Hérédité, génome et information génétique cytosolique de l’expression des gènes : •L’information nucléotidique de l’ARNm est traduit dans le langage des protéines

Hérédité, génome et Hérédité, génome et information génétique

Régine MARLIN, PhDIngénieur scientifique Génétique Moléculaire des cancersCHU Pierre ZODBA QUITMAN

Les bases essentielles Les bases essentielles de la notion d’hérédité


La notion d’héréditéLa notion d’héréditéLa notion d’héréditéLa notion d’hérédité

� Naissance du concept modern de l’hérédité � Définition

Les bases essentielles de la notion d’hérédité

� Définition� Théorie particulaire de l’hérédité� Théorie chromosomique de l’hérédité

HeréditéHeréditéHeréditéHerédité

� Transmission de caractères à sa descendance� Hérédité sociale

� Langue maternelle, culture, métier, idées politiques….

� Hérédité biologique � Caractères physiques, biologiques

� 1ère théorie moderne de l’hérédité ≈1883� August Weismann

� Ecarte la transmission des caractères acquis� Seuls les caractères inscrits dans les gamètes se

transmettent de génération en génération� La fécondation forme un nouvel individu par union aléatoire

de deux « demi-génomes »

GénétiqueGénétiqueGénétiqueGénétique

= Etude des mécanismes de l’hérédité biologique� Principaux fondateurs de la Génétique :

� Gregor Mendel (≈1860)� L’hérédité dépend de particules élémentaires (=gènes)Thomas Morgan (≈1910)� Thomas Morgan (≈1910)� Les gènes sont situés sur les chromosomes

� Avery, MacLeod et McCarty (1944)� Les gènes sont constitués d’ADN

� Watson et Crick (1953)� La structure de l’ADN suggère un possible mécanisme de

copie du matériel génétique

Théorie particulaire de l’héréditéThéorie particulaire de l’héréditéThéorie particulaire de l’héréditéThéorie particulaire de l’hérédité� Gregor Mendel (1822-1884)

� Etablit les bases de la génétique sans avoir le vocabulaire� Chaque caractère dépend de particules (gènes)� Chaque caractère peut présenter deux formes (allèles),

héritées chacune de l’un des parentshéritées chacune de l’un des parents� Un individu est homozygote pour un caractère (gène) si

les deux formes (allèles) sont identiques, ou hétérozygote si elles sont différentes

� Chez un hétérozygote, la forme dominante (apparente) masque la forme récessive. Les formes dominantes sont notées en majuscules.

� Les deux formes se séparent durant la formation des gamètes (loi de ségrégation) : Les gamètes contiennent une seule forme du caractère (allèle)

� La fécondation réunit au hasard deux formes du caractère

Exemple : Croisement entre lignées Exemple : Croisement entre lignées Exemple : Croisement entre lignées Exemple : Croisement entre lignées

de pois pures «de pois pures «de pois pures «de pois pures « homozygoteshomozygoteshomozygoteshomozygotes »»»»

Allèle « forme lisse » est dominant RAllèle « forme ridée » est récessif r

Exemple : Croisement monohybrideExemple : Croisement monohybrideExemple : Croisement monohybrideExemple : Croisement monohybride

3/4 forme lisse1/4 forme ridée

Exemple : Croisement monohybrideExemple : Croisement monohybrideExemple : Croisement monohybrideExemple : Croisement monohybride

R/R r/r

R/r

3/4 forme lisse : R/R et R/r1/4 forme ridée r/r

� A la méiose les allèles de chaque gène se séparent : � Un gamète ne contient qu’un allèle par gène� A la fécondation, un couple d’allèles se reforme au

La loi de ségrégation de MendelLa loi de ségrégation de MendelLa loi de ségrégation de MendelLa loi de ségrégation de Mendel

� A la fécondation, un couple d’allèles se reforme au hasard

� Un caractère récessif réapparait lors du croisement d’hétérozygotes

La loi de ségrégation de MendelLa loi de ségrégation de MendelLa loi de ségrégation de MendelLa loi de ségrégation de Mendel

R/R r/r

Gamètes 100% R 100% r

R/r

R R

r Rr Rr

r Rr Rr

Gamètes 50% R 50% r

R r

R RR Rr

r Rr rr

3/4 forme lisse1/4 forme ridée

Théorie chromosomique de Théorie chromosomique de Théorie chromosomique de Théorie chromosomique de

l’héréditél’héréditél’héréditél’hérédité

� Suggérée par la découverte de la méiose (1883)� Le comportement méiotique des chromosomes permet

d’expliquer les lois de Mendel � Les allèles sont sur les chromosomes homologues

(chromosome paternel et maternel de la même paire) qui sont (chromosome paternel et maternel de la même paire) qui sont séparés lors de la méiose



