Upload
pamela-lopez
View
183
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Programl hcre lm ya da
Hcresel intihar
A) Neden intihar? Yoksa cinayet mi?
B) Neden programl? Programsz hcre lm var m?
Genetik olarak kontroll Vakti planl Yeri planl
Hcre lm yaam nasl ekillendiriyor?
Bcek bakalam
Parmak aras perde
Organ ekillenmesi
Bakalam - deiim
Hcre says kontrol
Anormal hcrelerin imhas
Caspase-9 KO
Hcre lm bozukluu hcre saysnda arta yol ayor
Bax/Bak KO
Lenf nodu Dalak
Hcre lm bozukluklar hastalklara yol aabiliyor
Hcre oalma hz
Hcre lm hz
Fazla hcre birikimi
Denge
Hcre kayb (rn. nrodejeneratif
hastalklar, iskemiye bal hastalklar)
(rn. kanser; otoimmn hastalklar)
Klasik programl hcre lm mekanizmas Apoptoz
- Kromatin younlamas - Kaspaz aktivasyonu
- Apoptotik cisimciklere paralanma - Fagositoz
Baloncuklanma
Kaspazlar- Apoptozun uygulayclar
caspase(cysteinyl aspartate
specific proteases)
Evrimsel olarak korunmu homologlar (Casp 14)
naktif zimogenler
Kaspazlar:
1) Uyarc Kaspaz 2,8,9,10 (4,5)
2) Uygulayc Kaspaz 3,6,7
Kaspazlarn yaps ve hedefleri
- lm nleyici proteinler : Bcl-2, Akt
- Hcre siklus proteinleri: Cyclin A, Cdc 27, TopoI
- Bymeyi dzenleyen proteinler: Raf,
Ras GAP, Calpastatin
- Hcrenin yapsal proteinleri: Lamin, Aktin, Keratin, Vimentin
- DNazlar basklayan proteinler: ICAD
Prokaspaz Aktif enzim
Temel apoptoz yolaklar lm almalar ya da mitokondri yola
lm almalar ve uyaranlar
TNFa : (ve znr molekl)
CD95L :
(FasL/Apo-1L)
TRAIL :
TNF-R1 (ana R)
TNF-R2
CD95 (Fas/Apo-1)
DcR3/TR6
DR4 (TRAIL-R1)
DR5 (TRAIL-R2)
OPG
DcR1 and DcR2
lm almalarndan hcre iine sinyaller
Dzenleyenler Bileenler Ge olaylar
Hcre iine Klatrine bal alm
Mitokondriye bal apoptoz yola
Apoptoz uyaran Apaf-1
Cyt C
Procaspase-9 Actif caspase-9
Apoptozom
dATP
caspase-3
Apoptoz srasnda mitokondriden salnan dier molekller
Bcl-2 protein ailesi
anti-apoptotik
ok blgeli
Sadece BH3 blgeli
pro-apoptotik
Bid
Bad
14-3-3
Bmf
Aktin iskelet
Bim
Mikrotbller
Sadece BH3 blgesi ieren Bcl-2 proteinleri Hcre ii stres bekileri
Noxa, Puma
p53
Mikrotbl hasar Sitokin eksiklii Kalsiyum ak
Anoikis
P53 aktivasyonu
(Genotoksik hasar)
(Onkogen aktivasyonu)
Fas ligand TNFa
Hormon-byme faktr eksiklii
Anti-apoptotik ve proapoptotik Bcl-2 proteinleri
ve mitokondri geirgenlik gzenei
AFM analizi
Mitokondri d zarnda Bax/Bak gzenekleri
Dorudan uyarm modeli Dolayl uyarm modeli
Duyarllatrc Uyarc Seici Semeyen
-Duyarllatrc BH3 proteinleri uyarclarn anti-apoptotik Bcl-2 proteinlerinden
ayrlmalarna yol aar. - Uyarc BH3 proteinleri Bax/Bakn Gzenek oluturmasn dorudan uyarr.
-Seici ya da semeyen BH3 proteinleri sadece anti-apoptotik Bcl-2 proteinlerine
balanr. -Bcl-2 proteinlerinden serbest kalan
Bax/Bak gzenek oluturabilir.
