





1. Kim JE et al, Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors as a first-line therapy for never smokers with adenocarcinoma of the lung having asymptomatic synchronous brain metastasis, Lung Cancer, 2009

1. Restrospective study 2. Supported in part by grant 07-432 and 08-432 from Asan Institute of life science, Seoul, Korea / No conflict of interest 3. Not described 4. 23 5. January 2005 - August 2007

1. Pathologically confirmed adenocarcinoma of the lung, never-smokers defined as those who had smoked fewer than 100 cigarettes during their lifetime, and documented asymptomatic brain metastasis In addition, patients were required to be 18–75 years of age, with an ECOG PS of 0–3, adequate hematologic,hepatic, and renal functions, absence of uncontrolled active infection, and measurable disease in both extracranial and intracranial sites. Prior chemotherapy, including moleculartargeted therapy, was not allowed. Whole brain radiotherapy or radiosurgery was also not allowed 2. Age, Sex, ECOG PS, Site of extracranial metastasis. 3. Not described

1. Oral gefitinib 250mg or erlotinib 150mg once daily until the disease progressed. 2. Not described

1. Of the 23 patients studied, 16 achieved a PRwhile 3 experienced SD and 4 experienced PD, yielding an objective response rate of 69.6% (i.e., 95% confidence interval (CI), 47.1–88.8%) and a disease control rate of 82.6% (i.e., 95% CI, 61.2–95.1%). Interestingly, in terms of intracranial response only, 17 patients, including 16 PR patients and 1 SD patient, showed a 30% or greater shrinkage in the sums of the longest diameters or partial response of their intracranial tumors

1+2. After amedian follow-up time of 21.8months, the median PFS and OS were 7.1 and 18.8 months, respectively oral gefitinib 250mg or erlotinib 150mg once daily until the disease progressed. Out of 16 patients receiving gefitinib, there were 13 PRs, 2SDs and 1 PD, while out of 7 patients receiving erlotinib there were 3 PRs, 1 SD and 3 PDs (p = 0.091). The PFS for gefitinib-treated and erlotinib-treated patients was 8.1 and 6.5 months, respectively (p = 0.0385, hazard ratio (HR) 2.49; 95% CI, 1.08–12.87), while the OSwas 18.9 and 10.4 months, respectively (p = 0.1348, HR 2.42; 95% CI, 0.64–27.0)

1. C 2. No lost to FU reported 3. It is not clear if the results were based on the biology of the tumour or the WBRT. Small sample size and treatment description is very minimal


107





1. Kim KH et al, Can upfront systemic chemotherapy replace stereotactic radiosurgery or whole brain radiotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer patients with asymptomatic brain metastases?, Lung Cancer, 2009

1. Retrospective case series 2. Not described 3. Not described 4. 741-->135-->129 5. January 2003 - December 2007

1. Histopathologically proven NSCLC and synchronous brain metastasis between January 2003 and December 2007. synchronous asymptomatic brain metastases were defined as those which were diagnosed less than 60 days from the time at which the primary NSCLC was diagnosed without associatedsymptoms. Each patient’s medical records included information on age, sex, histologic type, TNM stage, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status at diagnosis, treatment details, and survival duration. 2. Age, gender, ECOG, Histology, Stage, RPA class, No brain metastases, Extracranial extrathoracic metastasis, Chemotherapy regimen 3. Chemotherapy alone / Upfront WBRT / Upfront SRS

1. Gamma Knife radiosurgery (GKS) is SRS using gamma-rays from radioactive Cobalt-60 installed in Gamma Knife. Briefly, the patient underwent stereotactic frame placement under local anesthesia and after frame placement, stereotactic. Radiosurgical treatment was performed with Gamma Knife and stereotactic frame was released. Dose selection was made on the basis of tumor volume.Tumors with diameter up to 2.0cm (volume 4.2cm3) were covered completely with a marginal dose of 20.0 Gy; tumors with diameter 2.0–3.0cm with 18.0 Gy. Dexamethasone (5mg intravenous every 6 hrs) was administered on the day of GKS and discontinued within 3 days. The radiation dose for WBRT were 20Gy in 5 fractions (17 patients) and 30 Gy in 10 fractions (10 patients). 2. Not described

1. There was no statistical difference in overall response rates among the three groups. Of note, 29 (29/78, 37%) patients who received chemotherapy alone achieved CNS response and the median time to first occurrence of neurologic symptoms was 7.1 months (range, 0.2–41.5 months). With a median follow-up duration of 30.0 months (range, 7.2–70.7 months), the median overall survival for all 129 patients was 15.6 months (range, 0.5–50.7 months) and the median progression free survival was 6.1 months (range, 0.3–53.0 months)

1+2. Not described 1. B 2. No lost to FU reported 3. Follow up has a wide range, recent data

1. Lin NUC et al, Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer, Journal of Clinical Oncology, 2008

1. Phase II study 2. Supported by an AVON Partners for Progress Award CA89393-AV-55P, National Cancer Institute Specialized Program in Research Excellence in Breast Cancer at Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Cancer

1. >18 Years of age, have HER-2–positive BC, defined as 3+immunohistochemistry or evidence of gene amplification by fluorescence insitu hybridization. Prior trastuzumab. Documented CNS

1. The starting dose of lapatinib was 750 mg twice daily administered orally in continuous 4-week cycles. Lapatinib dose was held, then reduced to 500 mg twice a day and subsequently to 1,250 mg once daily, for initial or recurrent grade 3

1. Of 39 patients, one achieved a PR, for an overall CNS response rate of 2.6% (95% conditional CI, 0.21% to 26%). This patient had received her last radiotherapy 12.6 months before study entry and did not require corticosteroids

1+2. Median TTP was 3.0 months (95% CI, 2.3 to 3.7 months). For the patient with CNS objective response, TTP was 11.3 months. See figure 2 for survival

1. C 2. 1 patient lost to FU 3. Multicentre study, supported by grants


108





Center (DF/HCC; Grant No. CA89393) and the University of North Carolina (Grant No. CA58223); American Society of Clinical Oncology Young Investigator Award (N.U.L.); Breast Cancer Research Foundation (E.P.W. and N.U.L.); Leaf Fund (D.G.K.); National Institutes of Health (NIH) Grant No. R01EB000219-NIBIB (E.B.); Tumor Imaging Metrics Core (G.J.H and A.V.D.A.) under DF/HCC National Cancer Institute Comprehensive Cancer Cenger Grant No. P30 CA006516; and NIH Grant No. M01RR00046 (L.A.C)./ there is a statement for conflict of interest 3. Not described 4. 39, 1 patient lost to FU 5. Patients were enrolled between September 2004 and September 2005

progression after WBRT, SRS, or both. Not previously received radiation therapy, provided that they were asymptomatic. At least one measurable lesion in the brain, an ECOG PS 0 to 2, life expectancy >12 weeks, the ability to swallow oral medications, and the absence of a prior malignancy besides BC unless treated with curative intent. Patients were required to have a LVEF within institutional normal limits, absolute neutrophil count of at least 1,000/L, platelet count of at least 75,000/L, bilirubin no more than 1.5XULN, AST and ALT no more than 5X ULN, and creatinine clearance of at least 25 mL/min. 2. Age, ECOG, No. Of site of disease, Estrogen receptor status, HER status, No of prior chemotherapy regimens, No of prior trastuzumab plus chemotherapy regimens, Types of prior chemotherapy exposure, Prior CNS radiation 3. Not described

to 4 toxicity, or clinically significant grade 2 toxicity. 2. Not described

during the study period. Sixteen patients (41%) had measurable non-CNSdisease at baseline. Four (25%) achieved a Partial Response in non-CNS sites. Of the patients that responded in non-CNS sites, all were eventually taken off study for CNS progression

1. Mehta MP et al, Motexafin gadolinium combined with prompt whole brain radiotherapy prolongs time to neurologic progression in non-small cell lung cancer patients with brain

1. Randomized Phase III study 2. Supported by Pharmacyclics, Inc, some of the authors are employees and shareholders of Pharmacyclics Inc.

1. Adults with brain metastases from NSCLC and a (KPS) of ≥70 were eligible. Patients were excluded if they had liver metastases, two or more sites of extracranial metastases,

1. WBRT (30 Gy in 10 fractions) and MGd (5 mg/kg/d, 2–5 hours before each fraction; MGd group) 2. Patients received WBRT (30 Gy in 10 fractions)

1. The median interval to neurologic progression was 10.0 months (95% confidence interval [CI], 7.43–13.50) for the WBRT group and 15.4 months (95% CI, 10.70–24.20) for the MGd group (p =

1+2. The median interval to investigator-determined, instead of ERC-determined, neurologic progression in the intent-to treat analysis was 11.8 months (95% CI, 7.8–16.2) for the

1. A2 2. No lost to FU reported 3. Multi country study, relative big sample size, some results only stratified for US, interests entanglement


109





metastases: results of a phase III Trial, International Journal of Radiology Biology and Physical Research, 2009

3. Multicentre 4. 554 5. December 2002 - March 2005

leptomeningeal metastases, or had undergone previous resection of a single brain metastasis, previous WBRT, previous SRS if more than one treatment had been given or more than lesions had been treated, or had an absence of new lesions after SRS. The laboratory requirements included an absolute granulocyte count of ≥1,500/ mm3; platelet count of ≥50,000/mm3; total bilirubin, alanine aminotransferase, and aspartate aminotransferase less than two times the upper limit of normal; serum creatinine of ≥2.0 mg/dL; and lactate dehydrogenase of ≥1.3 times the upper limit of normal. 2. Age, KPS, Gender, Smoling history, histologic type, Status of primary tumor at screening, BM, Extracranial metastases, RPA class, Previous antineoplastic therapy 3. WBRT only vs WBRT combined with MGd

0.122, hazard ratio [HR] = 0.78, 95% CI, 0.58–1.06; Fig. 1) in favor of theMGd Group (p = 0.109)

WBRT group and 13.2 months (95% CI, 10.3–18.2) for the MGd group (p = 0.205, HR = 0.81). In North America, the median time to investigator-determined neurologic progression was 11.8 months (95% CI, 7.3–20.9) for the WBRT group and 15.4 months (95% CI, 10.3–not reached) for the MGd group (p = 0.043, HR = 0.64).No significant difference was found in survival or progression- free survival. The median survival was 5.8 months (95% CI, 4.6–7.0) in the WBRT group and 5.1 months (95% CI, 4.4–5.8) in the MGd group (p = 0.684, HR = 1.02). In North America, the median survival was 5.2 months (95% CI, 4.1– 6.7) in the WBRT group and 4.9 months (95% CI, 4.2–5.7) in the MGd group (p = 0.938, HR = 0.97)

1. Neuhaus T et al, A Phase III trial of topotecan and whole brain radiation therapy for patients with CNS metastases due to Lung Cancer, British Journal of Cancer, 2009

1. Randomized Phase III study 2. The study was supported by GlaxoSmithKline 3. Multicentre 4. 96 5. October 2001 - August

1. Histologically proven lung cancer and intracerebral metastases. Patients were enrolled with ages between 18– 75 years, at least one measurable lesion in the brain confirmed by CT or

1. WBRT allone = 20x2Gy 2. WBRT = 20x2Gy and Topotecan (RCT; 0.4mg m-2 day-1 x20)

1. Overall survival (radiochemotherapy / radiotherapy: median (days): 87 out of 95, range 3–752 out of 4–433; Hazard Ratio 1.32, 95% CI 0.83–2.1) did not differ significantly

1+2. Progression-free survival (assessable in 44 patients; median (days): 71 out of 66, range: 3–399 out of 4–228; Hazard Ratio 1.28, 95% CI 0.73–2.43) did not differ significantly between the

1. B 2. No lost to FU reported 3. The study has been supported by GSK, randomized trial, relative big sample size


110





2004 MRI. Sufficient bone marrow reserve was defined as neutrophil. Adequate renal function Patients had to have a performance status of 0–2 according to ECOG criteria. Exclusion criteria were prior to cerebral radiotherapy and/or surgery of cerebral metastases (except stereotactic biopsy), missing histologically proven nature of cancer, solitary intracerebral metastases suitable for neurosurgery, meningeosis carcinomatosa, active uncontrolled infection, concomitant or previous malignancies, except basal or squamous cell carcinoma or carcinoma in situ of the cervix and history of therapy with and/or known allergy to topoisomerase I inhibitors, pregnant or breast-feeding women. 2. Age, Primary tumour site, ECOG PS, No of BM, Extracerebral Metastases, Dexamethasone dosing, Courses of continuation therapy 3. WBRT allone vs WBRT + Topotecan

between the two groups two groups. CR in eight (3 out of 5), PR in 17 (11 out of 6), stable disease (SD) in 14 (8 out of 6) and progressive disease (PD) in five (1 out of 4) patients


111





1. Postmus PEH et al, Treatment of brain metastases of small-cell lung cancer: Comparing teniposide and teniposide with whole-brain radiotherapy - A phase III study of the European Organization for the Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group, Journal of Clinical Oncology, 2000

1. Randomized Phase III study 2. Not described 3. Not described 4. 134-->120, 1 patient lost to FU 5. 1989-1995

1. Histologic or cytologic evidence of SCLC; brain metastases confirmed by CT; evidence of extracranial tumor deposits; no previous treatment with either chemotherapy or radiotherapy (prophylactic or therapeutic) for brain metastases; (5) no prior treatment with teniposide; (6) age less than 76 years; 2. Age, Gender, ECOG PS, Neurologic funtion score, No. Of brain metastases 3. Teniposide alone vs tenisposide + WBRT

1. Teniposide 120 mg/m2 was administered as an intravenous infusion on days 1, 3, and 5 every 3 weeks. Patients underwent treatment until they had received the maximum number of courses (n 5 12) or until the disease had progressed inside or outside the brain. Teniposide was dissolved in 0.9% saline, to a maximum concentration of 0.6 mg/mL, and infused over a 60-minute period. WBRT consisted of 30 Gy in 10 fractions in 2 weeks with parallel opposing fields. Both fields were treated each day. 2. Teniposide 120 mg/m2 was administered as an intravenous infusion on days 1, 3, and 5 every 3 weeks. Patients underwent treatment until they had received the maximum number of courses (n 5 12) or until the disease had progressed inside or outside the brain. Teniposide was dissolved in 0.9% saline, to a maximum concentration of 0.6 mg/mL, and infused over a 60-minute period

1. The median survival of all patients was 3.2 months in the teniposide-only arm and 3.5 months in the combined-modality arm. Overall survival was not different between the two groups (P =0.087)

1+2 The first site of failure or progression was the brain in 43% of patients in the teniposide-only arm and 17% in the combined-modality arm; 33% and 30%,respectively, experienced failure inside and outside the brain at the same time, and 19% and 41%, respectively, first experienced failure outside the brain. There was a sig difference in favour of the combined-modality treatment (P = .005). Time to progression outside the brain was not different between the two groups The median duration of response was 4.5 months in the teniposide-only arm and 4.2 months in the combinedmodality arm.

1. A2 2. 1 Patient lost to FU 3. As result only a small difference in outcome, improperly powered to assess the true benefit (as result of an overly optimistic projection of the treatment effect of WBRT), Long inclusion period and relative old article.

1. Robinet G et al, Results of a phase III study of early versus delayed whole brain radiotherapy with concurrent cisplatin and vinorelbine

1. Prospective randomized non blinded study 2. Supported by a grant from Fondation de France, Paris, France,

1. Histologically of cytologically documented NSCLC, at least one measurable and inoperable brain metastasis documented

1. Arm A: Chemotherapy was administered alone for the two first cycles and continued for patients with complete or partial extracranial response to a

1. The overall median survival time was 23 weeks and was similar in the 2 arms (24 and 21 weeks, respectively; P = 0.83). The six months

1+2. Most responses were partial responses, and in arm A there were 27% objective responses of intracerebral disease, 35% for extracerebral

1. A2 2. No lost to FU reported 3. Large randomised trial, no significant difference between two arms, non blinded, enrollment and


112





combination in inoperable brain metastasis of non-small-cell lung cancer, Annals of Oncology, 2001

And by Laboratoires Pierre Fabre, Castres, France 3. Multi centre (25 centres) 4. 176-->171 5. July 1995 - October 1997

by either CT or MRI, no previous history of malignancy exept non melanoma skin cancer, in situ carcinoma of the cervix, age >18 and <75 years, ECOG PS 2 or less, good renal, hepatic and heamatological function, no recent myocardial infarction and no active congestive heart failure or cardiac arrhythmia requiring medical treatment, no uncontrolled infectious disease. 2. Age, sex, PS at base line, Neurologic status, Histologic status, Histology type, Primary tumour, Brain metastases. 3. Arm A; received cisplating and vinorelbine in combination with delayed WBRT. Arm B; Early WBRT concurrently with the first course of chemotherapy

maximum of 6 cycles WBRT was performed. Chemotherapy: consisted of cisplatin 100 mg/m2, diluted in 500 ml of 2% saline and administered intravenously (l v) over three hours after an infusion with 500 ml of 10% mannitol on day I of each cycle with adequate hydration Vinorelbine (Navelbine®) 30 mg/m2, diluted with 125 ml of normal saline, was administered I v, infused over 10 minutes, and followed for the next 10 minutes by another 125 ml of normal saline, on days 1, 8, 15, and 22 of each cycle WBRT Cranial irradiation was given by lateral opposed fields to the whole brain delivered by *°Co or high energy (4 megaelectron volts) Patients received a total dose of 30 gray (Gy) over two weeks in daily fractions of 3 Gy (10 fractions) Methylprednisolone (or equivalent) was systematically given during WBRT and tapered off in the following two weeks 2. Arm B: Chemotherapy started on day 1 and continued after two cycles for patients with complete or partial extracranial response, to a maximum

survival rate was 46% and 40%, respectively, on arm A and B. The median progression-free survival time was similar in both arms (13 and 11 weeks, respectively; P = 0.92)

lesions and an overall rate of response of 21% while with arm B these figures were 33%, 25% and 20%, respectively; these levels of response are not significantly different (P - 0.85). Among the 57 patients in arm A who received radiotherapy after chemotherapy, 10 (17.5%) achieved an objective response of intracerebral disease

study-period more than 10 years ago (how up-to-date are the treatment procedures studied here?)