Allèle R Allèle r

R/R

R/r

Méiose R R

R r



� Prouvée par T. Morgan et A. Sturtevant (1910)� Etudier l’effet de rayons X sur l’apparition de

mutations chez la drosophile � 4 paires de chromosomes� 1 paire de gonosome Femelle XX ; Mâle XY � 1 paire de gonosome Femelle XX ; Mâle XY


l’héréditél’héréditél’héréditél’hérédité1ère expérience : Etude de la transmission d’une mutation « white »Chez la mouche la majorité des individus ont des yeux rougesObservation d’un mâle dont les yeux sont blancs (mutation) : « white »

Le croisement F1 de la première expérience : « white » est récessif


l’héréditél’héréditél’héréditél’hérédité2ème expérience :

Au premier croisement, le caractère Au premier croisement, le caractère mutant ne s’exprime que chez les mâles : ils en concluent que ce caractère est porté par le chromosome X et n’a aucune correspondance sur le chromosome Y



Xr/Y XR/XR

XR/Xr et XR/Y

XR XR

Xr XR/Xr XR/XrX X /X X /X

Y XR/Y XR/Y

XR Xr

XR XR/XR XR/XR

Y XR/Y Xr/Y

100% femelle Yeux rouges50% mâle Yeux rouges + 50% mâle yeux blanc


l’héréditél’héréditél’héréditél’hérédité2ème expérience :

XR/YXr/Xr

Xr Xr

XR XR/Xr XR/XrXR/Xr et Xr/Y X X /X X /X

Y Xr/Y Xr/Y

XR Xr

Xr XR/Xr Xr/Xr

Y XR/Y Xr/Y

50% femelle Yeux rouges + 50% femelle yeux blanc50% mâle Yeux rouges + 50% mâle yeux blanc

Génome : patrimoine héréditaireGénome : patrimoine héréditaireGénome : patrimoine héréditaireGénome : patrimoine héréditaire

Il détermine le phénotype

Génome Génome Génome Génome humainhumainhumainhumain

Cellule somatique diploïde : 2n=46 chromosomes•Chromosomes identiques deux à deux = homologues•Paire d’homologue = un paternel et un maternel

•Portent des versions différentes (allèles) des mêmes gènes•22 paires d’autosomes + 1 paire de gonosome (femme XX et XY homme)

Gamètes haploïdes: n=23 chromosomes•Un seul chromosome de chaque paire

•22 autosomes + 1 X ou Y

� Asexuée : de cellule à cellule� Mitose Une cellule diploïde (2n)→Deux cellules diploïdes (2n)

Se fait par reproduction

Transmission de l’héréditéTransmission de l’héréditéTransmission de l’héréditéTransmission de l’hérédité

� Sexuée : de l’individu à sa descendance� Méiose : Une cellule diploïde (2n) →Quatre gamètes haploïdes (n) différents

� Fécondation : union aléatoire de deux gamètes

Transmission du génomeTransmission du génomeTransmission du génomeTransmission du génome

MéioseMéiose

Fécondation Mitose

•autosomique dominant

•autosomique récessif

•récessif lié à l’X.

Trois principaux modes de transmission

Hérédité mendélienneHérédité mendélienneHérédité mendélienneHérédité mendélienne

Définition :

Une maladie est transmise selon le mode autosomique dominant si :

•gène en cause est porté par un autosome

•présence d'un seul allèle muté suffit pour que la maladie se manifeste.

Autosomiques dominantsAutosomiques dominantsAutosomiques dominantsAutosomiques dominants

Les malades sont hétérozygotes pour le gène en caus e

Caractéristiques :

•Il y a autant de filles que de garçons atteints.

•Une personne malade a un de ses deux parents atteint.

•Une personne malade a un risque de 50% de "transmettre" la maladie à chacun de ses enfants.

Autosomiques dominantsAutosomiques dominantsAutosomiques dominantsAutosomiques dominants

chacun de ses enfants.

•La transmission des maladies autosomiques dominantes s'effectue sans saut de génération (transmission verticale).

Exemples de pathologies Exemples de pathologies Exemples de pathologies Exemples de pathologies autosomiques dominantesautosomiques dominantesautosomiques dominantesautosomiques dominantes

Définition :

Une maladie est transmise selon le mode autosomique récessif si :

•gène en cause est porté par un autosome

•la présence de deux allèles mutés du gène est nécessaire pour que la maladie se manifeste.