Baskn lm uyarm yolaklarna gre hcreler
Alma Sinyali
gl ve baskn
Alma sinyali
mitokondride
oaltlyor
Damarlanma
uyarm
lme diren
kazanma
Srekli byme
sinyalleri
Byme basklayclardan
kurtulma
Yaylma ve metastaz uyarm
Replikatif
lmszlk etkinlemesi
Kanserin alametleri
Hanahan D, Weinberg, Cell, 2011
Kanserde hcre oalma-lm dengesinin bozulmas
Hcre oalmas
Hcre lm (apoptoz)
Tumor basklayc Pro-apoptotik molekller
p53
Proto-onkogenler Anti-apoptotik
molekller Ras
E2F
myc
Onkogen aktivasyonu sonucu
uyarlan hcre lm yola: p53 - ARF yola
p 5 3
p 5 3
p 5 3 b i n d i n g d o m a i n
M d m 2
U b
U b U b
U b U b
U b U b
p 5 3 b i n d i n g d o m a i n
M d m 2 A R F
p 5 3 p 5 3
p 5 3
p 5 3
p 5 3
p53 birikimi
y m c r a s
p 5 3 b i n d i n g d o m a i n
M d m 2 A R F
ARF mRNA
Uzaklatrma-ykm
p 5 3
p53 aktivasyonu sonras lm-kalm meseleri
Kanserde p53 ilev kayb mekanizmalar
lev kayb nedeni p53e etkisi DNA balayc blge mtasyonlar DNAya balanamaz C-ucu kntlemesi Aktif tetramer oluturamaz (nonsense veya kayma mutasyonlar) P53 gen silinmesi Protein ifade kayb
Mdm2 ifade art naktivasyon ve ykm
ARF ifade kayb Ykmnda art p53 uyarclarn mtasyonu stres tarafndan aktivasyona duyarszlama (e.g. Chk2)
p53
Virs proteinleri tarafndan p53 inaktivasyonu
p53 Tag: p53 inaktif halde stabilize eder
E6AP: E3 Ub ligaz
p53 ykmna yol aar
E1B: p53
inaktivasyonu,
p53 transkripsiyon
uyarcdan basklaycya dntrr.
Virus:
SV40
HPV (Human
PapillomaVirus)
Adeno
Virsler kanserlerin % 30-40nda rol oynuyor
Tag Tag
Ub Ub
Ub
p53
E6
E6AP
p53
p53
p53
E1B
E6
E1B
Ebstein Barr Virs BHRFI proteini
Ebstein Barr Virs LMP-1 proteini
Virs proteinleri tarafndan dier apoptoz proteinlerinin inaktivasyonu
Bcl-2
Bcl-XL
Mcl-1
Kaspaz
inhibisyonu
Protein ve virs Hedef apoptoz proteini
p35 (Baculovirs)
BHRF1 (Ebstein-Barr Virs)
LMW5 HL (African Swine Fever Virus)
p19 (E1B) (Adenovirs)
Kaspaz 8 promoter metilasyonu SCLC, pediatrik tmrler
Kaspaz 8 basklanmas Meme kanseri
Mesotelyom, melanom, karsinom Survivin art
Bcl-2 art Birok kanser tr
IAP-1 gen oalmas Esofagus ve serviks kanseri
APAF1 gen metilasyonu Melanomlar
Bax mtasyonu Kolon kanseri
PTEN inaktivasyonu Glioblastoma, prostat ca,
endometrium ca
TNFR1 metilasyonu Wilms tmr
FLIP art Melanoma ve baz dier tmrler
TRAIL-R1 basklanmas SCLC
AKT/PKB aktivasyonu Birok kanser tr
Apoptoz anormallii Tmr tipi
Dier hcre lm proteinlerinde kanserle balantl deiiklikler
Baklk sisteminin tmre saldrs - Attack
Baklk sistemine tmr geri saldrs - Counterattack
Saldr
Geri saldr
Kanser
hcresi
T hcresi
T hcre lm
Kanserli
hcre kalm
Hcre lmne diren metastaza katkda bulunuyor
DAPk
DAPk-48 DAPk-28
DAPk-42
No DAPk
Akcier metastazlar
Avu ii transplantasyon sonras tmr bymesi
Inbal B et al. Nature, 1997
Anoikise diren Ala diren Kan akmndaki hasara diren
Apoptozu artran ilalarla kombinasyon kemoterapide sinerjistik etki yaratyor
ABT-737, Bcl-2 basklayc ila
Yumurtalk kanserinde
ABT-737-karboplatin kombinasyonu
[tmr graft modeli]
. Artm Bcl-2 --------------------------------- Kt prognoz
. Artm FasL --------------------- CTL saysnda azalma
. FasL uyarm (with Doxorubicin)----------------Kemoterapi yantn belirliyor
. Artm Bax---------------- Kemoterapi baarsn artryor
. p53 antikorlar ------------------- Kt prognoz? cisplatin + 5-Fluorouracil ile
kemoterapiye diren
Apoptozla alakal proteinlerin ifade farkllklar kanser prognozunu etkiliyor
Hcre lmn uyaran doal sitokinlerin ila olarak kullanm
zellikle kanserli hcreleri ldryor.
p53 anormallikleri olan hcrelere de etkili
Normal hcreler daha az hassas -Kapan [decoy] almalar - Anti-apoptotik protein Bcl-2 vb daha fazla
TRAIL
Apoptoz yolaklar hedefli ilalar: TRAIL alma uyaranlar ve IAP inhibitrleri
TRAIL alma uyaranlar
IAP inhibitrleri
* necroptosis
Programl hcre lm eitleri
Bredesen, Stroke 2007
eme, 30 October 3 November 2013
myweb.sabanciuniv.edu/dgozuacik
AUTO-PHAGY