113





of six cycles. WBRT started on day 1 concurrently for all patients of arm B. Chemotherapy consisted of cisplatin 100 mg/m2, diluted in 500 ml of 2% saline and administered intravenously (l v) over three hours after an infusion with 500 ml of 10% mannitol on day I of each cycle with adequate hydration Vinorelbine (Navelbine®) 30 mg/m2, diluted with 125 ml of normal saline, was administered I v, infused over 10 minutes, and followed for the next 10 minutes by another 125 ml of normal saline, on days 1, 8, 15, and 22 of each cycle WBRT Cranial irradiation was given by lateral opposed fields to the whole brain delivered by *°Co or high energy (4 megaelectron volts) Patients received a total dose of 30 gray (Gy) over two weeks in daily fractions of 3 Gy (10 fractions) Methylprednisolone (or equivalent) was systematically given during WBRT and tapered off in the following two weeks

1. Seute T et al, Response of Asymptomatic Brain Metastases from Small-

1. Retrospective cohort study 2. Not described 3. University hospital

1. Patients were diagnosed and treated at the University Maastricht, patients were

1. All patients were initially treated with combination chemotherapy, consisting

1. In six of the 22 asymptomatic patients, the BM responded to chemotherapy, whereas a

1+2. Patients with asymptomaticBM(n_22) had a median survival time of 8.3 months (range,

1. B 2. No lost to FU reported 3. Long inclusion period, no control group, relative


114





Cell Lung Cancer tot Systemic First-Line Chemotherapy, Journal of Clinical Oncology, 2008

Maastricht 4. 181 Consecutive patients 5. January 1990 - May 2003

Microscopically or histologically proven SCLC 2. Age, Gender, Metastic site 3. Not described

of cyclophosphamide 1,000 mg/m2 and doxorubicin 45 mg/m2 on day 1 and etoposide 100 mg/m2 on days 1, 3, and 5, repeated every 3 weeks, with a maximum of five cycles. Patients received dexamethasone 8 mg at the start of each cycle as an antiemetic. Clinically manifest BM were treated with WBRT with fractions of 3 Gy administered five times a week up to a total dose of 30 Gy. In the case of cerebral edema, patients received corticosteroid medication. 2. Not described

systemic response was found in 16 of these patients.Thebrain response (27%;95%CI,13%to48%) was significantly less (P_.006) than the systemic response (73%;95% CI, 52% to 87%). In 10 patients, systemic response and cranial response were equal. Five of the six patients with responding BM were a subset of the 16 systemic responders

1.3 to 43.4 months). Patients with symptomaticBM who received WBRT (n_9) had a median survival time of 10.5 months (range, 1.7 to 34.5 months). Five symptomatic patients did not receive WBRT because of their poor clinical condition; they had a median survival time of 6.9 months (range, 1.0 to 12.7 months)

big sample size


115





1. Suh JHS et al, Phase III study of efaproxiral as an adjunct to whole-brain radiation therapy for brain metastases, Journal of Clinical Oncology, 2006

1. Randomized Phase III study 2. Supported by Akkis Therapeutics Inc. Westminster, CO./ Although all authors completed the disclosure declaration, the following authors or their immediate family members indicated a financial interest. No conflict exists for drugs or devices used in a study if they are not being evaluated as part of the investigation. For a detailed description of the disclosure categories, or for more information about ASCO’s conflict of interest policy, please refer to the Author Disclosure Declaration and the Disclosures of Potential Conflicts of Interest section in Information for Contributors. 3. 82 clinical research sites and 12 countries 4. 538-->515 5. Not described

1. RPA class I or II patients with brain metastases orginating from solid tumors, no prior treatmentfrom BM, age ≥18 years, and adequate hematologic, hepatic and renal function, no other concurrent active malignancy, no planned therapy for BM through the 1 mnth post WBRT follow up visit and standard pulse oximetry measurement. 2. Primary site, age, baseline KPS, Sex, Control of primary cancer, RPA class, No of sites of extracranial metastases, presence of liver metastases, No of BM 3. Standard WBRT plus supplemental oxygen and either efaproxiral (efaproxiral arm) or no efaproxiral (control arm) using permuted blocks within strata that were defined by RPA class and primary site

1. All patients received a standard 2-week course of WBRT (3 Gy/fraction for 10 days) plus supplemental oxygen (4 L/min via nasal cannula). Oxygen was administered beginning 35 minutes before, during, and for at least 15 minutes after daily WBRT. For the efaproxiral arm, administration began on the first day of WBRT and continued every day (Monday through Friday) of the 2-week WBRT course for a total of 10 doses. Efaproxiral was administered intravenously via a central venous access device over 30 minutes; the infusion was completed no more than 30 minutes before WBRT. The intended daily dose of efaproxiral was 75 or 100 mg/kg. 2. All patients received a standard 2-week course of WBRT (3 Gy/fraction for 10 days) plus supplemental oxygen (4 L/min via nasal cannula). Oxygen was administered beginning 35 minutes before, during, and for at least 15 minutes after daily WBRT.

1. For all eligible patients, the MST was 4.4 months for the control arm and 5.4 months for the efaproxiral arm (HR _ 0.87; P _ .16). For the NSCLC/breast cancer population, the MST was 4.4 months for the control arm and 6.0 months for the efaproxiral arm (HR _ 0.82; P _ .07)

1+2. The point estimates of response rate (complete plus partial response) were 38% (96 of 250 patients) for the control arm and 46% (121 of 265 patients) for the efaproxiral arm (P _ .10). Twice the number of patients had a complete response in the efaproxiral arm (n_28) compared with the control arm (n_14). Evaluation of the NSCLC/breast cancer population established a 13% increase in the response rate in the efaproxiral arm (54%) versus the control arm (41%; P _ .01). There was no sign. difference in the cumulative incidence at 1 year after the random assignment of radiographic or clinical progression int he brain. 15% of deaths were result of neurologic progression, 60% were a result of non neurologic progression and 25% were indistinguishable. In the efaproxiral arm 17% were a result of neurologic progression and 59% of non neurologic progression. and 24% were indistinguishable

1. B 2. No lost to FU reported 3. Multicentre and different countries, random assignment method not described, enrollment period not described


116





1. Verger E et al, Temozolomide and concomitant whole brain radiotherapy in patients with brain metastases: a phase II randomized trial, International Journal of Radiation Oncology, 2004

1. Randomized Phase II study 2. Not described 3. Multicenter 4. 82, 2 lost to FU 5. October 2000 - August 2002 (ended prematurely)

1. Histologic diagnosis of a sytemic tumor, with radiologic evidence of BM that were not suitable for surgery or radiosurgery. ≥18 years, KPS≥50, no chemotherapy in the previous 3 weeks and no prior cranial R; ineligibility criteria: leptomeningeal involvement or intratumoral hemorrhage and clinical or psychiatric conditions that prevented the study completion or interfere with the required evaluations. 2. Age, Gender, KPS, Primary tumour, Extracranial metastasis RPA class. 3. WBRT only vs WBRT combined with TMZ

1. WBRT was delivered five times weekly, in 10 doses of 3 Gy, to a total dose of 30 Gy with megavoltage radiation and covering all cranial content through two isocenter parallel and opposed fields. TMZ was given at 75 mg/m2/d during RT, 5 d/wk for 2 weeks, followed by two cycles of 200 mg/m2/d for 5 days (150 mg/m2 in heavily pretreated patients) every 28 days. Between the end of concurrent treatment and the 5-day cycles of TMZ, there was a 4-week interval. 2. WBRT was delivered five times weekly, in 10 doses of 3 Gy, to a total dose of 30 Gy with megavoltage radiation and covering all cranial content through two isocenter parallel and opposed fields.

1. The proportion of patients who were free of BM at 90 days was 54% in the WBRT group and 72% in the WBRT plus TMZ group (p _ 0.03). This statistically significant difference disappeared if only the 66 patients with confirmed radiologic evidence of BM control were included in the analysis. No statistically significant differences were observed in overall survival between the two groups. The median overall survival was 3.1 months in the WBRT arm and 4.5 months in the WBRT plus TMZ arm

1+2. Nausea and vomiting were reported in 32% of patients in the WBRT plus TMZ arm, but it was Grade 3 or worse in only 1 case. In the WBRT arm, 22% of patients had Grade 1 emesis. In the experimental arm, neutropenia was observed in 15% of patients (Grade 3 or worse in 12%) and thrombocytopenia in 17% (Grade 3 or worse in 10%). All Grade 3 or greater toxicity was observed during the standard 5-day TMZ administration. No cases of neutropenia or thrombopenia were observed in the WBRT arm. No statistically differences were found in the radiologic response between the two treatment arms

1. B 2. 2 patients lost to FU 3. Phase II trial, randomization method not described, prematurely stopped the study due to low accrual

3.5 Beleid bij synchrone hersenmetastasen




1. Brown PD et al, Stereotactic radiosurgery for patients with "radioresistant" brain metastases. Neurosurgery, 2008

1. Retrospective, case serie 2. Not reported 3. Mayo Clinic, Rochester, MN 4. 41 patients 5. January 1990 - March 2000 (event is death or last follow-up)

1. Brain metastases from sarcoma, melanoma, renal cell carcinoma; radiosurgery at Mayo Clinic, Rochester, MN 2. Age, primary cancer location (sarcoma, melanoma, renal cell), systemic status, RPA class, brain tumor location

1. WBRT (35 Gy / 14 fractions or 36 Gy in 12 or 18 fractions) and/or surgical resection, stereotactic radiosurgery (with or without surgery) 2. Not reported

1. - Patients with brain metastases from melanoma, renall cell carcinoma and sarcoma (radioresistant primary tumors) fare poorly with WBRT as the primary treatment modality - The addition of WBRT significantly improved

1+2. -Median survival time 10-20 weeks for patients with melanoma primary tumors and from 8-37 weeks for patients with renall cell primary tumors - RPA-class is predictive factor of survival

1. C 2. No dropouts 3. Retrospective, descriptive, do patients have synchronous brain metastases? (what is the definition for "synchronous" used in this study?), inclusion period not recent, selection bias


117

3.5 Beleid bij synchrone hersenmetastasen I Study ID II Method III Patient

characteristics IV Interventions V Results primary outcome

VI Results secondary and other outcome(s)


and diameter, SRS dose, initial treatment, initial neurosurgical procedure 3. Not reported

local control introduced (radioresistant primary tumors to conventionally fractionated external beam therapy)? heterogenous tumor group

1. Cady B et al, Matched pair analyses of stage IV breast cancer with or without resection of primary breast site. Ann Surg Oncol, 2008

1. Retrospective, cohort 2. Not reported 3. Massachusetts General Hospital and Brigham and Women's Hospital 4. 622 patients 5. 1970 - 2002 (until 2005)

1. Inclusion breast cancer stage IV, patients residing in Massachusetts exclusion male breast cancer or some other malignant diagnosis not of breast epithelial origin, not stage IV on initial inspection of computerized registry cases, registered before 1970, treated elsewhere 2. age, decade of diagnosis; cancer characteristics: size, type grade, node status, organ site of presenting principal metastatic disease, extent of metastases, surgical specimen margin analysis; type and response to therapy: type of surgical procedure, systemic therapy-either chemotherapy or hormonal, radiation therapy; sequence of initial therapies 3. Primary site surgery versus no surgery

1. Primary site surgery: mastectomy, modified radical mastectomy (MRM), wide local excision with axillary dissection, wide local excision with the expressed intent of being therapautic 2. No therapeutic primary breast cancer surgery: core biopsy, incisional or excisional biopsy for diagnosis, tissue for marker studies without therapeutic intent, no attempt was done to remove all disease, excision resulting in extensive positive margins with no re-excision

1. - 1970-1979 = 19%, 1980-1989 = 34%, 1990-1999 = 37%, 2000-2002 = 11% - N = 622 of whom 388 pts had no primary site surgery and 234 pts had surgery

1+2. - Patients who underwent primary site surgery had improved survival compared to patients who did not receive surgery - Case-matching either reduced or eliminated survival advantage apparently achieved by primary site surgery compared with patients without surgery - Sequence of treatment: benefit of surgery in patients who received delayed surgery after initial systemic therapy

1. B 2. No dropouts 3. Retrospective, descriptive, do patients have synchronous brain metastases? (what is the definition for "synchronous" used in this study?), inclusion period not recent, selected group of patients (radioresistant primary tumors to conventionally fractionated external beam therapy)


118





1. Flannery TW et al, Long -term survival in patients with synchronous, solitary brain metastasis from non-small-cell lung cancer treated with radiosurgery. Int J Radiot Oncol Biol Phys, 2008

1. Retrospective 2. Not reported 3. Not reported 4. 42 Patients 5. 1993 - 2006 (follow-up not described)

1. Patients with histologically proven NSCLC and a synchronous, solitary brain metastasis ("synchronous" is defined as having simultaneous brain and lung disease at diagnosis or within 3 months of histologic diagnosis; "solitary" is defined as single brain lesion representing the only extrathoracic disease burden based on CT-imaging of the chest and abdomen with or without positron emission tomography (PET) imaging) detected by gadolimium-enhanced, thin-slice MRI and treated with GKSRS 2. Sex, age, KPS, thoracic stage, nodal status, diameter and location brain metastases 3. Not reported

1. Gamma Knife Stereotactic Radiosurgery = median dose 18 Gy to 50% isodose line; WBRT (based on physician and/or patient preference) 2. Not reported

1. - Median overall survival (OS) = 18 months (1.5-150 months); - 1-, 2- and 5-Year actuarial OS = 71.3%, 34.1% and 21%; - Patients who had definitive thoracic therapy vs. those who had nondefinitive therapy had a median OS of 26.4 months vs. 13.1 months, 5-year OS rate = 34.6% vs. 0%; - Good performance KPS >= 90 median OS 27.8 months compared with 13.1 months for those with a KPS < 90; - Clinical trend toward improved OS in patients with N0/N1 disease vs. patients with N2/N3 disease

1+2. Not reported 1. C 2. No dropouts 3. Single arm retrospective, small sample size, patient selection good performance status

1. Hu C et al, Nonsmall cell lung cancer presenting with sychronous solitary brain metastasis. Cancer, 2006

1. Retrospective single arm cohort study 2. Not reported 3. University of Texas M.D. Anderson Cancer Center 4. 84 Patients 5. December 1993 through June 2004 (follow-up until 2 years after inclusion)

1. Inclusion patients with brain metastases, solitary synchronous from NSCLC diagnosed within 1 month of the primary lung cancer diagnosis, treated with SRS or neurosurgery exclusion patients with any other distant metastases (e.g. liver, bone, or adrenal metastases) 2. Sex, age, KPS, histopathologic subtype, stage (after excluding presence of brain metastases), RPA-class

1. SRS (linear accelerator with 6 MV photons, median dose = 18 Gy, one single session) or craniotomy; postprocedurral WBRT = 30 Gy/10 fractions 2. Not reported

1. - 1-, 2-, 3-, 5-Year overall survival rates = 49.8%, 16.3%, 12.7%, 7.6%; median survival times for SRS and surgery groups = 7.4 and 12 months; -2-Year primary cancer recurrence-free survival rate for pts whose primary cancer has been treated = 53% for stage I and 24% for non-stage I pts; median survival time for patients whose primary cancer had been treated = 25.6 months for stage I

1+2. Not reported 1. C 2. No dropouts 3. Retrospective, long inclusion period, small subgroup sample size


119





3. Not reported and 7.3 months for non-stage I pts - 1- And 2-year local control rates = 83.9% and 77.9%; corresponding rates SRS group = 61% and 61% and neurosurgery = 97% and 88%; - No significant associations between KPS, RPA, histologic subtype with local brain control, brain distant metas or overall survival rates

1. Le Scodan R et al, Breast cancer with synchronous metastates: survival impact of exclusive locoregional radiotherapy. J Clin Oncol, 2009

1. Retrospective 2. Not reported 3. Rene Huguenin Cancer Centre, Saint Cloud, France 4. 581 patients 5. January 1984 - December 2004 (censoring = july 2007)

1. Inclusion intact primary breast tumor and synchronous metastases at diagnosis exclusion patients with isolated involvement of ipsilateral supraclavicular lymph nodes or with an personal history of cancer, patients who survived for 30 days or less 2. Age, clinical tumor stage, clinical node stage, histologic type and grade, tumor HR status, bone metastases, bone only, visceral metastases, brain metastases, multiple sites, CT, HT, medical treatment 3. Locoregional treatment versus no locoregional treatment

1. Locoregional radiotherapy = total dose of 45 or 50 Gy (1.8 - 2.0 Gy per daily fraction); additional dose of 20 - 30 Gy to gross tumor volume. Regarding regional lymphatics, additional dose delivered to suptraclavicular fossa --> patients with or without prior surgery. Additional systemic treatment was provided for a greater part of this group 2. No surgery or radiation therapy to the primary tumor or the regional lymphatics and received systemic treatment only

1. - LRR + = 320 pts, LRR - =261 pts; - Cut off date = 497 pts died (83,8%); - Overall survival 1-, 3-, 5-years = 73% (95% CI 69-76%), 36% (95% CI 32-40%), 17% (95% CI 13.7-20.4%); - LRT + = median survival is 32 months and 3-year OS-rate is 43,4% versus 21 months and 26.7% for LRT - (association still present after correcting selection bias (worse performance patients); - Association between LRT and improved survival was particularly marked in women with visceral meta's - Prognostic factors = age at diagnosis, visceral metastases, involvement of multiple sites, endocrine treatment, LRT; - Adjusted HR for late death (≥ 1 year) = 0.76

1+2. Not reported 1. B 2. No dropouts 3. LRR group = various doses radiotherapy, blinding outcome?


120





(95% CI 0.61-0.96) 1. Modi A et al, Does surgery for primary non-small cell lung cancer and cerebral metastasis have any impact on survival? Interact Cardiovasc Thorac Surg, 2009

1. Systematic review 2. Not reported 3. 1950-2008 4. Medline 5. Retrospective observational 6. 11 Studies

1. 1950-November 2008 using OVID interface, (exp lung cancer / OR lung cancer.mp.) AND (exp brain neoplasms / OR cerebral metastas$.mp.) AND (exp thoracic surgery / OR exp thoracic surgical procedures / OR lobectomy.mp. OR pneumonectomy.mp.) 2. Not reported

1. Surgical resection of Lung cancer 2. Presence of any intra-thoracic lymph node involvement, mediastinal lymph node involvement, adenocarcinoma subtype, CEA levels at presentation, response to induction chemotherapy and KPS

1. - A vast majority of patients with synchronous presentation underwent cerebral metastasectomy prior to lung resection which led to a rapid regression of neurological symptoms. - The median survival for the curative intent groups (bifocal therapy±adjuvant treatment) ranged from 19 to 27 months (mean = 23.12±3.3 months) and at 1, 2 and 5 years from 56% to 69% (mean = 63.9±5.6%), 28% to 54% (mean = 38.7±11%) and 11% to 24% (mean = 18±5.7%), respectively. In comparison, the median and 1-year survival of the palliative groups were 7.1–12.9 months (mean = 10.3±2.9 months) and 33–39.7% (mean = 35.3±3.8%), respectively

1+2. Not reported 1. B 2. No information on selection proces papers included in review (2 independent reviewers, selection criteria used?), no information on quality assessment per included study, most included studies single arm cohort/case series, included studies small sample sizes

1. Mori Y et al, Stereotactic radiosurgery for brain metastasis from renal cell carcinoma. Cancer, 1998

1. Prospective 2. Not reported 3. Not reported 4. 35 Consecutive patients 5. 1988-1996 (follow-up = 6 months after treatment last patient)

1. Brain metastases (including synchronous = diagnosed within 60 days from the diagnosis of primary Renal Cell Carcinoma (RCC); metachronous = tumor identified > 60 days after diagnosis of primary RCC) from RCC who underwent stereotactic radiosurgery between 1988 and 1996 2. Age, sex, brain metastases treated with radiosurgery, clinical presentation, KPS,

1. Stereotactic radiosurgery (mean radiosurgery tumor margin dose = 17.0 Gy (range 13-20 Gy; 28 pts underwent 1 radiosurgery procedure, 7 underwent 2 separate gamma knife radiosurgeries after recurrence of local tumor or development of new brain metastases) 2. Not reported

1.- Overall survival time = 11 months after radiosurgery; 1-year survival after radiosurgery = 43%, 2-year survival = 22%; - Prognostic factors multivariate = young age (< 55 years), absence of active disease, chemotherapy and/or immunotherapy after radiosurgery --> increased survival

1+2. Local control was achieved in 35 tumors in 23 patients. Local failure observed in radiosurgery alone group --> WBRT might contribute to local control. However, rate of development of new distant brain tumors was similar between groups

1. C 2. No dropouts 3. Moderate and good performance study group (selection bias?), small sample size, various exposure-strategies radiosurgery,


121





extracranial metastasis and systemic disease, WBRT, surgical resection, adjuvant systemic chemotherapy or immunotherapy, no of radiosurgical procedures 3. Not reported

1. Yang SY et al, Pulmonary resectionin patients with nonsmall-cell lung cancer treated with gamma-knife radiosurgery for synchronous brain metastases. Cancer, 2008

1. Retrospective case-control 2. Authors have no conflict of interest and no personal or institutional financial interest in drugs, material, or devices described 3. Seoul National University Hospital Gamma Knife Center 4. 31 Patients 5. January 1998-December 2005 (follow-up date of death, date last known to be alive / have stable disease)

1. Patients with NSCLC, KPS of ≥ 70, thoracic stage I or stage II, brain metastases as only extrathoracic metastases, 1 to 3 synchronous brain metastases, each of which should be < 3 cm in diameter, no WBRT before GKRS, receivement GKRS for brain metastases 2. Age, sex, KPS, tumor cell type primary tumor, thoracic staging, type of treament for lung cancer, metastatic brain tumors, tumor volume, margin dose (Gy) 3. Treatment group with concomitant pulmonary resection vs. treatment group without concomitant pulmonary resection

1. Resection + GKRS (dose selection was based on various factors including target volume, patient status, tumor location, and a predicted dose-response relation for necrosis of the brain parenchyma according to the 1% complication line of Kjellberg) 2. GKRS (dose selection was based on various factors including target volume, patient status, tumor location, and a predicted dose-response relation for necrosis of the brain parenchyma according to the 1% complication line of Kjellberg)

1. - Median time between GKRS and pulmonary resection = 7 days - Mean overall survival treatment group = 64.9 months compared with 18.1 months in control group - 1-Year survival rate = 100% and 66,7%, and 2-year survival rate = 87,5% and 22.5% in treatment and control, resp. - Thoracic stage I = 75,7 months mean overall survival compared to 56,7 months for thoracic stage II in treatment group; thoracic stage I = 22,2 months mean overall survival compared to 6,9 months for thoracic stage II in control group

1+2. - Mean progression-free survival = 60,5 months in treatment and 16,8 months in control - Systemic chemotherapy = associated with prolongation of progression-free survival

1. B 2. No dropouts reported 3. Gamma-knife radiosurgery part of treatment modalities in The Netherlands??, decision to undergo pulmonary resection was determined by the patient and his or her physician and hospitals --> selection bias??, small sample size

3.6 Beleid bij asymptomatische hersenmetastasen




1. Boogerd W et al, Temozolomide in advanced malignant melanoma with small brain metastases; can we withhold cranial irradiation? Cancer, 2007

1. Retrospective 2. Supported by a grant from A research grant from Schering-Plough Corporation, Maarssen, The Netherlands 3. Not reported 4. 179 Patients --> 53

1. Inclusion histologically proven melanoma with extracranial metastatic disease, age >18 years, Karnofsky performance >=70, adequate bone marrow function & renal function & liver function.

