Hiperplasias Epiteliales Monografía Rev Arg mastol 1996

8/3/2019 Hiperplasias Epiteliales Monografa Rev Arg mastol 1996

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Dr. lgnacio M c Lean

Escuela Argentina de M astologiaX X I Curso An ua l de Mas tologia para Craduados, 1995

RESUMEN

Este traba jo trata de rea lizar una revisi6n general de las hiperplas ias epiteliales m a-marias co mo lesiones preneopldsicas. Se h an consultado mds de cinc uenta trabajos yarticulos al respecto, desde 1914 a 1995. Pero a pesar de todos estos trabajos, alin no hayconsenso para definir estas lesiones, principalmente las que presentan cierto grado deatipia.

PALABRAS CLAVE: HIPERPLASIAPITELIAL- HIPERPLASIAUBULAR- HIPERPLASIAT~PICAC A R C ~ N O M AN SITU

Rev Arg Mastol 1996; 47:58-78

SUMMARY

This i s a review of th e epithelial hvperplasia in the breast as a prem aligna nt lesions. I thas been review ed m ore than fif ty papers an articles from 19 14 to 1995. However, there i sstill no consensus in defining this lesrons, principally in those with same grade of atvpia.

KE YWORDS: EPITHELIAL HYPERPLA5IA- TUBULARYPERPLASIA- ATYPICALYPEKPLASIA-CARCINOMAN SITU

I-

RECULACION DEL CRECIMIENTO EPITELIAL.HlPERPLASlA

Hiperplasia (hiper-plasia) es un aumento en elnlime ro de celulas de un tejido u brgano, a diferen-cia de la hipertro fia que se refiere a un aum ento enel tam aiio de las celulas. Para compren der me jor es-to, hagarnos una breve introducci6n a la cinetica delas poblaciones celulares.

Repasemos el c ic lo celular: Luego de ia divisi6ncelular, la nueva celula comienza en la fase G 1 , qu ees un periodo de sintesis de RNA y proteinas, luegopasa a la fase S de sintesis donde se produce la ro-plicac i6n del DN A, mds tarde pasa a la fase G 2 don-.de se sintetizan proteinas para la mitosis, y finalmen-te ingresa en la fase M de mitosis donde la celula sedivide. Luego de esta fase M, cada celula hi a pued?recomenzar el cic lo en la iase GI o bien pasar a ur:

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estado de reposo o fase GO. Des de esta fase de re-poso las celulas pueden reanudar el cic lo celula r (enfase G I ) cuando reciben el estimulo apropiado l 9 (Fi-gura 1).

Basdndonos en l o anterior, vamos a encontrardentro de las poblaciones celulares, 3 cornporta-mientos diferentes:

a) Poblaciones estables o estdticas, dond e las celu-las quedan estancadas en fase GO sin producircelulas nuevas, como las neuronas del S.N.C.

b) Poblaciones expansivas, que son celulas en fa-se GO pero que ante el estimulo apropiado re-tornan al ci cl o celular, co m o es el caso de 10shepatocitos, epitelio mamario.

C) Poblaciones renovables, donde las celulas pre-sentan una mue rte fisiol6gica ap reciable siendoreemplazadas por nuevas celulas que surgen dela constante divis i6n celular (epidermis, epite liointestinal).

Ante una situaci6n especifica, como ser la per-dida de la capacidad funcional, la demanda de mdstrabajo o bie n la aparici6n de u n factor determinado,las dis ti ntas po blacion es cel ulares res ponderdn segljnsus posibilidades. Asi, las celulas estdticas podrdnsolamente aumentar de tamaiio (hipertrofia), mien-tras que las otras celulas podrdn aumentar de nume-ro de celulas (hiperplasia) o bien co mbina r ambosprocesos (hipe rtrofia + h i p e r p l a ~ i a ) . ~ ~

En termirios generales, podemos dividir a lashiperplasias seglin sus causas. As i tendremos u na h i-perplasia fisiol6gica que obedece a estimulos nor-males, como lo serd la hiperplasia del tejido ep itelialmamario durante el embarazo y la lactancia. Una h i-perplasia compensadora, q ue es la que se produ ceante la destruccibn de una parte del 6rgano o tejido,como se observa en el higado luego de una hepatec-

tom ia parcial. U na hiperplas ia adaptable, que es laque responde a estimulos anormales, como la quesufre el tejido linfoide luego de una inflamaci6n lo-cal, o como la que veremos en 10s tejidos prostdti-cos ante un estimulo hormonal patol6gico.