Autosomiques récessivesAutosomiques récessivesAutosomiques récessivesAutosomiques récessives

maladie se manifeste.

Les malades sont homozygotes pour le gène en cause

Caractéristiques :

•Il y a autant de filles que de garçons atteints

•Il n'y a pas de personnes malades à toutes les générations, car la plupart du temps, les sujets atteints naissent de parents hétérozygotes, porteurs sains (A/a).

Autosomiques récessivesAutosomiques récessivesAutosomiques récessivesAutosomiques récessives

(A/a).

•Un couple à risque est formé par deux conjoints porteurs sains hétérozygotes (A/a). À chaque grossesse, il a:

•un risque de 25% d'avoir un enfant atteint (homozygote a/a).

•une probabilité de 50% d'avoir un enfant porteur sain (hétérozygote A/a) qui peut avoir un enfant atteint si, et seulement si, son conjoint est lui-même porteur sain (avec un risque de 1/4).

•une probabilité de 25% de donner naissance à un enfant sain (homozygote A/A) qui ne peut pas avoir d'enfant atteint.

Exemples de pathologies Exemples de pathologies Exemples de pathologies Exemples de pathologies autosomiques récessivesautosomiques récessivesautosomiques récessivesautosomiques récessives

Caractéristiques :

•Seuls les homme peuvent être atteints •Transmettent l’X muté à toutes les filles•Transmettent l’Y à tous leurs garçons (jamais de transmission¨Père-Fils)

•Les femmes hétérozygotes sont « porteuses

Récessives liées à l’XRécessives liées à l’XRécessives liées à l’XRécessives liées à l’X

•Les femmes hétérozygotes sont « porteuses•Généralement sains•½ garçons malades, ½ filles porteuses

Exemples de pathologies récessives Exemples de pathologies récessives Exemples de pathologies récessives Exemples de pathologies récessives liées à l’Xliées à l’Xliées à l’Xliées à l’X

Le génome humain


Génome : patrimoine héréditaireGénome : patrimoine héréditaireGénome : patrimoine héréditaireGénome : patrimoine héréditaire

Il détermine le phénotypeEnsemble des gènes d’un organisme Linéaire dans le noyau = chromosome Circulaire dans les mitochondries

L’ADN : support biochimique de L’ADN : support biochimique de L’ADN : support biochimique de L’ADN : support biochimique de

l’information génétiquel’information génétiquel’information génétiquel’information génétique

universelle

Acide désoxyribonucléique

Macromolécules fournissant les informations nécessaires au développement et au maintien de la vie• ADN (Acide DésoxyriboNucléique) = support de l'Information Génétique. • ARN (Acides RiboNucléiques) = les vecteurs et médiateurs de

l'Information.

Constituants élémentaires de Constituants élémentaires de Constituants élémentaires de Constituants élémentaires de

l’ADN : acides nucléiquesl’ADN : acides nucléiquesl’ADN : acides nucléiquesl’ADN : acides nucléiques

Fonctions :• Transmission du patrimoine génétique de génération en génération

(hérédité)• Contrôle de la fabrication des protéines nécessaires à la vie.

Unité de structure des acides nucléiques.

Un nucléotide est composé de 3 parties :

• Une BASE AZOTÉE

- variable en fonction du nucléotide

Les acides nucléiquesLes acides nucléiquesLes acides nucléiquesLes acides nucléiques

- variable en fonction du nucléotide

- de nature purine ou pyrimidine

• Un SUCRE à 5 atomes de carbone - Le désoxyribose pour l’ADN

- Le ribose pour l’ARN

• Un GROUPEMENT PHOSPHATE (ou acide phosphorique)

identique pour les nucléotides de l'ADN et de l'ARN.

Les bases azotées

� bases puriques :

Les acides nucléiquesLes acides nucléiquesLes acides nucléiquesLes acides nucléiques

Noyau purine GUANINE

(ADN/ARN)

ADENINE

(ADN/ARN)

Noyau pyrimidine THYMINE

(ADN)

CYTOSINE

(ADN/ARN)

� bases pyrimidiques :

URACILE

(ARN)

Modèle de la doubleModèle de la doubleModèle de la doubleModèle de la double----hélice : hélice : hélice : hélice :

Hélice constituée de deux brins d’ADN

Chaque brin est associé à un nucléotide de l’autre brin selon le principe de la complémentarité des bases

L’ADN : molécule de l’héréditéL’ADN : molécule de l’héréditéL’ADN : molécule de l’héréditéL’ADN : molécule de l’héréditéLa complémentarité des bases permet : • sa copie : réplication• sa transmission : synthèse des protéines

Chaque brin sert de matrice pour la synthèse d’un nouveau brin

Les processus biologiquesLes processus biologiquesLes processus biologiquesLes processus biologiques

Chaque brin sert de matrice pour la synthèse d’un nouveau brin

Bleu : molécule mèreVert : brin fils

Est couplée au cycle cellulaire :

•Une cellule qui se divise doit répliquer son ADN

•Chaque cellule fille hérite d’une copie d’ADN identique

La réplicationLa réplicationLa réplicationLa réplication

Chaque brin de la molécule d’ADN mère sert de modèle pour la synthèse d’un nouveau brin.