1. Temozolomide 150-250 mg/m2 for 5 days followed by immunotherapy with GM-CSF, IL-2, IFNα for 12 days every 4 weeks vs. temozolomide 200 mg/m2 for 5 days every 4 weeks with or without

1. 5 Pts PR & 1 pt CR of extracranial metastatic melanoma (2 pts after temo. + immuno, 4 pts after temo), 7 pts with SD (4 pts after temo. + immuno, 3 pts after temo) --> total of 13 pts (24%): 5

1+2. - Survival: median overall survival 179 pts = 7.4 months --> 52 pts with evaluable BM = 5.6 months vs 127 pts with 8.4 months - Major cause of death for 11 pts = neurologic PD in

1. B 2. 1 Pt excluded due to previous RT 3. Differences in patients characteristics of 3 trials? (generalisation?), small sample size, possibly (selection) bias introduced


122

3.6 Beleid bij asymptomatische hersenmetastasen I Study ID II Method III Patient




patients with BM 5. Not reported (duration follow-up time = 48 months)

No previous chemotherapy or immunotherapy except adjuvant IFN α was allowed exclusion patients with BM >2 cm in greatest dimension, localisation in brain stem, and edema that required steroid treatment were excluded 2. Sex, median age, site of metastasis 3. 3 Trials

immunotherapy vs. temozolomide 200 mg/m2 for 5 days every 4 weeks 2. Not reported

pts response of BM (2 pts after temo. + immuno, 3 pts after temo) and 6 pts had stabilisation (4 pts after temo. + immuno, 2 pts after temo), 2 / 13 non-responders?, 8 of 11 responders = asymptomatic - Among 40 pts with BM: 29 pts PD, 2, SD. In 9 pts brain MRI was not obtained, 16 pts received cranial RT (1 pt documented response)

3 pts, extracranial PD in 6 pts, 1 pt survived and one lost-to-follow-up (emigration) - Among 40 pts (non-responders) extracranial PD in 17, neurologic PD in 12, both extra- and intracranial PD in 10 and 1 pt unknown, toxicity: no intracranial hemorrhagic complications in the 52 evaluable pts was observed, no signs or symptoms of brain edema following immunotherapy

1. Chun PY et al, Gamma Knife surgery for metastatic brainstem tumors. Journal of Neurosurgery, 2006

1. Retrospective 2. Not reported 3. University of Virginia Health Systems's Lars Leksell Center for Gamma Surgery 4. 53 Patients 5. March 1989 - March 2005 (last date of follow-up unknown)

1. Patients with metastatic brainstem tumors who were treated with GSK at the University of Virginia Health Systems's Lars Leksell Center for Gamma Surgery 2. Age, sex, primary tumor (16 lung, 15 breast, 6 melanoma, 5 RCC, 2 CRC, 1 bladder, 1 ovarian, 1 thyroid,1 pancreatic, 1 skin fibrohistiocytoma, 4 unknown), active extracranial disease, location brainstem tumor, symptoms before GKS, prior therapy, volume tumor 3. Not reported

1. Gamma Knife Surgery (GKS), previous or ongoing chemotherapy, fractionated radiotherapy (mean dose = 17.6 Gy, mean max. dose 42.7 Gy) before GKS (21 pts) 2. Not reported

1. 18/53 Pts asympt. brainstem tumor (6 incidently during imaging, 12 associated with other intracranial metastases) - 7 Pts = CR, 22 pts = PR, 3 pts = SD, 5 pts = PD - No prognostic factor stat. significant

1+2. 5 Pts without imaging FU data = 10-14.5 months, 37 pts = 9.8 months, 11 pts survived less than 4 months

1. B 2. Information imaging not completed for 16 patients 3. Dose rate GKS varied, CT instead of MRI (contraindication), imaging FU data not available for 11 pts because of survival time less than 4 months and 5 pts because of refusal (30%), primary tumor site included variable = generalisation very low


123





1. Hassaneen W et al, Asymptomatic cerebellopontine angle and lateral ventricle metastases from renal cell carcinoma: case report and literature review. Journal of Neurosurgery, 2009

1. Case report 2. Not reported 3. Not reported 4. 3 Patients 5. None

1. Not reported 2. Age, sex, diagnosis primary tumor, curative treatment 3. Not reported

1. MRI, radiosurgery (18 Gy each BM) 2. Not reported

1. 4 Months of FU = pt still asymptomatic for BM, after 7 months surgery --> total resection, recurrence of BM

1+2. Not reported 1. C 2. Not reported 3. No causality, case report

1. Herfarth KK et al, Linac-based radiosurgery of cerebral melanoma metastases: Analysis of 122 metastases treated in 64 patients. Stahlentherapie und Onkologie, 2003

1. Retrospective 2. The work has been supported in part by the grant of the Tumor Center Heidelberg/Mannheim and the Humboldt Foundation/ No information on the conflict of interest 3. Not reported 4. 64 Patients 5. 1986 - May 2000 (duration follow-up 255 months)

1. Inclusion patients treated with single high-dose stereotactic radiation therapy exclusion patients with a combined treatment approach 2. Age, sex, Karnofsky performance index, extracerebral tumor manifestation, no. of BM, time from diagnosis of malignant melanoma to cerebral disease 3. Not reported

1. A single high-dose radiation treatment (linac-based stereotactic radiosurgery) 2. Not reported

1. 12/64 Pts (19%) had neurological symptoms --> 41/64 asymptomatic 2. Toleration treatment = well in majority of cases: 5 pts worsened temporarily, for 12 pts with neurological symptoms before therapy --> 5 improved after therapy. 41 pts remained asymptomatic or no worsening and 13 pts worsened neurologically during FU ; actuarial local tumour control = 81%, meta's with dm >=20mm: sign worse local control than smaller BM. 3. Local tumor control prob. dependent on applied dose ; 48/64 pts (75%) = deceased during FU, median actuarial survival = 10.6 months with 1- and 2-years survival of 47 and 24% 4. Presence of extracerebral tumor manifestation at time of treatment was associated with poorer survival (p = 0.04)

1+2. Not reported 1. B 2. No loss to follow up reported 3. Cause of death unknown; generalisation results?, follow-up pts-numbers is difficult, small sample size

1. Hochstenbag MMH et al, Asymptomatic brain metastases (BM) in small

1. Prospective 2. Not reported 3. Not reported

1. Patients with histologically or cytologically proven SCLC

1. MR-imaging; combination chemotherapy consisting

1. - 13/125 Pts = sympt. BM, 17/112 pts = asympt. BM (6/17 pts upgraded

1+2. No significant difference in survival between symptomatic or

1. B 2. 3 Cases not completely staged (unknown if


124





cell lung cancer (SCLC): MR-imaging is useful at initial diagnosis. Journal of Neuro-Oncologie, 2000

4. 125 Consecutive patients 5. March 1990 - June 1998 (duration follow-up April 2000)

2. Age, stage (LD or ED (includes diagnosis with MRI-imaging) 3. Not reported

of cyclophosphamide 1000mg/m2 and doxorubicin 45 mg/m2 on day 1 and etoposide 100 mg/m2 on days 1, 3 and 5 every 3 weeks for a max. of 5 cycles 2. Not reported

from LD to ED) - 17 Asymptomatic BM pts treated with chemotherapy: 2 pts died because of PD, 3 pts symptomatic due to PD, remaining 12 pts completion of 5 cycles of chemotherapy (1 pt = CR, 4 pts PR, 7 pts PD)

asymptomatic BM and no significant difference compared to pts with LD

included for analyses) 3. MR Findings were blindly reviewed by a neuroradiologist with extensive experience in cerebral MR-imaging and a neurologist (bias less prominantly), results concerning asymptomatic BM based on small group of pts

1. Hochstenbag MMH et al, MR-imaging of the brain of neurologic asymptomatic patients with large cell or adenocarcinoma of the lung. Does it influence prognosis and treatment? Lung Cancer, 2003

1. Prospective 2. Not reported 3. Outpatient department of pulmonary diseases at the University Hospital Maastricht 4. 91 Patients 5. January 1996 - January 2000 (duration follow-up = at least 6 months or until death)

1. Neurologic asymptomatic patients with histologically or cytologically proven large cell carcinoma or adenocarcinoma of the lung 2. Age, sex, pathological diagnosis, clinical stage 3. MRI normal / non-metastatic vs.MRI metastatic

1. MRI of the brain 2. Not reported

1. 13/91 Pts (14%) = asymptomatic, found by neurologist or MRI, upgrading stage disease 7/91 pts

1+2. Not reported 1. B 2. No lost to follow up reported 3. MRI-findings were reviewed independently by a neuroradiologist and a neurologist; negative MRI-studies were considered to be false-negative if a brain mtastasis was detected within 6 months of FU, pt-group all stages (so: what is the likelyhood of finding BMs in stage 1? (comparisons with other studies?))

1. Kim YS et al, Stereotactic radiosurgery for patients with nonsmall cell lung carcinoma metastatic to the brain. Cancer, 1997

1. Retrospective 2. Not reported 3. Not reported 4. 77 Consecutive patients with NSCLC BM 5. 1988 - 1995 (clinical and neuroimaging follow-up was obtained for all patients up to 60 months after radiosurgery)

1. Patients with NSCLC brain metastases 2. Age, male / female ratio, type of primary tumour, Onset of brain metastases after diagnosis of lung carcinoma, clinical presentation, extracranial metastases and systemic disease, WBRT, Surgical resection, resection of lung carcinoma, radiation therapy for lung primary, Adjuvant systemic CT, No of radiosurgery procedures

1. WBRT ( mean dose = 34 Gy), craniotomy, radiosurgery (Leksell stereotactic coordinate frame, GKS = median radiosurgical tumor margin dose = 16 Gy) 2. Not reported

1. 17/77 Pts (22%) asymptomatic BM = 14 pts favorable group with no neurologic deficit, no active systemic disease and tumor greatest dimensions <= 2 cm

1+2. Overall median survival = 10 months after radiosurgery; presence of existing neurologic deficit at time of radiosurgery and extent of systemic disease = significant prognostic factors; median survival of pts with neurologic deficits = 8 months vs. 17 months for pts without neurologic deficits --> 14 pts = favorable group who had no neurologic deficit, no active systemic disease and tumor greatest

1. B 2. No patient was excluded from FU analysis 3. Old dataset, only few results on group asymptomatic pts


125





3. Not reported dimensions <= 2 cm = median survival 26 months.

1. Mori Y et al, Stereotactic radiosurgery for brain metastasis from renal cell carcinoma. Cancer, 1998

1. Retrospective 2. Douglas Kondziolka, M.D. is supported by National Institute of Health Grants. Douglas *Kondziolka. M.D. and L. Dade Lunsford , M.D. are consultants with Elekta Instruments, Atlanta Georgia 3. Not reported 4. 35 Consecutive patients 5. 1988-1996 (follow-up = 6 months after treatment last patient)

1. Brain metastases (including synchronous = diagnosed within 60 days from the diagnosis of primary Renal Cell Carcinoma (RCC); metachronous = tumor identified > 60 days after diagnosis of primary RCC) from RCC who underwent stereotactic radiosurgery between 1988 and 1996 2. Age, sex, brain metastases treated with radiosurgery, clinical presentation, KPS, extracranial metastasis and systemic disease, WBRT, surgical resection, adjuvant systemic chemotherapy or immunotherapy, no of radiosurgical procedures 3. Not reported

1. Radiosurgery guided by Gamma knife, using 1-7 isocentres, mean radiosurgery tumor margin dose was 17.0 Gy 2. Not reported

1. - Prevalence asymptomatic BM = 7/35 (20%) - 39/52 Tumors in 26 pts evaluated by imaging up to 31 months after radiosurgery; 8 tumors disappeared, 17 decreased in size, 10 tumors were stable --> local control in 35 tumors (90%) in 23 patients (88%) - Local tumor progression = 4 / 39 tumors in 3 pts - Improvement side-effect edema or intratumoral hemorrhage - Contribution of WBRT to local tumor control = 2 groups (25 pts) --> 1 group with radiosurgery and WBRT and 1 group with radiosurgery alone: local failure only in group radiosurgery alone, development of new distant brain tumors similar

1+2. Overall median survival = 11 months after radiosurgery and 14 months from diagnosis of BM. One-year survival after radiosurgery = 43%, 2-years survival = 22%; factors that contributes to survival = age, Karnofsky at time of radiosurgery and nephrectomy prior to radiosurgery (univariate testing); age, absence of active systemic disease, and chemo and/or immunotherapy after radiosurgery (multivariate); younger pts better median survival (<55 years = 16 months vs. >55 years = 4 months)

1. B 2. Lost to follow up in follow-up imaging tumor control = 13 tumors were not imaged due to early patient death (causes of death described) or to failure to obtain follow-up imaging 3. Old dataset; pts received or CT or MRI; threshold p-value?; prevalence asympt. BM presented, but no other comparison is made; small sample size

1. Schadendorf D et al, Dose-intensified bi-weekly temozolomide in patients with asymptomatic brain metastases from malignant melanoma: A phase II DeCOG/ADO study. Annals of Oncology, 2006

1. Prospective, open-label, phase II trial 2. Not reported 3. Multicenter: 8 German centres 4. 45 Patients with histologically confirmed malignant melanoma and newly diagnosed neurologically asymptomatic brain metastases 5. 2002 - 2004 (1 year

1. Included were patients with the age >=18 years, a life expectancy greater than 3 months, Karnofsky performance status >=70% and adequate blood cell counts (polynuclear neutrophils >=1500/mm3, platelets >=100 000/mm3 and haemoglobin >= 8 g/dl). Patients with or without prior chemotherapy

1. Temozolomide = orally in fasting state, once a day for 7 days/week, repeated every other week, at a dose of 150 mg/m2/day (previously untreated) or 125 mg/m2/day (previously treated) on days 1-7 and 15-21 of every cycle month 2. Not reported

1. Total of 89 cycles were applied with 40 started and 34 completed cycles in arm 'pts previously untreated' vs. 49 started and 41 completed in arm 'pts previously treated, mean duration was 48 days in both arms; PD = 33 pts (82%), 2 = PR (4.4%), 5 = SD (11.1%)

1+2. Median overall survival = 4.1 months with 3.6 months for pts with prior therapy and 4.3 months for pts without prior therapy; myelosuppression = most severe adverse event, treatment discontinuation because of disease progression most common reason

1. B 2. 41 Patients discontinued because of progressive disease and refusal; pts who required dose reduction to a dose level of <100mg/m2 of temozolomide or if restart of therapy was not possible within 21 days after last drug application, pts were taken off the study


126





after treatment) [except temozolomide or disease progression during previous dacarbazine (DTIC) therapy] were accepted 2. Descriptive:age, gender, time from initial diagnosis of melanoma, prior therapies, no. of baseline brain meta's, pretreatment of brian lesions, extracerebral meta's, distribution of extracranial meta's 3. Patients previously untreated vs.patients previously treated with chemotherapeutics

3. Two-stage Simon's design (taking into account loss to follow-up), % loss to FU?, small sample size

1. Seute T et al, Detection of brain metastases from small cell lung cancer:consequences of changing imaging techniques (CT versus MRI). Cancer, 2008

1. Prospective 2. Not reported 3. University hospital of Maastricht 4. 481 Patients 5. October 1980 - June 2004 (at least 1 year after diagnosis)

1. Patients with microscopically and histologically proven SCLC and treated in the University Hospital of Maastricht 2. Age, sex, extensive disease, era of diagnosis (CT vs. MRI) 3. CT vs. MRI

1. Until 1999: pts initially treated with combination chemo (cyclophosphamide 1000 mg/m2 and doxorubicin 45 mg/m2 on day 1 and etoposide 100 mg/m2 on days 1, 3 and 5 repeated every 3 weeks with max. of 5 cycles. From 2000, all LD pts: carboplatin AUC 5 on day 1 and etoposide 120 mg/m2 on days 1, 2 and 3. Local radiotherapy to primary tumor site after chemotherapy; after 1995 all LD pts received locoregional RT after partial or complete response to chemo. From 2000, LD with WHO performance score of 0 to 1 were treated with concomitant chemoradiotherpay and LD pts with WHO performance of 2 to 3

1. - More pratients with ED disease during MRI-era - During MRI-era 86% of pts underwent imaging of the brain vs 74% during CT-era - 11% Asympt. BM in MRI-era vs. 0% in CT-era

1+2. - Median survival time after diagnosis of SLCL = 8.6 months for pts in CT-era and 8.7 months for pts in MRI-era - Survival times between pts with single and multiple BM in both CT- and MRI-era (covariates sex and age) = pts with detected multiple BM have 3.2 times higher risk of dying compared to pts with single BM - 39/193 Pts (20%) received PCI in CT-era compared to 9/135 pts 7%) in MRI-era - Pts who received PCI had a longer median survival than pts without PCI

1. B 2. 48 Patients (15/48 had autopsy) had no CT scan vs 31 patients (20/31 had autopsy) no MRI 3. The neuroradiologist had not seen the patients in person and was not aware of the patients systemic response = blinding, CT/MRI performed on separate pt-groups


127





were treated with sequential chemoradiotherapy 2. Not reported

1. Seute T et al, Response of asymptomatic brain metastases from small-cell lung cancer to systemic first-line chemotherapy. Journal of Clinical Oncology, 2006

1. Prospective 2. Not reported 3. University hospital of Maastricht 4. 181 patients 5. January 1990 - May 2003 (at least 1 year after diagnosis)

1. Patients with microscopically and histologically proven SCLC and treated in the University Hospital of Maastricht 2. Age, sex, brain metastases only, brain metastases in posterior fossa, other metastatic sites 3. Symptomatic vs. asymptomatic BM

1. Combination chemotherapy, consisting of cyclophosphamide 1000mg/m2 and doxorubicin 45 mg/m2 on day 1 and etoposide 100 mg/m2 on days 1, 3, and 5 repeated every 3 weeks, with a maximum of five cycles 2. Not reported

1. -24/181 Pts (13%) asymptomatic BM -22/24 Pts: 5 cycles of first-line chemo, none received cranial irradiation -6/22 Pts had complete or partial remission response of BM -3/22 Pts became symptomatic during last cycle of first-line, 19/22 became symptomatic after completing chemo (after 2.3 months)

1+2. Symptom-free survival did not differ between cranial responders and cranial non-responders in the asymptomatic group - Pts with asymptomatic BM had a median survival time of 8.3 months vs. 10.5 months of symptomatic BM with WBRT

1. A2 2. No lost to follow up reported 3. Radiological response was evaluated blindly, 22/24 pts received the same treatment, small sample size. External validity possible for the Dutch population

1. Yokoi K et al, Detection of brain metastasis in potentially operable non-small cell lung cancer. Chest, 1999

1. Prospective 2. Not reported 3. Not reported 4. 332 Patients 5. January 1989 - December 1995 (duration follow-up: 2 year after lung resection)

1. Patients with primary non-small cell lung cancer who were free of neurologic signs and symptoms and were listed for surgical treatment 2. Patients listed for surgical treatment without neurologic signs and symptoms preoperative; 155 pts with CT, 177 pts with MRI: no statistically significant differences in gender, age, histologic type primary tumor or clinical stage 3. CT vs. MRI