Con respecto a su morfologia, las hiperplasiaspueden ser nodulares (mama, pr6stata) o difusas (ti-roides en la enfermedad de Graves).

Figura 1.

Al termino hiperplasia hay que diferenciarlode otros terminos similares como son la displasia ylas neoplasias. Mientras que las hiperplasias se re-fieren a un aum ento en el nume ro de celulas nor-males que se produce ante un es timulo dad o y ba joun con trol espec ifico, las neoplasias son prolifera-ciones anormales, donde sus celulas tienen gradosvariables de "desdiferenciaci6n" o atipia, sin respon-der a 10s controles especificos. La displasia puedetener distinto significado seglin el 6rgano de que setrate. En mastologia nos referimos a displasias comoa un conjunto de alteraciones morfol6gicas y fun-cionales de origen hormonal. Etimol6gicamente serefiere a un trastorno o desviaci6n en el desarrollode un 6rgan0, siendo un ejemp lo de displasia la " hi-perplasia atipica"."

Ahora bien, lque factores o elementos actuanen la regulaci6n del crecimiento del epitelio mama-rio y por que mecanism os? Los m ecanismos bdsica-mente son 3: endocrinos (factores que actuan a dis-tancia), autocrinos (factores que actcan en la m ismacelula) y paracrinos (factores que actuan en celulasadyacentes a la que la orig in6) .I2

Los estr6genos representan una de las influen-

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Epitelio mamari oen reposo

C Est .+ EOF

IProIiferaci6n

Hiperplasia MarnariaEst .+ EGF

-7) sobreexpresi6n

simple de oncogenes

Est .+ EOF Est .+ EGF

Hiperplasia 1atlpica

Figura 2.

cias endocrinas de mayor importancia para el desa-rrollo y control mitogenico del epitelio mamario. Apartir de estudios en mujeres y en ratas se sabe queel estradiol es esencial en las fases ductales del de-sarrollo de las gldndulas mamarias. En estudios ex-perimentales donde se cultivaron celulas epitelialesy se las estimul6 con estr6genos, solamente se vioque estas celulas p rolifera ban s i se las cultivaba jun-to con celulas estromales mamarias. De estos expe-ri mentos surge u n m ecanism o de acci6n estrog enic0i ndi recto pero local (paracri no), que indica ria unpaso interm edio entre la llegada de 10s estr6genos ysu efecto. Aqui entran en juego 10s factores de cre-

cimiento.12

Los factores de crecimiento o growth factorsiGF) son polipeptidos reguladores del crecimiento,difusivos y de accion local, que actuan induciendola mitosis en varios sitios del ciclo celular. Son sin-tetizados y secretados por diversas celulas como lasplaque tas, c el ulas i nflamatorias , fi broblastos, cel ulasepiteliales y celulas endoteliales. Para actuar se unena rzceptores especificos en la membrana plasmdticacelular. Existen 5 familias de factores de crecimiento:factores de crecimiento epiteliales (EGF); factor decreci mi en to transformador B CTGF-B; factor de cre-

cimiento I (IGF-I) o somatomedina C , simil insuli-na; factor de crecimiento derivado de las plaquetas(PDGF); y factor de crecimiento fibrobldstico (FGF).De estos, se sabe que las celulas rnamarias normalesnecesitan factores de crecimiento epidermico parapoder proliferar, a diferencia del TGF-B que es uni nhib idor de muchos tipos celulares incluy end o ele pite lio m a m a r i ~ . ~

La familia de 10s factores de crecimiento epi-derrnico a su vez incluyen bdsicamente al factor decrecimiento epiderm ico (EGF) propiamente dich o y

al factor de crecim iento transformado r a (TGF-a). Losreceptores para EGF predominan en las celulas es-tromales mamarias que rodean a terminales ductalesen desarrollo. Ta nto el TGF-a com o el EGF tiene n lacapacidad de promover el desarrollo ductal y alveo-lo-lobulillar local. Otros requerimientos humoralesde las celulas mamarias son la insulina, transferina,isoprotereno l, h id ocorti sona y un extract0 h ipofisa-rio que alin no se ha identifica do. En 10s ultimostiempos, y en co ntra de l o que se creia hasta el mo-rnento, se le ha asignado a la progesterona un efec tomitogenico de l epitelio ductular, pero esto alin estden discusi6n."