Réplication semi-conservative


Reproduction exacte du génome au cours

du cycle cellulaire : conservation du

patrimoine génétique. Transmission des

informations contenues dans l’ADN de

génération en génération.

ADN polymérases (ADN Pol) = complexe enzymatique.Trois principales étapes :

• Initiation

Mécanisme


• Elongation

• Terminaison

� ADN Eucaryote• Nombreuses origines de

réplication

� ADN Procaryote� 1 seule origine de réplication

Eucaryotes/Procaryotes

La La La La réplicationréplicationréplicationréplication

réplication• Structure régulière• + Histones � chromatine

• Moins accessible (nucléosomes)

• Division cellulaire plus lente

• Structure irrégulière

• Protéines ≈ histones

• Plus flexible et plus accessible

• Division cellulaire rapide

La transcription

Hypothèse du dogme central : Francis Crick 1955

ADN

Noyau

Du gène à la protéineDu gène à la protéineDu gène à la protéineDu gène à la protéine

La transcription

La traduction Cytoplasme

ARNm

Protéine

Noyau


La production d’une protéine à partir d’un gène néc essite :•La transcription ce l’information contenue dans l’ADN sous la forme d’un ARNm•La traduction de l’information de l’ARNM dans le langage des protéine


Différence entre procaryotes et eucaryotes

Procaryotes :Pas de noyau : transcription et traduction sont simultanées

Eucaryotes :Transcription dans le noyauMaturation de l’ARNm avant sa traduction dans le cytosol

La transcriptionLa transcriptionLa transcriptionLa transcription

Fait intervenir : •Gènes : Unités fonctionnelles du génome•Enzyme : ARN polymérase•ARNm


Transcription = synthèse de la molécule d’ARNm•Utilise le principe de la complémentarité des bases•Utilise le brin sens comme matrice•Relie entre eux les NTP

Première étape de la synthèse d'une protéine = copie du gène (ADN) en une molécule d'ARNm


Ribonucléotides libres

Copie du gène en ARN = ARNm (ARN messager)

3’

5’

5’

3’

3’

L'ARNm se détache et la molécule d'ADN se referme

3’

5’

5’

5’ 3’

3’

La traductionLa traductionLa traductionLa traduction

Etape cytosolique de l’expression des gènes : •L’information nucléotidique de l’ARNm est traduit dans le langage des protéines

Fait intervenir: • ARNm = information (la recette)• ARNm = information (la recette)• Ribosome = machine à assembler les acides aminés• Acides aminés = pièces de construction• ARNt (ARN de transfert) = molécules qui transportent les acides aminés

du cytoplasme au ribosome où ils sont assemblés en protéine.

= Clé de déchiffrage du message génétique :

Le code génétiqueLe code génétiqueLe code génétiqueLe code génétique

Utilise des triplets de nucléotides ou codons Francis Crick 1961•Quatre possibilités à chaque position : 43 =64 codons•Dont les codons stop UAA, UAG et UGA

Un triplet de nucléotides (codon) de l’ARNm correspond à un acide aminé

Le code génétiqueLe code génétiqueLe code génétiqueLe code génétique

Déchiffrage du code génétique :

La signification de chaque codon est connue

Il est quasi-universelc'est le même pour tous les êtres vivants sauf quelques rares exceptions

Il est non chavauchantChaque nucléotide de l’ARNm n’appartient qu’à un codon

Il est non ambigu

Les caractéristiques du code Les caractéristiques du code Les caractéristiques du code Les caractéristiques du code génétiquegénétiquegénétiquegénétique

Il est non ambiguUn codon donné correspond toujours au même acide aminé

Mais il est dégénéréUn acide aminé peut être spécifié par plusieurs codons = codons synonymes

Les ribosomes

Les Les Les Les acteurs acteurs acteurs acteurs de la traductionde la traductionde la traductionde la traduction

Accueille l’appariement codon-anticodon•Un site de liaison à l’ARNm•Tunnel de sortie du pe sortie du peptide naissant