1. MRI 2.CT

1. CT-pts = 1/155 pre-operative (asympt.), 10/155 post-operative (6 pts asympt) vs. MRI-pts 6/177 pre (all asympt.), 6/177 post (4 pts asympt) -Single BM in 5/11 CT-pts vs. 7/12 MRI-pts -Mean maximal size of brain tumors was sign. smaller in the MRI group than in the CT-group -12 Pts with single meta: 6 were treated with surgical resection and RT with or without CT, 2 pts stereotactic radiosurgery with or without CT, 1 CT and RT, 3 RT, almost all pts with multiple metas: WBRT vs. 7 pts with pre-operative BM: 2 were treated with surgical resection and CT with or without RT, 2 CT and RT, 2 CT, 1 RT

1+2.Median survival time after treatment of BM = 10 months in CT-group and 17 months in MRI-group 2. 1- And 2-years survival in CT-group were both 27% vs. 62% and 33% in MRI-group 3. Overall median survival from beginning of treatment in all pts was 11 months in CT-group and 20 months in MRI-group, 1- and 2-year overall survival in CT = 45% and 27% and MRI = 87% and 33%

1. B 2. 53 Patients lost to follow up because of partial lung resection 3. No independent measurements of the reference and index test; the patients did not receive both index and reference tests


128





1. Kim JE et al, Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors as a first-line therapy for never-smokers with adenocarcinoma of the lung having asymptomatic synchronous brain metastasis. Lung Cancer, 2009

1. Retrospective 2. This study has been partially financed by the grant from the Respiratory Society of Extremadura (SEAR) 3. Korea 4. 23 Patients 5. January 2005 - August 2007 (duration follow-up: minimum 10 months)

1. Inclusion pathologically confirmed adenocarcinoma of the lung, never-smokers defined as those who had smoked fewer than 100 cigarettes during their lifetime, and documented asymptomatic brain metastasis defined that neurological symptoms or signs were absent or easily controlled by corticosteroid only. In addition, patients were required to be 18–75 years of age, with an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0–3, adequate hematologic, hepatic, and renal functions, defined as white blood cell counts (WBC) ≥4000/mm3, absolute neutrophil counts ≥1500/mm3, platelet counts ≥100,000/mm3, hemoglobin levels ≥10 mg/dL, alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase levels ≤2.5 times the normal upper limit, serum bilirubin levels ≤1.2mg/dL, and serum creatinine levels ≤1.5mg/dL), absence of uncontrolled active infection, and measurable disease in both extracranial and intracranial sites exclusion prior chemotherapy, including

1. Once a day oral gefitinib 250 mg 2. Once a day erlotinib 150 mg

1. 16/23 Pts = PR, 3/23 pts SD, 4/23 pts = PD --> objective response rate = 69.6%, disease control rate = 82.6% -Gefitinib (16 pts) vs erlotinib (7) = 13/16 PR, 2/16 SD, 1/16 PD vs. 3/7 PR, 1/7 SD, 3/7 PD -12/21 Pts who experienced PD received one or more regimens of chemotherapy

1+2. - Median PFS and OS = 7.1 and 18.8 months - No unacceptable toxicity during treatment - 2 Pts died due to causes unrelated to disease progression - Gefitinib (16 pts) vs erlotinib (7): PFS = 8.1 months vs. 6.5 months, OS = 18.9 vs. 10.4 months - Median PFS and OS of those who received WBRT was 7.1 and 18.9 months

1. B 2. 2 Pts died of causes unrelated to disease progression: taken into account?, 11 pts refused cytotoxic CT or had deterioration of performance status 3. Small sample size; results applicable only for a very specified group, no control group, loss to FU?, decision treatment was made at physicians' discretion = bias?


129





moleculartargeted therapy, was not allowed; whole brain radiotherapy or radiosurgery was also not allowed. 2. Age, sex, ECOG performance, extracranial meta's, EGFR TKIs 3. Oral gefitinib 250 mg vs. erlotinib 150 mg once daily

1. Sanchez de Cos J et al, Non-small cell lung cancer and silent brain metastasis Survival and prognostic factors. Lung Cancer, 2009

1. Retrospective 2. This study has been partially financed by the grant from the Respiratory Society of Extremadura (SEAR) 3. Hospital San Pedro de Alcantara, Spain 4. 81 Patients 5. 1st January 1996 - 31st June 2007 (range duration follow-up time 6 - 36 months)

1. Histologically proven NSCLC and radiologically diagnosed brain metastasis 2. Age, sex, ECOG performance, TNM stage, histological type, synchronous BM, no. of BM, max. diameter largest BM, neurologically asymptomatic, treatment modality primary tumor, treatment modality BM 3. Not reported

1. Cranial CT and MRI-imaging, neurosurgery and postoperative WBRT (total dose of 30 Gy) 2. Not reported

1. 81/476 Pts with histologically proven NSCLC and radiologically diagnosed BM --> 12/81 neurologically asymptomatic, 69/81 symptomatic - Asympt. patients had better performance status than symptomic pts (p=0.048) as well as a higher rate of synchronous lesions (p=0.002), a larger number of tumors detected by MRI (p<0.001), and significantly smaller brain lesions (p=0.005)

1+2. - Median overall survival: 5 months, 1- and 2-years survival rates 14% and 7.6% - Good performance status, active treatment primary tumor and BM = strongest prognostic influence on survival - Asymptomatic pts better survival - 8/10 Asymp. patients remained free of neurologic signs and symptoms vs. 18/45 sympt. pts experienced improvement or stabilisation of neurologic function

1. B 2. One patient reported as lost to follow up 3. Small sample size asympt. BM; very long period in which patients were selected (changes in treatment regimens??)

1. Lee DH et al, Primary Chemotherapy for newly diagnosed nonsmall cell lung cancer patients with synchronous brain metastases compared with whole-brain radiotherapy administered first. Cancer, 2008

1. Randomised Clinical Trial 2. Supported by grants NCC-0210140 and 0510140 from the National Cancer Cente 3. Not reported 4. 48 Patients with clinically silent BM 5. August 2002 - November 2005 (range duration follow-up time 20 - 59 months)

1. Pathologically confirmed NSCLC and clinically silent brain metastases for which surgery was not deemed appropriate or indicated either because of the number (ie, _3) or the location of metastatic lesions ‘Clinically silent’ brain metastasis was defined as the lesion from which patients had no or minimum neurologic symptoms or signs, which

1. Chemotherapy first followed by WBRT. Chemotherapy consisted of gemcitabine at a dose of 900 mg/m2 and vinorelbine at a dose of 25 mg/m2, which was given on Days 1 and 8 and repeated every 3 weeks. WBRT consisted of 30 grays (Gy) given in 10 fractions over 12 days 2. WBRT first followed by chemotherapy. WBRT consisted of 30 grays (Gy)

1. 1st Arm, intracranial tumor responses to chemotherapy were found to be closely correlated with extracranial tumor responses (k = 0.82). With a median follow-up of 40 months (range, 20–59), there were no statistically significant differences noted in PFS after chemotherapy (3.6 months in the 1st arm vs 4.4 months in the 2nd arm B; log-rank P 5.62) and

1+2. - Grade 3 or 4 neutropenia more frequently in WBRT-arm (79% vs. 40%), alopecia, mild headache or dizziness more frequently in WBRT-arm - QoL: EORTC questionnaire before intervention --> health status most impaired in both groups, no stat. differences in function scores or symptom scores - After WBRT-intervention

1. B 2. 4 Of the 23 pts in WBRT-arm: no receivement of CT due to deterioration or early death, 10 of the 25 pts in CT-arm: deterioration or early death; toxicity measured for total CT-group, but not for WBRT-group 3. Small sample size, no concealment of allocation


130





were easily controlled by supportive care only, including the administration of corticosteroids. Additional eligibility criteria were as follows: 1) ages 18 to 75 years; 2) Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) of 0 to 2; 3) bidimensionally measurable lesion(s) in both intracranial and extracranial site; 4) adequate bone marrow, hepatic, and renal functions, defined as a white blood cell count >=4000/mm3, an absolute neutrophil count (ANC) >=1500/mm3, platelet count >=100,000/mm3, hemoglobin >=10 mg/dL, alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase >= 2.5 times the upper limit of normal, serum bilirubin >=1.2 mg/dL, and serum creatinine >=1.5 mg/dL; and 5) neither prior chemotherapy nor molecular-targeted therapy 2. Age, sex, ECOG performance, histology primair tumor, no. of intracranial metastasis, extracranial extrathoracic metastasis: presented separately for 'primary CT' and 'primary WBRT' 3. Prim. CT vs. prim. WBRT

given in 10 fractions over 12 days. Chemotherapy consisted of gemcitabine at a dose of 900 mg/m2 and vinorelbine at a dose of 25 mg/m2, which was given on Days 1 and 8 and repeated every 3 weeks

the median survival times after the randomization (9.1 months in the 1st arm vs 9.9 months in the 2nd arm; log-rank P =.61) . Grade 3 or 4 neutropenia occurred more frequently in the 2nd arm (79% vs 40%; P = .014)

= global health status impaired, physical and cognitive function; after CT = cognitive function, whereas in WBRT slight improvement


131





1. Moscetti L et al, Up-front chemotherapy and radiation treatment in newly diagnosed nonsmall cell lung cancer with brain metastases. Cancer, 2007

1. Prospective 2. Not reported 3. 6 Oncologic centers participating in the outcome research network for evaluation of treatment results in oncology consortium 4. 169 Patients --> 156 selected patients 5. Start point January 2001, end date not described (range follow-up time 1-52 months)

1. Pathologic proof of NSCLC, stage IV disease with synchronous BMs at presentation evaluated by brain computed tomography scans with additional magnetic resonance imaging studies in selected patients, aged_80 years, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) >= 2, and eligibility for platinum- based chemotherapy 2. 156 Pts: 2 cohort: CT = 110 & WBRT = 46; age, sex, histology primary tumor, no. and extent of BM's, RTOG class, CNS involvement, chemotherapy differences 3. Chemotherapy cohort vs. WBRT cohort

1. Chemotherapy (cisplatin-based) 2. WBRT

1. Regardless of treatment, the brain response was 29% (27% and 35% for the chemotherapy and WBRT cohorts, respectively; P value not significant) - Overall response rate was 37%, progression-free survival was 6 months, and the median survival was 11 months. Significant predictors for survival were: brain response (hazard ratio [HR], 2.59; P =.0001), modified Radiation Therapy Oncology Group class (HR, 0.87; P =.003), and Eastern Cooperative Oncology Group performance status (HR, 1.49; P =.04)

1+2. - Median survival = 11 months, 3-year rate survival = 5% --> overall survival symptomatic and asymptomatic pts = 11 months - CT median survival = 10 months, WBRT = 14 months

1. B 2. 13 Pts excluded from analyses due to different pattern of care; 3 pts not evaluable for intra- and extracranial response 3. Intention-to-treat (+), no blinding for scores response rate, treatment regimen established according to the centre where pts were treated, chemotherapies differed, asymptomatic CNS = asymptomatic BM??

1. Niwinska A et al, Occult brain metastases in HER2-positive breast cancer patients: Frequency and response to radiotherapy. Acta Oncologica, 2007

1. Prospective 2. Not reported 3. Department of Breast Cancer at the Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center and Institute of Oncology in Warsaw, Poland 4. 32 Patients in their asymptomatic period 5. October 2004 - December 2004 (duration follow-up time not clearly described)

1. Patient with HER2-positive breast cancer and distant metastases and / or locoregional failure and overexpressed HER2, currently treated in the clinic 2. Median age, stage, ER/PR, drug administration 3. Breast cancer pts with occult BM vs. breast cancer pts without occult BM

1. WBRT 30 Gy in 10 fractions of 3 Gy 2. No WBRT

1. 11/32 (34%) Pts with occult BM: 1 pt died, 3 pts with complete remission, 7 pts with partial remission; all pts were free from any clinical neurological symptoms

1+2. No risk factors identified in following: age at diagnosis (p=0.70), stage of primary advancement: stage II (p=0.32), III (p=0.76), IV (p=0.54), time to recurrence (p=0.55), type of recurrence-distant meta's with or without local recurrence vs. local recurrence (p=1.0), type of recurrence - visceral meta's vs. other type of relapse (p=0.19)

1. B 2. 1/11 Patients with occult BM = died before onset of WBRT 3. Small sample size; no 95% CI, definition response rates is missing, generalisation results only for specified group (although the many cytostatic drugs need to be taken into account)


132





1. Miller KD et al, Occult central nervous system involvement in patients with metastatic breast cancer: prevalence, predictive factors and impact on overall survival. Annals of Oncology, 2003

1. Retrospective 2. Miller was supported in part by a clinical Research training grant for junior faculty CRTG-00-199-01-CCE from American Cancer Society. Sledge was supported in part by a grant from breast cancer research foundation and the Walther Medical Foundation 3. Indiana University & Memorial Sloan Kettering Cancer Centre 4. 155 Screening imaging studies and consecutive cohort --> 228 patients 5. November 1998 to August 2001 (duration follow-up time not described)

1. All patients screened for participation in one of four clinical trials evaluating novel antiangiogenic agents at Indiana University or Memorial Sloan Kettering Cancer Centre (each trial excluded pts with known CNS involvement and required either head CT-scan or brain MRI prior to enrollment) 2. Median age, prior therapies, sites of disease, ER & HER2 status , performance satus 3. No. CNS metastasis (Screening cohort) vs. Occult CNS metastasis (Screening cohort) vs. Symptomatic cohort

1. AVF776g: rhuMab VEFG monotherapy + more than 1 prior chemo required; AVF2119g: capecitabine +/- rhuMab VEGF, antracycline and taxane required; ME-001: 2WE2 monotherapy and more than one chemo required; ME-002: docetaxel + 2ME2 and 0-1 prior chemo only 2. No. of sites of metastatic disease

1. CT-scan: 12/86 (14%) pts with CNS-metastases, MRI-scan: 11/69 (16%) pts with CNS-metastases

1+2. - Predictors of CNS metastases: no. of sites of metastatic disease, HER-2 overespression (multivariate) - Among asymptomatic pts all survival measurements were shorter for pts with occult CNS involvement compared to pts without CNS involvement - WBRT: 21 pts with occult CNS metastases = results unknown

1. C 2. No lost to follow up reported 3. Selection patients from 4 trials (all with different characteristics and (prior) treatments); sample size not clearly described, diagnosis CNS involvement symptomatic cohort? (comparibility?), FU-time?, selected group of pts under study (generalization of results to other patients not possible)

3.7 Beleid bij recidief hersenmetastasen




1. Arbit E et al, The treatment of patients with recurrent brain metastases. Cancer, 1995

1. Retrospective 2. Not reported 3. Neurosurgery Service at Memorial Hospital (New York) 4. 214 Consecutive patients 5. January 1, 1976 - December 31, 1990 (duration follow-up until December 31, 1993)

1. Brain metastases from NSCLC admitted to the Neurosurgery Service for craniotomy and metastatectomy between january 1, 1976 and december 31, 1990 2. Sex, age, interval between lung and initial brain diagnosis, recurrence time, Karnofsky, diagnosis, localization, metastasis 3. Recurrence vs. no recurrence brain metastases, recraniotomy +/- WBRT vs. no

1. Recraniotomy and WBRT: several possible combination therapy modalities were given 2. Not reported

1. 109/214 = 51% Recurrence to brain; median time to recurrence = 5 months

1+2. - Overall median survival from date of first craniotomy = 11.3 months, from date of diagnosis of BM = 15 months; 1-, 2-, 3- and 5-year survival = 47.7 %, 21.1%, 11%, and 6.4%, - 32/109 pts (29%) recraniotomy versus 77/109 pts (61%) pts without recraniotomy: longer survival (median 15 months vs. 10 months)

1. B 2. No dropouts / lost to follow up 3. Retrospective, no blinding in determination follow-up, subgroup analyses performed with small groups


133

3.7 Beleid bij recidief hersenmetastasen I Study ID II Method III Patient




recraniotomy +/- WBRT 1. Bindal RK et al, Re-operation for recurrent metastatic brain tumor. Journal of Neurosurgery, 1995

1. Retrospective 2. Not reported 3. M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas 4. 48 patients of whom 26 patients with second recurrence 5. January 1984 - April 1993 (30 days after reoperation, unknown end point)

1. Reoperation for recurrent brain metastases, patients who underwent surgical removal of all lesions in the brain and who received treatment for all recurrent lesions 2. Sex, age, type of primary malignancy, preoperative KPS score, time to recurrence, amount of brain lesions, type of recurrence (local, distant, or both) 3. Not reported

1. Reoperation 2. Not reported

1. - 44/48 pts = Symptomatic - 33/44 Improvement and 11/44 stabilisation - No morbidity or operative mortality - 6 pts received WBRT

1+2. Median survival after re-operation = 11.5 months, survival rates after 2 and 3 years = 26% and 22% respectively; status of systemic disease, KPS, time to recurrence, age, type of primary tumor = factors of influence for survival time

1. C 2. No dropouts 3. Selected patient group (not all recurrent BM, various primary tumor locations) = low external validity, small sample size, definition outcome parameter very unclear (what is a 'second recurrence'?)

1. Boogerd W et al, Response of brain metastases from breast cancer to systematic chemotherapy. Cancer, 1992

1. Prospective 2. Not reported 3. The Netherlands Cancer Institute/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis 4. 38 patients 5. Chemotherapy group = September 1987 - September 1990, radiotherapy group = January 1980 - September 1987 (duration follow-up not described)

1. CT-group = patients with breast cancer with recently diagnosed nonresectable or recurrent BM who gave consent for participation of the study; RT-group = breast cancer patients who received RT for BM and who had not received chemotherapy from time of diagnosis of BM till death 2. Age, interval from primary tumor to BM, extracranial disease status, performance status, relapse of BM after RT, solitary BM 3. Chemotherapy vs. radiotherapy (based on historical data)

1. CT: cyclophosphamide (100mg/m2 orally on day 1 and 14), methotrexate (40 mg/m2 intravenously on day 1 and 8) and 5-fluorouracil (600 mg/m2 intravenously on day 1 and 8)(CMF: 4 weeks interval) or cyclophosphamide (500 mg/m2 intravenously), doxorubicin (50 mg/m2 intravenously) and 5-fluorouracil (500 mg/m2 intravenously)(CAF: once every 3 weeks) 2. Radiotherapy: 3000 cGy in 12 fractions (4 fractions weekly)

1. Chemotherapy: CR =1 pt, PR = 11 pts (, minimum respons = 1 pt, no change = 1 pt, progression = 2 pts (in 6/22 pts no CT-scan was performed)); radiotherapy: 10 pts with a neurologic response /29 pts

1+2. Median overall survival chemotherapy group = 25 weeks (responders = median survival of 66 weeks); median survival time RT group = 10 weeks (responders = 26 weeks)

1. C 2. No dropouts 3. Good description of study protocol, comparison of 2 time periods, mixed study-population --> low external validity

1. Ceresoli GL et al, Gefinitib in patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer: a prospective trial. Annals of Oncology, 2004

1. Prospective 2. Gefinitib was provided by AstraZeneca 3. Department of Oncology, Bellaria Hospital, Bologna and

1. Inclusion criteria patients with BM progression after WBRT (provided it was terminated at least 3 months before starting

1. Gefitinib (250 mg/day until disease progression, unacceptable toxicity or refusal) 2. Not reported

1. - 4 Partial responses (median duration 13.5 months) - 7 pts with stable disease (median duration 4 months)

1+2. Side-effects generally mild and consisted mainly of diarrhea and skin toxicity

1. C 2. No dropouts 3. 2 Pts not evaluable for response, but were included in analyses in a intention-to-treat principle


134





Department of Oncology, Scientific Institute San Raffaele, Milan 4. 41 consecutive patients 5. January 2001 - May 2003 (duration follow-up till death or last follow-up)

gefitinib) and 2. patients not pretreated with WBRT because they were asymptomatic or refused radiotherapy; primairly NSCLC, brain metastases, age > 18 years, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), performance status (PS) <=2, white blood cell count 3.5x 109/l with absolute granulocyte count (AGC) > 2.0x 109/l platelets >= 100x 109/l, hemoglobin >= 9 g/dl, bilirubin < 1.5-fold the upper limit of normal (ULN), prothrombin time or activated partial thromboplastin time < 1.5 control, alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) < 3-fold ULN (could be elevated to 5-fold ULN in patients with known hepatic metastases) and a calculated creatinine clearance rate of > 45 ml/min exclusion criteria patients with an active infection or other serious concomitant disorders 2. Gender, age, histology primair tumor, number of extracranial disease sites, symptoms at study entry, ECOG performance status, previous chemotherapy lines, pretreated with platinum

- 1 + 2 = Overall disease control = 27% (median FU = 11 months)


135





3. Not reported 1. Cooper JS et al, Cerebral metastases: value of reirradiation in selected patients. Radiology, 1990

1. Retrospective 2. Not reported 3. Division of radiation oncology, New York University Medical Centre 4. 846 unselected patients --> 52 pts selected for receivement second course of cranial radiation therapy 5. Between 1972 - 1986 (duration follow-up till December 31, 1987)

1. Patients with cerebral metastases, remained in relatively good general condition for at least 4 months after their initial cranial radiation therapy, begin to experience renewed deterioration of their neurological condition as their dominant clinical problem 2. Sex, age, interval between diagnosis of primary tumor to diagnosis of brain metastases, primary malignancy 3. Not reported

1. Cranial radiation therapy: 2500 cGy in 10 treatments over 2 weeks 2. Not reported

1. Improvement of neurologic function, average from 2.21 to

1+2. Mean survival after retreatment = 22.4 months; pts had survived longer if they had a solitary BM, better neurologic condition after completing the second course of treatment or had a functional status of 0 or 1; no incident of dose-limiting acute toxicity associated with reirradiation

1. C 2. No dropouts 3. Good performance group of patients ('favorable'patient population) and heterogenous considering primary tumor --> external validity low; no clarity about statistical analyses that was used, old data, phase II

1. Davey P et al, Fractionated (split dose) radiosurgery in patients with recurrent brain metastases: impications for survival. British Journal of Neurosurgery, 2007

1. Retrospective 2. Not reported 3. Toronto Sunnybrook Regional Cancer Centre 4. 118 patients of whom 14 were excluded for analyses 5. January 1989 - december 2000 (duration follow-up till death or jun 30, 2004

1. maximum cross-sectional tumour diameter <= 3cm for supratentorial metastases and <= 2cm for metastases in posterior fossa, treated with radiosurgery in TSRCC between january 1989 and december 2000 2. age, sex, median time from whole brain irradiation (WBI) to radiosurgery, extracranial tumour present, good/poor performance, single/multiple BM, any additional treatment 3. 25 Gy in 1 fraction vs. 33 Gy in 2 fractions (split dose)

1. 1989 - 1996 = 90% isodose surface 22.5 Gy (100% = 25 Gy) 2. 1996 - 2000 = 90% isodose surface 92.7 Gy (100% = 33 Gy)

1. - Pts who received 2 fractions of radiosurgery survived longer than patients who received 1 fraction (30 weeks vs. 16 weeks) - After correcting for covariates, pts with 2 fractions of radiosurgery achieved a 2.13 times longer survival as compared to 1 fraction

1+2. Favourable covariates for survival: good performance status, single brain metastases, control of extracranial malignancy and female gender, longer time from initial treatment with WBI to radiosurgery.