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A: D u c t o te r m i n a l e x t ral o b u l i l l a r

B: D u c t o t e r m in a l intrall o b u l i l l a r

C : D u c t u l i l l oD : E s t r o m a e s p e c ia l i za d a

i n t r a l o b u l i l l a r

Mos to , Rev Arg Mastol 1987.

Figura 3. Unidad terminal ducto-lobulillar.

La progresi6n del epitelio mamario normal ha-cia lesiones pro1 ferativas y hacia la carci nogenesisinic ial probablemente requiera de estimulos prolife-rativos (estr6genos, FC, etc.) y alteraciones geneticas(oncogenes). Los oncogenes, c om o su nom bre lo in -dica son genes del D N A que codifican para la sinte--s i s de proteinas que a su vez inducen la canceroge-nesis. Originalmente se 10s interoret6 como retrovi-rus (virus RNA que inducen la sintesis de D NA ) per0luego se dete rmin b que estos oncogenes tamb ien re-presentaban mutaciones de genes del DNA de lascelulas normales (protooncogenes). Estos protoonco-genes participan del control del cre cimiento y desa-rrollo normales, y que al sufrir una alteraci6n en sufunci6 n y /o estructura se transforman e n oncogenes,10s que pueden permanecer silentes o bien sobreex-presarse ante un estimulo dado y contribuir al pro-ceso de carcinogenesis (ejemplo: HER-21neu). Los

oncogenes pu eden estimular la sintesis de receptoresde factores de crecim iento, 10s que a su vez estimu-Ian mds alin la expresi6n de estos oncogenes. Otraalteraci6n genetics, com o la mutaci6n del gen p54,puede llevar a un defect0 de la apoptosis (muertecelular programada). Como consecuencia de esto seproduce una acumulaci6n de cklulas "viejas" o de-fectuosas (mutaciones), favoreciendose mds alin laexpresi6n de oncogenes.''

Con todos 10s concep tos vertidos hasta aqu i po-demos realizar u n esquema que nos va a pe rmitircomprender sinteticamente como se desencadenan10s cambios proliferativos en el ep itelio m ama rio (Fi-gura 2).

El epitelio mam ario esta formad o p or celulas enreposo que ante el estimulo estrogenico, y por in-termedio de 10s EGF, co mie nza a pro liferar mostran-do una hiperplasia epitelial. S i el estimulo estrogCnico y de 10s EGF continua, esta hiperplasia simplepuede seguir proliferando como tal, o bien comen-zar a mostrar signos de desdiferenciaci6n hacia unahiperplasia atipica, la que a su vez pued e quedar co-m o tal o bien continuar con el ca min o de la desdi-ferenciaci6n hasta llegar a la neoplasia. Pero estecamino puede ser mds corto s i el epitelio mamarionormal, ante el estimulo, comienza su proliferaci6n

sobreexpresando 10s oncogenes de su genoma y de-sencadenando una cascada de fen6menos que ter-minan en el ~ d n c e r . ~ ~

Definici6n y desarrollo

La hiperplasia epitelial mamaria es un aumento



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(Black, cancer 1972)

Figura 4 .

de la cantidad de celulas epiteliales en relaci6n conla membrana basal. Dado que normalmente se ob-servan hasta 2, la presencia de 3 o mds capas de ce-lulas por arri ba de la m embrana basal constituy e unahiperplasia. Por otro lado, el aumento de la cantidadde gldndulas sin un incre men t0 concomitante en re-laci6n co n la me mbrana basal, no es una hiperplasias i n o u n a a d e n o ~ i s . ~ ~continuaci6n analizaremos10s antecedentes hist6ricos y 10s conceptos actualessobre estas lesiones.

Uno de 10s primeros estud~os cerca de las le-siones con significado premaligno fue realizado en1914 por iames Ewing,17 en ias que describe "ciertascondiciones patol6gicas que son seguidas por car-cinoma en una proporci6n variabie per0 alta de ca-sos". Luego surge en 1926 ia publicaci6n de Chea-tle l o quien reconoce las hiperplasias epiteliales co-mo estados patol6gicos que pueden in icia r el desa-

rrollo tunioral. Asi, Cheatle realiza una comparaci6nentre el carcinoma epide rmoid e de piel y el carcino-ma de mama, donde a partir de uri estimulo irritati-vo las celulas comienzan a rnostrar signos de malig-nidad. Segun Cheatle, hay dos tipos de hiperplasiasepi teliales:

Clase 1 o descamativas, donde las celulas nor-males ocupaban parcial o totalrnente la luz de10s conductoj.