Se déplace sur l’ARNm en respectant le cadre de lec tureSe déplace sur l’ARNm en respectant le cadre de lec ture•Relie entre eux les acides aminés •Formation de liaisons peptidiques

Structure en feuille de trèleDeux zones importantes sur l'ARNt :

Extrémité 3' : peut se lier à un acide aminé

Les ARNt

Les Les Les Les acteurs acteurs acteurs acteurs de la traductionde la traductionde la traductionde la traduction

Anticodon = zone formée de trois nucléotides pouvant se lier à l'ARNm

Mécanisme de la traductionMécanisme de la traductionMécanisme de la traductionMécanisme de la traduction

Le brin d'ARNm s'attache au ribosome. En fait, il s’attache d’abord à la petite unité. C’est à ce moment que la grosse unité vient se fixer. Donc, les deux unités ne s’assemblent que lorsque l’ARNm se fixe à la petite unité.

Deux ARNt peuvent se fixer par leur anticodon sur l’ARNr au niveau du ribosome (un sur la zone appelée site P et l’autre sur la zone appelée site A).

Liaison codon-anticodon de deux ARNt (il y a deux sites de liaison sur le ribosome).

L’ARNt à l’anticodon UAC se fixe sur le codon AUG. L’anticodon UGC se fixe sur le codon ACG

Chaque ARNt se fixe par son anticodon sur trois nucléotides de l’ARNm. Ces trois nucléotides de l’ARNm constituent ce qu’on appelle un codon.

Après leur fixation, les acides aminés qu’ils transportent sont reliés entre eux .

Le ribosome avance de trois unités

Le premier ARNt est retiré.

Un autre ARNt se met en place

Chaque triplet de nucléotides sur l'ADN correspond à un codon de l'ARNm.l'ARNm.Chaque codon de l'ARNm correspond à un anti-codon spécifique de l'ARNt.Chaque anti-codon correspond à un acide aminé spécifique.

Mutations et conséquences sur le Mutations et conséquences sur le Mutations et conséquences sur le Mutations et conséquences sur le code génétiquecode génétiquecode génétiquecode génétique

Mutations et conséquences sur le Mutations et conséquences sur le Mutations et conséquences sur le Mutations et conséquences sur le code génétiquecode génétiquecode génétiquecode génétique

G T T

C A A

G U U

G L N

Types de mutations et conséquences Types de mutations et conséquences Types de mutations et conséquences Types de mutations et conséquences sur le code génétiquesur le code génétiquesur le code génétiquesur le code génétique

Types de mutations •Substitutions : un nucléotide est remplacé par un autre•Insertion/délétion : un ou plusieurs nucléotides sont ajoutés ou perdus

Classification selon leurs conséquences•Mutations synonymes ou silencieuses : ne changent rien à priori•Mutations synonymes ou silencieuses : ne changent rien à priori•Mutations faux-sens : changent l’acide aminé•Mutations non-sens : introduisent un codon stop•Insertions et délétions : multiple de trois nucléotides (ajoutent ou suppriment des codons) ou non multiple de trois (décalant le cadre de lecture)

Transmission des mutationTransmission des mutationTransmission des mutationTransmission des mutation

Les mutations somatiques ou germinales•Une mutation survenant après la première division du zygote n’affectera qu’une partie de ces cellules (un clone). On parle de mosaïque pour la mutation•Si la mutation ne concerne que les tissus somatiques, elle ne peut être transmise. Si elle est présente dans les cellules germinales, elle pourra être transmise à la descendance et affectera toutes les cellules du être transmise à la descendance et affectera toutes les cellules du nouvel individu

• 1989 : Projet Génome humain

2001 : Séquençage des 3 milliards de bases du génome humain, dont seuls 3% correspondent à la partie "codante" des gènes

• Recherche des gènes impliqués dans les maladies génétiques• connaissance d'un gène dont la mutation provoque une maladie

Généralités sur le génome humainGénéralités sur le génome humainGénéralités sur le génome humainGénéralités sur le génome humain

• connaissance d'un gène dont la mutation provoque une maladie • génétique permet la mise au point d'un test diagnostic à partir de

l'ADN

• Faciliter l'identification des facteurs génétiques de susceptibilité aux maladies communes (composante génétique et multitude de facteurs contribuant chacun pour une faible part, interagissant avec les facteurs de l'environnement de façon complexe)

• Séquençage Nouvelle Génération

Documents

Hérédité, génome et information génétique cytosolique de l’expression des gènes : •L’information nucléotidique de l’ARNm est traduit dans le langage des protéines