1. B 2. 1 Patient lost to follow up 3. Unclear hypothesis/purpose, primair malignancy unknown (external validity low); positive comment: frailty term included in final multivariate model for assessment of excess variability in survival data; why p-value < 0.15??, 2 time-periods are compared = what is the influence of treatment modalities?


136





1. Groen HJM et al, Carboplatin as second line treatment for recurrent or progressive brain metastases from small cell lung cancer. European Journal of Cancer, 1993

1. Prospective 2. None reported 3. Not reported 4. 20 Patients 5. January 1987- March 1992 (unknown follow-up)

1. inclusion criteria histologically or cytologically proven SCLC, leucocyte count > 3.0X109/l. platelet count > 100x109/l, serum creatinine < 150 μmol/l, progressing brain metastases prove with contrast enhanced brain computed tomography (CT) during or shortly after treatment with teniposide, reinduction combination chemotherapy or cranial irradiation for symtomatic brain metastases exclusion criteria patients who previously received carboplatin 2. Age, sex, initial treatment 3. Not reported

1. Carboplatin: 400 mg/m2 every 4 weeks --> diluted in 250 ml dextrose 5% (treatment was continued either until intracranial progression, established clinically or by CT, or extracranial progression developed) 2. Not reported

1. 8 pts CR or PR; extracranial = 5 pts with PR

1+2. - Median survival whole group = 15 weeks - The longer the disease-free period, the longer the survival - Toxicity = mild

1. C 2. 1 Patient lost to follow up 3. No clear end point in which outcome parameters were assessed, small sample size

1. Hazuka MB et al, Brain metastases: results and effects of re-irradiation. International Journal of Radiation Oncology, 1988

1. Retrospective 2. None reported 3. University of Colorado Health Sciences Center (UCHSC) 4. 455 pts --> 44 patients were re-irradiated: 42/44 brain imaging studies 5. 1975 - 1986 (follow-up not reported)

1. re-irradiation because of suggestive neurological findings and/or imaging studies diagnostic of recurrent disease 2. age, primary malignancy 3. Not reported

1. initial course of treatment: median total dose of 30 Gy (median daily fraction dose 3 Gy). Retreatment = median total dose 25 Gy. Total cumulative brain dose varied from 38 - 75 Gy with median total dose of 60 Gy 2. Not reported

1. Median survival following retreatment = 8 weeks

1+2. 12 pts = partial neurological improvement

1. C 2. 2 Patients lost to follow up? 3. Old data, aim not very clear (outcome), external validity low, due to study type no control for bias


137





1. Hoffman R et al, Radiosurgery for brain metastases from primary lung carcinoma. The Cancer Journal, 2001

1. Retrospective 2. 'No benefit in any form have been or will be received from a commercial party related directly or indirectly to the subject of this article' 3. University of California, San Francisco 4. 324 pts with parenchymal brain metastases --> 113 pts with metastases from lung --> 53 pts with recurrent brain metastases 5. September 1991 - december 1998 (every 3 months follow-up MRI-scan, physical examination or telephone contact, end point unknown)

1. Karnofsky >= 70; diam BM < 3cm at beginning of treatment; pts with either newly diagnosed or recurrent, single, or multiple brain metastases and controlled, recently treated, or soon-to-be-treated primary tumors; known extracranial metastases were allowed if they were thought to be stable or slowly progressive 2. Sex, age, KPS, histology and control primary lung tumor, status extracranial metastases/disease, RPA class, metachronous/synchronous, # brain metastases, total tumor volume 3. Radiosurgery after WBRT

1. radiosurgery after WBRT 2. Not reported

1. - Median survival time = 10.0 months (improved survival was associated with higher Karnofsky performance score, control of primary tumor, and fewer metastases) - 1- And 2-year survival were resp. 40% (95% CI 27 - 52%) and 19% (95% CI 10-31%)

1+2. Freedom for progression by lesion: 6-months and 1-year FFP = 81% and 65%; median local FFP = 9.2 months after RS; median freedom from development of new BM = 16.5 months; median brain FFP = 5.8 months for RS after recurrence

1. C 2. No lost to follow up 3. Only good condition patients, subgroup analyses with small sample size for recurrent BM, 23 patients no information on brain imaging FU (how are these treated in the analyses?)

1. Kwon KY et al, Outcome of repeated radiosurgery for recurrent metastatic brain tumors. Clinical Neurology and neurosurgery, 2007

1. Retrospective 2. Supported by grant of Insung Foundation for Medical Research 3. Department neurosurgery, Samsung Medical Center, Sungkyunkwam university school of Medicine 4. 204 pts --> 43 pts with local or distant recurrence 5. January 2002 - October 2005 (every 3 months after treatment or at the time of developing neurologic symptoms)

1. Treatment with Gamma Knife Radiosurgery 2. Sex, age, primary tumors, status extracranial metastase, RPA-classification 3. Not reported

1. Mean marginal dose = 16.1 Gy 2. Not reported

1. - Last FU: 33/43 patients dead - Median survival after salvage GKS = 32 weeks; actuarial survival rate after 2nd GKS = 57,6% at 6 months and 28% after 1 year - Local control rate and rate without development of new lesions at 6 months after the second GKS were 90.7% and 86%, resp.

1+2. Prognostic factor: RPA-class

1. C 2. No lost to follow up 3. Small sample size, heterogenous study group


138





1. Lin NU et al, Multicenter phase II study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer. Clinical Cancer Research, 2009

1. Multicenter, open-label, phase II study 2. GlaxoSmithKline, Breast Cancer Research Foundation and American Society of Clinical Oncology Young Investigator Award and Career Development Award (data collection and analysis were supervised by an employee of the sponsor) / disclosure potential conflicts of interest: N.U. Lin, consultant, research grant, GlaxoSmithKline; research grant, Genentech. E.P. Winer, consultant, GlaxoSmithKline 3. 63 Centers 4. 242 pts: 95 in cohort A, 147 in cohort B 5. Enrollment between december 2005 - january 2007 (end point follow-up not reported)

1. HER2+ breast cancer, unequivocal evidence of new and/or progressive brain metastases after completion of whole-brain radiotherapy or stereotactic radiosurgery, at least one brain lesion needed to be measurable, prior treatment with trastuzumab was required, age >= 18 years, life expectancy of >= 12 weeks, left ventricular ejection fraction within the institution's reference range, and adequate hematologic, renal and hepatic function. All radiotherapy, chemotherapy, and/or hormonal therapy had to be completed at least 2 weeks before protocol treatment 2. Age, race, disease status, histology first diagnosis, combined receptor status, HER2 status (immunohistochemistry, FISH, prior treatment, prior radiotherapy, ECOG 3. Cohort A (eastern cooperative group performance status 0 - 1 and 1 - 2 prior trastuzumab regimens) vs. cohort B (eastern cooperative group performance status 2 and/or >2 prior trastuzumab regimens)

1. Starting dose of single-agent lapatinib = 750 mg twice daily 2. Not reported

1. Cohort A = 6/94 pts with partial response, cohort B = 9/143 pts with partial response

1+2. - Lapatinib generally well tolerated; most common adverse events were diarrhea, rash, nausea, and vomitting (due to severe adverse events, 17 pts withdrawed from the study) - Median PFS = 2.4 months; overall survival = 6.4 months with cohort A presenting a longer median survival

1. C 2. No patient lost to follow up 3. Pts selected from 63 centres, study population = mixture of new BM and progressive BM (which results account for recurrent BM group?); phase II trial; external validity?


139





1. Loeffler JS et al, The treatment of recurrent brain metastases with stereotactic radiosurgery. Journal of Clinical Oncology, 1990

1. Prospective 2. None reported 3. Not reported 4. 18 patients 5. May 1986 - August 1989 (end point follow-up not reported)

1. Karnofsky >=70%, no evidence of (or stable) systemic disease, failed prior radiotherapy and surgery, and have a potential survival > 6 months 2. Age, primary site malignancy 3. Not reported

1. Doses prescribed varied inversely with the size of the collimator, and ranged from 900 cGy to 2,500 cGy 2. Not reported

1. - Pts treated for metastatic adenocarcinoma had dramatic initial regression of enhancing volume, of 2 pts the enhancing region decreased completely - Pts with melanoma, renal cell and sarcoma lesions had minimal reduction of the enhancing volume after radiosurgery

1+2. - Most pts: small enhancing ring with some persistent edema, neurological improvement was rapid in pts with adenocarcinoma metastases - 3/18 pts died

1. C 2. No patient lost to follow up 3. No causality, subjective outcome parameters (what does 'a decreased size of the lesion' mean?)

1. Noel G et al, Three irradiation treatment options including radiosurgery for brain metastases from primary lung cancer. Lung Cancer, 2003

1. Retrospective 2. None reported 3. Pitie-Salpetriere Hospital 4. 92 Consecutive patients; 36 patients with recurrent brain metastases 5. July 1994 - august 2002 (end point follow-up not reported)

1. Karnofsky >= 70; diam BM < 3cm at beginning of treatment (but after receiving collimator which size was > 30 mm, metastasis with diam up to 6 cm were accepted); only pts with less than four metastases were included for a stereotactic treatment, but if at time of dosimetry magnetic resonance imaging (MRI), more than 4 metastases were diagnosed, patient was treated after he was informed 2. Sex, age, Karnofsky, site primary tumor, cerebral control/progressive systemic disease, RPA, SIR, median metastasis diameter and volume 3. Radiosurgery alone vs. radiosurgery + WBRT initially vs. radiosurgery for recurrence

1. Radiosurgery (SR): a dose of 14 Gy was prescribed to the 70% isodose line, meaning that the centre of the metastases received 20 Gy for pts treated with radiosurgery up-front or in previously irradiated territory, and 10 Gy to the 70% isodose and 14 Gy in the isocentre for patients treated with radiosurgery as a boost after whole-brain irradiation 2. SR alone initially vs. SR + WBRT initially + SR for recurrences

1. 34 Metastases were decreased in volume or disappeared, local control after 1 and 2 years = 92 and 86% for patients with recurrent BM, resp.

1+2. - Median survival = 8 months for patients treated with SR for recurrent BM, 1- and 2-years survival = 36±8% and 20±7% - Prognostic factors = low number of metastases, low RPA score and histology tumor; brain free-disease survival = 79±9% (as compared to 51±11% and 77±9% for pts treated with SR alone or with SR and WBRT) --> favourable independent prognostic factors = histology and controlled systemic and local disease

1. C 2. No patient lost to follow up 3. 3 Different types of patient groups were studied, instead of three irradiation options, the choice of SR alone initially vs. WBRT immediately following by SR was based on physician preference and number of meta's --> introducing probably bias


140





1. Noel G et al, Radiosurgery for re-irradiation of brain metastasis: results in 54 patients. Radiotherapy and Oncology, 2001

1. Retrospective 2. None reported 3. Salpetriere Hospital 4. 174 pts with BM and treated with radiosurgery --> 54 patients with recurrent BM 5. January 1994 - march 2000 (end point follow-up not reported)

1. Metastases recurring or arising in previously irradiated territory 2. Sex, age, Karnofsky, site primary tumor, cerebral control/progressive systemic disease, RPA, SIR, median metastasis diameter and volume 3. Not reported

1. WBRT:35 pts: 30 Gy in 10 fractions, 11 pts: 40 Gy or more in 10 fractions and 8 pts had another fractionation; radiosurgery = performed with a modified linear accelerator 2. Not reported

1. - Responses of 15 meta's was not evaluable due to death patients without FU MRI/CT-scan - 1- and 2-year local control rates were 91.3% and 84%; CR = 31%, PR = 26% and SD = 43%

1+2. Median survival = 7.8 months; RPA prognostic factor in multivariate analyses

1. C 2. No patient lost to follow up 3. Very extensive explanation about the implementation of radiotherapy, how are the local control rates calculated?, what is the p-value for significance??, are the data pros- or retrospectivelly collected?

1. Sadikov E et al, Value of whole brain re-irradiation for brain metastases - single centre experience. Clinical Oncology, 2007

1. Retrospective 2. None reported 3. Princess Margaret Hospital (PMH) 4. 72 Patients 5. January 1997 - December 2003 (end point follow-up not reported)

1. Treatment with radiation therapy at PMH for brain metastases from solid tumors in the period jan 1997 - dec 2003 & treatment with more than 1 course of brain irradiation 2. Age, primary tumor site, existence and number of extracranial metastases, number of brain metastases, ECOG, RTOG 3. Not reported

1. WBRT = initial dose: 20 Gy/5 fractions or 30 Gy/10 fractions, 25 Gy/10 fractions; retreatment dose: 25 Gy/10 fractions, 20 Gy/10 fractions, 15 Gy/5 fractions, 20 Gy/8 fractions, 20 Gy/5 fractions, 24 Gy/12 fractions 2. Not reported

1. Charts of 55/72 patients (charts of 17 pts not enough information about clinical response) = clinical response; 22 pts = clinical improvement, stable = 15 pts; a response after the first radiation treatment seemed to be prognostic factor for a better outcome after re-irradiation; toxicity was not well documented in the follow up records

1+2. Survival data available for 58/72 pts: 54/58 pts had died. Median overall survival time after completion second course of brain irradiation = 4.1 months; prognostic factors = ECOG performance status before irradiation, RTOG neurological function

1. C 2. No patient lost to follow up reported 3. Subjective outcome parameter (no determination response by MRI/CT-scan imaging), incomplete information about the outcome parameters

1. Shaw E et al, Single dose radiosurgical treatment of recurrent previously irradiated primary brain tumors and brain metastases: final report of RTOG protocol. International Journal of Radiation Oncology, 2000

1. Multicenter prospective phase II study 2. None reported 3. 17 Institutions 4. 168 Patients of whom 156 were selected for data analyses 5. August 1990 - December 1994 (end point follow-up not reported)

1. Inclusion criteria >= 18 years, receivement of partial or whole brain fractionated external beam radiotherapy >= 3 months prior to study entry for either a primary brain tumor or brain metastases, CT/MRI scan evidence of a cerebral or cerebral solitary recurrence <= 40 mm in max. diam., Karnofsky >= 60, neurologic function score of 0-3 and life expectancy of >= 3 months exclusion criteria

1. Radiosurgery administered with a linear accelerator (linac); the radiosurgical dose was delivered in a single fraction and dose determinated by the maximum diam. of tumor volume. Arm 1: <= 20 mm, 18 Gy, Arm 2: 21-30 mm, 15 Gy, Arm 3: 31-40 mm, 12 Gy 2. radiosurgery administered with a Gamma Knife; the radiosurgical dose was delivered in a single fraction and dose

1. 40% Of whole patient group = local tumor progression; recurrent primary brain tumor pts had an odds ratio of 2.85 compared to metastases (2.85 X higher risk of progressing locally)

1+2. With increasing tumor volume, toxicity of increasing radiosurgical dose was reached

1. C 2. 12 Patient lost to follow up? 3. Pts recruted by 17 institutions, all clinical and radiographic data were reviewed jointly by a radiation oncologist and a neurologist --> professionals knew to what arm patients belonged --> introduction bias; results toxicity not compared for primary brain tumors and recurrent, distribution of age and sex as patient characteristics not present


141





recurrent brain stem tumors and planned additional local or systemic therapy within three months of protocol radiosurgery 2. Lesion type, no. Isocenters, PIV/TV ratio, MD/PD ratio, protocol compliance 3. Radiosurgery administered with a linear accelerator (linac) vs.. radiosurgery administered with a Gamma Knife

determinated by the maximum diam. of tumor volume. Arm 1: <= 20 mm, 18 Gy, Arm 2: 21-30 mm, 15 Gy, Arm 3: 31-40 mm, 12 Gy

1. Pawel von J et al, Erlotinib in patient with previously irradiated, recurrent brain metastases from non-small cell lung cancer: two case reports. Onkologie, 2008

1. Case report 2. None reported 3. Not reported 4. 2 Patients 5. Not reported

1. Not reported 2. Age, sex, RPA-class, histology, smoking status, TNM-stage 3. Not reported


1. Patient A: tumor relapse and new cranial lesions after WBRT, erlotinib administration did the BM shrink further, but patient died due to hepatic progression; patient B: recurrent tumor progression after WBRT, erlotinib resulted in CR

1+2. Not reported 1. C 2. Not reported 3. Descriptive, no causality

1. Yamanaka K et al, Gamma Knife Radiosurgery for metastatic brain tumor: the usefulness of repeated Gamma Knife Radiosurgery for recurrent cases. Stereotactic and functional neurosurgery, 1999

1. Retrospective 2. None reported 3. Department of neurosurgery, Osaka city general hospital, Osaka, Japan 4. 41 patients 5. "Last 4 years" (duration follow-up till 30 months after GKRS)

1. Average diameter tumor < 3 cm, no. of lesions < 5 2. Sex, age, KPS, origin of primary tumor, extracranial metastases and systemic disease, number radiosurgery treatments, radiosurgery targets after second treatment, WBRT 3. Repeated vs.single GKRS

1. Repeated GKRS 2. Single GKRS

1. Median survival = 15 months vs. 10 months patient serie with single GKRS

1+2. Disappearance in 29 pts, decrease in 31 pts; overall local tumor control rate = 89% after first GKRS, following second GKRS = 93%

1. C 2. No patient lost to follow up 3. No comparison in patient characteristics between the comparing groups, unclear how local tumor control rate is calculated, is the study prospective or retrospective?


142

REFERENTIES Abrey LE, Olson JD, Raizer JJ, Mack M, Rodavitch A, Boutros DY, et al. A phase II trial of temozolomide for patients with

recurrent or progressive brain metastases. J Neurooncol 2001 Jul;53(3):259-65. Addeo R, Caraglia M, Faiola V, Capasso E, Vincenzi B, Montella L, et al. Concomitant treatment of brain metastasis with whole

brain radiotherapy [WBRT] and temozolomide [TMZ] is active and improves quality of life. BMC Cancer 2007;7:18. Addeo R, De RC, Faiola V, Leo L, Cennamo G, Montella L, et al. Phase 2 trial of temozolomide using protracted low-dose and

whole-brain radiotherapy for nonsmall cell lung cancer and breast cancer patients with brain metastases. Cancer 2008 Nov 1;113(9):2524-31.