* Clase 2 o disgenetica:;, don de las celulas den trode 10s conductos cornienzan a mostrar slgnosde rnaligriidad. A estas las subdividi6 en 3 gru-

pos evolutivos (I, 11 , Ill) donde el Liltimo grupo(Ill) presenta invasi6n del estroma por celulasepiteliales.

Seg6n Cheatle, e l cdncer de mama se desarrollaa partir de una hiperplasia epitelial "descamativa"que luego se torna "disgenetica", la que puede evo-lucionar a un cAncer invasor. Hasta aqui podriamostrazar un para lelismo entre 10s conceptos de Cheatley 10s actuales, y veriamos que !as hiperplasias des-camativas corresponden a las hiperplasias epitelialessimples, y que las disgeneticas corresponden a las

actuales hiperplasias ep iteliales atipicas.

Tambien Cheatle reconoce que todos estoscambios se pueden originar en conductos terminaleso acinos, per0 no las divide en hiperplasias epitelia-les ductales o lobulillares (Figura 3).

Desde la aparici6n de estos prirneros trabajoshasta la decada del 70, cuando aparecen las publi-caciones de Wellings, Black y otros, pod emos decirque existian 5 puntos de concordancia de 10s dis-ti ntos auto re^:^'

1 ) Las hiperplasias epiteliales se originan en lasterminaciones ductolobulillares.

2) La proliferaci6n celular corresponde s61o al epi-tell o.

3) La proliferaci6n celular es endocanalicular.4 ) No es un cdncer, aunque se relaciona com o

preneopldsica.5) .4unque pueden estar asociadas a displasias,

hay que diferenciarlas de ellas.

A partir de fines de la decada del 60, con10

consecuencia del progresivo entendimiento de lasimplicancias de pron6stico del carcinoma no inva-sor, comienzan a aparecer publicaciones que rela-cionan aun nids a estas hiperplasias epiteliales conel cancer, per0 se las com ienza a de finir me jor. Asisurgen estudios con10 10s de M c Div it t, Wel l~n gsBlack.

Black divide las hiperplasias segun d6nde seor~ gin aro ri el grado de atipia. ,4 10s conductos in-terlobulares mayores 10s denomina conductos A,rnlentras que a 10s terminales lobulillares 10s llamacondl;ctos D. Segun el grado de atipia, estos van

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Tabla I

M c Divitt Wellings Black Haagensen

Hiperplasia ductal terminal Hiperplasia ductal GI(ALA

GI)D 2 -

Hiperplasia ductal terminal atipica AL A GI1 - -Blunt duct adenosis AL A Glll D 3 Neoplasia lobulillar tipo B

Hiperplasia lobulillar atipica ALB GIV D4 -Carcinoma lobulillarin situ ALB GIV D 5 Neoplasia lobulillar tipo 5

desde el grado 1 o normal, el grado 3 que corres-ponde a atipias minimas, hasta el grado 5 que co-rresponde a un carcinoma in situ. A estos cambiosestructurales (grados 3 a 5) Black 10s denomin6"mastopatia precancerosa" (Figura 4).

M c D i v it t25 en sus public acion es n o clasifica engrados las hiperplasias epiteliales, per0 puntualizamds en la diferenciaci6n entre lesiones atipicas y elcdncer no invasor. Asi establece que cuando las le-siones proliferativas se parecen mds a un cdncer insitu, 6stas presentan mayor tendencia a perder suorientaci6n basal, a desarrollar limites citoplasmdti-cos po co definidos, co n cohesi6n cada ves mds laxa,nlicleos redondeados y monomorfos.

Reci6n en 1975, Wellings5' presenta una cla-sificaci6n completa de las hiperplasias epiteliales,con mayor detalle en la gradaci6n proliferativa. Se-gtjn Wellings, las hiperplasias epiteliales se clasificande la siguiente manera:

A) Hiperplasia atipica ductal (ALA)

Grado I: las c6lulas epiteliales son altas y ci-lindricas con citoplasma acid6filo de tip0 apocrino,mostrand o salientes citoplasmdticas apicales. Los nu-cleos son tipicos y las c6lulas mantienen su pola-ridad. En la luz puede encontrarse material de se-creci6n.