Agarwala SS, Kirkwood JM, Gore M, Dreno B, Thatcher N, Czarnetski B, et al. Temozolomide for the treatment of brain metastases associated with metastatic melanoma: a phase II study. J Clin Oncol 2004 Jun 1;22(11):2101-7.

Agazzi S, Pampallona S, Pica A, Vernet O, Regli L, Porchet F, et al. The origin of brain metastases in patients with an undiagnosed primary tumour. Acta Neurochir (Wien ) 2004 Feb;146(2):153-7.

Ahles TA, Silberfarb PM, Herndon J, Maurer LH, Kornblith AB, Aisner J, et al. Psychologic and neuropsychologic functioning of patients with limited small-cell lung cancer treated with chemotherapy and radiation therapy with or without warfarin: a study by the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 1998 May;16(5):1954-60.

Albert FK, Forsting M, Sartor K, Adams HP, Kunze S. Early postoperative magnetic resonance imaging after resection of malignant glioma: objective evaluation of residual tumor and its influence on regrowth and prognosis. Neurosurgery 1994 Jan;34(1):45-60.

Ammirati M, Cobbs CS, Linskey ME, Paleologos NA, Ryken TC, Burri SH, et al. The role of retreatment in the management of recurrent/progressive brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2010 Jan;96(1):85-96.

Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, Flanders AE, Gaspar LE, Schell MC, et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004 May 22;363(9422):1665-72.

Andrews DW. Current neurosurgical management of brain metastases. Semin Oncol 2008 Apr;35(2):100-7. Antonadou D, Paraskevaidis M, Sarris G, Coliarakis N, Economou I, Karageorgis P, et al. Phase II randomized trial of

temozolomide and concurrent radiotherapy in patients with brain metastases. J Clin Oncol 2002 Sep 1;20(17):3644-50.

Aoyama H, Shirato H, Tago M, Nakagawa K, Toyoda T, Hatano K, et al. Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. JAMA 2006 Jun 7;295(21):2483-91.

Aoyama H, Tago M, Kato N, Toyoda T, Kenjyo M, Hirota S, et al. Neurocognitive function of patients with brain metastasis who received either whole brain radiotherapy plus stereotactic radiosurgery or radiosurgery alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007 Aug 1;68(5):1388-95.

Arbit E, Wronski M, Burt M, Galicich JH. The treatment of patients with recurrent brain metastases. A retrospective analysis of 109 patients with nonsmall cell lung cancer. Cancer 1995 Sep 1;76(5):765-73.

Auperin A, Arriagada R, Pignon JP, Le PC, Gregor A, Stephens RJ, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med 1999 Aug 12;341(7):476-84.

Baleriaux D, Colosimo C, Ruscalleda J, Korves M, Schneider G, Bohndorf K, et al. Magnetic resonance imaging of metastatic disease to the brain with gadobenate dimeglumine. Neuroradiology 2002 Mar;44(3):191-203.

Bannink M, De Graeff A, Monster M. Richtlijn delier. Palliatieve zorg: richtlijnen voor de praktijk 2010 [cited 2010 Oct 15];Available from: URL: www.pallialine.nl

Barajas RF, Chang JS, Sneed PK, Segal MR, McDermott MW, Cha S. Distinguishing recurrent intra-axial metastatic tumor from radiation necrosis following gamma knife radiosurgery using dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced perfusion MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol 2009 Feb;30(2):367-72.

Bartsch R, Rottenfusser A, Wenzel C, Dieckmann K, Pluschnig U, Altorjai G, et al. Trastuzumab prolongs overall survival in patients with brain metastases from Her2 positive breast cancer. J Neurooncol 2007 Dec;85(3):311-7.

Batchelor TT, Taylor LP, Thaler HT, Posner JB, DeAngelis LM. Steroid myopathy in cancer patients. Neurology 1997 May;48(5):1234-8.

Berger MS, Prados MD. Textbook of Neuro-Oncology. 1 ed. Philadelphia: Saunders; 2004. Bezjak A, Adam J, Barton R, Panzarella T, Laperriere N, Wong CS, et al. Symptom response after palliative radiotherapy for

patients with brain metastases. Eur J Cancer 2002 Mar;38(4):487-96. Bhatnagar AK, Flickinger JC, Kondziolka D, Lunsford LD. Stereotactic radiosurgery for four or more intracranial metastases. Int

J Radiat Oncol Biol Phys 2006 Mar 1;64(3):898-903. Bindal RK, Sawaya R, Leavens ME, Hess KR, Taylor SH. Reoperation for recurrent metastatic brain tumors. J Neurosurg 1995

Oct;83(4):600-4. Bokemeyer C, Nowak P, Haupt A, Metzner B, Kohne H, Hartmann JT, et al. Treatment of brain metastases in patients with

testicular cancer. J Clin Oncol 1997 Apr;15(4):1449-54. Boogerd W, Dalesio O, Bais EM, van der Sande JJ. Response of brain metastases from breast cancer to systemic

chemotherapy. Cancer 1992 Feb 15;69(4):972-80. Boogerd W, Hart AA, Tjahja IS. Treatment and outcome of brain metastasis as first site of distant metastasis from breast

cancer. J Neurooncol 1997 Nov;35(2):161-7. Boogerd W, de Gast GC, Dalesio O. Temozolomide in advanced malignant melanoma with small brain metastases: can we

withhold cranial irradiation? Cancer 2007 Jan 15;109(2):306-12. Borgelt B, Gelber R, Kramer S, Brady LW, Chang CH, Davis LW, et al. The palliation of brain metastases: final results of the

first two studies by the Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980 Jan;6(1):1-9. Bos PD, Zhang XH, Nadal C, Shu W, Gomis RR, Nguyen DX, et al. Genes that mediate breast cancer metastasis to the brain.

Nature 2009 Jun 18;459(7249):1005-9.


143

Bower M, Newlands ES, Holden L, Short D, Brock C, Rustin GJ, et al. EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic tumors: results from a cohort of 272 patients. J Clin Oncol 1997 Jul;15(7):2636-43.

Brodie MJ, Perucca E, Ryvlin P, Ben-Menachem E, Meencke HJ. Comparison of levetiracetam and controlled-release carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2007 Feb 6;68(6):402-8.

Broekhuis D, Kuin Y, Verhagen CAHHVM, Vissers KCP, Prins JB. Mantelzorgers van oncologiepatiënten in de palliatieve fase. Ervaren belasting en coping. Nederlands Tijdschrift voor Palliatieve Zorg 2008;3/4:69-75.

Brown PD, Brown CA, Pollock BE, Gorman DA, Foote RL. Stereotactic radiosurgery for patients with "radioresistant" brain metastases. Neurosurgery 2008 Feb;62 Suppl 2:790-801.

Cady B, Nathan NR, Michaelson JS, Golshan M, Smith BL. Matched pair analyses of stage IV breast cancer with or without resection of primary breast site. Ann Surg Oncol 2008 Dec;15(12):3384-95.

Cairncross JG, Kim JH, Posner JB. Radiation therapy for brain metastases. Ann Neurol 1980 Jun;7(6):529-41. Cairncross JG, Pexman JH, Rathbone MP, DelMaestro RF. Postoperative contrast enhancement in patients with brain tumor.

Ann Neurol 1985 Jun;17(6):570-2. Carden CP, Agarwal R, Saran F, Judson IR. Eligibility of patients with brain metastases for phase I trials: time for a rethink?

Lancet Oncol 2008 Oct;9(10):1012-7. Cassier PA, Ray-Coquard I, Sunyach MP, Lancry L, Guastalla JP, Ferlay C, et al. A phase 2 trial of whole-brain radiotherapy

combined with intravenous chemotherapy in patients with brain metastases from breast cancer. Cancer 2008 Nov 1;113(9):2532-8.

Ceresoli GL, Cappuzzo F, Gregorc V, Bartolini S, Crino L, Villa E. Gefitinib in patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer: a prospective trial. Ann Oncol 2004 Jul;15(7):1042-7.

Chang EL, Wefel JS, Hess KR, Allen PK, Lang FF, Kornguth DG, et al. Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2009 Nov;10(11):1037-44.

Chao ST, Barnett GH, Vogelbaum MA, Angelov L, Weil RJ, Neyman G, et al. Salvage stereotactic radiosurgery effectively treats recurrences from whole-brain radiation therapy. Cancer 2008 Oct 15;113(8):2198-204.

Cherryman G, Olliff J, Golfieri R. A prospective comparison of Gd-DTPA-enhanced MRI and contrast-enhanced CT-scanning in the detection of brain metastasis arising from small cell lung cancer. 1990.

Chow E, Davis L, Holden L, Tsao M, Danjoux C. Prospective assessment of patient-rated symptoms following whole brain radiotherapy for brain metastases. J Pain Symptom Manage 2005 Jul;30(1):18-23.

Chow E, Fan G, Hadi S, Wong J, Kirou-Mauro A, Filipczak L. Symptom clusters in cancer patients with brain metastases. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2008 Feb;20(1):76-82.

Church DN, Modgil R, Guglani S, Bahl A, Hopkins K, Braybrooke JP, et al. Extended survival in women with brain metastases from HER2 overexpressing breast cancer. Am J Clin Oncol 2008 Jun;31(3):250-4.

Clouston PD, DeAngelis LM, Posner JB. The spectrum of neurological disease in patients with systemic cancer. Ann Neurol 1992 Mar;31(3):268-73.

Colleoni M, Graiff C, Nelli P, Vicario G, Sgarbossa G, Pancheri F, et al. Activity of combination chemotherapy in brain metastases from breast and lung adenocarcinoma. Am J Clin Oncol 1997 Jun;20(3):303-7.

Conn HO, Poynard T. Adrenocorticosteroid administration and peptic ulcer: a critical analysis. J Chronic Dis 1985;38(6):457-68. Cooper JS, Steinfeld AD, Lerch IA. Cerebral metastases: value of reirradiation in selected patients. Radiology 1990 Mar;174(3

Pt 1):883-5. Corn BW, Moughan J, Knisely JP, Fox SW, Chakravarti A, Yung WK, et al. Prospective evaluation of quality of life and

neurocognitive effects in patients with multiple brain metastases receiving whole-brain radiotherapy with or without thalidomide on Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 0118. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 May 1;71(1):71-8.

D'Ambrosio AL, Agazzi S. Prognosis in patients presenting with brain metastasis from an undiagnosed primary tumor. Neurosurg Focus 2007;22(3):E7.

Datta R, Jawahar A, Ampil FL, Shi R, Nanda A, D'Agostino H. Survival in relation to radiotherapeutic modality for brain metastasis: whole brain irradiation vs. gamma knife radiosurgery. Am J Clin Oncol 2004 Aug;27(4):420-4.

Davis PC, Hudgins PA, Peterman SB, Hoffman JC, Jr. Diagnosis of cerebral metastases: double-dose delayed CT vs contrast-enhanced MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol 1991 Mar;12(2):293-300.

Dawood S, Broglio K, Esteva FJ, Yang W, Kau SW, Islam R, et al. Survival among women with triple receptor-negative breast cancer and brain metastases. Ann Oncol 2009 Apr;20(4):621-7.

De Graeff A, Gijtenbeek A, Bossmann S. Richtlijn hersenmetastasen. Palliatieve zorg: richtlijnen voor de praktijk 2010 [cited 2010 Oct 15];Available from: URL: www.pallialine.nl

DeAngelis LM, Delattre JY, Posner JB. Radiation-induced dementia in patients cured of brain metastases. Neurology 1989 Jun;39(6):789-96.

Desprechins B, Stadnik T, Koerts G, Shabana W, Breucq C, Osteaux M. Use of diffusion-weighted MR imaging in differential diagnosis between intracerebral necrotic tumors and cerebral abscesses. AJNR Am J Neuroradiol 1999 Aug;20(7):1252-7.

Do L, Pezner R, Radany E, Liu A, Staud C, Badie B. Resection followed by stereotactic radiosurgery to resection cavity for intracranial metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 Feb 1;73(2):486-91.

Doyle M, Bradley NM, Li K, Sinclair E, Lam K, Chan G, et al. Quality of life in patients with brain metastases treated with a palliative course of whole-brain radiotherapy. J Palliat Med 2007 Apr;10(2):367-74.

Drlicek M, Bodenteich A, Urbanits S, Grisold W. Immunohistochemical panel of antibodies in the diagnosis of brain metastases of the unknown primary. Pathol Res Pract 2004;200(10):727-34.

Ekenel M, Hormigo AM, Peak S, DeAngelis LM, Abrey LE. Capecitabine therapy of central nervous system metastases from breast cancer. J Neurooncol 2007 Nov;85(2):223-7.

Evans AC, Jr., Soper JT, Clarke-Pearson DL, Berchuck A, Rodriguez GC, Hammond CB. Gestational trophoblastic disease metastatic to the central nervous system. Gynecol Oncol 1995 Nov;59(2):226-30.

Fahrig A, Ganslandt O, Lambrecht U, Grabenbauer G, Kleinert G, Sauer R, et al. Hypofractionated stereotactic radiotherapy for brain metastases--results from three different dose concepts. Strahlenther Onkol 2007 Nov;183(11):625-30.


144

Fields RC, Jeffe DB, Trinkaus K, Zhang Q, Arthur C, Aft R, et al. Surgical resection of the primary tumor is associated with increased long-term survival in patients with stage IV breast cancer after controlling for site of metastasis. Ann Surg Oncol 2007 Dec;14(12):3345-51.

Finelli DA, Hurst GC, Gullapali RP, Bellon EM. Improved contrast of enhancing brain lesions on postgadolinium, T1-weighted spin-echo images with use of magnetization transfer. Radiology 1994 Feb;190(2):553-9.

Flannery TW, Suntharalingam M, Regine WF, Chin LS, Krasna MJ, Shehata MK, et al. Long-term survival in patients with synchronous, solitary brain metastasis from non-small-cell lung cancer treated with radiosurgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 Sep 1;72(1):19-23.

Flickinger JC, Kondziolka D, Lunsford LD, Coffey RJ, Goodman ML, Shaw EG, et al. A multi-institutional experience with stereotactic radiosurgery for solitary brain metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994 Mar 1;28(4):797-802.

Fogarty GB, Tartaguia C. The utility of magnetic resonance imaging in the detection of brain metastases in the staging of cutaneous melanoma. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2006 May;18(4):360-2.

Forsyth PA, Weaver S, Fulton D, Brasher PM, Sutherland G, Stewart D, et al. Prophylactic anticonvulsants in patients with brain tumour. Can J Neurol Sci 2003 May;30(2):106-12.

Fortin D, Gendron C, Boudrias M, Garant MP. Enhanced chemotherapy delivery by intraarterial infusion and blood-brain barrier disruption in the treatment of cerebral metastasis. Cancer 2007 Feb 15;109(4):751-60.

Foy PM, Chadwick DW, Rajgopalan N, Johnson AL, Shaw MD. Do prophylactic anticonvulsant drugs alter the pattern of seizures after craniotomy? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992 Sep;55(9):753-7.

Franciosi V, Cocconi G, Michiara M, Di CF, Fosser V, Tonato M, et al. Front-line chemotherapy with cisplatin and etoposide for patients with brain metastases from breast carcinoma, nonsmall cell lung carcinoma, or malignant melanoma: a prospective study. Cancer 1999 Apr 1;85(7):1599-605.

Friedman WA, Sceats DJ, Jr., Nestok BR, Ballinger WE, Jr. The incidence of unexpected pathological findings in an image-guided biopsy series: a review of 100 consecutive cases. Neurosurgery 1989 Aug;25(2):180-4.

Gabos Z, Sinha R, Hanson J, Chauhan N, Hugh J, Mackey JR, et al. Prognostic significance of human epidermal growth factor receptor positivity for the development of brain metastasis after newly diagnosed breast cancer. J Clin Oncol 2006 Dec 20;24(36):5658-63.

Gaspar L, Scott C, Rotman M, Asbell S, Phillips T, Wasserman T, et al. Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997 Mar 1;37(4):745-51.

Gaspar LE, Scott C, Murray K, Curran W. Validation of the RTOG recursive partitioning analysis (RPA) classification for brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 Jul 1;47(4):1001-6.

Gaspar LE, Mehta MP, Patchell RA, Burri SH, Robinson PD, Morris RE, et al. The role of whole brain radiation therapy in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2010 Jan;96(1):17-32.

Gattis WA, May DB. Possible interaction involving phenytoin, dexamethasone, and antineoplastic agents: a case report and review. Ann Pharmacother 1996 May;30(5):520-6.

Gavrilovic IT, Posner JB. Brain metastases: epidemiology and pathophysiology. J Neurooncol 2005 Oct;75(1):5-14. Gerl A, Clemm C, Schmeller N, Hartenstein R, Lamerz R, Wilmanns W. Advances in the management of metastatic non-

seminomatous germ cell tumours during the cisplatin era: a single-institution experience. Br J Cancer 1996 Oct;74(8):1280-5.

Gerrard GE, Prestwich RJ, Edwards A, Russon LJ, Richards F, Johnston CF, et al. Investigating the palliative efficacy of whole-brain radiotherapy for patients with multiple-brain metastases and poor prognostic features. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2003 Oct;15(7):422-8.

Gerstner ER, Fine RL. Increased permeability of the blood-brain barrier to chemotherapy in metastatic brain tumors: establishing a treatment paradigm. J Clin Oncol 2007 Jun 1;25(16):2306-12.

Giordana MT, Cordera S, Boghi A. Cerebral metastases as first symptom of cancer: a clinico-pathologic study. J Neurooncol 2000 Dec;50(3):265-73.

Glantz MJ, Cole BF, Friedberg MH, Lathi E, Choy H, Furie K, et al. A randomized, blinded, placebo-controlled trial of divalproex sodium prophylaxis in adults with newly diagnosed brain tumors. Neurology 1996 Apr;46(4):985-91.

Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA, Recht LD, Wen PY, Chamberlain MC, et al. Practice parameter: anticonvulsant prophylaxis in patients with newly diagnosed brain tumors. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000 May 23;54(10):1886-93.

Gnerlich J, Jeffe DB, Deshpande AD, Beers C, Zander C, Margenthaler JA. Surgical removal of the primary tumor increases overall survival in patients with metastatic breast cancer: analysis of the 1988-2003 SEER data. Ann Surg Oncol 2007 Aug;14(8):2187-94.

Gremmer R, Schroder ML, Ten Huinink WW, Brandsma D, Boogerd W. Successful management of brain metastasis from malignant germ cell tumours with standard induction chemotherapy. J Neurooncol 2008 Dec;90(3):335-9.

Grinberg-Rashi H, Ofek E, Perelman M, Skarda J, Yaron P, Hajduch M, et al. The expression of three genes in primary non-small cell lung cancer is associated with metastatic spread to the brain. Clin Cancer Res 2009 Mar 1;15(5):1755-61.

Groen HJ, Smit EF, Haaxma-Reiche H, Postmus PE. Carboplatin as second line treatment for recurrent or progressive brain metastases from small cell lung cancer. Eur J Cancer 1993;29A(12):1696-9.

Grosshans DR, Meyers CA, Allen PK, Davenport SD, Komaki R. Neurocognitive function in patients with small cell lung cancer: effect of prophylactic cranial irradiation. Cancer 2008 Feb 1;112(3):589-95.

Grzesiakowska U, Tacikowska M. An assessment of the effectiveness of magnetic resonance imaging in delayed sequences after administration of Gd-DTPA contrast in the detection of metastatic lesions in the brain. Med Sci Monit 2002 Jan;8(1):MT21-MT24.

Guerrieri M, Wong K, Ryan G, Millward M, Quong G, Ball DL. A randomised phase III study of palliative radiation with concomitant carboplatin for brain metastases from non-small cell carcinoma of the lung. Lung Cancer 2004 Oct;46(1):107-11.


145

Gutierrez AN, Westerly DC, Tome WA, Jaradat HA, Mackie TR, Bentzen SM, et al. Whole brain radiotherapy with hippocampal avoidance and simultaneously integrated brain metastases boost: a planning study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007 Oct 1;69(2):589-97.

Hart IR, Saini A. Biology of tumour metastasis. Lancet 1992 Jun 13;339(8807):1453-7. Hart MG, Grant R, Walker M, Dickinson H. Surgical resection and whole brain radiation therapy versus whole brain radiation

therapy alone for single brain metastases. Cochrane Database Syst Rev 2005;(1):CD003292. Hartmann M, Jansen O, Heiland S, Sommer C, Munkel K, Sartor K. Restricted diffusion within ring enhancement is not

pathognomonic for brain abscess. AJNR Am J Neuroradiol 2001 Oct;22(9):1738-42. Hassaneen W, Hatiboglu MA, Chowdhury S, Sawaya R. Asymptomatic cerebellopontine angle and lateral ventricle metastases

from renal cell carcinoma: case report and literature review. J Neurooncol 2009 Jan;91(1):101-6. Hazuka MB, Kinzie JJ. Brain metastases: results and effects of re-irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988 Aug;15(2):433-

7. Hempen C, Weiss E, Hess CF. Dexamethasone treatment in patients with brain metastases and primary brain tumors: do the

benefits outweigh the side-effects? Support Care Cancer 2002 May;10(4):322-8. Herfarth KK, Izwekowa O, Thilmann C, Pirzkall A, Delorme S, Hofmann U, et al. Linac-based radiosurgery of cerebral

melanoma metastases. Analysis of 122 metastases treated in 64 patients. Strahlenther Onkol 2003 Jun;179(6):366-71.

Hird A, Wong J, Zhang L, Tsao M, Barnes E, Danjoux C, et al. Exploration of symptoms clusters within cancer patients with brain metastases using the Spitzer Quality of Life Index. Support Care Cancer 2010 Mar;18(3):335-42.

Hochstenbag MM, Twijnstra A, Wilmink JT, Wouters EF, ten Velde GP. Asymptomatic brain metastases (BM) in small cell lung cancer (SCLC): MR-imaging is useful at initial diagnosis. J Neurooncol 2000 Jul;48(3):243-8.

Hochstenbag MM, Twijnstra A, Hofman P, Wouters EF, ten Velde GP. MR-imaging of the brain of neurologic asymptomatic patients with large cell or adenocarcinoma of the lung. Does it influence prognosis and treatment? Lung Cancer 2003 Nov;42(2):189-93.

Hoefnagels FW, Lagerwaard FJ, Sanchez E, Haasbeek CJ, Knol DL, Slotman BJ, et al. Radiological progression of cerebral metastases after radiosurgery: assessment of perfusion MRI for differentiating between necrosis and recurrence. J Neurol 2009 Jun;256(6):878-87.

Hoffman R, Sneed PK, McDermott MW, Chang S, Lamborn KR, Park E, et al. Radiosurgery for brain metastases from primary lung carcinoma. Cancer J 2001 Mar;7(2):121-31.

Hollingworth W, Medina LS, Lenkinski RE, Shibata DK, Bernal B, Zurakowski D, et al. A systematic literature review of magnetic resonance spectroscopy for the characterization of brain tumors. AJNR Am J Neuroradiol 2006 Aug;27(7):1404-11.

Horton J, Baxter DH, Olson KB. The management of metastases to the brain by irradiation and corticosteroids. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1971 Feb;111(2):334-6.

Hu C, Chang EL, Hassenbusch SJ, III, Allen PK, Woo SY, Mahajan A, et al. Nonsmall cell lung cancer presenting with synchronous solitary brain metastasis. Cancer 2006 May 1;106(9):1998-2004.

Huang F, Alrefae M, Langleben A, Roberge D. Prophylactic cranial irradiation in advanced breast cancer: a case for caution. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 Mar 1;73(3):752-8.

Humblet Y, Weynants P, Bosly A, Majois F, Duprez P, Francis C, et al. Carboplatin in association with etoposide and either adriamycin or epirubicin for untreated small cell lung cancer: a dose escalation study of carboplatin. UCL Clinical Oncology Group. Med Oncol Tumor Pharmacother 1989;6(3):207-12.

Iwadate Y, Namba H, Yamaura A. Whole-brain radiation therapy is not beneficial as an adjuvant therapy for brain metastases compared with localized irradiation. Anticancer Res 2002 Jan;22(1A):325-30.

Iwamoto FM, Omuro AM, Raizer JJ, Nolan CP, Hormigo A, Lassman AB, et al. A phase II trial of vinorelbine and intensive temozolomide for patients with recurrent or progressive brain metastases. J Neurooncol 2008 Mar;87(1):85-90.

Jeffries BF, Kishore PR, Singh KS, Ghatak NR, Krempa J. Contrast enhancement in the postoperative brain. Radiology 1981 May;139(2):409-13.

Jena A, Taneja S, Talwar V, Sharma JB. Magnetic resonance (MR) patterns of brain metastasis in lung cancer patients: correlation of imaging findings with symptom. J Thorac Oncol 2008 Feb;3(2):140-4.

Jeong HJ, Chung JK, Kim YK, Kim CY, Kim DG, Jeong JM, et al. Usefulness of whole-body (18)F-FDG PET in patients with suspected metastatic brain tumors. J Nucl Med 2002 Nov;43(11):1432-7.

Joseph J, Adler JR, Cox RS, Hancock SL. Linear accelerator-based stereotaxic radiosurgery for brain metastases:the influence of number of lesions on survival. J Clin Oncol 1996 Apr;14(4):1085-92.

Kaal EC, Niel CG, Vecht CJ. Therapeutic management of brain metastasis. Lancet Neurol 2005 May;4(5):289-98. Kaba SE, Kyritsis AP, Hess K, Yung WK, Mercier R, Dakhil S, et al. TPDC-FuHu chemotherapy for the treatment of recurrent

metastatic brain tumors. J Clin Oncol 1997 Mar;15(3):1063-70. Kalkanis SN, Kondziolka D, Gaspar LE, Burri SH, Asher AL, Cobbs CS, et al. The role of surgical resection in the management

of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2010 Jan;96(1):33-43.

Kang TW, Kim ST, Byun HS, Jeon P, Kim K, Kim H, et al. Morphological and functional MRI, MRS, perfusion and diffusion changes after radiosurgery of brain metastasis. Eur J Radiol 2009 Dec;72(3):370-80.

Kano H, Kondziolka D, Lobato-Polo J, Zorro O, Flickinger JC, Lunsford LD. T1/T2 matching to differentiate tumor growth from radiation effects after stereotactic radiosurgery. Neurosurgery 2010 Mar;66(3):486-91.

Kantarjian H, Farha PA, Spitzer G, Murphy WK, Valdivieso M. Systemic combination chemotherapy as primary treatment of brain metastasis from lung cancer. South Med J 1984 Apr;77(4):426-30.

Karlsson B, Hanssens P, Wolff R, Soderman M, Lindquist C, Beute G. Thirty years' experience with Gamma Knife surgery for metastases to the brain. J Neurosurg 2009 Sep;111(3):449-57.

Katz HR. The relative effectiveness of radiation therapy, corticosteroids, and surgery in the management of melanoma metastatic to the central nervous system. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1981 Jul;7(7):897-906.

Kim DG, Kim CY, Paek SH, Lee DS, Chung JK, Jung HW, et al. Whole-body [18F]FDG PET in the management of metastatic brain tumours. Acta Neurochir (Wien ) 1998;140(7):665-73.


146

Kim JE, Lee DH, Choi Y, Yoon DH, Kim SW, Suh C, et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors as a first-line therapy for never-smokers with adenocarcinoma of the lung having asymptomatic synchronous brain metastasis. Lung Cancer 2009 Sep;65(3):351-4.

Kim YJ, Cho KH, Kim JY, Lim YK, Min HS, Lee SH, et al. Single-Dose Versus Fractionated Stereotactic Radiotherapy for Brain Metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 Aug 26.

Kim YS, Kondziolka D, Flickinger JC, Lunsford LD. Stereotactic radiosurgery for patients with nonsmall cell lung carcinoma metastatic to the brain. Cancer 1997 Dec 1;80(11):2075-83.

Kitajima K, Murakami K, Yamasaki E, Fukasawa I, Inaba N, Kaji Y, et al. Accuracy of 18F-FDG PET/CT in detecting pelvic and paraaortic lymph node metastasis in patients with endometrial cancer. AJR Am J Roentgenol 2008 Jun;190(6):1652-8.

Knauth M, Forsting M, Hartmann M, Heiland S, Balzer T, Sartor K. MR enhancement of brain lesions: increased contrast dose compared with magnetization transfer. AJNR Am J Neuroradiol 1996 Nov;17(10):1853-9.

Knauth M, Forsting M, Hartmann M, Heiland S, Balzer T, Sartor K. MR enhancement of brain lesions: increased contrast dose compared with magnetization transfer. AJNR Am J Neuroradiol 1996 Nov;17(10):1853-9.

Kocher M, Maarouf M, Bendel M, Voges J, Muller RP, Sturm V. Linac radiosurgery versus whole brain radiotherapy for brain metastases. A survival comparison based on the RTOG recursive partitioning analysis. Strahlenther Onkol 2004 May;180(5):263-7.

Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U, Villa S, Fauchon F, Baumert BG, et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observationa after radiosurgery or surgical resectionof one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study.J Clin Oncol 2011 Jan 10;29(2):134-41.

Kollmannsberger C, Nichols C, Bamberg M, Hartmann JT, Schleucher N, Beyer J, et al. First-line high-dose chemotherapy +/- radiation therapy in patients with metastatic germ-cell cancer and brain metastases. Ann Oncol 2000 May;11(5):553-9.

Kondziolka D, Patel A, Lunsford LD, Kassam A, Flickinger JC. Stereotactic radiosurgery plus whole brain radiotherapy versus radiotherapy alone for patients with multiple brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999 Sep 1;45(2):427-34.

Kondziolka D, Niranjan A, Flickinger JC, Lunsford LD. Radiosurgery with or without whole-brain radiotherapy for brain metastases: the patients' perspective regarding complications. Am J Clin Oncol 2005 Apr;28(2):173-9.

Kristjansen PE, Soelberg SP, Skov HM, Hansen HH. Prospective evaluation of the effect on initial brain metastases from small cell lung cancer of platinum-etoposide based induction chemotherapy followed by an alternating multidrug regimen. Ann Oncol 1993 Aug;4(7):579-83.

Kuijlen JM, Teernstra OP, Kessels AG, Herpers MJ, Beuls EA. Effectiveness of antiepileptic prophylaxis used with supratentorial craniotomies: a meta-analysis. Seizure 1996 Dec;5(4):291-8.

Kurup P, Reddy S, Hendrickson FR. Results of re-irradiation for cerebral metastases. Cancer 1980 Dec 15;46(12):2587-9. Kwon KY, Kong DS, Lee JI, Nam DH, Park K, Kim JH. Outcome of repeated radiosurgery for recurrent metastatic brain tumors.

Clin Neurol Neurosurg 2007 Feb;109(2):132-7. Lagerwaard FJ, Levendag PC, Nowak PJ, Eijkenboom WM, Hanssens PE, Schmitz PI. Identification of prognostic factors in

patients with brain metastases: a review of 1292 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999 Mar 1;43(4):795-803. Lagerwaard FJ, van der Hoorn EA, Verbakel WF, Haasbeek CJ, Slotman BJ, Senan S. Whole-brain radiotherapy with

simultaneous integrated boost to multiple brain metastases using volumetric modulated arc therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 Sep 1;75(1):253-9.

Latief KH, White CS, Protopapas Z, Attar S, Krasna MJ. Search for a primary lung neoplasm in patients with brain metastasis: is the chest radiograph sufficient? AJR Am J Roentgenol 1997 May;168(5):1339-44.

Le Scodan R, Stevens D, Brain E, Floiras JL, Cohen-Solal C, De La LB, et al. Breast cancer with synchronous metastases: survival impact of exclusive locoregional radiotherapy. J Clin Oncol 2009 Mar 20;27(9):1375-81.

Lee DH, Han JY, Kim HT, Yoon SJ, Pyo HR, Cho KH, et al. Primary chemotherapy for newly diagnosed nonsmall cell lung cancer patients with synchronous brain metastases compared with whole-brain radiotherapy administered first : result of a randomized pilot study. Cancer 2008 Jul 1;113(1):143-9.

Lee JS, Murphy WK, Glisson BS, Dhingra HM, Holoye PY, Hong WK. Primary chemotherapy of brain metastasis in small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1989 Jul;7(7):916-22.

Li B, Yu J, Suntharalingam M, Kennedy AS, Amin PP, Chen Z, et al. Comparison of three treatment options for single brain metastasis from lung cancer. Int J Cancer 2000 Feb 20;90(1):37-45.

Li J, Bentzen SM, Renschler M, Mehta MP. Regression after whole-brain radiation therapy for brain metastases correlates with survival and improved neurocognitive function. J Clin Oncol 2007 Apr 1;25(10):1260-6.

Limbrick DD, Jr., Lusis EA, Chicoine MR, Rich KM, Dacey RG, Dowling JL, et al. Combined surgical resection and stereotactic radiosurgery for treatment of cerebral metastases. Surg Neurol 2009 Mar;71(3):280-8, disucssion.

Lin NU, Winer EP. Brain metastases: the HER2 paradigm. Clin Cancer Res 2007 Mar 15;13(6):1648-55. Lin NU, Claus E, Sohl J, Razzak AR, Arnaout A, Winer EP. Sites of distant recurrence and clinical outcomes in patients with

metastatic triple-negative breast cancer: high incidence of central nervous system metastases. Cancer 2008 Nov 15;113(10):2638-45.

Lin NU, Carey LA, Liu MC, Younger J, Come SE, Ewend M, et al. Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2008 Apr 20;26(12):1993-9.

Lin NU, Dieras V, Paul D, Lossignol D, Christodoulou C, Stemmler HJ, et al. Multicenter phase II study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2009 Feb 15;15(4):1452-9.

Lind JS, Lagerwaard FJ, Smit EF, Senan S. Phase I study of concurrent whole brain radiotherapy and erlotinib for multiple brain metastases from non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 Aug 1;74(5):1391-6.

Linskey ME, Andrews DW, Asher AL, Burri SH, Kondziolka D, Robinson PD, et al. The role of stereotactic radiosurgery in the management of patients with newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2010 Jan;96(1):45-68.

Loeffler JS, Kooy HM, Wen PY, Fine HA, Cheng CW, Mannarino EG, et al. The treatment of recurrent brain metastases with stereotactic radiosurgery. J Clin Oncol 1990 Apr;8(4):576-82.


147

Mathews VP, Caldemeyer KS, Ulmer JL, Nguyen H, Yuh WT. Effects of contrast dose, delayed imaging, and magnetization transfer saturation on gadolinium-enhanced MR imaging of brain lesions. J Magn Reson Imaging 1997 Jan;7(1):14-22.

Mauro AM, Bomprezzi C, Morresi S, Provinciali L, Formica F, Iacoangeli M, et al. Prevention of early postoperative seizures in patients with primary brain tumors: preliminary experience with oxcarbazepine. J Neurooncol 2007 Feb;81(3):279-85.

Mehta MP, Shapiro WR, Phan SC, Gervais R, Carrie C, Chabot P, et al. Motexafin gadolinium combined with prompt whole brain radiotherapy prolongs time to neurologic progression in non-small-cell lung cancer patients with brain metastases: results of a phase III trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 Mar 15;73(4):1069-76.

Mikkelsen T, Paleologos NA, Robinson PD, Ammirati M, Andrews DW, Asher AL, et al. The role of prophylactic anticonvulsants in the management of brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2010 Jan;96(1):97-102.

Millar BM, Bezjak A, Tsao M, Sturdza A, Laperriere N. Defining the impact and contribution of steroids in patients receiving whole-brain irradiation for cerebral metastases. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2004 Aug;16(5):339-44.

Miller KD, Weathers T, Haney LG, Timmerman R, Dickler M, Shen J, et al. Occult central nervous system involvement in patients with metastatic breast cancer: prevalence, predictive factors and impact on overall survival. Ann Oncol 2003 Jul;14(7):1072-7.

Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP, Gaspar L, Hugenholtz H, Fisher B, et al. A randomized trial to assess the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with a single cerebral metastasis. Cancer 1996 Oct 1;78(7):1470-6.

Modi A, Vohra HA, Weeden DF. Does surgery for primary non-small cell lung cancer and cerebral metastasis have any impact on survival? Interact Cardiovasc Thorac Surg 2009 Apr;8(4):467-73.

Mori Y, Kondziolka D, Flickinger JC, Logan T, Lunsford LD. Stereotactic radiosurgery for brain metastasis from renal cell carcinoma. Cancer 1998 Jul 15;83(2):344-53.

Mornex F, Thomas L, Mohr P, Hauschild A, Delaunay MM, Lesimple T, et al. [Randomised phase III trial of fotemustine versus fotemustine plus whole brain irradiation in cerebral metastases of melanoma]. Cancer Radiother 2003 Feb;7(1):1-8.

Moscetti L, Nelli F, Felici A, Rinaldi M, De SS, D'Auria G, et al. Up-front chemotherapy and radiation treatment in newly diagnosed nonsmall cell lung cancer with brain metastases: survey by Outcome Research Network for Evaluation of Treatment Results in Oncology. Cancer 2007 Jan 15;109(2):274-81.

Muacevic A, Wowra B, Siefert A, Tonn JC, Steiger HJ, Kreth FW. Microsurgery plus whole brain irradiation versus Gamma Knife surgery alone for treatment of single metastases to the brain: a randomized controlled multicentre phase III trial. J Neurooncol 2008 May;87(3):299-307.

Mueller RP, Soffietti R, Abacioglu MU, Villa S, Fauchon F, Baumert BG, et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of 1-3 cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study. J Clin Oncol 2009;27(Suppl):15S(abstract 2008).

Muller-Riemenschneider F, Bockelbrink A, Ernst I, Schwarzbach C, Vauth C, von der Schulenburg JM, et al. Stereotactic radiosurgery for the treatment of brain metastases. Radiother Oncol 2009 Apr;91(1):67-74.

Murray KJ, Scott C, Zachariah B, Michalski JM, Demas W, Vora NL, et al. Importance of the mini-mental status examination in the treatment of patients with brain metastases: a report from the Radiation Therapy Oncology Group protocol 91-04. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 Aug 1;48(1):59-64.

Nadal DL, Herlidou S, de MG, Gondry-Jouet C, Le GD, Deramond H, et al. Differential MRI diagnosis between brain abscesses and necrotic or cystic brain tumors using the apparent diffusion coefficient and normalized diffusion-weighted images. Magn Reson Imaging 2003 Jul;21(6):645-50.

Neuhaus T, Ko Y, Muller RP, Grabenbauer GG, Hedde JP, Schueller H, et al. A phase III trial of topotecan and whole brain radiation therapy for patients with CNS-metastases due to lung cancer. Br J Cancer 2009 Jan 27;100(2):291-7.

Nguyen DX, Chiang AC, Zhang XH, Kim JY, Kris MG, Ladanyi M, et al. WNT/TCF signaling through LEF1 and HOXB9 mediates lung adenocarcinoma metastasis. Cell 2009 Jul 10;138(1):51-62.

Nguyen LN, Maor MH, Oswald MJ. Brain metastases as the only manifestation of an undetected primary tumor. Cancer 1998 Nov 15;83(10):2181-4.

Nieder C, Nestle U, Motaref B, Walter K, Niewald M, Schnabel K. Prognostic factors in brain metastases: should patients be selected for aggressive treatment according to recursive partitioning analysis (RPA) classes? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 Jan 15;46(2):297-302.

Nieder C, Geinitz H, Molls M. Validation of the graded prognostic assessment index for surgically treated patients with brain metastases. Anticancer Res 2008 Sep;28(5B):3015-7.

Nieder C, Molls M. Validation of graded prognostic assessment index for patients with brain metastases: in regard to Sperduto et Al. (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70:510-514). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 Dec 1;72(5):1619.

Nieder C, Mehta MP. Prognostic indices for brain metastases--usefulness and challenges. Radiat Oncol 2009;4:10. Niwinska A, Tacikowska M, Pienkowski T. Occult brain metastases in HER2-positive breast cancer patients: frequency and

response to radiotherapy. Acta Oncol 2007;46(7):1027-9. Niwinska A, Tacikowska M, Murawska M. The effect of early detection of occult brain metastases in HER2-positive breast

cancer patients on survival and cause of death. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 Jul 15;77(4):1134-9. Noel G, Proudhom MA, Valery CA, Cornu P, Boisserie G, Hasboun D, et al. Radiosurgery for re-irradiation of brain metastasis:

results in 54 patients. Radiother Oncol 2001 Jul;60(1):61-7. Nonomura N, Nagahara A, Oka D, Mukai M, Nakai Y, Nakayama M, et al. Brain metastases from testicular germ cell tumors: a

retrospective analysis. Int J Urol 2009 Nov;16(11):887-93. Noordijk EM, Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Padberg GW, Voormolen JH, Hoekstra FH, et al. The choice of treatment of single

brain metastasis should be based on extracranial tumor activity and age. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994 Jul 1;29(4):711-7.