Grado II: las c6lulas exhiben citoplasmas abun-dantes co n pleom orfism o escaso a moderad o y ciertap6rdida de la polaridad. Se encuentran puentes ce-lulares a trav6s de la luz . N o hay anaplasia o es m uyescasa. N o hay estroma entre las c6lulas que form an10s puentes.

Grado Ill: Las c6lulas parietales, en parte o

completam ente, form an salientes pseudopapilares enbase a cumulos epiteliales o bandas sin ejes conecti-vos vasculares. Los citoplasmas son menos abundan-tes, el ple om orfi sm o es m ayo r y la anaplasia es mo-derada.

Grado IV: Las c6lulas son mds polim6rficas, connucleos redondeados y citoplasmas escasos, pocoteiiidos. Las c6lulas se proyectan en la luz como cO-mulos, dilatdndola o llendndola totalmente. Se en-cuentran formas de aspect0 pseudoacinar con formade "rueda de carro" en la periferia. La anaplasia sue-le ser severa.

Grado V: Es un carcinoma ductal in situ. El epi-te lio se hace mo no m or fo y se encuentra estroma en-tre las c6lulas. Las c6lulas m uestran incre me nt0 en larelaci6 n nljcle o citoplasmdtica, y se proy ectan en laluz co m o formas papilares ocluyend o parcial o to-talmente la misma. Pueden encontrarse formas pseu-doacinares en la periferia o en el centro. La necrosiscelular es poco frecuente. S i hay necrosis central ti-po come do las c6lulas son mds atipicas y aparecencomo malignas.

B) Hiperplasia atipica lobulillar (ALB)

Grado I: La pared estd tapizada por dos o treshileras celulares en ductillos de tamailo normal. Lasc6lulas son uniformes con nucleos redondeados y

citoplasmas escasos y poco teilidos.

Grado II: Los tubos lobulillares muestran tama-ilo normal per0 la luz estd totalmente obliterada porc6lulas similares a las del grado I.

Grado Ill: Los duc ti los estdn agrandados y di a-tados con relleno epitelial, pueden quedar espaciossin re1 enar.



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TablaII

EPITELIOSIS CARC INOMA DUC TALIN SlTU

1 ) S6lido o fenestrado. Comedo, s6lid0, cribifo rme o clinging.

2 ) Necrosis raramente. Frecuente.

3 ) Hem orragia rara vez. Ocasional.

4 ) Celulas espumosas o de pseudocalostro Frecuentes.frecuentes.

5) Cambios periductales .lnf i l t rado inflamatorio, generalmente ausente. Ocasionalmente.Fibroelastosis a veces, en especial en la A veces.hiperplasia tubular fibrosa.

6) Disposici6n celular en "ondas frecuentes". Ausencia de este patr6n.Proyecciones endoluminales, a veces. Ocasionalmente.Ausencia de t rabeculas. Presentes.Puente de celulas fusiforme s Onicamente. Puentes t rabeculares y de celulas fusiformes,

puente romano y sus variantes.Trama fenestrada colapsable. Trama cribiforme r igida.

7 ) Espacios ovoides, irregulares, sinuosos, centrales Tienden a ser redondeados.o e xcen t r icos .

Celulas de cubierta con mhrgenes convexos o CClulas de cubierta, tienden a ser truncadas.con sal ientes ci toplasmhticas.

8) Apariencia sincicial, mhrgenes celulares no Margen celular mhs neto, con excepciones.definidos.

Celulas ovoid es o elongadas. Poligonales, redondas, c cbic as o column ares.Citoplasm a homogeneo, eosinoff lico. Tinci6n ci toplasmhtica variable.

9) Nlicleos ovoides, membrana del icada, nu cleolo Nlicleos mh s redondeados, hipercromAticos,poco evidente, escasa cromatina, tendencia a la uniformes (except0 el comedo), espaciado. Nucleolosuperposici6n. a menu do prominente.

10) Mitosis escasas o abundantes. Mi tos i s escasas a muy numerosas .Mitos is at ipicas, prhct icamen te nunca. Mitosis at ipicas pueden estar presentes, de valor

diagn6stico en lesiones s6lidas borderline y

clinging.

1 1 Disemin aci6n pagetoide, nunca. Puede estar presente, aunque es mAs comlin en elCLIS.

1 2 ) Calcif icaciones infrecuentes. Comunes.

1 3 ) Epitel iosis ocasionalmente asociada a papilomas S61o muy raramente parece relacionarse conmicrosc6picos y foco s apocrinos . papilomas aparentemente benignos, casi nunca con

epitelio apocrino benigno.

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