Nussbaum ES, Djalilian HR, Cho KH, Hall WA. Brain metastases. Histology, multiplicity, surgery, and survival. Cancer 1996 Oct 15;78(8):1781-8.

Olson JJ, Paleologos NA, Gaspar LE, Robinson PD, Morris RE, Ammirati M, et al. The role of emerging and investigational therapies for metastatic brain tumors: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline of selected topics. J Neurooncol 2010 Jan;96(1):115-42.


148

Oneschuk D, Bruera E. Palliative management of brain metastases. Support Care Cancer 1998 Jul;6(4):365-72. Pan HC, Sun MH, Chen CC, Chen CJ, Lee CH, Sheehan J. Neuroimaging and quality-of-life outcomes in patients with brain

metastasis and peritumoral edema who undergo Gamma Knife surgery. J Neurosurg 2008 Dec;109 Suppl:90-8. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, Dempsey RJ, Maruyama Y, Kryscio RJ, et al. A randomized trial of surgery in the treatment

of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990 Feb 22;322(8):494-500. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Dempsey RJ, Mohiuddin M, Kryscio RJ, et al. Postoperative radiotherapy in the treatment

of single metastases to the brain: a randomized trial. JAMA 1998 Nov 4;280(17):1485-9. Pease NJ, Edwards A, Moss LJ. Effectiveness of whole brain radiotherapy in the treatment of brain metastases: a systematic

review. Palliat Med 2005 Jun;19(4):288-99. Perry A, Parisi JE, Kurtin PJ. Metastatic adenocarcinoma to the brain: an immunohistochemical approach. Hum Pathol 1997

Aug;28(8):938-43. Pestalozzi BC, Zahrieh D, Price KN, Holmberg SB, Lindtner J, Collins J, et al. Identifying breast cancer patients at risk for

Central Nervous System (CNS) metastases in trials of the International Breast Cancer Study Group (IBCSG). Ann Oncol 2006 Jun;17(6):935-44.

Pestalozzi BC. Brain metastases and subtypes of breast cancer. Ann Oncol 2009 May;20(5):803-5. Posner JB. Intracranial metastases. In: Posner JB, editor. Neurologic complications of cancer.Philadelphia: FA Davis; 1995. p.

77-110. Postmus PE, Haaxma-Reiche H, Smit EF, Groen HJ, Karnicka H, Lewinski T, et al. Treatment of brain metastases of small-cell

lung cancer: comparing teniposide and teniposide with whole-brain radiotherapy--a phase III study of the European Organization for the Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 2000 Oct 1;18(19):3400-8.

Prok AL, Prayson RA. Thyroid transcription factor-1 staining is useful in identifying brain metastases of pulmonary origin. Ann Diagn Pathol 2006 Apr;10(2):67-71.

Rades D, Pluemer A, Veninga T, Hanssens P, Dunst J, Schild SE. Whole-brain radiotherapy versus stereotactic radiosurgery for patients in recursive partitioning analysis classes 1 and 2 with 1 to 3 brain metastases. Cancer 2007 Nov 15;110(10):2285-92.

Raizer JJ, Hwu WJ, Panageas KS, Wilton A, Baldwin DE, Bailey E, et al. Brain and leptomeningeal metastases from cutaneous melanoma: survival outcomes based on clinical features. Neuro Oncol 2008 Apr;10(2):199-207.

Reddy JS, Mishra AM, Behari S, Husain M, Gupta V, Rastogi M, et al. The role of diffusion-weighted imaging in the differential diagnosis of intracranial cystic mass lesions: a report of 147 lesions. Surg Neurol 2006 Sep;66(3):246-50.

Regine WF, Huhn JL, Patchell RA, St Clair WH, Strottmann J, Meigooni A, et al. Risk of symptomatic brain tumor recurrence and neurologic deficit after radiosurgery alone in patients with newly diagnosed brain metastases: results and implications. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002 Feb 1;52(2):333-8.

Regine WF, Schmitt FA, Scott CB, Dearth C, Patchell RA, Nichols RC, Jr., et al. Feasibility of neurocognitive outcome evaluations in patients with brain metastases in a multi-institutional cooperative group setting: results of Radiation Therapy Oncology Group trial BR-0018. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004 Apr 1;58(5):1346-52.

Rivera E, Meyers C, Groves M, Valero V, Francis D, Arun B, et al. Phase I study of capecitabine in combination with temozolomide in the treatment of patients with brain metastases from breast carcinoma. Cancer 2006 Sep 15;107(6):1348-54.

Robinet G, Thomas P, Breton JL, Lena H, Gouva S, Dabouis G, et al. Results of a phase III study of early versus delayed whole brain radiotherapy with concurrent cisplatin and vinorelbine combination in inoperable brain metastasis of non-small-cell lung cancer: Groupe Francais de Pneumo-Cancerologie (GFPC) Protocol 95-1. Ann Oncol 2001 Jan;12(1):59-67.

Roos DE, Wirth A, Burmeister BH, Spry NA, Drummond KJ, Beresford JA, et al. Whole brain irradiation following surgery or radiosurgery for solitary brain metastases: mature results of a prematurely closed randomized Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial (TROG 98.05). Radiother Oncol 2006 Sep;80(3):318-22.

Ryken TC, McDermott M, Robinson PD, Ammirati M, Andrews DW, Asher AL, et al. The role of steroids in the management of brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2010 Jan;96(1):103-14.

Sadikov E, Bezjak A, Yi QL, Wells W, Dawson L, Millar BA, et al. Value of whole brain re-irradiation for brain metastases--single centre experience. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2007 Sep;19(7):532-8.

Sanchez de Cos J, Sojo Gonzalez MA, Montero MV, Perez Calvo MC, Vicente MJ, Valle MH. Non-small cell lung cancer and silent brain metastasis. Survival and prognostic factors. Lung Cancer 2009 Jan;63(1):140-5.

Sarin R, Murthy V. Medical decompressive therapy for primary and metastatic intracranial tumours. Lancet Neurol 2003 Jun;2(6):357-65.

Schackert G, Steinmetz A, Meier U, Sobottka SB. Surgical management of single and multiple brain metastases: results of a retrospective study. Onkologie 2001 Jun;24(3):246-55.

Schadendorf D, Hauschild A, Ugurel S, Thoelke A, Egberts F, Kreissig M, et al. Dose-intensified bi-weekly temozolomide in patients with asymptomatic brain metastases from malignant melanoma: a phase II DeCOG/ADO study. Ann Oncol 2006 Oct;17(10):1592-7.

Schellinger PD, Meinck HM, Thron A. Diagnostic accuracy of MRI compared to CCT in patients with brain metastases. J Neurooncol 1999;44(3):275-81.

Schouten LJ, Rutten J, Huveneers HA, Twijnstra A. Incidence of brain metastases in a cohort of patients with carcinoma of the breast, colon, kidney, and lung and melanoma. Cancer 2002 May 15;94(10):2698-705.

Scorsetti M, Facoetti A, Navarria P, Bignardi M, De SM, Ninone SA, et al. Hypofractionated stereotactic radiotherapy and radiosurgery for the treatment of patients with radioresistant brain metastases. Anticancer Res 2009 Oct;29(10):4259-63.

Scott C, Suh J, Stea B, Nabid A, Hackman J. Improved survival, quality of life, and quality-adjusted survival in breast cancer patients treated with efaproxiral (Efaproxyn) plus whole-brain radiation therapy for brain metastases. Am J Clin Oncol 2007 Dec;30(6):580-7.


149

Seaman EK, Ross S, Sawczuk IS. High incidence of asymptomatic brain lesions in metastatic renal cell carcinoma. J Neurooncol 1995;23(3):253-6.

Sehlen S, Lenk M, Hollenhorst H, Schymura B, Aydemir U, Herschbach P, et al. Quality of life (QoL) as predictive mediator variable for survival in patients with intracerebral neoplasma during radiotherapy. Onkologie 2003 Feb;26(1):38-43.

Sengupta MS, Lee SJ, Hoh CK, Phelps ME, Maddahi J. Utility and cost effectiveness of FDG whole body PET in patients with unknown primary malignancies [abstract 226]. J.Nucl.Med. 36(Suppl), 56P. 1995.

Serizawa T, Ono J, Iichi T, Matsuda S, Sato M, Odaki M, et al. Gamma knife radiosurgery for metastatic brain tumors from lung cancer: a comparison between small cell and non-small cell carcinoma. J Neurosurg 2002 Dec;97(5 Suppl):484-8.

Seute T, Leffers P, Wilmink JT, ten Velde GP, Twijnstra A. Response of asymptomatic brain metastases from small-cell lung cancer to systemic first-line chemotherapy. J Clin Oncol 2006 May 1;24(13):2079-83.

Seute T, Leffers P, ten Velde GP, Twijnstra A. Detection of brain metastases from small cell lung cancer: consequences of changing imaging techniques (CT versus MRI). Cancer 2008 Apr 15;112(8):1827-34.

Shaw E, Scott C, Souhami L, Dinapoli R, Kline R, Loeffler J, et al. Single dose radiosurgical treatment of recurrent previously irradiated primary brain tumors and brain metastases: final report of RTOG protocol 90-05. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 May 1;47(2):291-8.

Sheehan J, Kondziolka D, Flickinger J, Lunsford LD. Radiosurgery for patients with recurrent small cell lung carcinoma metastatic to the brain: outcomes and prognostic factors. J Neurosurg 2005 Jan;102 Suppl:247-54.

Shi AA, Digumarthy SR, Temel JS, Halpern EF, Kuester LB, Aquino SL. Does initial staging or tumor histology better identify asymptomatic brain metastases in patients with non-small cell lung cancer? J Thorac Oncol 2006 Mar;1(3):205-10.

Silvestri GA, Gould MK, Margolis ML, Tanoue LT, McCrory D, Toloza E, et al. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007 Sep;132(3 Suppl):178S-201S.

Sirven JI, Wingerchuk DM, Drazkowski JF, Lyons MK, Zimmerman RS. Seizure prophylaxis in patients with brain tumors: a meta-analysis. Mayo Clin Proc 2004 Dec;79(12):1489-94.

Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, Rankin E, Snee M, Hatton M, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 2007 Aug 16;357(7):664-72.

Sneed PK, Larson DA, Wara WM. Radiotherapy for cerebral metastases. Neurosurg Clin N Am 1996 Jul;7(3):505-15. Sperduto PW, Berkey B, Gaspar LE, Mehta M, Curran W. A new prognostic index and comparison to three other indices for

patients with brain metastases: an analysis of 1,960 patients in the RTOG database. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 Feb 1;70(2):510-4.

Sperduto PW, Chao ST, Sneed PK, Luo X, Suh J, Roberge D, et al. Diagnosis-specific prognostic factors, indexes, and treatment outcomes for patients with newly diagnosed brain metastases: a multi-institutional analysis of 4,259 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 Jul 1;77(3):655-61.

Strickland-Marmol LB, Khoor A, Livingston SK, Rojiani A. Utility of tissue-specific transcription factors thyroid transcription factor 1 and Cdx2 in determining the primary site of metastatic adenocarcinomas to the brain. Arch Pathol Lab Med 2007 Nov;131(11):1686-90.

Sturdza A, Millar BA, Bana N, Laperriere N, Pond G, Wong RK, et al. The use and toxicity of steroids in the management of patients with brain metastases. Support Care Cancer 2008 Sep;16(9):1041-8.

Suh JH, Stea B, Nabid A, Kresl JJ, Fortin A, Mercier JP, et al. Phase III study of efaproxiral as an adjunct to whole-brain radiation therapy for brain metastases. J Clin Oncol 2006 Jan 1;24(1):106-14.

Suzuki K, Yamamoto M, Hasegawa Y, Ando M, Shima K, Sako C, et al. Magnetic resonance imaging and computed tomography in the diagnoses of brain metastases of lung cancer. Lung Cancer 2004 Dec;46(3):357-60.

Sze G, Milano E, Johnson C, Heier L. Detection of brain metastases: comparison of contrast-enhanced MR with unenhanced MR and enhanced CT. AJNR Am J Neuroradiol 1990 Jul;11(4):785-91.

Sze G, Johnson C, Kawamura Y, Goldberg SN, Lange R, Friedland RJ, et al. Comparison of single- and triple-dose contrast material in the MR screening of brain metastases. AJNR Am J Neuroradiol 1998 May;19(5):821-8.

Taneja S, Talwar V, Jena A, Doval DC. Incidence of asymptomatic brain metastasis in lung cancer patients at initial staging work-up – a study of 211 cases. JIACM 2007;8(4):312-5.

Taweevisit M, Isarakul P, Chaipipat M, Keetacheeva K, Wattanasirmkit V, Shuangshoti S. Cytokeratin 7 and 20 as immunohistochemical markers in identification of primary tumors in craniospinal metastases: do they have a significant role? Neuropathology 2003 Dec;23(4):271-4.

Temkin NR. Prophylactic Anticonvulsants After Neurosurgery. Epilepsy Curr 2002 Jul;2(4):105-7. Terae S, Yoshida D, Kudo K, Tha KK, Fujino M, Miyasaka K. Contrast-enhanced FLAIR imaging in combination with pre- and

postcontrast magnetization transfer T1-weighted imaging: usefulness in the evaluation of brain metastases. J Magn Reson Imaging 2007 Mar;25(3):479-87.

Tsao MN, Sultanem K, Chiu D, Copps F, Dixon P, Easton D, et al. Supportive care management of brain metastases: what is known and what we need to know. Conference proceedings of the National Cancer Institute of Canada (NCIC) Workshop on Symptom Control in Radiation Oncology. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2003 Oct;15(7):429-34.

Tsao MN, Lloyd N, Wong R, Chow E, Rakovitch E, Laperriere N. Whole brain radiotherapy for the treatment of multiple brain metastases. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD003869.

Tummarello D, Lippe P, Bracci R, Mari D, Monterubbianesi MC, Battelli N. First line chemotherapy in patients with brain metastases from non-small and small cell lung cancer. Oncol Rep 1998 Jul;5(4):897-900.

Twelves CJ, Souhami RL, Harper PG, Ash CM, Spiro SG, Earl HM, et al. The response of cerebral metastases in small cell lung cancer to systemic chemotherapy. Br J Cancer 1990 Jan;61(1):147-50.

van de Pol M, van Aalst V, Wilmink JT, Twijnstra A. Brain metastases from an unknown primary tumour: which diagnostic procedures are indicated? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996 Sep;61(3):321-3.

van den Bent MJ. The role of chemotherapy in brain metastases. Eur J Cancer 2003 Oct;39(15):2114-20. Van Oosterhout AG, Ganzevles PG, Wilmink JT, De Geus BW, Van Vonderen RG, Twijnstra A. Sequelae in long-term survivors

of small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996 Mar 15;34(5):1037-44. Varlotto JM, Flickinger JC, Niranjan A, Bhatnagar AK, Kondziolka D, Lunsford LD. Analysis of tumor control and toxicity in

patients who have survived at least one year after radiosurgery for brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003 Oct 1;57(2):452-64.


150

Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, Padberg GW, Voormolen JH, Hoekstra FH, et al. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol 1993 Jun;33(6):583-90.

Vecht CJ, Hovestadt A, Verbiest HB, van Vliet JJ, van Putten WL. Dose-effect relationship of dexamethasone on Karnofsky performance in metastatic brain tumors: a randomized study of doses of 4, 8, and 16 mg per day. Neurology 1994 Apr;44(4):675-80.

Verger E, Gil M, Yaya R, Vinolas N, Villa S, Pujol T, et al. Temozolomide and concomitant whole brain radiotherapy in patients with brain metastases: a phase II randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 Jan 1;61(1):185-91.

von Pawel J, Wagner H, Duell T, Poellinger B. Erlotinib in patients with previously irradiated, recurrent brain metastases from non-small cell lung cancer: two case reports. Onkologie 2008 Mar;31(3):123-6.

Wang LG, Guo Y, Zhang X, Song SJ, Xia JL, Fan FY, et al. Brain metastasis: experience of the Xi-Jing hospital. Stereotact Funct Neurosurg 2002;78(2):70-83.

Weissman DE, Janjan NA, Erickson B, Wilson FJ, Greenberg M, Ritch PS, et al. Twice-daily tapering dexamethasone treatment during cranial radiation for newly diagnosed brain metastases. J Neurooncol 1991 Dec;11(3):235-9.

Weltman E, Salvajoli JV, Brandt RA, de Morais HR, Prisco FE, Cruz JC, et al. Radiosurgery for brain metastases: a score index for predicting prognosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 Mar 15;46(5):1155-61.

Welzel G, Fleckenstein K, Schaefer J, Hermann B, Kraus-Tiefenbacher U, Mai SK, et al. Memory function before and after whole brain radiotherapy in patients with and without brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 Dec 1;72(5):1311-8.

Werkgroep Richtlijnen Epilepsie. Epilepsie: Richtlijnen voor diagnostiek en behandeling. Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) 2006 January [cited 2010 Oct 15];2Available from: URL: http://www.neurologie.nl/richtlijnen

Wesseling P, von Deimling A, Aldape KD. Metastatic tumours. In: Louis DN, Cavenee W, Ohgaki H, Wiestler O, editors. WHO-Classification of Tumours of the Central Nervous System.Lyon, France: IARC Press; 2007.

Wolfson AH, Snodgrass SM, Schwade JG, Markoe AM, Landy H, Feun LG, et al. The role of steroids in the management of metastatic carcinoma to the brain. A pilot prospective trial. Am J Clin Oncol 1994 Jun;17(3):234-8.

Wong J, Hird A, Kirou-Mauro A, Napolskikh J, Chow E. Quality of life in brain metastases radiation trials: a literature review. Curr Oncol 2008 Oct;15(5):25-45.

Wong J, Hird A, Zhang L, Tsao M, Sinclair E, Barnes E, et al. Symptoms and quality of life in cancer patients with brain metastases following palliative radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 Nov 15;75(4):1125-31.

Yamanaka K, Iwai Y, Yasui T, Nakajima H, Komiyama M, Nishikawa M, et al. Gamma Knife radiosurgery for metastatic brain tumor: the usefulness of repeated Gamma Knife radiosurgery for recurrent cases. Stereotact Funct Neurosurg 1999;72 Suppl 1:73-80.

Yaneva MP, Semerdjieva MA. Assessment of the effect of palliative radiotherapy for cancer patients with intracranial metastases using EORTC-QOL-C30 questionnaire. Folia Med (Plovdiv ) 2006;48(2):23-9.

Yang SY, Kim DG, Lee SH, Chung HT, Paek SH, Hyun KJ, et al. Pulmonary resection in patients with nonsmall-cell lung cancer treated with gamma-knife radiosurgery for synchronous brain metastases. Cancer 2008 Apr 15;112(8):1780-6.

Yen CP, Sheehan J, Patterson G, Steiner L. Gamma knife surgery for metastatic brainstem tumors. J Neurosurg 2006 Aug;105(2):213-9.

Yi CA, Shin KM, Lee KS, Kim BT, Kim H, Kwon OJ, et al. Non-small cell lung cancer staging: efficacy comparison of integrated PET/CT versus 3.0-T whole-body MR imaging. Radiology 2008 Aug;248(2):632-42.

Yokoi K, Kamiya N, Matsuguma H, Machida S, Hirose T, Mori K, et al. Detection of brain metastasis in potentially operable non-small cell lung cancer: a comparison of CT and MRI. Chest 1999 Mar;115(3):714-9.

Yuh WT, Tali ET, Nguyen HD, Simonson TM, Mayr NA, Fisher DJ. The effect of contrast dose, imaging time, and lesion size in the MR detection of intracerebral metastasis. AJNR Am J Neuroradiol 1995 Feb;16(2):373-80.

Documents

Hersenmetastasen - oncoline.nl · Hersenmetastasen zijn in 75% van de gevallen afkomstig van deze tumoren. Metastasen van niercel-, Metastasen van niercel-, tractus digestivus- en